Abstrak

Staphylococcus aureus (MRSA) yang resistan terhadap metisilin sering menjadi penyebab
pneumonia nosokomial. Terapi antimikroba yang tidak memadai atau tidak sesuai,
sering disebabkan oleh resistensi antimikroba, dikaitkan dengan peningkatan
kematian untuk infeksi ini. Agen saat ini direkomendasikan untuk perawatan
MRSA pneumonia termasuk vankomisin dan linezolid di AS, dan
vankomisin, linezolid, teicoplanin dan quinupristin / dalfopristin di Eropa.
Antimikroba seperti tigecycline dan daptomycin, meskipun disetujui untuk
pengobatan beberapa infeksi MRSA, belum menunjukkan kemanjuran
setara dengan agen yang disetujui untuk pneumonia MRSA. Kekurangan agen selanjutnya
data dari uji coba terkontrol secara acak (mis. fosfomisin, asam fusidic atau
rifampisin dalam kombinasi dengan vankomisin). Agen antimikroba yang ada
baru-baru ini disetujui atau sedang diselidiki sebagai perawatan untuk MRSA
infeksi termasuk lipoglikopeptida telavancin (disetujui untuk perawatan
infeksi kulit dan struktur kulit yang rumit di AS dan Kanada),
dalbavancin dan oritavancin, sefalosporin ceftobiprole dan ceftaroline,
dan penghambat reduktase dihidrofolat iclaprim. Untuk menjadi perawatan yang efektif
untuk pneumonia MRSA, agen antimikroba harus memiliki aktivitas melawan
S. aureus yang resisten terhadap antimikroba, menembus ke dalam paru-paru, memiliki kadar yang rendah
potensial untuk pengembangan resistensi dan memiliki profil keamanan yang baik. Di sini, itu
data yang tersedia untuk antimikroba pneumonia MRSA saat ini dan masa depan yang potensial
ditinjau dan dibahas.

1. pengantar
Pneumonia adalah infeksi umum di masyarakat dan fasilitas kesehatan,
dengan tingkat kematian setinggi 76% dilaporkan dalam beberapa keadaan di Indonesia
pasien berventilasi [1,2]. Kategori pneumonia yang saat ini diterima meliputi
pneumonia yang didapat komunitas (CAP) dan pneumonia nosokomial, yang terakhir
meliputi pneumonia terkait perawatan kesehatan (HCAP), yang didapat di rumah sakit
pneumonia (HAP) dan ventilator-related pneumonia (VAP). CAP adalah
didefinisikan sebagai pneumonia yang terjadi di luar rumah sakit atau dalam waktu 48 jam
masuk rumah sakit pada pasien tanpa kontak sebelumnya dengan layanan kesehatan
sistem. HCAP didefinisikan sebagai pneumonia yang didapat di luar rumah sakit oleh
pasien dengan faktor risiko tertentu untuk infeksi patogen nosokomial
asal [3,4]. Pasien diharuskan memiliki setidaknya satu dari risiko berikut
faktor untuk diagnosis HCAP: rawat inap selama> 2 hari dalam 90 sebelumnya
hari di fasilitas perawatan akut; tinggal di panti jompo atau jangka panjang lainnya
fasilitas perawatan; terapi antibiotik sebelumnya, kemoterapi atau perawatan luka di
30 hari sebelumnya; hemodialisis di rumah sakit atau klinik; terapi infus rumah
atau perawatan luka; atau anggota keluarga yang terinfeksi multidrug-resistant (MDR)
patogen [1]. HAP didefinisikan sebagai pneumonia yang terjadi setelah 48 jam setelahnya
masuk rumah sakit dan, demikian pula, VAP didefinisikan sebagai pneumonia yang terjadi di
setidaknya 48 jam setelah intubasi endotrakeal [1].

Pneumonia nosokomial dikaitkan dengan peningkatan keparahan penyakit,

mortalitas, lama tinggal di rumah sakit dan biaya rumah sakit dibandingkan dengan CAP [4].
HCAP lebih mirip dengan HAP dan VAP dalam hal organisme penyebab,
persyaratan perawatan dan prognosis daripada CAP [4]. Perbedaan bisa
juga dibuat antara pneumonia nosokomial onset dini dan onset lambat,
dengan infeksi lambat (≥ 5 hari rawat inap saat ini) lebih mungkin terjadi
disebabkan oleh patogen MDR [1]. Faktor risiko tambahan untuk infeksi dengan MDR
patogen adalah terapi antimikroba dalam 90 hari sebelumnya, saat ini
rawat inap minimal 5 hari, frekuensi tinggi resistensi antibiotik dalam
unit komunitas atau rumah sakit, adanya faktor risiko untuk HCAP, atau
penyakit dan / atau terapi imunosupresif [1].

Patogen potensial dan direkomendasikan terapi antimikroba empiris untuk

pneumonia nosokomial, menurut American Thoracic
Masyarakat / Penyakit Menular Society of America (ATS / IDSA) 2005 pedoman
[1], ditunjukkan pada Tabel 1. Panduan terbaru lainnya termasuk Inggris 2008
Pedoman pengobatan HAP [5] dan perspektif HAP Eropa yang lebih luas
diterbitkan pada 2009 [6]. Karena pedoman ATS / IDSA adalah yang paling luas
diterima di seluruh dunia, pedoman ini telah dipilih sebagai dasar untuk
Diskusi lebih lanjut. Pembaruan pedoman ATS / IDSA 2005 diharapkan dalam
2010. Sebagai patogen kausatif jarang diidentifikasi sebelum antimikroba
terapi dimulai, relevansi kategorisasi pneumonia adalah untuk
membimbing pemberian yang tepat (patogen rentan) dan
memadai (tingkat obat yang cukup tinggi di tempat infeksi) empiris
pengobatan antimikroba [1].

Tidak memadai (tingkat agen di tempat infeksi tidak memadai), tidak sesuai
(resisten terhadap agen patogen) atau terapi antimikroba yang tertunda dikaitkan dengan peningkatan mortalitas
pneumonia [7-9] serta peningkatan lama rawat inap dan biaya [10]. Resistensi antimikroba dianggap sebagai
penentu penting dari pemberian antimikroba yang tidak memadai atau tidak tepat. Kollef et al. [8] diperlihatkan
oleh analisis regresi logistik ganda bahwa terapi antimikroba yang tidak sesuai secara independen dikaitkan dengan
pemberian antibiotik sebelumnya (diperkirakan menghasilkan
infeksi berikutnya dengan patogen yang resistan terhadap obat) di Unit Perawatan Intensif
(ICU) pasien. Selanjutnya, penelitian yang sama ini menunjukkan bahwa pasien
terinfeksi dengan Staphylococcus aureus (MRSA) yang resisten metisilin lebih banyak
kemungkinan menerima terapi antimikroba yang tidak tepat [8]. Begitu pula bertambah
konsentrasi penghambatan minimum vankomisin (MIC) telah dikaitkan
dengan pemberian terapi antimikroba yang tidak memadai dan meningkat
kematian karena bakteriemia MRSA [11,12].

Staphylococcus aureus adalah penyebab utama HCAP, HAP dan VAP, dan
CAP semakin meningkat di beberapa negara, khususnya Amerika Serikat [13]. Staphylococcus
aureus secara unik bermasalah karena di mana-mana, ekspresi virulensi
faktor dan frekuensi resistensi yang tinggi terhadap banyak agen antimikroba [14].
Staphylococcus aureus adalah satu-satunya patogen yang berkorelasi dengan kematian pada
analisis regresi logistik ganda dilakukan dalam retrospektif besar
studi kohort pasien rawat inap dengan pneumonia positif-budaya di Amerika Serikat [4].
MRSA tumbuh dalam prevalensi dan sekarang endemik di banyak layanan kesehatan
fasilitas dan komunitas [15]. Pada tahun 2003,> 60% isolat S. aureus dari AS
ICU resisten metisilin [16]. Di Eropa, ada tren Utara ke Selatan
dalam proporsi S. aureus yang resisten metisilin, mulai dari 0% di
negara-negara Eropa utara hingga> 50% di lebih banyak negara selatan [17]. Beberapa
jenis MRSA, terutama yang berasal dari masyarakat [didapat dari masyarakat
MRSA (CA-MRSA)], memproduksi racun Panton – Valentine leukocidin (PVL),
yang berhubungan dengan infeksi nekrotikans, sering kali dalam keadaan sehat sebelumnya
individu [18]. Strain penghasil PVL menjadi semakin penting
jika CA-MRSA strain terus menyerang pengaturan rumah sakit tetapi mereka tidak akan
dibahas lebih lanjut dalam artikel ini untuk mempertahankan fokus pada nosokomial
pneumonia di mana strain yang memproduksi PVL jauh lebih jarang.
Ringkasan agen antimikroba yang saat ini disetujui untuk pengobatan
MRSA pneumonia di AS dan Eropa serta yang mungkin menyediakan
opsi pengobatan di masa depan dapat ditemukan pada Tabel 2 dan dibahas
lanjut selanjutnya.

2. Agen antimikroba yang disetujui untuk pengobatan MRSA

pneumonia
Hanya vankomisin dan linezolid yang saat ini disetujui di AS untuk
pengobatan MRSA pneumonia. Di beberapa negara Eropa, teicoplanin dan
quinupristin / dalfopristin (Q / D) tersedia selain vankomisin dan
linezolid untuk indikasi ini.

2.1. Vankomisin
Vankomisin adalah antibiotik glikopeptida yang mengganggu sintesis dinding sel
Bakteri gram positif dengan menghambat biosintesis peptidoglikan (Gbr. 1). Ini umumnya dianggap bakterisida.
Meskipun saat ini pengobatan
pilihan, ada keterbatasan vankomisin untuk pengobatan pneumonia
dan infeksi serius lainnya yang disebabkan oleh MRSA [19]. Vankomisin telah
-laktam untuk pengobatan metisilininseptifterbukti kurang efektif daripada
Infeksi S. aureus [20-23]. Selain itu, penetrasi vankomisin
buruk ke paru-paru pada dosis terapeutik, yang berhubungan dengan pneumonia
kegagalan pengobatan meskipun in vitro kerentanan isolat bakteri.

Menggabungkan vankomisin dengan rifampisin, asam fusidat atau fosfomisin

secara teoritis efektif untuk pengobatan pneumonia MRSA walaupun data
dari uji coba terkontrol secara acak (RCT) masih kurang. Sebuah studi terbaru tentang 93
pasien di Korea Selatan menunjukkan bahwa vankomisin plus rifampisin
lebih efektif dalam pengobatan pneumonia nosokomial MRSA daripada
vankomisin saja [26]. Data klinis lebih lanjut diperlukan untuk menilai apakah
terapi semacam itu memiliki kegunaan klinis

Resistensi vankomisin saat ini jarang tetapi tampaknya cenderung meningkat

penggunaan agen ini untuk pengobatan infeksi MRSA yang semakin sering
menjadi lebih biasa [27]. Sejak klinis pertama kali didokumentasikan
infeksi dengan vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) pada tahun 1996 di Jepang
(Mu50) [28], isolat klinis telah diamati di seluruh dunia.
MIC vankomisin telah diamati meningkat dari waktu ke waktu (‘MIC
creep ') [29,30], dengan peningkatan angka kematian dan kegagalan pengobatan terlihat pada
pasien dengan bakteremia yang disebabkan oleh S. aureus dengan peningkatan vankomisin
Nilai MIC [11,12]. Strain Staphylococcus aureus juga mungkin 'toleran' terhadap
vankomisin, didefinisikan sebagai rasio konsentrasi bakterisidal MIC / minimum
≥32. Ini memperhitungkan strain rentan yang menunjukkan peningkatan
resistensi terhadap pembunuhan, berpotensi mengakibatkan kegagalan pengobatan [31]
Kerentanan terhadap vankomisin menurun pada paparan yang terus-menerus dan
membaik setelah penghapusan tekanan seleksi [32,33], sedemikian sehingga meningkat
penggunaan vankomisin untuk mengobati infeksi MRSA yang meningkat secara intuitif akan mengarah ke
lebih banyak perlawanan.

Resistensi lengkap terhadap vankomisin diberikan oleh penentu vanA, pertama

terdeteksi pada tahun 1988 dalam isolat vancomycin-resistant enterococci (VRE) [34]. Di
studi vitro telah menunjukkan bahwa vanA memiliki kapasitas untuk ditransfer dari
VRE ke S. aureus dengan transfer gen horizontal yang terjadi secara alami, sehingga tercipta
S. aureus (VRSA) yang resistan terhadap vankomisin [35]. Pada tahun 2002, vanAcontaining pertama
VRSA diisolasi dari pasien dialisis di Michigan, AS [36];
isolat tersebut telah terdeteksi di seluruh dunia meskipun
insiden masih rendah.

Vankomisin sering dikombinasikan dengan antimikroba l-laktam. Pada tahun 2002, a

kelas strain MRSA yang mengembangkan resistensi vankomisin di hadapan
-laktam yang tahan vaksinasi metisilin tahanantibiotik l-laktam [
S. aureus (BIVR)] dilaporkan di Jepang [37]. Meski didefinisikan
secara fenotip, mekanisme resistensi yang didapat ini belum
dimengerti. Hingga 20% dari strain MRSA dalam penelitian Jepang lebih lanjut menunjukkan fenotip BIVR [38].
Hasil terbaru menunjukkan bahwa BIVR mungkin
terkait dengan peningkatan mortalitas pada pasien dengan bakteremia MRSA [39].

Vankomisin dikaitkan dengan nefrotoksisitas dan ototoksisitas, walaupun

frekuensi reaksi merugikan ini lebih tinggi pada laporan awal dan sedang
dikaitkan dengan kemurnian rendah formulasi awal [40]. Nefrotoksisitas akibat
vankomisin menjadi perhatian besar karena kontribusi cedera ginjal akut
untuk hasil klinis yang buruk pada pasien sakit kritis di ICU, populasi
sangat rentan terhadap infeksi MRSA [41-44]. Bersamaan
aminoglikosida dan agen nefrotoksik diketahui lainnya diperkirakan meningkat
risiko nefrotoksisitas selama terapi vankomisin, selain medis
kondisi termasuk sepsis, penyakit hati, uropati obstruktif dan
pankreatitis [45]. Pemantauan konsentrasi vankomisin serum adalah
direkomendasikan untuk mengurangi nefrotoksisitas vankomisin pada pasien yang tidak stabil
fungsi ginjal atau pada mereka yang menerima vankomisin yang agresif atau berkepanjangan
terapi atau agen nefrotoksik bersamaan [45].

2.2. Linezolid
Linezolid disetujui untuk pengobatan pneumonia nosokomial di AS
dan Eropa, termasuk kasus yang disebabkan oleh MRSA. Di Amerika Serikat mewakili
hanya alternatif untuk vankomisin untuk indikasi ini. Linezolid adalah sintetis
oksazolidinon yang mencegah pengikatan subunit ribosom 30S dan 50S,
sehingga menghambat inisiasi sintesis protein (Gbr. 1) [46]. Linezolid punya
aktivitas melawan patogen Gram-positif, termasuk aktivitas invitro bakteriostatik untuk stafilokokus, tetapi
memiliki aktivitas terbatas terhadap Gram-negatif
bakteri [46]

Dua analisis subkelompok retrospektif pada pasien berventilasi dan tidak berventilasi
dengan MRSA [47,48] dari uji klinis pneumonia nosokomial [49,50] menunjukkan
bahwa pasien yang diobati dengan linezolid memiliki angka kesembuhan dan angka kesembuhan klinis yang lebih
tinggi daripada
pasien yang diobati dengan vankomisin. Disarankan bahwa ini mungkin disebabkan oleh
distribusi intrapulmoner yang menguntungkan dari linezolid [51]. Namun demikian
viabilitas dan validitas analisis subset ini telah dipertanyakan [52,53]
sehingga uji coba lebih lanjut diperlukan sebelum linezolid dapat direkomendasikan
digunakan lebih disukai daripada vankomisin untuk pengobatan MRSA
pneumonia. Percobaan terbaru pasien dengan MRSA VAP gagal menunjukkan statistik
keunggulan linezolid dibandingkan vankomisin, meskipun pasien yang diobati dengan linezolid
memiliki nilai numerik yang lebih baik dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan vankomisin
sehubungan dengan pemberantasan mikrobiologis (masing-masing 56,5% dan 47,4%),
penyembuhan klinis (66,7% dan 52,9%, masing-masing), tingkat kelangsungan hidup (86,7% dan 70,0%,
masing-masing), lama rawat inap (masing-masing 18,8 hari dan 20,1 hari),
durasi ventilasi (10,4 hari dan 14,3 hari, masing-masing) dan lama
ICU tinggal (masing-masing 12,2 dan 16,2 hari) [54].

Resistensi pertama kali diamati pada isolat S. aureus klinis pada tahun 2001 [55],
meskipun program pengawasan PEMIMPIN telah menunjukkan bahwa 99,55% dari
isolat tetap rentan terhadap linezolid di Amerika Serikat pada tahun 2006 [56].
Trombositopenia adalah reaksi buruk yang biasanya terjadi pada linezolid
terapi, dengan tingkat kejadian ca. 30% [57-59], angka yang jauh lebih tinggi dari
yang dilaporkan dalam uji coba fase 3 [46]. Trombositopenia lebih sering terjadi
setelah perawatan jangka panjang (> 14 hari) dan pada pasien dengan ginjal
ketidakcukupan [58,60]. Penghambatan sintesis protein mitokondria oleh
linezolid dapat menyebabkan efek klinis yang berpotensi parah, termasuk
neuropati optik / perifer dan asidosis laktat [61]. Peristiwa ini tidak
sering diamati dan sebagian besar reversibel setelah penghentian linezolid
pengobatan, tetapi ada laporan tentang efek ireversibel yang parah seperti
kebutaan permanen pada pasien yang dirawat hanya untuk waktu yang singkat [62]. Sebagai
reversibel, inhibitor monoamine oksidase non-selektif, linezolid dalam
kombinasi dengan agen serotonergik telah dikaitkan dengan serotonin
sindrom [63]. Lisensi linezolid merekomendasikan agar pengobatan dibatasi
hingga maksimal 28 hari [46].

2.3. Teicoplanin
Teicoplanin adalah glikopeptida dengan aktivitas bakterisidal terhadap banyak Grampositif
patogen, termasuk MRSA. Itu disetujui untuk pengobatan yang lebih rendah
infeksi saluran pernapasan, termasuk yang disebabkan oleh MRSA, di beberapa bagian
Eropa tetapi tidak di AS.

Linezolid terbukti lebih unggul dari teicoplanin untuk pengobatan

diduga atau dikonfirmasi infeksi Gram-positif (infeksi kulit, pneumonia
dan bacteraemia) [64] dan ekuivalen efektif untuk pengobatan Grampositive
infeksi pada orang sakit kritis [65]. Perbandingan analisis retrospektif
kedua obat juga menunjukkan keunggulan klinis linezolid lebih
teicoplanin, dengan respons terapi yang lebih baik secara numerik (walaupun tidak
signifikan secara statistik) untuk infeksi S. aureus, termasuk MRSA [66].

Meskipun ada bukti yang menunjukkan bahwa penetrasi jaringan teicoplanin

mungkin lebih baik daripada vankomisin [67], penetrasi paru mungkin
suboptimal. Sebuah studi pada pasien sakit kritis dengan VAP menunjukkan
bahwa tinggi
dosis teicoplanin diperlukan untuk mencapai konsentrasi palung yang memadai
dalam
paru-paru [68]. Selain itu, karena target umum di dinding sel bakteri,
mengurangi kerentanan terhadap teicoplanin di S. aureus bermanifestasi dengan
cara yang sama
seperti yang dari vankomisin, dan istilah umum untuk strain dengan berkurang
kerentanan terhadap salah satu agen adalah glikopeptida-menengah S. aureus
(GISA)
[69].

Teicoplanin umumnya dianggap memiliki profil keamanan yang baik

dibandingkan dengan vankomisin, dengan risiko nefrotoksisitas dan reaksi yang
lebih rendah
dihasilkan dari pelepasan histamin (seperti sindrom pria merah). Namun,
trombositopenia lebih sering diamati selama teicoplanin daripada
terapi vankomisin, terutama bila diberikan tidak lebih tinggi dari itu
biasanya direkomendasikan [70,71].

2.4. Quinupristin / dalfopristin

T / D terdiri dari dua komponen streptogramin; quinupristin menghambat
stadium akhir
sintesis protein sementara dalfopristin menghambat sintesis protein tahap
awal (Gbr.
1) [72]. T / D telah menunjukkan aktivitas in vitro yang baik terhadap banyak
Gram patogen negatif dan Gram-positif, termasuk S. aureus resisten terhadap
metisilin dan vankomisin [72]. Q / D disetujui untuk perawatan MRSA
pneumonia di beberapa negara Eropa tetapi tidak di Amerika Serikat [72]. Itu
Pedoman pneumonia nosokomial ATS / IDSA tidak merekomendasikan Q / D untuk
pengobatan MRSA pneumonia karena tingkat kesembuhan klinis lebih rendah dari
orang-orang dari vankomisin dalam uji klinis (30,9% untuk Q / D vs 44,4%
untuk vankomisin
dalam populasi yang dapat dievaluasi secara bakteriologis, dan masing-masing
19,4% vs 40%,
pada populasi semua yang diobati dengan patogen awal) [1,73].