El microbioma humano
de localizaciones corporales específicas
2 y sus características biológicas únicas
Kjersti Aagaard, Ruth Ann Luna y James Versalovic
DEFINICIÓN DEL MICROBIOMA
HUMANO
La microbiota humana puede definirse como el conjunto de microor-
ganismos (alrededor de 90.000 millones de bacterias, arqueobacterias,
microeucariotas y virus) que residen en el cuerpo humano; el microbio-
ma humano consta de los genes y productos génicos (ARN, proteínas,
metabolitos) producidos por comunidades microbianas residentes. La
aparición de las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento de
ADN/ARN y de las metodologías computacionales ha permitido a los
científicos catalogar sistemáticamente el conjunto global de microorga-
nismos (cultivados y no cultivados) de una manera sin precedentes hasta
el momento. Los diferentes hábitats corporales contienen comunidades
microbianas y microbiomas que se diferencian por la composición y la
función microbianas (módulos y vías metabólicos). Como resultado,
cada hábitat corporal está compuesto de especies bacterianas caracterís-
ticas y otros taxones microbianos que se adaptan a cada localización
del cuerpo. Las diferencias en cuanto a composición microbiana dan
lugar a diferencias de capacidad metabólica y de función agregada del
microbioma humano.
Los conceptos tradicionales se han puesto en entredicho, como las
ideas expuestas por primera vez en los postulados de Koch, donde los
microorganismos se consideraban patógenos y como los únicos agentes
etiológicos de las enfermedades infecciosas. Esta visión «hostil» no
tiene en cuenta las primeras visualizaciones de microorganismos orales
y fecales con los microscopios de Anton van Leeuwenhoek, donde se
observó que ciertos animálculos (microorganismos) habitan en una
relación simbiótica y probablemente mutuamente beneficiosa con el
huésped. En la actualidad se sabe que el genoma microbiano es alrededor
de 250 veces mayor que el genoma humano y el recuento celular de la
microbiota residente es 10 veces mayor que el de células humanas1. El
desarrollo de los conceptos sobre la abundancia relativa y la ubicuidad de
diversos patógenos humanos es cada vez mayor gracias a los avances en
la ciencia del microbioma humano. La abundancia se refiere a la cantidad
relativa de microorganismos dentro de cada individuo o localización
corporal, mientras que la ubicuidad se refiere a la presencia de los mis-
mos microorganismos en diferentes individuos.
El Proyecto Microbioma Humano (HMP por su acrónimo en inglés)
documentó la sorprendente ausencia de patógenos canónicos en adultos
sanos en 18 localizaciones corporales2. Entre las excepciones notables
hay que citar los patógenos bien conocidos Staphylococcus aureus y
Escherichia coli. Por ejemplo, se detectó ADN de E. coli en el 15% de los
individuos con una abundancia del 0,5% y era detectable a cualquier
nivel en el 61% de los adultos sanos. Los patógenos canónicos, según
la definición del National Institute of Allergy and Infectious Diseases2,
suelen estar ausentes del microbioma humano en individuos sanos, pero
los patógenos oportunistas están ampliamente distribuidos en dicha
población. Se detectaron un total de 59 agentes patógenos oportunis-
tas en la base de datos del PathoSystems Resource Integration Center
(PATRIC) en 242 adultos sanos, y estas especies estaban compartidas
en individuos colonizados en múltiples localizaciones corporales. Este
hallazgo contrasta con la relativa especificidad de hábitat de especies
comensales que carecen de pruebas de patogenicidad. En resumen,
aunque los patógenos canónicos son poco frecuentes en individuos
sanos, los patógenos oportunistas son relativamente habituales en dichos
individuos y explican por qué la inmunosupresión a menudo da lugar
a infecciones oportunistas. Los patógenos canónicos, por el contrario,
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deben transmitirse a las personas sanas a partir de otros seres humanos,
animales o el medio ambiente. Los patógenos oportunistas pueden surgir
del seno del microbioma indígena, además de la posible transmisión
desde fuentes externas.
EL MICROBIOMA HUMANO
COMO UN ECOSISTEMA COMPLEJO
COMPUESTO POR MÚLTIPLES
HÁBITATS Y NICHOS CORPORALES
Los proyectos HMP (financiado por los National Institutes of Health
estadounidenses) y Metagenómica del Tracto Intestinal Humano
(MetaHIT; financiado por la Comisión Europea) establecieron los
primeros catálogos de genes microbianos de la microbiota humana
adulta. El proyecto HMP abarca 15 nichos corporales en varones y 18
en mujeres1-4. Cada hábitat corporal principal del microbioma del ser
humano sano contiene una comunidad microbiana específica, cuando
se evalúa según su composición bacteriana2,3,5. La elaboración de estas
primeras estimaciones fiables de la estructura, la función y la diversidad
del microbioma humano «sano» puso de manifiesto la existencia de
especificidad en función de la localización corporal (nicho) (tabla 2-1,
fig. 2-1). El HMP señaló que aunque ningún taxón bacteriano estaba
presente universalmente en todos los hábitats corporales e individuos la
distribución relativa de varios módulos y vías metabólicos era sorpren-
dentemente similar, con la observación de un mayor grado de similitud
en el seno de grupos étnicos y raciales2. Estos patrones de portador eran
funcionalmente relevantes, y la variación genómica de las cepas micro-
bianas (ganancias, pérdidas y polimorfismos) subrayó la magnitud de la
variación interindividual en el microbioma humano. La determinación
del perfil taxonómico que asocia los clados y el metabolismo con las
covariables del huésped (es decir, la edad adulta, sexo, índice de masa
corporal [IMC], presión arterial, raza y origen étnico) ha demostrado
que la mayor parte de la variación microbiana no se explica bien por
covariables clínicas evaluadas distintas de la raza y el origen étnico4.
Como resultado, el punto de vista rápidamente cambiante del
ecosistema humano amplía el concepto tradicional según el cual un
único patógeno explica la aparición de la enfermedad. Aunque un solo
microorganismo sea el agente etiológico de una infección, la patogenia y
la fisiopatología de dicha infección pueden contemplarse en el contexto
del microbioma y la biología humana. En la actualidad se sabe que el
microbioma humano es un ecosistema complejo, con nichos biológicos
distintos. La perspectiva resultante para la salud y la enfermedad huma-
nas desplaza el foco de atención al equilibrio global de nuestra micro-
biota en lugar de a la aparición de un agente infeccioso específico. Como
resultado de ello, el conocimiento preciso del papel de la estructura de la
comunidad microbiana en el huésped puede facilitar una comprensión
más profunda de las enfermedades infecciosas y la susceptibilidad a las
infecciones (v. tabla 2-1). En la actualidad se están recogiendo los frutos
traslacionales de una comprensión más amplia del microbioma humano
a medida que la medicina metagenómica progresa en el restablecimiento
de la salud en situaciones de gran morbilidad (p. ej., colitis recidivante
por Clostridium difficile)6.
El período de establecimiento del microbioma humano en los recién
nacidos es motivo de intensa controversia. Se han propuesto varias
teorías, como la adquisición a partir de la exposición al microbioma
vaginal materno, microbioma intestinal, microbioma de la leche mater-
na y del contacto piel con piel7; sin embargo, estos hallazgos no son
13
 13.e1

PALABRAS CLAVE
comensalismo; disbiosis; ecología microbiana; metagenoma; microbio-
ma; microbiota; microorganismos beneficiosos; mutualismo; probiótico;

Capítulo 2  El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
simbiosis

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 14

TABLA 2-1  Explicación de términos clave

TÉRMINO DEFINICIÓN
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas

ARNr 16S Transcrito del gen de la subunidad ribosómica 16S,

el menor componente de ARN del ribosoma
procariótico, usado como marcador taxonómico más
frecuente de las comunidades microbianas
Biopelícula Agregado físicamente (y a menudo temporalmente)
estructurado de microorganismos que suele contener
múltiples taxones, que con frecuencia están adheridos
entre sí y/o a un sustrato definido
Diversidad Medición de la distribución taxonómica en una
comunidad en términos de taxones diferentes o de su
distancia evolutiva/filogenética
Diversidad alfa Diversidad taxonómica en una misma muestra
Diversidad beta Diversidad taxonómica entre distintas muestras
Estructura de Se usa con más frecuencia para referirse a la composición
comunidad taxonómica de una comunidad microbiana; también
puede referirse a la distribución espaciotemporal de
los taxones
Gnotobiótico Huésped animal que contiene una serie definida de
microorganismos, implantados de forma sintética
o transferidos de otro huésped; a menudo se usa
para referirse a organismos modelo con microbiota
humanizada
Metabonoma Conjunto total de metabolitos (y posiblemente flujos)
de una comunidad FIGURA 2-1  El microbioma humano está compuesto de distintas
Metagenoma ADN genómico total de todos los organismos de una
poblaciones de bacterias en diferentes localizaciones corporales.
comunidad Esta gráfica del análisis de los componentes principales (ACP) muestra
cada localización corporal específica (indicada por colores distintos) y su
Metagenómica Análisis computacional o experimental de una comunidad
funcional microbiana respecto a las actividades bioquímicas composición microbiana en adultos sanos. Cada círculo de color en el
y biomoleculares de otro tipo codificadas por su espacio representa el microbioma de un individuo según se ha determinado
metagenoma compuesto mediante secuenciación génica de ARNr 16S, y los microbiomas similares se
Metaproteoma Proteoma total de todos los organismos de una agrupan más estrechamente entre sí en el espacio bidimensional. (Modifi-
comunidad cada de Huttenhower C, Gevers D, Knight R y cols. Structure, function and
Metatranscriptoma Conjunto total de ARN transcrito de todos los organismos
diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012;486:207-214.)
de una comunidad
Microbioma Conjunto total de la comunidad, genes y biomoléculas tenían un perfil de microbioma más parecido a las comunidades de
microbianos en un entorno definido microbioma cutáneo humano, el microbioma de la piel materna no
Microbiota Conjunto total de microorganismos en una comunidad; presentaba una semejanza más estrecha con el microbioma de su res-
suele usarse en referencia a un huésped animal
pectivo lactante cuando se comparaba con otros lactantes nacidos a
PhyloChip Microarray que contiene secuencias marcadoras través de la misma modalidad de parto por vía vaginal o en parejas
taxonómicas (y a veces funcionales)
de madre-lactante nacido por vía vaginal10. Este hallazgo sugiere que
Probiótico Microorganismo viable consumido por el huésped y que
posee beneficios directos o indirectos para la salud la transmisión vertical se puede producir con el parto vaginal, pero la
Sin microorganismos Huésped animal que no contiene microorganismos
transmisión horizontal de microorganismos de otros seres humanos
y del entorno contribuye a la diversificación del microbioma cutáneo
UTO Abreviatura de unidad taxonómica operacional, un
grupo de organismos similares a nivel de secuencia por después del nacimiento por cesárea.
encima de un umbral específico (p. ej., 95%) utilizado En cuanto a implantación longitudinal del microbioma humano, los
en lugar de especie o género microbiomas en los lactantes nacidos por vía vaginal en comparación
con los nacidos por cesárea presentaron una diferencia modesta pero
significativa hasta los 6 meses de edad y diferencias apreciables años
excluyentes. En modelos murinos el intestino neonatal es relativamente después9,12,14. Los recién nacidos que nacen por cesárea presentan una
estéril antes del nacimiento y poco después del parto está expuesto tanto ausencia característica de Bifidobacterium spp., mientras que en los
a la microbiota materna como ambiental8. La microbiota simbiótica nacidos por vía vaginal predominan Bifidobacterium longum y Bifido-
y comensal en el huésped humano puede evitar la colonización por bacterium catenulatum9,13. La composición del microbioma neonatal
bacterias perjudiciales y proporcionar resistencia inmunitaria, como se y su relación con el tipo de parto se complica por el hecho de que las
ha demostrado en experimentos con ratones carentes de microorganis- madres en quienes se realiza una cesárea suelen recibir antibióticos12.
mos. El tipo de parto se ha asociado con diferencias de composición del Los factores maternos, como la indicación para la cesárea, el uso de
microbioma neonatal9-13. A medida que el lactante pasa a través del canal antibióticos previos a la incisión frente a perioperatorios, el consumo
de parto es probable que el microbioma vaginal materno se ponga en de probióticos, el IMC materno y el estatus de la diabetes gestacional, son
contacto con la piel, la boca y el tracto respiratorio del lactante, y esta factores modificadores probables poco estudiados8-10,14. Estas primeras
exposición puede influir en la composición de los microbiomas cutáneo, observaciones con respecto a la modalidad del parto y su impacto en la
oral, intestinal y nasal de la descendencia. creación del microbioma no se han descrito aún en cohortes poblacio-
En uno de los estudios citados con frecuencia respecto al tipo de nales amplias y las posibles coasociaciones y enfermedades concurrentes
parto y al impacto sobre el microbioma humano, los investigadores subyacentes requieren mayor atención en futuros estudios.
evaluaron la estructura de la comunidad microbiana neonatal en los En este capítulo se describe el estado actual del conocimiento del
casos de parto por cesárea en comparación con el parto vaginal de una microbioma humano y las características principales de las comuni-
pequeña cohorte de mujeres venezolanas utilizando metagenómica dades microbianas asociadas al ser humano en cada hábitat corporal
basada en ARNr 16S10 y observaron que los lactantes nacidos por vía principal. Se presentan breves descripciones respecto a los determinantes
vaginal presentaban Lactobacillus, Prevotella o Sneathia spp. (que se conocidos de la estructura microbiana de estos nichos y las supuestas
encuentran habitualmente en la vagina), mientras que los recién naci- asociaciones con varias enfermedades (como ejemplos). Debido a la
dos por cesárea adquirieron un microbioma que estaba dominado por escasez de datos referentes a un papel definitivo de la diversidad del
Staphylococcus, Corynebacterium y Propionibacterium spp. (parecido a microbioma como origen de enfermedad, se limitará toda la exposición
la microbiota de la piel de sus madres y otras personas en el entorno en este capítulo a la coocurrencia y las asociaciones, en lugar de a la
local)10. Curiosamente, a pesar de que los lactantes nacidos por cesárea supuesta causalidad.
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Capítulo 2  El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
FIGURA 2-2  Diferencias de composición del microbioma por localización anatómica. Las estrategias de secuenciación masiva paralela metage-
nómica han puesto de manifiesto una gran especificidad de localización corporal y las características taxonómicas de mayor nivel (p. ej., filo) muestran
una estabilidad temporal (longitudinal) en los individuos en localizaciones anatómicas específicas. En la figura se representan las distribuciones relativas
(porcentajes) de taxones proyectadas a nivel de filo. (Modificada de Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease.
Nat Rev Genet. 2012;13:260-270.)

MICROBIOMA ORAL diferencias también se observan en el intestino y la piel (y producen

El microbioma oral es diverso y abundante. Aunque numerosas inves-
tigaciones se han centrado en el microbioma intestinal con respecto
a la salud y la enfermedad, se han llevado a cabo numerosos trabajos
en relación con el microbioma oral. El HMP demostró que existe una
gran especificidad de nicho en el microbioma oral, con observación de
distintas comunidades a nivel de taxones y de patrones de portadores
génicos (fig. 2-2). Para hacerse una idea, 1 cc (ml) de saliva de un adulto
sano contiene alrededor de 100 millones de células, que son distintas de
la comunidad del microbioma oral circundante. Varios estudios2,3,15-18
han documentado la solidez imprevista del microbioma oral. Las meto-
dologías de microarray, pirosecuenciación precoz y cultivo han estima-
do que existen alrededor de 700 filotipos de microorganismos orales.
Sin embargo, se estimó que las muestras conjuntas de placa dental de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
problemas tales como S. aureus resistente a meticilina), el microbioma
oral es único porque mantiene sublocalizaciones estrechamente adya-
centes en el nicho. El microbioma amigdalino puede distinguirse del de
la lengua, y el de lengua del microbioma del paladar. Estas diferencias
son evidentes a pesar de la proximidad espacial y el contacto constante
entre estas localizaciones.
Asociaciones entre la microbiota oral
y las enfermedades
Teniendo presente la especificidad de nicho y de sublocalización, no
es de extrañar que se hayan documentado asociaciones prolongadas
entre la salud oral y las manifestaciones patológicas en localizacio-
nes corporales distales. Por ejemplo, la enfermedad periodontal es la

98 adultos sanos englobaban 22 filos, con 3.621 y 6.888 filotipos a nivel enfermedad infecciosa más frecuente que afecta a los dientes. Si no
de especie en la saliva y la placa, respectivamente15. El HMP estimó que recibe tratamiento o si éste es ineficaz, la periodontitis es un factor
existen casi 70 géneros distintos en los tipos de muestras humanas2. Los predictivo independiente conocido de parto prematuro, enfermedades
géneros bacterianos más abundantes en adultos sanos son Actinomy- cardiovasculares, trastornos pulmonares, diabetes y obesidad, cuadros
ces, Bacteroides, Prevotella, Streptococcus, Fusobacterium, Leptotrichia, donde también contribuye a la comorbilidad 19. Se han establecido
Corynebacterium, Veillonella, Rothia, Capnocytophaga, Selenomonas otras correlaciones intensas entre la composición cualitativa de la
y Treponema, así como la estirpe TM7. Además del reino bacteriano, microbiota oral en su conjunto y diferentes enfermedades. La produc-
Methanobrevibacter spp. del reino Archaea también se identificó en el ción de la biopelícula de la placa dental que se experimenta a diario
microbioma oral. se ha descrito en detalle15-19. Una sucesión de especies colonizadoras
Se observa una intensa variación interindividual en el microbioma tempranas y tardías, donde Streptococcus spp. predomina en la eta­
del nicho oral. Por ejemplo, Streptococcus spp. es dominante en la orofa- pa temprana, cubre la superficie de la dentina del diente. Una vez que
ringe2, con una gran variación genómica a nivel de cepa en el seno de las esta biopelícula inicial se establece, se producen varias interacciones
especies microbianas que es aún mayor para las variantes estructura­ muy coevolucionadas entre las bacterias orales y el huésped para depo-
les específicas del huésped alrededor de islas genómicas. Aunque estas sitar capas de bacterias sucesivas, lo que, en última instancia, da origen
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a una carga de microbiota amplia y diversa en la superficie del diente
con un periodonto generalmente sano (v. tabla 2-1).
La periodontitis se puede considerar similar a la vaginosis bacteria­
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
na (VB) o a la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), ya que no es la
ausencia o presencia aislada de una especie o subgénero dado lo que
provoca la inflamación gingival, sino que la complejidad de la microbiota
subgingival y el establecimiento de la biopelícula favorecen un modelo
de enfermedad asociada a la comunidad microbiana. En un estudio
reciente en el que se empleó la secuenciación profunda, la periodontitis
se asoció con un cambio a poblaciones con mayor abundancia de géneros
gramnegativos como Catonella, Haemophilus y Tannerella18. El científico
clínico que piense en el microbioma tendrá en cuenta la estabilidad
de la composición del microbioma oral como un sello distintivo de
la salud humana. Una excepción es la infección por Aggregatibacter
actinomycetemcomitans porque este bacilo gramnegativo parece causar
una periodontitis muy agresiva (periodontitis agresiva localizada) en
personas africanas con un fuerte tropismo de huésped19. Otros inves-
tigadores han utilizado la secuenciación aleatoria (shotgun sequencing)
del genoma completo en estudios a menor escala para sugerir un papel
potencial de las bacterias no cultivadas de la estirpe TM7 en otras formas
de periodontitis, pero las asociaciones más amplias entre la salud y la
enfermedad aún no se han evaluado en una cohorte poblacional.
PIEL Y NASOFARINGE
Debido a que la piel humana es el tegumento (incluidos la piel, el cabello
y las uñas) que comprende la superficie principal del cuerpo en contacto
constante con el ambiente exterior, consta de diversos conjuntos de
hábitats locales y nichos para el microbioma humano. La piel humana
engloba diversos ecosistemas que difieren notablemente por las dife-
rencias relativas de temperatura, humedad y distribución glandular.
El microbioma de la piel humana y las características del entorno local
pueden variar en gran medida dependiendo de la localización anató-
mica. En un artículo se han descrito las diferencias de composición
de bacterias en 20 localizaciones distintas de la piel humana20. Varios
estudios recientes han demostrado que el microbioma de la piel difiere
entre individuos sanos más que el de cualquier otra localización2,3. Las
comunidades bacterianas se componen en gran parte de microorganis-
mos transitorios (superficiales), autóctonos (superficie profunda) y
adherentes situados adyacentes a la epidermis, pero también se han
detectado en el compartimento subepidérmico, incluidos la dermis y el
tejido adiposo dérmico21.
Hay distintos factores que contribuyen a la variación del microbioma
de la piel humana, entre ellos la fisiología del huésped (sexo, edad, locali-
zación), el ambiente (clima local, ubicación geográfica), el sistema inmu-
nitario, el genotipo del huésped, el estilo de vida (ocupación, higiene)
y la patobiología (enfermedades cutáneas y sistémicas)22. Las diferentes
regiones de la piel humana contienen distribuciones características de
distintos tipos de glándulas. Estas glándulas producen sustancias oleosas,
como el sebo y otros lípidos, carbohidratos y componentes proteicos
que pueden ser nutrientes del microbioma, así como inhibidores para
clases particulares de microorganismos. Por ejemplo, las regiones ricas
en glándulas sebáceas son la cabeza, los hombros, los brazos y la zona
superior del torso20,23. Las glándulas ecrinas son más abundantes en la
corona de la cabeza, debajo de los brazos y en las superficies palmares de
las manos. Las glándulas apocrinas son más abundantes alrededor
de los ojos y las orejas, los pezones y las regiones genitales. La humedad
relativa es otro factor clave que afecta a la composición microbiana de
la piel. En las zonas ricas en glándulas sebáceas aumenta la abundancia
de Propionibacterium spp., mientras que en las zonas de piel húmedas
y secas aumenta la de Corynebacterium spp. y b-Proteobacterias, res-
pectivamente20.
El HMP ha llevado a cabo el estudio más completo del microbioma
de la piel humana en cuanto al número de varones y mujeres adultos
diferentes2. Se realizó un análisis completo en un total de 242 individuos
en tres localizaciones corporales (región anterior de la nariz, fosa antecu-
bital, pliegue retroauricular). Este estudio confirmó que el microbioma
cutáneo es distinto al de otras partes del cuerpo y se caracteriza por
un grado intermedio de diversidad y riqueza alfa en cada muestra. Los
filos Actinobacteria, Firmicutes y Verrucomicrobia fueron los grupos
predominantes en la piel humana24, en contraste con el predominio de
Bacteroidetes, Firmicutes y Proteobacteria en el intestino humano. Por
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tanto, incluso a nivel de los filos compuestos por cientos de especies
bacterianas distintas, se observaban diferencias marcadas en la piel en
comparación con los resultados de otras localizaciones corporales 25.
Los resultados dependen de aspectos técnicos y de los diferentes tipos
de muestras tales como frotis cutáneos, raspados con bisturí y mues-
tras de biopsia cutánea26. El tipo de muestra aceptado con más frecuencia
en la actualidad para los estudios del microbioma humano es el frotis
cutáneo, debido en parte a la menor contaminación del ADN microbiano
por el ADN humano en las muestras más superficiales3. Se han logrado
cantidades adecuadas de ADN microbiano para la secuenciación de genes
de ARNr 16S y la secuenciación del metagenoma completo usando mues-
tras tomadas mediante frotis, aunque puede que los microorganismos
específicos estén presentes sólo en las muestras o tejidos humanos más
profundos. Para la evaluación de las infecciones dermatológicas puede ser
necesaria la toma de muestras en superficies y tejidos más profundos con
el fin de detectar los agentes infecciosos. La edad es un factor importante,
como lo demuestran los cambios de las comunidades bacterianas que se
producen durante el proceso de maduración sexual27. Corynebacteriaceae
y Propionibacteriaceae predominaron en personas de un estadio 5 de
Tanner en comparación con niños de estadio 1 de Tanner.
Ciertos grupos específicos de microorganismos pueden conservarse
en la piel de individuos sanos, mientras que la variación interindividual
puede explicar las diferencias de abundancia relativa de los microor-
ganismos y la distinta susceptibilidad a la enfermedad22. Por ejem-
plo, puede haber distintas proporciones de Propionibacterium spp. y
b-Proteobacteria en la espalda o los brazos, respectivamente, en dife-
rentes individuos, pero estos grupos de bacterias están presentes en la
mayoría de los individuos sanos en estas localizaciones corporales. Los
géneros bacterianos representativos en la piel humana en las diversas
localizaciones son Corynebacterium, Eubacterium, Propionibacterium,
Staphylococcus y Streptococcus24, así como el género fúngico Malas-
sezia28. En las fosas nasales Corynebacterium es el género bacteriano
más común22 y se ha observado la colonización persistente de las fosas
nasales por S. aureus en el 24% de las personas sanas29. La microbio-
ta nasal contiene diferentes proporciones de estafilococos y algunos
individuos contienen principalmente S. aureus, mientras que otros son
portadores principalmente de Staphylococcus epidermidis. El género
Malassezia es el género fúngico predominante de la piel humana en
múltiples localizaciones corporales, incluidos la cabeza, el torso, los
brazos y las piernas24, a excepción de localizaciones del pie28. En este
estudio se observaron efectos persistentes de los agentes antifúngicos
sobre los hongos cutáneos o «micoma»28.
Las distribuciones relativas de las bacterias comensales y de los
patógenos oportunistas pueden ayudar a explicar los diferentes patrones
de infecciones cutáneas y de penetración sistémica de los agentes pató-
genos a partir de las superficies de la piel. Las personas hospitalizadas
con predominio de S. aureus en los microbiomas nasales eran también
más propensas a contener S. aureus resistente a meticilina (SARM)
asociado a su hospitalización30. En los casos de dermatitis atópica, las
poblaciones de estafilococos (incluidas las poblaciones de S. aureus y
S. epidermidis) parecen «florecer» y contribuir a brotes y recidivas de
la enfermedad en localizaciones cutáneas específicas31. La composición
bacteriana de la piel humana puede ser útil para aplicaciones forenses.
En un estudio se describió la utilidad de los patrones del microbioma
de la piel de las yemas de los dedos para hacer un seguimiento del uso de
teclados y quizá de otros dispositivos por personas específicas32. Este
estudio pone de relieve la naturaleza individualizada del microbioma
de la piel en localizaciones específicas y el hecho de que las diferencias
interindividuales en la composición bacteriana pueden ayudar a explicar
susceptibilidades relativas a la enfermedad.
MICROBIOMA DE LAS VÍAS
RESPIRATORIAS Y PULMONAR
Aunque no forma parte del trabajo original del HMP, un estudio reciente
ha caracterizado y comparado muestras respiratorias de seis localizacio-
nes diferentes a lo largo de las vías respiratorias de seis personas sanas
para determinar qué tipos de muestras eran más adecuados para la inves-
tigación sobre el microbioma33. Los tipos de muestras oscilaron de frotis
nasofaríngeos a lavados broncoalveolares (LBA). Los investigadores
determinaron que la comunidad pulmonar global parecía homogénea
entre las diferentes localizaciones donde se tomaron muestras, pero

que se aislaron menores cantidades de contenido bacteriano a partir
de muestras pulmonares más profundas. El microbioma del tracto
respiratorio inferior sano (muestras de LBA) estaba compuesto prin-
cipalmente de Firmicutes y Bacteroidetes con predominio de Veillone-
llaceae, Prevotellaceae y Streptococcaceae. Un estudio posterior trató de
caracterizar las comunidades fúngicas en LBA obtenidos de individuos
sanos y, aunque se obtuvieron pocas secuencias fúngicas, se identificaron
microorganismos ambientales comunes como Davidiellaceae, Clados-
porium y Aspergillus en bajas cantidades34.
El estado de portador de Staphylococcus y la infección posterior
en pacientes hospitalizados fue el tema de un estudio diferente, en
el que se compararon frotis nasales en una cohorte sana y en otra de
pacientes hospitalizados33. Aunque Actinobacteria (68%) y Firmicutes
(27%) fueron los filos más frecuentes en frotis nasales de pacientes
sanos, en la cohorte de hospitalizados se describió una inversión de la
abundancia relativa entre Firmicutes (71%) y Actinobacteria (20%). Este
cambio significativo de la composición de la comunidad se atribuyó
a un aumento global de la cantidad de S. aureus y S. epidermidis, así
como a la menor cantidad de Propionibacterium acnes en los grupos
hospitalizados. Como se mencionó previamente, ciertas enfermedades
suelen asociarse con la disminución de la diversidad bacteriana, pero se
ha observado lo contrario en un estudio reciente realizado en un sub-
grupo de pacientes con tuberculosis (TB) pulmonar. Las muestras de
esputo recogidas en individuos sanos y en pacientes con TB sugirieron
una mayor diversidad bacteriana en el grupo de TB en comparación con
el grupo sano35. A nivel de filo, Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria
y Actinobacteria se detectaron según lo previsto en el grupo sano. El
grupo de TB presentaba una disminución de Bacteroidetes y un aumento
de Firmicutes y Actinobacteria. Los géneros predominantes eran simi-
lares en ambos grupos y las bacterias identificadas con más frecuencia
pertenecían a los géneros Streptococcus, Granulicatella, Actinomyces,
Prevotella y Veillonella. Varios géneros sólo se observaron en el grupo
de TB, lo que sugiere que los pulmones de los pacientes con TB pueden
albergar especies bacterianas únicas.
Los patógenos bacterianos y virales se han implicado como posibles
causas de asma y desencadenantes potenciales de episodios asmáticos.
En un estudio sobre niños sanos y niños con asma, los cambios signifi-
cativos en las comunidades bacterianas globales presentes en el tracto
respiratorio no se detectaron a nivel de filo, y ambos grupos presentaban
el predominio esperado de Bacteroidetes, Firmicutes y Proteobacteria
(en el grupo de asma se observó un orden de prevalencia algo dife-
rente: Firmicutes, Proteobacteria y Bacteroidetes) 36. Curiosamente,
aunque los niños sanos se caracterizaron por la presencia de Prevotella,
Streptococcus, Veillonella y Fusobacterium, en el grupo de asma existía
una abundancia relativa de Haemophilus, un patógeno (Haemophilus
influenzae) previamente implicado como un desencadenante potencial
de episodios asmáticos. Como añadido a los datos sobre el microbioma
en la población con asma hay que citar un estudio convincente de Ecua-
dor, donde el tratamiento de las enfermedades respiratorias difiere en
gran medida del estándar de asistencia de Estados Unidos. Se obtuvieron
frotis orofaríngeos de lactantes con sibilancias y de niños sanos, y todos
los pacientes tenían una exposición mínima a los antibióticos y ninguna
exposición a esteroides inhalatorios37. La comunidad bacteriana global
en la población del estudio estaba compuesta por Firmicutes, Proteo-
bacteria, Actinobacteria, Bacteroidetes y Fusobacterium, por orden de
predominio. Los géneros más frecuentes aislados concordaron con los
hallazgos de Hilty y cols.36, identificándose la mayoría de las bacterias
como Streptococcus, Veillonella, Atopobium y Prevotella. En el grupo
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de sibilancias se detectó una mayor frecuencia de Neisseria, Prevotella,
Corynebacterium, Staphylococcus, Actinomyces y Haemophilus37.
Las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística (FQ)
proporcionan un ambiente ideal para la proliferación bacteriana, lo que
da lugar a las infecciones respiratorias agudas y crónicas típicas de la
enfermedad. En la población general con FQ se ha observado una comu-
nidad bacteriana diversa en las muestras respiratorias de los pacientes
más jóvenes con enfermedad leve y una buena función pulmonar, mien-
tras que se ha observado una disminución de la diversidad bacteriana,
como era de esperar, en los pacientes mayores con una enfermedad
más grave y descensos significativos de la función pulmonar38-40. Los
estudios basados en el microbioma también han confirmado que las
bacterias anaerobias son mucho más frecuentes en los pacientes con FQ
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de lo indicado mediante la detección rutinaria con cultivo. Cox y cols.38
llevaron a cabo un estudio basado en PhyloChip en niños y adultos con
FQ en 2010. Los resultados sugirieron que la diversidad bacteriana en
Capítulo 2  El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
los microbiomas pulmonares de los niños con FQ aumentaba hasta
alrededor de los 11 años y disminuía continuamente durante la edad
adulta38. Se ha sugerido la existencia de un microbioma pulmonar central
en la FQ que consta de siete géneros: Pseudomonas, Streptococcus, Neis-
seria, Catonella, Porphyromonas, Prevotella y Veillonella41. Pseudomonas
aeruginosa fue la bacteria identificada con más frecuencia en esta cohorte
de adultos. Aunque existen datos limitados sobre las comunidades
fúngicas de las vías aéreas, Candida, Aspergillus, Geotrichum y Malassezia
sp. se identificaron con frecuencia en los esputos de pacientes con FQ42.
En un estudio de sujetos sanos frente a sujetos con FQ, se observó que
el grupo de FQ tenía una mayor cantidad de Proteobacteria y Actinobac-
teria, con una reducción relativa de Bacteroidetes y la pérdida completa
de Fusobacteria39. Se confirmó una menor diversidad bacteriana en las
muestras de FQ, con la identificación de 17 filos diferentes en la pobla-
ción sana en comparación con la de 10 filos diferentes en la población
con FQ. La disminución de la diversidad bacteriana en pacientes con
FQ se ha asociado en repetidas ocasiones con la enfermedad avanzada,
al igual que el aumento de la cantidad de P. aeruginosa40. En contraste,
la abundancia relativa de Streptococcus spp. se ha asociado con una
mayor diversidad bacteriana y una estabilidad clínica relativa o con la
falta de evidencia de empeoramiento del fenotipo de enfermedad en
los pacientes43.
Las conexiones entre los microbiomas de distintas localizaciones
corporales pueden ayudarnos a entender los patrones de las infecciones
humanas. Un estudio innovador de Madan y cols.44 trató de caracterizar
y comparar muestras de los tractos gastrointestinal y respiratorio de
lactantes con FQ durante los primeros 24 meses de vida. En general,
Veillonella y Streptococcus se identificaron con mayor frecuencia en los
dos tipos de muestras. Streptococcus, Veillonella y Prevotella fueron
los géneros más frecuentes en el tracto respiratorio, y Bacteroides, Bifi-
dobacterium y Veillonella fueron los géneros más frecuentes en el tracto
gastrointestinal. En general, la diversidad bacteriana aumentó con el
tiempo, con una diversificación más rápida en el tracto respiratorio en
desarrollo. Curiosamente, la colonización del intestino precedió a la
colonización respiratoria posterior en el caso de varios géneros, como
Roseburia, Dorea, Sporacetigenium, Coprococcus, Blautia, Enterococcus y
Escherichia. La aspiración puede explicar la propagación de los microor-
ganismos desde el intestino a las vías aéreas, con la posibilidad de dar
lugar a infecciones en el huésped inmunodeprimido.
TRACTO GASTROINTESTINAL
Esófago
Se cree que los tercios proximal y medio del esófago albergan princi-
palmente bacterias transitorias y levaduras, y se sabe poco sobre las
características de las comunidades microbianas en estas localizaciones.
La relación con la esofagitis proximal sigue siendo una cuestión abierta
y las susceptibilidades relativas a las infecciones bacterianas, fúngicas y
virales de los extremos proximal y medio del esófago puede verse afec-
tada por estas comunidades microbianas transitorias.
Por el contrario, el tercio distal del esófago inmediatamente cefálico
al esfínter gastroesofágico contiene un microbioma moderadamente
diverso. Esta región esofágica parece albergar una colección de residen-
tes permanentes que incluye bacterias, levaduras y virus en pacientes
humanos. Los estudios más antiguos basados en cultivos mostraron
que las bacterias grampositivas como Streptococcus predominaban en el
ecosistema del esófago distal. Los estudios más recientes pertenecientes
al HMP han proporcionado conjuntos de datos exhaustivos basados
en la secuenciación de genes de ARNr 16S y en la secuenciación del
metagenoma completo. En términos de parámetros globales, el micro-
bioma del esófago distal es menos abundante y menos diverso que el
del intestino grueso. El esófago distal fenotípicamente normal contiene
un microbioma menos complejo, compuesto en gran parte por el filo
Firmicutes y dominado por el género Streptococcus45.
A diferencia del intestino grueso, parece que el «sobrecrecimiento»
relativo y la mayor diversidad microbiana en el esófago se asocian con
ciertas enfermedades. Para explicar estos hallazgos, nosotros propo-
nemos la hipótesis del punto de ajuste de diversidad microbiana. Esta
hipótesis afirma que una mayor diversidad en las regiones de menor
 18
diversidad se asocia con enfermedad e inflamación, mientras que la
reducción de la diversidad en las regiones de mayor diversidad también
se asocia con la enfermedad y la inflamación. El aumento de la abun-
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
dancia de especies y de la diversidad de bacterias en el esófago se asoció
con esofagitis y esófago de Barrett45. El esófago distal en pacientes con
esofagitis o esófago de Barrett contenía un microbioma diverso domi-
nado por anaerobios y microaerobios gramnegativos45, y este cambio
de población puede explicar la mayor propensión a la inflamación en
los pacientes expuestos a mayores concentraciones de endotoxinas o
lipopolisacáridos (LPS) en el esófago distal45. Los aspectos cualitativos
de la composición bacteriana, además de las características cuantitativas,
pueden contribuir a la susceptibilidad del huésped a las infecciones
esofágicas y la esofagitis.
Estómago
El descubrimiento de Helicobacter pylori en 1982 dio lugar al recono-
cimiento generalizado de la colonización bacteriana en el estómago
humano. Los estudios de seguimiento pusieron de relieve la abundan-
cia diferencial de H. pylori en las distintas regiones del estómago, con
la presencia de una mayor concentración de bacterias generalmente
en el antro. El reconocimiento de la gran prevalencia de H. pylori en
diversas poblaciones humanas y los estudios evolutivos que analizaron
los patrones migratorios humanos46 subrayaron su relevancia potencial
como bacteria comensal que coevolucionó con el ser humano durante
miles de años de evolución de nuestra especie. Blaser y cols.47 fueron
los primeros en proponer que H. pylori podría ser un microorganismo
comensal importante en el estómago humano y que su presencia protegía
contra el reflujo gastroesofágico (ERGE), el esófago de Barrett y los ade-
nocarcinomas del cardias gástrico y del esófago distal. En resumen, estos
trabajos sentaron las bases para los conceptos del microbioma humano
y de cómo los antibióticos podrían aumentar el riesgo de enfermedad
crónica por el exterminio de miembros valiosos del microbioma gas-
trointestinal humano.
Los estudios más recientes basados en la secuenciación de genes
de ARNr 16S demostraron la presencia de 128 filotipos bacterianos en
muestras de biopsia gástrica humana48. La especie dominante era H. pylo-
ri en los individuos infectados, pero esta especie bacteriana no afectaba
a la composición bacteriana global en una serie de 19 sujetos. Los filos
dominantes incluían los que predominaban en el intestino grueso, como
Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria y Actinobacteria, pero el filo
Fusobacteria parece mostrar una mayor abundancia diferencial en el
estómago. Un hallazgo interesante fue la presencia de microorganismos
similares a Deinococcus en el estómago, aunque no estaba confirmada
en momento de la publicación de esta obra.
Un estudio más reciente sobre el microbioma gástrico subrayó
la importancia ecológica de H. pylori y la presencia de comunidades
compuestas por distintos microorganismos49. Se encontraron bacterias
grampositivas, como Streptococcus y Lactobacillus spp., en el estómago
humano. Las diferencias en las comunidades bacterianas gástricas pue-
den predisponer a los pacientes a desarrollar gastritis aguda o crónica.
La incapacidad para mantener un pH luminal suficientemente bajo
en condiciones como la aclorhidria o el consumo de inhibidores de la
bomba de protones se ha asociado con un «sobrecrecimiento» bacteriano
relativo y el aumento de la diversidad bacteriana se ha relacionado con
enfermedades crónicas, como el cáncer gástrico50. En consonancia con la
hipótesis del punto de ajuste de la diversidad microbiana, el estómago es
una región de diversidad bacteriana limitada, por lo que sería previsible
que el aumento de la diversidad se asociase con inflamación y enferme-
dades. Las regiones con una diversidad microbiana limitada, como el
esófago, el estómago y el intestino delgado proximal, también pueden
ser más susceptibles a los agentes patógenos, como los virus que son
capaces de sobrevivir y prosperar en estos ecosistemas. Por último, los
efectos a largo plazo sobre la composición microbiana intestinal después
del tratamiento antibiótico de la infección por H. pylori, incluida la dis-
minución de Actinobacteria durante semanas después del tratamiento,
subrayan los riesgos potenciales de dicho tratamiento antimicrobiano51.
Intestino (delgado y grueso)
La biogeografía de los compartimentos del intestino delgado y grueso
afecta a la composición bacteriana y a las vías metabólicas presen-
tes en el microbioma humano. Según los estudios más antiguos basados
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en cultivos y otros más recientes basados en la secuenciación del ADN,
la diversidad bacteriana aumenta gradualmente en sentido proximal
a distal desde el duodeno, pasando por el yeyuno, hasta el íleon dis-
tal y el colon. El duodeno y el yeyuno se pueden considerar zonas de
diversidad microbiana relativamente limitada, en contraste con el íleon
terminal, que contiene un microbioma abundante y diverso similar al
colon proximal. Aunque se observan diferencias sustanciales en cuanto
a composición microbiana en distintos compartimentos intestinales,
sólo se dispone de información detallada para los principales com-
partimentos, como el intestino delgado, el intestino grueso (colon) y
las heces. Las muestras tomadas por la ileostomía y las muestras de
líquido del intestino delgado obtenidas por catéter nasoileal informan
sobre la composición y función del microbioma del intestino delgado.
El filo Firmicutes (grampositivo), que engloba géneros tales como
Streptococcus, Veillonella (Clostridium, grupo IX) y Clostridium (p. ej.,
grupo XIVa) parece ser el dominante en el intestino delgado52,53, en
contraste con los grupos de bacterias dominantes en el colon. Otros
filos bacterianos como Bacteroidetes y Proteobacteria (p. ej., E. coli y
otras gammaproteobacterias) se detectaron en un número relativamente
mayor en el intestino delgado distal. Los datos de metagenómica y del
perfil de expresión génica muestran que Streptococcus spp. (bacteria
dominante) expresa genes implicados en el metabolismo de los hidratos
de carbono y los sistemas fosfotransferasa de transporte de hidratos de
carbono simples. Varias especies bacterianas intestinales convierten
los azúcares simples en ácidos orgánicos tales como lactato, acetato,
propionato y butirato, y en última instancia influyen en la proliferación
y la virulencia de diversos patógenos. Por ejemplo, el acetato producido
por Bifidobacterium spp. suprime la virulencia de las toxinas semejantes
a Shiga producidas por E. coli verotoxígena54.
El intestino grueso (ciego, colon ascendente-transverso-descendente,
sigmoide/recto) contiene comunidades microbianas abundantes y
muy diversas con dos filos bacterianos predominantes en individuos
sanos (Bacteroidetes y Firmicutes). El filo Bacteroidetes está domina-
do por el género Bacteroides, mientras que el filo Firmicutes contiene
diversos microorganismos comensales de géneros tales como Clos-
tridium, Faecalibacterium, Lactobacillus y Ruminococcus. La primera
semana de vida se caracteriza por fluctuaciones a gran escala de la
composición bacteriana intestinal en los recién nacidos55. Al final de
los primeros 3 años de vida se alcanza un equilibrio relativo con un
microbioma intestinal diverso, similar al del adulto56. Se producen
variaciones de filos, familias y géneros bacterianos a lo largo de la
infancia y la edad adulta. En los niños, los filos como Verrucomicrobia
y Actinobacteria son relativamente abundantes en las muestras de
heces57, y se han descrito diferencias significativas en la composición
microbiana intestinal en distingas poblaciones pediátricas de tres
continentes diferentes 58,59. En adultos sanos estos filos son menos
abundantes, con un predominio proporcionalmente mayor de los
filos dominantes Bacteroidetes y Firmicutes. Los géneros como Bifi-
dobacterium disminuyen gradualmente durante la edad adulta. En el
estudio Eldermet60 se describieron los cambios del microbioma intes-
tinal en ancianos, y la composición bacteriana dependía de factores
ambientales como el tipo de hábitat (residencia de ancianos frente a
residencia en la comunidad). Aunque la importancia global de los
enterotipos sigue siendo controvertida, los datos de secuenciación
del ADN bacteriano obtenido de muestras de heces indicaron que los
seres humanos sanos se pueden clasificar en tres enterotipos básicos
(dominados por Bacteroides, Prevotella o Ruminococcus en los ente-
rotipos 1, 2 y 3, respectivamente). La importancia funcional de estos
enterotipos y si tales «tipos» del microbioma influyen en los resultados
clínicos siguen siendo temas desconocidos.
En las regiones con una abundante diversidad microbiana, como
el intestino, la reducción de dicha diversidad se ha asociado con un
aumento de susceptibilidad a enfermedades y la recidiva de la enfer-
medad en el intestino. Un ejemplo es la reducción documentada de
la diversidad bacteriana global en las muestras de heces de pacientes
con enfermedad recidivante por C. difficile frente a los pacientes con
episodios únicos de enfermedad61. La EII y la enterocolitis necrosan­
te (ECN) son otros fenotipos de enfermedad que se han asociado con
reducciones de la abundancia y diversidad de microorganismos en el
intestino62. La menor diversidad microbiana puede contribuir a la dis-
minución de las funciones inmunomoduladoras por el microbioma y

a una menor resistencia a los patógenos intestinales, lo que aumenta la
predisposición del huésped a desarrollar enteritis o colitis infecciosa.
Varios patógenos, tanto bien establecidos como potenciales, son
bacterias entéricas del filo Proteobacteria, un filo intestinal minoritario,
pero frecuente. La clase de las gammaproteobacterias engloba patógenos
que pertenecen a los géneros Escherichia, Salmonella, Vibrio o Yersinia.
Curiosamente, se ha descrito una mayor abundancia de gammaproteo-
bacterias en diferentes situaciones patológicas, como EII, síndrome del
intestino irritable (SII) y ECN57,63,64. Ciertas clases específicas de bac-
terias, como las gammaproteobacterias, pueden provocar inflamación
mediante la producción de endotoxinas potentes o de otras moléculas
que exacerban las enfermedades. Las enfermedades agudas o crónicas,
junto con la pérdida de la integridad de la mucosa del epitelio intes-
tinal, pueden predisponer a pacientes específicos a desarrollar colitis o
infecciones abdominales.
Los estudios se han basado en gran medida en muestras de heces
autorrecogidas, aunque en muchos estudios se han documentado
hallazgos en muestras de biopsia de colon. Los datos de las muestras de
heces autorrecogidas parecen ser una fuente razonablemente eficaz de
información sobre el microbioma intestinal distal, y estas muestras han
proporcionado la mayor parte de nuestro conocimiento actual sobre
el microbioma intestinal. Las muestras de biopsia de colon pusieron
de manifiesto un solapamiento de composición respecto a las heces,
así como diferencias en cuanto a la abundancia relativa y la microhe-
terogeneidad presente en diferentes regiones intestinales65. Basándose
en gran medida en datos fecales, la composición bacteriana intestinal,
que representa la gran mayoría del contenido genético microbiano en
el microbioma intestinal, es relativamente estable en términos de com-
posición y capacidad funcional en un individuo. Un estudio detallado
a corto plazo que analizó los efectos de la dieta sobre el microbioma
confirmó que los enterotipos se mantenían estables en un período de
10 días, incluso después de cambios dietéticos significativos, como
la introducción de dietas con alto contenido de grasa y baja en fibra,
o baja en grasa y alta en fibra66. Aunque la composición microbiana
puede ser relativamente estable a pesar de fluctuaciones leves en una
persona, parece que los cambios de la dieta, incluida la introducción
de probióticos, pueden alterar rápidamente los patrones de expresión
génica en el microbioma intestinal. Los datos de estos modelos murinos67
sugieren que el dinamismo funcional en términos de expresión génica
y metabolomas microbianos puede superar fácilmente los cambios
rutinarios de la composición microbiana intestinal. Por último, se ha
demostrado la resiliencia del microbioma intestinal por la reconstitución
casi completa de las bacterias intestinales humanas en las 4 semanas pos-
teriores a la interrupción del tratamiento antimicrobiano oral68. Puede
ser importante tener en cuenta tales consideraciones sobre el dinamismo
relativo y la resiliencia en las enfermedades con microbiomas intes-
tinales menos diversos, y estas propiedades del microbioma pueden ser
diferentes en regiones adyacentes a la mucosa intestinal.
MICROBIOMA VAGINAL
Mediante el uso de técnicas de cultivo tradicionales y de micros-
copia óptica, se observó inicialmente que los lactobacilos eran el cons-
tituyente predominante de la microbiota vaginal normal. A finales
de la década de 1800, Menge y Kronig describieron por primera vez
el aislamiento de anaerobios además de Lactobacillus a partir de la
vagina, a menudo con una escasez de lactobacilos. En otras cohortes
de mujeres se observaron «microorganismos anormales» debido a su
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asociación con un exudado fétido, con predominio de Gardnerella
vaginalis, y posteriormente esto se denominó «vaginosis bacteriana»,
o VB. Existe una relación simbiótica entre la microbiota vaginal y cada
huésped, que probablemente proporcione protección al huésped frente
a la colonización por patógenos perjudiciales69. Los estudios molecu-
lares del microbioma vaginal en mujeres sanas en edad reproductiva
confirmaron las observaciones iniciales al demostrar el predominio
de Lactobacillus spp., que produce ácido láctico para disminuir el pH
vaginal70. En cohortes más pequeñas de mujeres igualmente sanas, los
estudios moleculares han demostrado que en su microbioma vaginal
predomina alternativamente una gama diversa de microorganismos
anaerobios70. Algunos estudios plantean la hipótesis de que la compo-
sición de estas comunidades se puede correlacionar con las respuestas
de alteración en la vagina70.
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Vaginosis bacteriana: un ejemplo
de una variación frecuente
en el microbioma vaginal
Capítulo 2  El microbioma humano de localizaciones corporales específicas y sus características biológicas únicas
El diagnóstico clínico de la VB es familiar a cualquier estudiante de
medicina durante su formación y consiste en la presencia de secreciones
vaginales con un pH superior a 4,5, un olor «a pescado» cuya presencia
se facilita por la mezcla de las secreciones vaginales con solución de
hidróxido de potasio (KOH) al 10%, un exudado vaginal de color blanco
lechoso y la presencia de al menos un 20% de «células clave» (células
epiteliales vaginales recubiertas con bacterias). Estos criterios clínicos a
menudo se describen de una forma modificada con la escala de Nugent,
donde una puntuación de 7-10 se considera diagnóstica de VB e indicati-
va de la ausencia de lactobacilos y del predominio relativo de G. vaginalis
y Mobiluncus spp. La escala de Nugent pocas veces es utilizada por los
clínicos, ya que requiere tiempo para leer las preparaciones micros-
cópicas y microscopistas experimentados. Aunque existe mucha con-
troversia con respecto a la causalidad frente a la asociación, las mujeres
con VB tienen un mayor riesgo de complicaciones en el embarazo, como
parto prematuro, rotura prematura de membranas y endometritis del
posparto71. Fuera del embarazo la VB se asocia con un mayor riesgo
de adquisición del VIH, y las mujeres con VB y VIH tienen un mayor
riesgo de morbilidad durante toda la vida72-74. Aunque está fuera del
ámbito de este capítulo, se debe mencionar que el tratamiento de la VB
asintomática se asocia con un mayor riesgo de parto prematuro69,71,75.
Pese a que la fisiopatología que intermedia estas observaciones no está
clara, el médico que tenga en cuenta el microbioma podría optar por
minimizar las intervenciones clínicas que alteren el complejo ecosis-
tema vaginal.
STREPTOCOCCUS GRUPO B
Alrededor del 25-30% de las gestantes presenta una colonización vaginal
crónica por Streptococcus agalactiae, denominado habitualmente Strep-
tococcus grupo B (SGB)76. A pesar de que la colonización por SGB no
es un riesgo de parto prematuro por sí mismo, la transmisión vertical
de SGB se ha asociado desde hace mucho tiempo de forma indepen-
diente con bacteriemia y sepsis neonatales, con un peor pronóstico en
recién nacidos prematuros (<37 semanas)77. Durante varias décadas el
estándar de asistencia fue tratar los embarazos de riesgo. Sin embargo,
la comunidad médica adoptó por lo general una estrategia basada en el
cribado. Como resultado, la colonización neonatal se ha alterado drás-
ticamente. De forma irónica, la reducción de las muertes neonatales
debidas a septicemia por SGB se ha compensado parcialmente por un
aumento proporcional de las muertes neonatales debidas a la infección
por E. coli resistente a b-lactámicos en los lactantes de muy bajo peso
al nacer y prematuros78. Este cambio epidemiológico sirve como dolo-
roso recordatorio de los posibles efectos del cribado poblacional y el
tratamiento a gran escala, así como de las consecuencias no deseadas
en las cohortes afectadas.
ALTERACIONES DE LA MICROBIOTA
VAGINAL (E INTESTINAL)
DURANTE EL EMBARAZO
La caracterización de la composición del microbioma vaginal durante
el embarazo es importante para profundizar en el conocimiento de
cómo se podría establecer por primera vez el microbioma neonatal.
Mediante el uso de mujeres embarazadas y no embarazadas empare-
jadas por protocolo, las mediciones de diversidad beta para los ARNr
16S bacterianos mostraron una agrupación de las comunidades del
microbioma vaginal debida al embarazo7. La abundancia y la diversidad
de la comunidad microbiana en mujeres embarazadas se redujeron por
el predominio de Lactobacillus spp. (Lactobacillus iners, L. crispatus,
L. jensenii y L. johnsonii) y de las órdenes Lactobacillales (y familia
Lactobacillaceae), Clostridiales, Bacteroidales y Actinomicetales. La
mayor presencia de especies individuales puede tener implicaciones
clínicas en el establecimiento de la microbiota neonatal o en la reducción
de los riesgos de infección ascendente o de parto prematuro. Por ejemplo,
L. johnsonii produce lactacina F, que limita el crecimiento de otras especies
de Lactobacillus y de Enterococcus en el tracto gastrointestinal (GI). La
mayor abundancia de L. johnsonii podría facilitar el establecimiento de
la microbiota del tracto GI superior del recién nacido en el parto. Este
estudio comparativo proporciona una evidencia sólida inicial de que la
 20
estructura del microbioma vaginal cambia de forma natural durante el
embarazo en cuanto a diversidad, abundancia y miembros microbianos
específicos, con una variación de los taxones en las distintas sublocali-
Parte I  Principios básicos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades infecciosas
zaciones vaginales y edad gestacional.
Un estudio reciente también ha proporcionado evidencia de un
cambio del microbioma intestinal de las mujeres embarazadas, que
influyó sobre el metabolismo del huésped de una forma posiblemente
beneficiosa en el embarazo8. Los investigadores recogieron muestras de
heces de 91 mujeres embarazadas en el primer trimestre (T1), tercer
trimestre (T3) y después del parto. Como era de esperar, las mujeres
aumentaron su adiposidad y tenían niveles integrados mayores de
glucosa circulante, concentraciones mayores de leptina, insulina y
colesterol circulantes, así como una mayor resistencia a la insulina de
T1 a T3. Se usaron métodos independientes de cultivo para comparar
las comunidades microbianas intestinales mediante la generación de
secuencias de ARNr 16S bacteriano (región V1/V2). Las secuencias se
obtuvieron mediante pirosecuenciación y se analizaron mediante el
paquete de software QIIME. Durante la gestación, la diversidad beta
(que mide la diversidad entre los sujetos) aumentó en gran medida,
mientras que la diversidad alfa (que mide la diversidad de las comu-
nidades microbianas en un único sujeto) se redujo. Estos cambios
no se relacionaron con el IMC previo al embarazo, el desarrollo de
diabetes gestacional, o el número anterior de partos. El aumento de la
diversidad beta persistió en las muestras recogidas en las madres un
mes después del parto. El estudio también comparó muestras de T1 y
T3 con muestras de mujeres no embarazadas y de varones del HMP. Los
resultados indicaron que el microbioma de T1 era el más similar al de
mujeres no embarazadas con respecto a la diversidad beta microbiana.
En el estudio también se observó una mayor proporción media de
Proteobacteria y Actinobacteria en la microbiota de T3. El aumento
de Proteobacteria puede tener relevancia biológica, porque este filo se
asocia con afecciones inflamatorias. Los estudios adicionales revelaron
que la transferencia de microbiota de muestras de T3 a ratones sin
microorganismos dio lugar a una mayor adiposidad e insensibilidad
a la insulina en comparación con la transferencia de microbiota de
T1. La remodelación de la microbiota intestinal durante el embarazo
produce una comunidad microbiana con una estructura y composición
que maximizarían la transferencia de energía a su recién nacido, pero
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Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2016. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
también se asemeja a la de la disbiosis asociada a enfermedad8. Aún se
requieren más investigaciones para entender las diferentes variaciones
de los microbiomas intestinal y vaginal en embarazos sanos «normales»
y las posibles alteraciones de estos cambios que pueden asociarse con
complicaciones del embarazo.
RESUMEN Y DIRECCIONES
DE FUTURO
El microbioma humano está compuesto de comunidades microbianas
diferentes en localizaciones corporales distintas, y estos hábitats corpo-
rales diferentes proporcionan nichos para diversas especies bacterianas.
Los elementos celulares del microbioma pueden potenciar la inmunidad
o prevenir las infecciones por patógenos canónicos. Otros microorganis-
mos pueden actuar como oportunistas que suelen colonizar al huésped
humano sin causar enfermedad, pero algunos de estos microorganismos
pueden causar infecciones en huéspedes inmunodeprimidos. Las cepas
bacterianas, entre las que se incluyen probióticos aceptados actualmente,
pueden estimular las respuestas inmunitarias y modular la inflamación,
y el agotamiento de las bacterias asociadas al ser humano debido a los
antibióticos puede dar lugar a una disregulación inmunitaria o a micro-
biomas susceptibles a las infecciones. En la era próxima de la medicina
metagenómica, las enfermedades infecciosas deben considerarse en el
contexto del microbioma humano y de las comunidades microbianas
protectoras o patógenas. Los microorganismos asociados al ser humano
pueden actuar como simbiontes fomentando interacciones que son
mutuamente beneficiosas o como comensales benignos que simplemente
colonizan al ser humano sin proporcionar ningún beneficio eviden-
te para el huésped. Las pruebas diagnósticas futuras podrían incluir
componentes del microbioma en la evaluación de la enfermedad, y las
decisiones sobre el tratamiento antimicrobiano pueden depender de la
«tipificación» o de la determinación del perfil del microbioma humano
en pacientes individuales. Las características de la infección pueden
dictar qué localización corporal se evalúa en términos de composición o
función del microbioma. Los avances en la comprensión y tratamiento de
las enfermedades infecciosas requerirán una comprensión más profunda
del contexto del microbioma. Las contribuciones o los efectos de las
comunidades y metagenomas microbianos pueden tener un gran impacto
en la susceptibilidad a la infección y la patogenia de la enfermedad.
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