RESPIRATORNI

SISTEM
Atelektaza (kolaps)

Atelektaza predstavlja smanjenje površine pluća (alveola), usljed čega u pluća ne ulazi
dovoljno zraka koji je neophodan organizmu. Alveole kolabiraju (gube svoj lumen) pa krv
koja protičke kroz pripadajuće kapilare se ne obogaćuje kisikom. To je direktan prijelaz
neoksigenisane krvi iz plućnih arterija u vene (tzv šant), koji dovodi do poremećaja
ventilacijsko perfuzijskog odnosa i hispoksije. Tri su tipa kolapsa:

- Resorpcijski – javlja se kod začepljenja dišnog puta na određenom nivou, pa u distalne

dijelove pluća (ispod nivoa začepljenja) zrak ne može ući. Zrak koji je zarobljen u tom
dijelu pluća (distalno od začepljenja) prelazi u krv a alveole tog područja se slijepe –
kolabiraju. Ovakav tip kolapsa javlja se najčešće kod astme, gdje je začepljenje
izazvano nakupljenim hiperproduciranim mukusom.
- Kompresivni – nastaje usljed nakupljanja tečnosti (krv, gnoj, serozna tečnost) u
pleuralnom prostoru, koja vrši pritisak na plućni parenhim. Stanje koje može dovesti
do ovog kolapsa je kongestivna srčana insuficijencija. Osim toga, do kompresivne
atelektaze može dovesti i pneumotoraks, kao i procesi u abdomenu koji pritiskaju na
dijafragmu, podižu je pa pritiskaju i pluća.
- Kontrakcioni – nastaje usljed plućne ili pleuralne fibroze. Pluća/pleura bivaju
infiltrirana vezivom koje nije elastično, pa se i plućima smanjuje elastičnost. Pri
inspiriju pluća se ne mogu dovoljno širiti tj ne mogu primiti dovoljno zraka.

Atelektaza resorpcijskog i kompresivnog tipa je reverzibilna, i mora se riješiti što je prije

moguće da ne bi došlo do ozbiljne hipoksemije i hipoksije.

Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS)

ARDS je stanje koje nastaje nakon difuznog oštećenja alveola i alveolarnih kapilara.
Karakteriše se naglo nastalom respiratornom insuficijencijom, hipoksemijom, hipoksijom
tkiva i cijanozom. Ovo stanje je teško i opasno jer ne reaguje na terapiju kisikom (visok
procenat smrtnosti).

ARDS može nastati zbog direktnog ili indirektnog, te endogenog ili egzogenog oštećenja
pluća. Najčešći direktni uzroci su pneumonija i aspiracija želučanog sadržaja. Indirektni
uzroci su sepsa i šok. Endogeni uzrok može biti HIV infekcija koja obara čovjekove imune
snage, čine ga vulnerabilnim i dovode do nastanka pneumonije zbog koje će doći do ARDS-a.

1
Egzogeni faktori su različite toksične pare koje ukoliko se inhaliraju, direktno oštećuju
alveole i alveokapilarnu membranu.

Bez obzira na uzrok, smatra se da u patogenezi ARDS-a dolazi do narušavanja omjera

proinflamatornih i antiinflamatornih tvari, u korist ovih prvih. Tačan okidač tog procesa nije
dovoljno poznat. Jedino se zasigurno zna da upalne ćelije (u prvom redu neutrofili) i citokini
potiču upalni proces koji dovodi do oštećenja alveola. Dolazi do oštećenja pneumocita tipa II
koji luče surfaktant. Ako nema surfaktanta nema ni adekvatne površne napetosti alveola koje
u konačnici kolabiraju.

Makroskopski, pluća su tamnocrvena, tvrde konzistencije, teška i bezvazdušna.

Mikroskopski nalaz: kongestija kapilara koja dovodi do vidljivog edema plućnog intersticija;
prožetost alveola i kapilara neutrofilima; deformisane alveole sa nekrozom njihovih ćelija;
alveolarni prostori deformisani i prošireni, a u njima uočljive hijaline membrane. U kasnijim
fazama (kod pacijenata koji prežive akutnu fazu) dolazi do odlaganja kolagenih vlakana i
fibroze, što se mikroskopski vidi kao zadebljanje alveokapilarne membrane i alveola.

OPSTRUKTIVNE BOLESTI PLUĆA

U ove bolesti spada emfizem, hronični bronhitis, astma i bronhiektazije.

Emfizem pluća

Emfizem je abnormalno i trajno proširenje vazdušnih prostora pluća distalno od terminalnih

bronhiola (to su dijelovi pluća u kojima se vrši razmjena gasova). Osim proširenja dolazi i do
destrukcije njihovih zidova.

Na osnovu anatomske lokalizacije emfizem može biti:

- Centroacinusni zahvata centralnu zonu acinusa, a okolni dijelovi su pošteđeni.

Najčešće se javlja u gornjem dijelu pluća (apikalno), i to kod osoba koje su pušači ili
osoba sa nedostatkom alfa1 antitripsina.
- Panacinusni zahvata cijeli acinus. Javlja se u donjim dijelovima pluća (bazalno), i to
kod osoba kojima fali alfa1 antitripsin.
- Distalni acinusni zahvata distalni dio acinusa dok je proksimalni dio očuvan. Češći je
u apikalnom dijelu pluća. Kod ovog tipa emfizema alveolarni prostori se spajaju u
veće formacije – mjehurove, koji se makroskopski mogu vidjeti na površini pluća (bile
su kod jednog preparata iz makroskopske dijagnostike).
- Iregularni zahvata pojedine dijelove acinusa bez nekog pravila. Povezan je sa
nastankom ožiljnog tkiva i ugl je asimptomatski kao i najčešći tip emfizema.

U patogenezi emfizema pluća glavnu ulogu ima neravnoteža između proteaza i antiproteaza,
te oksidanata i antioksidanata. Proteaze su enzimi koji su prisutni kod upale, i oni imaju
zaštitnu ulogu. Međutim, oni mogu dovesti i do oštećenja zdravog tkiva, kao npr alveola i
2
alveokapilarnih membrana. Da do toga ne bi došlo u organizmu postoje antiproteaze, koje
sprečavaju nekontrolisano djelovanje proteaza. Alfa1 antitripsin je po svojoj prirodi
antiproteaza koja štiti pluća od oštećenja. Kod osoba koje imaju manjak ovog enzima velika
je vjerovatnoća da će doći do plućnog emfizema. Oksidanti su reaktivni produkti kisika. Oni
mogu također izazvati oštećenja tkiva, a njih deaktiviraju antioksidansi. Kod pušača dolazi do
povećanja koncentracije kiseoničkih reaktivnih spojeva (oksidanata), i do pada
funkcionalnosti alfa1 antitripsina, što također vodi u nastanak emfizema.

Patologija:

- Panacinusni – pluća makroskopski blijeda, aerizirana, voluminozna i često uvećana da

zaklanjaju i srce. Promjene izražene u apikalnom dijelu pluća.
- Centroacinusni – pluća manje voluminozna, ružičasta, približno normalne veličine.
Promjene izražene bazalno.
- Distalni acinusni – na površini pluća, ugl apikalno, vide se mjehuri različite veličine
(od veličine zrna graška do veličine oraha).

Mikroskopski: mikroskopska slika je karakteristična za sve vrste emfizema. Jedino se

razlikuje lokalizacija na nivou acinusa. Alveolarni zidovi su istanjeni, razoreni i deformisani.
Alveole nemaju međusobne granice nego su stopljene u veće vazdušne prostore. Uočljiv je
gubitak alveolarnih septi ali i alveolarnih kapilara.

Klinički, kod emfizema se javlja otežano disanje – dispnea (pacijent diše ali ne može da
udahne dovoljno zraka). Uz emfizem pluća čest komorbitet je i hronični bronhitis, pa se kod
takvih pacijenata čuje i zviždanje u plućima praćeno kašljem i mukopurulentnim iskašljajem.
Stanje istovremenog emfizema i hroničnog bronhitisa označeno je kao hronična opstruktivna
plućna bolest (HOPB). To vodi u postepeni nastanak plućne hipertenzije i popuštanja desnog
srca (cor pulmonale).

Hronični bronhitis

HB se klinički definiše kao trajan i produktivan kašalj koji traje najmanje 3 uzastopna
mjeseca tokom bar 2 uzastopne godine.

Najčešći uzrok HB-a je pušenje (aktivno, ali i pasivno) i zagađen vazduh. Iritansi koji se
nalaze u duhanskom dimu i zagađenom vazduhu, dovode do hipertrofije mukoznih žlijezda
traheje i principalnih bronha. Osim toga povećava se i broj peharastih ćelija respiratorne
sluznice koje luče mukus, na nivou malih dišnih puteva. Pušenjem i udisanjem zagađenog
zraka bombarduju se dišni putevi štetnim česticam koje se lijepe na njihovu površinu.
Respiratorni epitel luči sluz u koju su uronjene te čestice. Trepljike respiratornog epitela
guraju tu sluz prema proksimalno, čisteći dišne puteve. Ako je izloženost tim česticama
hronična, dišni epitel produkuje sve više mukusa (i hipertrofira), a trepljama pada
funkcionalnost, ili se respiratorni epitel zamijeni mnogoslojnim pločastim, koji nema treplje
koje bi čistile dišne puteve. Mukus sa štetnim tvarima se gomila u dišnim putevima. To
dovodi i do upale (bronhitis), u kojoj glavnu ulogu imaju neutrofili, limfociti T i makrofagi.

3
Razlika između astme i hroničnog bronhitisa je u tome što kod astme glavnu ulogu imaju
eozinofili. HB kod pušača nerijetko je komplikovan i emfizemom (HOPB o kojoj je već bilo
riječi).

Morfologija:

- Makroskopski – sluznica dišnih puteva je hiperemična (jako prokrvljena,crvena) i

edematozna. Pokrivena je mukoznim ili mukopurulentnim sekretom (smjesa mukusa i
gnoja). I na manjim dišnim putevima se vide slične promjene.
- Mikroskopski – u zidu traheje i principalnih bronha vide se hipertrofirane (jako
umnožene) žlijezde koje luče mukus. Tkivo je infiltrirano neutrofilima, limfocitima i
makrofagima. Promjene koje se vide na malim dišnim putevima odgovaraju
hroničnom bronhiolitisu: metaplazija peharastih ćelija, sluzni čepovi u lumenu, upalni
infiltrat i fibroza. Može doći i do potpune obliteracije bronhiola usljed tog procesa
(bronhiolitis obliterans). Obliteracija predstavlja umnožavanje veziva do te mjere da
lumen dišnog puta u potpunosti nestane.

Klinički, pacijenti teško dišu a otežan je naročito ekspirij. Javlja se i sviranje u plućima
(wheezing), hipoksemija, hipoksija i cijanoza. Stanje se komplikuje plućnom hipertenzijom i
srčanom insuficijencijom.

Astma

Astma je hronična opstruktivna bolest pluća koju karakteriše:

- povremena i reverzibilna opstrukcija dišnih puteva,

- hronična upala bronhija sa predominantnim eozinofilima,
- hipertrofija i hiperreaktivnost glatkih mišićnih ćelija dišnih puteva.

U 70% slučajeva astma je atopijska, tj javlja se kod genetski predisponiranih osoba koje su
preosjetljive na razne agense iz okoline kao što je polen, prašina, hladan ili topao zrak... U
tom slučaju astma se javlja kod prethodno senzibiliziranih osoba, po mehanizmu prvog tipa
preosjetljivosti. U ostalih 30% slučajeva astma nema imunu niti genetsku podlogu
(neatopijska astma), a pokreću je ugl lijekovi (aspirin), plućne infekcije i slično.

Atopijska astma – javlja se kod osoba koje imaju genetsku predispoziciju u pogledu
preosjetljivosti na određene tvari, na koje većina ljudi nije osjetljiva. Neatopičar će npr na
prašinu reagovati samo kihanjem, a atopičar gušenjem (astmatskim napadom), jer prašina
izaziva stezanje njegovih dišnih puteva, hipersekreciju, edem i upalu. Čestice prašine (ovdje
uzete samo kao primjer, može se raditi i o drugim tvarima) će nakon prvog ulaska u dišne
puteve atopičara izazvati aktivaciju Th2 limfocita i sintezu IgE (prva reakcija preosjetljivosti).
IgE će se zadržati u cirkulaciji i na površini mastocita i bazofila dugo vremena, i taj proces je
označen kao senzibilizacija. Mastociti i bazofili su puni histamina i drugih tvari, koje su
glavne u patogenezi astme. Nakon prvog kontakta nema kliničkih manifestacija. Međutim,
4
drugi kontakt sa prašinom (koja je alergen/antigen), uzrokovaće vezanje čestica prašine za IgE
na površini mastocita i bazofila. To će izazvati degranulaciju tih ćelija i oslobađanje
histamina, acetilholina, prostaglandina, PAF-a i leukotrijena. Sve te tvari će dovesti do
promjena karakterističnih za astmu: bronhokonstrikcija, pretjerano lučenje mukusa, povećana
propustljivost kapilara u plućima, edem, privlačenje upalnih ćelija, najvećim dijelom
eozinofila. Ove promjene čine srž astmatskog napada, kod kojeg dolazi do otežanog disanja,
sviranja u plućima, gušenja, hipoksemije, hiperkapnije i hipoksije. Pacijentu se aplicira
najčešće inhalatorna terapija (bronhodilatatori, kortikosteroidi), koja će brzo popraviti stanje:
dovest će do bronhodilatacije, smiriće upalu i pacijent će „prodisati“.

Neatopijska astma – mehanizam ovog tipa astme nije posve jasan. Smatra se da upale dišnih
puteva izazvane virusima spuštaju prag osjetljivosti vagusnih receptora u mukozi dišnih
puteva, što dovodi do napada sličnih onima kod astmatičara. Kod neatopijske astme klinička
slika je znatno blaža, osobe ugl nisu sklone alergijama i nemaju povišen IgE u serumu.

Astma izazvana lijekovima – nekoliko lijekova može izazvati astmu, a najčešće je riječ o
aspirinu koji je u širokoj upotrebi. Osobe koje su osjetljive na aspirin, nakon uzimanja ovog
lijeka imaju rinitis, urtikariju (kožne promjene, crvena uzdignuća po koži kao nakon ujeda
komarca) i bronhospazam. Mehanizam je nepoznat, ali se smatra da aspirin, blokirajući
metabolički put ciklooksigenaze, dovodi do pretjerane aktivacije lipooksigenaze i leukotrijena
koji izazivaju bronhokonstrikciju.

Profesionalna astma – javlja se kod osoba koje su profesionalno izložene različitim iritansima
kao što su smole, ljepila, plastika, hemikalije... Napad se javlja nakon višekratnog izlaganja
iritansu.

Morfologija:

- makroskopski – pluća uvećana sa hiperinflacijom (prepunjena zrakom koji je

zarobljen u plućima usljed otežanog ekspirija).
- mikroskopski – bronhi začepljeni gustim, sluzavim, ljepljivim čepovima. Čepovi su
građeni od od deskvamiranog epitela koji čini tzv Kuršmanove spirale. Nađu se i
brojni eozinofili i Šarko-Lejdenovi kristali građeni od proteina eozinofila. Uočava se i:
a) zadebljana bazalna membrana bronhalnog epitela, b) edem dišnih puteva sa
infiltracijom eozinofilima, c) umnožene i uvećane submukozne žlijezde, d) hipertrofija
mišićnog sloja bronhija.

Klinički se javlja teška dispneja praćena zviždanjem. Pacijent otežno udiše zrak, ali još teži je
ekspirij, pri čemu strujanje zraka kroz sužene disajne puteve zvuči poput zvižduka
(wheezing). Napad traje određeno vrijeme i prolazi spontano ili uz terapiju. Najteže stanje je
status asthmaticus kod koga napadi traju satima i ne reaguju na terapiju. Ova bolest je više
onesposobljavajuća nego što je smrtonosna.

Bronhiektazije

5
Predstavljaju trajno proširenje bronha i bronhiola usljed razaranja mišićnog i elastičnog tkiva,
do čega dovodi opstrukcija u kombinaciji sa hroničnim rekurentnim infekcijama i upalama.

Etiološki, do ovog stanja koje je sekundarno, dovode primarni uzroci i oboljenja:

- opstrukcija bronhija – nastala zbog tumora, stranih tijela ili sluzavih čepova
- nasljedne bolesti – kod cistične fibroze dolazi do hiperprodukcije mukusa; mukus
zadržavanjem u dišnim putevima izaziva opstrukciju čime pravi pogodan teren za
nastanak infekcije I upale, koja će dovesti do oštećenja mišićja i vezivnog elastičnog
tkiva dišnog puta
- nekrotizirajuće i gnojne pneumonije – izazvane su najčešće Staphylococcus aureusom
i Klebsiellom spp.

U patogenezi ove bolesti najčešće se nalazi opstrukcija i hronična perzistentna infekcija.

Usljed toga dolazi do gomilanja čestica u mukusu dišnih puteva koje ne mogu biti
odstranjene. To dovodi do oštećenja zidova dišnih puteva, njihove dilatacije i slabljenja. Na
takvom tlu česte su i sekundarne infekcije drugim uzročnicima, koje pospješuju patološki
proces.

Morfologija:

- makroskopski – najčešće su pogođeni bazalni dijelovi pluća, i to bronhije i bronhiole.

Na presjeku pluća vide se jako prošireni dišni putevi čiji su zidovi fibrozirani i kruti.
Dišni putevi mogu biti toliko prošireni da katkad sežu i do pleure.
- mikroskopski – prošireni dišni putevi. U zidovima se uočava upalni eksudat. Kod
akutne slike dominiraju neutrofili, a kod hronične limfociti. Pokrovni epitel je
deformiran i ljušti se. U odmaklim fazama bolesti uočljiva je peribronhijalna fibroza, i
fibroza zidova dišnih puteva.

Kliničkom slikom dominira otežano disanje i produktivan kašalj. Sputum je mukopurulentan,

katkad i hemoragičan, neugodnog mirisa. Česte su infekcije zbog opstrukcije i zastoja
mukusa. Na ovaj proces može se nadovezati i plućni apsces.

RESTRIKTIVNE BOLESTI PLUĆA

U restriktivne bolesti pluća spadaju procesi koji difuzno zahvataju plućni intersticij. Oni
dovode do smanjene rastegljivosti plućnog parenhima što za posljedicu ima smanjen kapacitet
pluća. Inspirijem se ne može unijeti dovoljna količina zraka u pluća, jer se ona dovoljno ne
istežu.

Idiopatska plućna fibroza

Kako i sam naziv kaže, kod ove bolesti nepoznati uzrok dovodi do proliferacije veziva i
fibroze plućnog intersticija. Vezivo nije istegljivo, pa se smanjuje plućna elastičnost i količina
zraka koju je moguće udahnuti. Usljed toga se javlja hipoksemija, hipoksija i cijanoza.
6
Bolest počinje podmuklo, i češće pogađa mušku populaciju iznad 60 godina života. Klinički
se manifestuje u vidu suhog kašlja, kasnije i dispneje, a auskultatorno se čuju pukoti u
inspiriju. Razvija se plućna hipertenzija, cor pulmonale i edem donjih ekstremiteta. Dijagnoza
se uspostavlja uz pomoć biopsije. Nema efikasne terapije za sprečavanje ovog procesa, i
jedini uspješan tretman kod idiopatske plućne fibroze je transplantacija.

Morfologija:

- makroskopski – zbog retrakcije (skvrčavanja) veziva dolazi do povlačenja pleure

prema unutra, pa ona izgleda neravno, poput kaldrme. Na presjeku pluća vide se
bjeličaste aree vezivnog tkiva, koje su međusobno povezane vezivnim trakama. Pluća
su blijeda, čvrsta, teška i gumaste su konzistencije.
- mikroskopski se uočavaju nakupine fibroblasta (fibroblastni fokusi). Kako proces
napreduje, ćelije se sve više zamjenjuju kolagenim vlaknima što odgovara slici
fibroze. Usljed fibroze javlja se zadebljanje alveokapilarne membrane i kolaps alveola.
Stvaraju se cistični prostori zbog retrakcije veziva, što se naziva i saćastom fibrozom.
Ponegdje se mogu uočiti i upalni limfocitni infiltrati.

PNEUMOKONIOZE

Ovaj termin obuhvata procese koji se dešavaju na plućima zbog udisanja različitih čestica
prašine ili minerala. Najčešće je riječ o profesionalnim oboljenjima. U okviru pneumokonioza
opisuje se antrakoza, azbestoza i silikoza.

Antrakoza

Antrakoza nastaje kod rudara usljed hronične izloženosti ugljenoj prašini. Čestice prašine sa
drugim neorganskim materijama se odlažu u pluća, što može davati simptome u rasponu od
blagih, do komplikovanih i otežavajućih. Plućna antrakoza se dijeli na jednostavnu i
komplikovanu. Najčešće je jednostavna, koja daje blage simptome u vidu smetnji disanja koje
mogu proći i neprimijetno. Na drugoj strani, komplikovana (progresivna) antrakoza pluća
vodi u plućnu hipertenziju i cor pulmonale. Jednostavna antrakoza se poboljšava i povlači
ukoliko se prekine izlaganje prašini, dok komplikovana i po prestaku izlaganja napreduje. Za
razliku od azbestoze i silikoze, plućna antrakoza ne povećava rizik za nastanak karcinoma
pluća.

Morfologija:

- makroskopski – na površini pluća i na prerezu uočljive nakupine antrakotičnog

pigmenta. Uočava se da su više zahvaćeni apikalni dijelovi pluća.
- mikroskopski – kod jednostavne antrakoze karakteristične su ugljene makule (mrlje) i
ugljeni čvorići uočljivi u plućnom parenhimu. Uočljivi su i brojni makrofagi, koji su
se nakon fagocitiranja antrakotičnog pigmenta stacionirali u vezivno tkivo pluća
(intersticij). Kod progresivne antrakoze dolazi do spajanja ugljenih čvorića, gdje se
uočavaju velike antrakotične mrlje (makrofagi puni pigmenta) prečnika i do 10 cm. To
7
 se mikroskopski vidi kao mnoštvo makrofaga punih antrakotičnog pigmenta, koji su
uklopljeni u guste mreže od kolagena.

Silikoza

Profesionalna bolest koju izaziva inhalacija kristala silicijum-dioksida, od kojih je

najpoznatiji kvarc. Nakon inhalacije, čestice reaguju sa epitelnim ćelijama i makrofagima.
Makrofagi fagocitiraju kristale ali ih ne mogu razgraditi. Usljed toga oni otpuštaju citokine
koji stimulišu upalu i nastanak fibroze. kristali silicija udahnuti sa česticama drugih minerala
imaju manje fibrogeno djelovanje. Osobe sa silikozom su osjetljivije na tuberkulozu, i imaju
veću šansu da obole od raka pluća nego osobe bez silikoze. U početku je bolest
asimptomatska, ali kasnije dovodi do plućne hipertenzije, disajnih smetnji i izaziva cor
pulmonale.

Morfologija:

- makroskopski – karakteristična promjena za silikozu su silikotični čvorići, koji se

makroskopski vide najčešće u apikalnim dijelovima pluća. Jasno su ograničeni, blijedi
i komprimiraju okolno tkivo. Mogu imati i kalcifikate u formi ljuske od jajeta.
- mikroskopski – silikotični čvorići sastoje se od amorfnog centra koji je građen od
kristala. Pod polarizovanim svjetlom, kristali slabo dvostruko lome svjetlost. Centar je
okružen vrtložasto aranžiranim gustim vlaknima kolagena.

Azbestoza

Azbestoza je naziv za promjene nastale na plućima uspljed inhalacije azbestnih vlakana.

Hronično izlaganje azbestu dovodi ne samo do azbestoze, nego povećava rizik od nastanka
karcinoma pluća i mezotelioma. Promjene nastale djelovanjem azbesta na pluća ne razlikuju
se od intersticijskih difuznih fibroza pluća druge etiologije. Jedina razlika je što se
mikroskopski uočavaju azbestna vlakna.

Morfologija:

- makroskopski - azbestozom najčešće bivaju pogođeni bazalni dijelovi pluća. Već pri
makroskopskom pregledu vidi se opsežna fibroza intersticijuma u vidu bjeličaste vezivne
mreže. Pleura također pokazuje fibrozne promjene u vidu zadebljanja i otvrdnuća.

- mikroskopski - vide se azbestna tjelašca braon boje. Vretenastog su oblika sa nanizanim

zrncima providnog centra. Tjelašca su građena od azbestnih vlakana okruženih proteinskom
masom koja sadrži i željezo. Tjelašca nastaju kada makrofagi pokušaju fagocitirati azbestna
vlakna, a željezo potiče od feritina. I mikroskopski se jasno vidi opsežna fibroza.

Azbestoza daje kliničku sliku koja liči i na druge pneumokonioze. Javlja se kašalj, otežano
disanje, a u kasnijem stadiju i plućna hipertenzija te cor pulmonale. Javlja se i zadebljanje
pleure a nerijetko se vide i pleuralne priraslice. Pacijenti koji imaju azbestozu nose i visok
rizik za nastanak mezotelioma.

8
SARKOIDOZA

Definicija: sarkoidoza je multisistemska bolest nepoznate etiologije, koju karakteriše

stvaranje nekazeoznih granuloma u različitim tkivima i organima.

Epidemiologija: javlja se kod oba pola i u svim uzrastima. Zanimljivo je da više obolijevaju
nepušači.

Etiologija: nepoznata, a u knjizi jako komplikovano pretpostavljaju o uzrocima. Dovoljno je

reći da je u etiologiju uključen gentski i okolišni faktor, te abnormalnosti funkcije imunog
sistema.

Patogeneza: u patogenezi važnu ulogu imaju abnormalnosti funkcije imunog sistema, gdje se
iz nepoznatih razloga u plućima nakupljaju CD4+ limfociti potklase Th1. Oni luče citokine i
iniciraju upalu koja dovodi do stvaranja nekazeoznih granuloma.

Patologija: u različitim organima dolazi do stvaranja sarkoidoznih nekazeoznih granuloma,

koji bez obzira na to gdje se nalaze, imaju uniformnu histološku sliku. Oni predstavljaju
nakupine epiteloidnih ćelija koje su okružene limfocitima CD4+. Epiteloidne ćelije potiču od
makrofaga. Osim njih, u granulomu se nađu i multinuklearne džinovske ćelije koje nastaju
stapanjem makrofaga. Periferno od granuloma se vidi tanak sloj fibroblasta. Nakon određenog
perioda, fibroblasti proliferiraju i dovode do bujanja veziva koje prevlada granulomom, pa
granulom izgleda kao vezivno klupko. U granulomu se katkad vide i Šaumanova tjelašca (od
kalcijuma i proteina), te zvjezdolike inkluzije u džinovskim ćelijama (asteroidna tjelašca).
Ako u granulomu ima nekroze, ona je lokalizirana u njegovom centru i nekazeoznog je tipa.

- pluća - granulomi se vide u intersticiju. Oni potom prelaze u vezivo što dovodi do difuzne
intersticijske fibroze i saćastih pluća.

- koža - na koži se vide crveni bolni nodusi na prednjoj strani potkoljenica (erythema
nodosum). Mogu se javiti i indurirane ploče i modra prebojenost nosa, usana i obraza (lupus
pernio).

- oči i suzne žlijezde - iritis i iridocyclitis. Zamućen vid. Retinitis i oštećenje n. opticusa.
Može se javiti i upala parotidnih i suznih žlijezda.

- jetra i slezena - granulomi u portalnim prostorima.

Bolest je nerijetko asimptomatska i slučajno se otkrije RTG snimanjem. Dijagnoza se

postavlja biopsijom i mikroskopskim pregledom, gdje se dokaže prisustvo, za sarkoidozu
patognomoničnih nekazeoznih granuloma. Ukoliko je bolest simptomatska, jave se simptomi
zahvaćenih organa. Većina bolesnika se oporavi bez posljedica nakon terapije, a kod manjeg
broja dolazi do trajnog oštećenja pluća ili vida. Procenat smrtnosti je nizak.

Hipersenzitivni pneumonitis

9
Upalna bolest pluća posredovana imunim mehanizmima. Oštećenja se javljaju na nivou
alveola, pa se zove i alergijski alveolitis.

HP je profesionalna bolest koja nastaje zbog dugotrajnog izlaganja različitim alergenima (npr
buđ iz sijena). Bolest se odvija po mehanizmu III i IV tipa preosjetljivosti. Dokazi da se radi o
reakciji imunih mehanizama su:

- nalaz povišengo broja limfocita u bronhoalveolarnom lavažu (BAL),

- povišena specifična antitijela u serumu,

- nalaz imunokompleksa u zidovima krvnih sudova (III tip) i nekazeozni granulomi (IV tip
preosjetljivosti).

Mikroskopski: upalni infiltrat u plućnom parenhimu (limfociti, plazma ćelije); peribronhalno

smješteni nekazeozni granulomi; u domaklim stadijima vide se i promjene difuzne
intersticijeske fibroze.

Ovo stanje nije opasno ukoliko se prekine kontakt sa alergenom. Problem nastaje ukoliko je
izlaganje alergenu hronično, što može dovesti do fibroze koja je ireverzibilna.

VASKULARNE BOLESTI PLUĆA

Plućna embolija i plućni infarkt

Ugrušci koji mogu začepiti krvne žile pluća su skoro uvijek embolusne prirode, i najvećim
dijelom vode porijeklo iz dubokih vena nogu (poplitea i okolne vene). Faktori koji mogu
izazvati stvaranje tromba u venama nogu (od koga se otkine embolus koji završi u plućima):

- produžen boravak u krevetu (gips, imobilizacija),

- ortopedske operacije (kuk, koljeno),

- multiple frakture i opekotine,

- srčana insuficijencija sa kongestijom,

- trudnice, i žene koje uzimaju visokoestrogensku kontracepciju,

- diseminacija tumora i hiperkoagulabilnost krvi.

Posljedice plućne embolije ovise o veličini embolusa, koja određuje i veličinu krvnog suda
koji će biti začepljen. Kliničke posljedice plućne embolije mogu biti:

1. U 60-80% slučajeva asimptomatske, i prolaze neprimijetno. Embolus je mali i biva

razgrađen fibrinolitičkom aktivnošću.

2. U 10-15% slučajeva dolazi do začepljenja terminalnih krvnih sudova što dovodi do

plućnog infarkta.

10
3. Samo u 5% slučajeva može doći do iznenadne smrti, akutnog cor pulmonale ili šoka. To se
dešava kada je 60% plućne cirkulacije začepljeno embolusima. Masivna embolija pluća je
jedan od rijetkih uzroka trenutne smrti, koja nastupi i prije nego osoba osjeti bol u grudima ili
dispneu.

4. U <3% slučajeva dolazi do plućne hipertenzije, hroničnog cor pulmonale i skleroze plućnih
krvnih žila.

Osobe koje su imale plućnu emboliju, imaju 30% veću šansu da dobiju emboliju ponovo.

Morfologija: veliki embolusi začepljuju velike krvne žile pluća ili najašu na bifurkaciju
plućne arterije pa imaju izgled sedla (sedlasti embolusi). Manji embolusi koji začepe manje,
terminalne grane izazivaju infarkciju plućnog parenhima.

- makroskopski - infarkt izgleda kao klin, čija je baza okrenuta ka pleuri a vrh prema hilusu
pluća. U početku su hemoragični i izdignuti. U predjelu vrha infarkta može se naći začepljeni
krvni sud. Infarkt blijedi kako odmiče vrijeme pa za 48h postaje smeđkast (liza eritrocita i
hemosiderin). Vremenom, na periferiji infarkta nekrotično tkivo se zamjenjuje vezivom, a na
kraju se cijeli infarkt pretvori u ožiljak koji zbog retrakcije izgleda kao bjeličasto ulegnuće.

- mikroskopski - koagulacijska nekroza plućnog parenhima.

Plućna hipertenzija

Povišen krvni pritisak plućne cirkulacije naziva se plućnom hipertenzijom. Ona može biti
primarna (idiopatska), ukoliko joj se uzrok ne zna. Primarna je jako rijetka, za razliku od
sekundarne kod koje je uzrok poznat. Uzroci sekundarne plućne hipertenzije:

- hronična opsruktivna ili restriktivna bolest pluća, kod koje se smanjuje respiratorna površina
i površina plućnih kapilara. Usljed toga se poveća otpor plućne cirkulacije čime se poveća i
njen pritisak;

- rekurentne plućne embolije;

- bolesti srca (npr mitralna stenoza usljed koje se poveća pritisak u lijevom atriju, a
retrogradno se gomila krv u plućnoj cirkulaciji zbog čega i pritisak u plućima raste).

Sekundarna hipertenzija ima bolju prognozu od primarne, jer se kod ove prve uzrok zna pa se
na njega može uticati (npr rješavanje mitralne stenoze i sprečavanje daljih komplikacija).
Primarna hipertenzija je češća kod mladih žena, a simptomi su vezani za respiratornu
insuficijenciju, cijanozu, sinkope... Smrt nastupa oko 5 godina nakon uspostavljanja
dijagnoze. Bez transplantacije pluća prognoza je loša.

Morfologija:
11
- u velikim elastičnim arterijama i mikro i makroskopski se uočavaju ateromi slični kao kod
ateroskleroze,

- u srednjim mišićnim arterijama vidi se proliferirano mišićje intime i medje što sužava lumen
krvnog suda,

- u manjim arterijama i arteriolama zadebljava i hipertrofira medija, a elastične membrane

(vanjska i unutrašnja) su pocijepane,

- kod teške dugotrajne hipertenzije vide se skvrčeni kapilari koji prave vaskularna klupka, što
se naziva pleksogenom plućnom arteriopatijom.

Gudpaščerov (Goodpasture) sindrom

Rijetka bolest koju karakteriše rapidnoprogresivni glomerulonefritis i intersticijski

hemoragijski pneumonitis. U ovoj bolesti javljaju se oštećenja pluća i bubrega, usljed
djelovanja antitijela koja su usmjerena protiv kolagena tipa IV. Ta antitijela su prisutna u
serumu oboljelih. Terapija se sastoji od imunosupresivnih lijekova koji sprečavaju
proizvodnju tih antitijela, i plazmafereze kojojm se ta antitijela izdvajaju iz plazme i
odstranjuju.

Morfologija:

- makroskopski - pluća su teška, sa zonama hemoragije i konsolidacije

- mikroskopski - fokalno se vide zone nekroze alveola, i njihova zamjena vezivom usljed čega
zadebljava alveokapilarna membrana. Vidi se i hemosiderin, ekstracelularno ili u
makrofagima. Duž alveolarnih septi linearno odloženi depoziti IgG.

PLUĆNE INFEKCIJE

Tipična (akutna) pneumonija

Pneumonija predstavlja bilo koju infekciju/upalu pluća. Može imati različite uzročnike ali je
najčešći pneumokok (Streptococcus pneumoniae). Izraz “tipična” odnosi se na one
pneumonije koje imaju karakterističnu kliničku sliku i plućnu simptomatologiju koja ukazuje
na upalu, kao i krvni te auskultatorni nalaz koji bez dvojbe govori o tome da je proces
lokaliziran na plućima. Kod tipičnih pneumonija karakterističan je i jasan RTG nalaz.
Bakterijske pneumonije mogu se ispoljiti na jedan od dva anatomska i radiloška načina, i to
kao lobarna pneumonija i bronhopneumonija. Kod lobarne pneumonije homogeno i difuzno je
zahvaćen jedan dio lobusa ili cijeli lobus. Kod bronhopneumonije zahvaćenost nije homogena
već mrljasta, i može biti zahvaćeno više lobusa (vidjeti sliku 13-30, str 510, Robins).

Morfologija: pneumonija se razvija u četiri stadija:

12
- stadij kongestije - lobusi su teški, crveni i vlažni; mikroskopski se vidi kongestija, a u
alveolama eksudat sastavljen od brojnih neutrofila, bakterija i proteina; za nekoliko dana
nastupa slijedeća faza,

- faza crvene hepatizacije - lobus ima konzistenciju jetre; alveole prepune neutrofila i
eritrocita;

- faza sive hepatizacije - pluća suha, siva i tvrda; eritrociti su lizirani, a u alveolama je
fibrinozno-purulentni eksudat;

- faza rezolucije - ostaje polutečni sadržaj koga fagocituju makrofagi, dijelom se resorbuje a
dijelom iskašlje.

Uz odgovarajuću terapiju pluća se potpuno oporave. U nekim slučajevima nastupe

komplikacije u vidu: a) apscesa - ograničene kolekcije gnojne nekroze, b) empijema -
gomilanja gnoja u pleuralnoj šupljini, c) organizacije eksudata, u koji urasta vezivo pa dio
pluća očvrsne, fibrozira i gubi svoju funkciju, d) diseminacija uzročnika u druge organe -
meningitis, artritis, infektivni endokarditis.

Atipična pneumonija

Ovo je naziv za pneumonije koje ne daju karakterističnu sliku za upalu pluća: a) samo su
blago povišeni leukociti, b) kašalj je slab, sa jako malo ispljuvka, c) RTG snimak nejasan, d)
nema konsolidacije plućnog parenhima. Najčešći uzročnik atipične pneumonije je
Mycoplasma pneumoniae. Atipične pneumonije imaju varijabilan tok, od blagih sličnih
prehladi, do naglo nastalih, fulminantnih formi opasnih po život.

Morfologija:

- makroskopski - proces može biti mrljast ili zahvata cijeli lobus (kao I kod tipične): pogođeni
dijelovi pluća su crvenoplavi, prepunjeni krvlju

- mikroskopski - vidi se proces ograničen na zidove alveola koji su edematozni i prožeti

limfocitima, makrofagima i plazma ćelijama; važno je istaći da u alveolama nema upalnog
eksudata; kod većine se alveole potpuno oporave, a kod manjeg broja dolazi do stvaranja
hijalinih membrana.

Apsces pluća

Plućni apsces (nipošto apces!) je lokalizovano područje supurativne (gnojne) nekroze unutar
plućnog parenhima, što uzrokuje stvaranje jedne ili više šupljina unutar njega. Najčešći
razlozi zbog kojih apsces nastaje su:

13
1. Aspiracija infektivnog materijala iz karioznog zuba, sinusa ili tonzila (kod zahvata iz
oblasti oralne hirurgije, intoksikacija alkoholom, anestezija)

2. Aspiracija gastričnog sadržaja

3. Komplikacije nekrotizirajućih pneumonija ili nekrotizirajućeg tumora

4. Bronhijalna opstrukcija

5. Hematogena diseminacija uzročnika ili širenjem mikroba per continuitatem sa susjednih

struktura ili iz samih pluća.

Kod plućnog apscesa javlja se izraziti kašalj, sa velikim količinama sputuma koji je
neugodnog mirisa, gnojan, a ponekad i hemoragičan. Liječi se antibioticima, a ponekad je
potrebno uraditi i hiruršku drenažu. Apsces može biti solitaran, a ako ima više manjih oni se
mogu spajati (konfluirati) u jedan veći.

Morfologija:

- makroskopski - veličina apscesa varira od nekoliko milimetara do nekoliko centimetara;

najčešći su na desnoj strani, i to u gornjem i donjem lobusu; vide se kao kružne žućkaste
kolekcije gnoja jasno ograničene od svoje okoline; nekada rupturiraju i dreniraju se u
vazdušne puteve; ako su blizu površine mogu rupturirati i drenirati se u pleuralnu šupljinu, te
dovesti do empijema ili pneumotoraksa.

- mikroskopski - uočljive supurativne zone okružene fibroznim ožiljcima; vidi se I bogat

upalni infiltrat od limfocita, plazma ćelija i makrofaga.

Hronične pneumonije

Tuberkuloza

Definicija: tuberkuloza je infektivna, hronična, granulomatozna bolest koja zahvata pluća, ali
može zahvatiti i bilo koji drugi organ u tijelu (jetra, slezena, bubreg, kost...). Karakteriše se
pojavom granuloma u čijem centru je kazeozna nekroza. Važno je napomenuti da se ova
bolest odvija po IV tipu preosjetljivosti (kasna, ćelijama posredovana preosjetljivost).

Epidemiologija: u današnje vrijeme, TBC je bolest siromašnih dijelova svijeta, naročito onih
gdje je velika prevalenca infekcije HIV-om.

Etiologija: uzročnik tuberkuloze je Mycobacterium tuberculosis. To su acidorezistentne

štapićaste bakterije koje se boje po Ziehl-Neelsenu (nakon što se oboje, ne mogu se obezbojiti
nikakvim alkoholnim i kiselim preparatima, pa su zato acidorezistentni). Uzročnik se prenosi
direktno, inhalacijom aerosola koji ih sadrži i kontaktom sa sekretima inficirane osobe.
Rezervoar infekcije su osobe koje imaju aktivni oblik tuberkuloze. Postoji više tipova
mikobakterija:

- M. tuberculosis hominis - izaziva infekcije kod ljudi;

14
- M. tuberculosis bovis - izaziva infekcije i bolest kod životinja, naročito krava. Pijenje
mlijeka takvih krava može dovesti do intestinalne tuberkuloze kod ljudi;

- M. tuberculosis avium intracellulare - izaziva infekcije kod HIV pozitivnih osoba.

Infekcija i bolest

Važno je napraviti razliku između TBC infekcije i TBC bolesti. Infekcija podrazumijeva
postojanje fokusa u plućima u kojima se nalazi uzročnik, a ti fokusi sa uzročnicima mogu ali i
ne moraju dovesti do oštećenja tkiva tj do bolesti. Takva osoba je inficirana, ona ima
uzročnike u plućima u vidu ograničenih, ponekad kalcificirajućih čvorića. Uzročnici mogu u
tim fokusima preživjeti dugi niz godina, pa čak i do smrti domaćina. Iako je takva osoba
inficirana, ona nema bolest i ne može je prenijeti drugima! Ukoliko dođe do aktivacije fokusa
uzročnika usljed pada imuniteta (npr kod HIV inficiranih), tek tada govorimo o bolesti koja
može biti opasna za domaćina, i koju on može prenijeti i na druge ljude. Mehanizam nastanka
pomenutih fokusa biće opisan u sklopu primarne TBC pluća.

Primarna tuberkuloza

Primarna tuberkuloza je oblik bolesti koji nastaje kod osoba koje prethodno nisu bile u
kontaktu sa uzročnikom (nesenzibilizirane osobe koje nemaju Th1 limfocite specifične za
antigene bacila tuberkuloze).

Inhalacijom infektivnog materijala (aerosol, kapljično), uzročnici dospiju u alveole gdje

bivaju fagocitirani od makrofaga. Mikobakterije imaju sposobnost da spriječe makrofagnu
baktericidnost, tako što koče sazrijevanje njihovih endozoma (zreli endozomi mogu uz pomoć
pH i enzima ubijati bakterije). Mikobakterije se u makrofagima razmnožavaju, a kasnije
dospijevaju do regionalnih limfnih čvorova te se rasijavaju u krv. Ovaj proces razmnožavanja
traje oko 3 sedmice. Daje simptome slične prehladi ili gripi.

Nakon 3 sedmice, dendritične ćelije prezentuju mikobakterijske antigene T limfocitima u

limfnim čvorovima. Usljed toga se stvaraju Th1 limfociti koji luče citokine. Citokini potiču
makrofage na ubijanje uzročnika, ali potiču i druge ćelije imunog sistema da se bore protiv
mikobakterija te da ih okruže, lokaliziraju i spriječe njihovo dalje rasijavanje. Cijena tog
procesa je nastanak granuloma sa kazeoznom nekrozom. Uzročnik se zarobi, okruži i
postepeno pokuša uništiti, ali se uništi i tkivo gdje se uzročnik nađe (kazeozna nekroza).

Glavne posljedice primarne tuberkuloze su:

1. Hipersenzitivnost i povećana otpornost na bacil tuberkuloze (osoba ima spremene Th1

specifične limfocite specifične za bacil, u slučaju da on ponovo uđe u organizam)

2. U fokusima (granulomima) bacili mogu preživjeti dugi niz godina, a u nekom momentu se
mogu i reaktivirati pa dovesti do sekundarne tuberkuloze

15
3. U rijetkim slučajevima primarna tuberkuloza može odmah napredovati i nadovezati se na
tzv progresivnu primarnu tuberkulozu (kod HIV inficiranih, imunokompromitovanih osoba).

Morfologija:

- makroskopski - u donjem dijelu gornjeg, ili gornjem dijelu donjeg/srednjeg lobusa pluća u
blizini pleure vide se kružna, sivo-bjeličasta polja upale sa središnjom kazeoznom nekrozom.
Ta polja su nazvana Gonovim žarištima. Ako se istovremeno nađu takva polja u parenhimu i
u regionalnim limfnim čvorovima, govorimo o Gonovom kompleksu (primarni kompleks).
Vremenom, Gonova žarišta fibroziraju i postaju bjeličasti čvorići od veziva koji mogu i
kalcificirati. Na RTG snimcima se jasno vide, i radiolozi ih nazivaju Rankeovim
kompleksom.

Sekundarna (postprimarna) tuberkuloza

Sekundarna tuberkuloza je oblik bolesti koji nastaje kod već senzibiliziranih osoba (osobe
koje su bile u kontaktu sa bacilom, i koje imaju specifične Th1 limfocite i žarišta u plućima).
Sekundarna tuberkuloza može nastati:

- reaktivacijom uzročnika iz primarnog žarišta, više vremena nakon primarne tuberkuloze

(zbog oslabljenog imuniteta)

- može se nadovezati odmah na primarnu tuberkulozu

- može nastati reinfekcijom, kod osoba koje imaju žarišta u plućima i koje su senzibilizirane,
ali im je imuni sistem oslabljen, kompromitovan i kod kojih je smanjen broj specifičnih Th1
limfocita.

Morfologija tuberkuloznog granuloma je ista, bez obzira u kojem organu se on nalazio:

- makroskopski - bjeličasto-sive ili žućkaste okrugle formacije, veličine od nekoliko

milimetara do nekoliko centimetara. Čvrste su i jasno ograničene od okoline. Vidi se središnja
zona kazeozne nekroze, okružena čvršćim tkivom i tračcima veziva (fibroza)

- mikroskopski - u centru granuloma uočava se polje kazeozne nekroze. Okruženo je

epiteloidnim ćelijama (velike ćelije nastale stapanjem makrofaga), limfocitima, a na periferiji
vezivnim vlaknima. Patognomoničan mikroskopski znak tuberkuloze (pored kazeozne
nekroze) je nalaz multinuklearnih, džinovskih Langerhansovih ćelija. Citoplazma im je
obilna, i sadrže više jedara koja su aranžirana periferno u vidu đerdana.

Tok i mogući ishodi sekundarne tuberkuloze:

Kod sekundarne tuberkuloze pluća, promjene se najčešće vide u parenhimu par centimetara
ispod apikalne pleure. Fokusi su opisani u prethodnom tekstu. U slučajevima koji imaju dobar
ishod (tretiranim odgovarajućom terapijom), dolazi do inkapsulacije fokusa nakon čega ostaje
fibrokalcifikovani ožiljak. U netretiranim slučajevima, naročito kod imunokompromitovanih,
bolest može da napreduje na više načina:
16
- Progresivna plućna tuberkuloza - granulomi pucaju i njihov sadržaj se evakuira u dišne
puteve. Od njih ostaju čahure obložene sa unutrašnje strane kazeoznim materijalom. Dolazi
do oštećenja dišnih puteva i krvnih žila, pa se javlja i hemoptiza. Ovo se može tretirati
terapijom i zaustaviti, ali u plućima ostaju fibrozni ožiljci.

- Milijarna plućna tuberkuloza - iz primarnog žarišta uzročnik ulazi u limfnu cirkulaciju,

potom u vene, desno srce i ponovo se vraća u pluća gdje se “rasijava”, te nastaju mala
multipla žarišta veličine zrna prosa (2 mm).

- Endobronhijalna, endotrahealna i laringealna tuberkuloza - nastaje usljed širenja uzročnika

limfogeno ili putem iskašljavanja infektivnog materijala. Na sluznici ovih organa vide se
granulomatozne lezije.

- Sistemska milijarna tuberkuloza - nastaje diseminacijom uzročnika putem sistemske

cirkulacije. Skoro svaki organ u tijelu može biti zahvaćen. Lezije su identične onim u
plućima, a najčešće je pogeđena jetra, koštana srž, selezena, nadbubreg, moždane ovojnice,
bubrezi, jajovodi i epididimis.

- Tuberkuloza jednog organa - TBC može zahvatiti i samo jedan organ, ovisno o tome koliko
su putevi diseminacije dostupni uzročniku. Kada je zahvaćen jedan organ, tada govorimo o
plućnoj tuberkulozi, meningealnoj tuberkulozi, bubrežnoj i sl. Kada je pogođena kost
govorimo o tuberkuloznom osteomijelitisu, a TBC pršljenova označena je kao Potova bolest.

- Tuberkulozni limfadenitis - je najčešći oblik ekstrapulmonalne tuberkuloze i javlja se kod

HIV+ osoba. Ugl su zahvaćeni cervikalni limfni čvorovi (skrofule - valjda se tako zovu
tuberkulozno izmijenjeni ly čvorovi).

- Intestinalna tuberkuloza - je prije bila prilično česta, i nastajala je zbog konzumacije mlijeka
tuberkulozom zaraženih krava. Danas je ovaj tip ugl komplikacija sekundarne tuberkuloze.

Prognoza tuberkuloze je obično dobra, naročito ako je lokalizovana u plućima, ali se značajno
pogoršava ako je pacijent stariji, iscrpljen ili imunokompromitovan. Problem predstavlja i
rezistencija na lijekove koji se koriste u liječenju TBC-a. Ukoliko bolest dugo traje može se
javiti amiloidoza.

Kandidijaza

Candida albicans je uobičajen stanovnik usne šupljine, GIT-a i vagine (oportunista). Kada
govorimo o gljivičnim infekcijama, Candida je najčešći uzročnik. Kod
imunokompromitovanih osoba se najčešće javlja sistemska kandidijaza sa pneumonijom.

Morfologija pneumonije uzrokovane Candidom: u uzorcima tkiva Candida se vidi u obliku

blastokonidija, pseudohifa i hifa. Nalaz pseudohife je važan dijagnostički ključ za
prepoznavanje C. Albicans. Pseudohife se vide kao pupoljci gljivičnih ćelija, spojeni na
krajnjim suženjima. Uzročnik se vidi i na rutinskom HE preparatu, ali se često koriste i
specijalna bojenja (Gomori, PAS).

17
Intraalveolarno se osim uzročnika nađe i pjenušavi eksudat, a septumi alveola su zadebljani
zbog edema i upalnog infiltrata.

TUMORI PLUĆA

Karcinomi (Ca) pluća čine čak 95% svih primarnih plućnih tumora. Potiču od bronhijalnog
epitela. Postoje četiri glavna histološka tipa karcinoma pluća: planocelularni karcinom,
adenokarcinom, sitnoćelijski (mikrocelularni) i krupnoćelijski (makrocelularni) karcinom.
Najčešće se javlja adenokarcinom.

Zbog terapijskih razlika, Ca pluća su podijeljeni u dvije grupe:

1. SCLC (small-cell lung cancer) - samo sitnoćelijski karcinom pluća spada u ovu grupu. U
vrijeme postavljanja dijagnoze bukvalno svaki sitnoćelijski Ca pluća je već metastazirao i
inoperabilan je. U liječenju se koristi hemoterapija sa radioterapijom.

2. NSCLC (non-small-cell lung cancer) - u ovu grupu spadaju planocelularni, adenoCa i

krupnoćelijski. Najbolje se tretiraju hirurškim putem, dok na hemoterapiju slabije reaguju.

Etiologija i patogeneza: nastanak Ca pluća najjače je povezan sa izloženošću duhanskom

dimu, naročito kad je riječ o planocelularnom i sitnoćelijskom Ca. Osim duhanskog dima, na
nastanak Ca pluća utiče i profesionalna izloženost azbestu, siliciju, arsenu i sl. Važan faktor je
i genska vulnerabilnost,oštećenja gena. Ca pluća ne nastaje iznenada. To je proces koji traje
godinama i gledano hronološki uključuje: nastanak bezopasne hiperplazije bazalnih ćelija
respiratornog epitela, potom skvamozne metaplazije respiratorne sluznice, displazije
skvamoznog epitela, nastanak Ca in situ i na kraju nastanak invazivnog Ca.

MORFOLOGIJA

Makroskopski, Ca pluća izgledaju kao male, tvrde i bjeličasto-sive lezije mukoze. Mogu rasti
u lumen i tako ga opstruirati, mogu urastati u sluznicu, ili pak rasti van lumena i komprimirati
okolne strukture. U njima se mogu javiti zone nekroze, usljed čega se stvaraju kavitacije i
dolazi do hemoragije. Proces se može proširiti i na pleuru, zid grudnog koša i okolne
strukture. Diseminiraju i u dalje oblasti limfogenim i hematogenim putem.

- PLANOCELULARNI Ca - Povezan je sa pušenjem i češći je kod muškaraca. Najčešće

nastaje centralno u velikim bronhijama i širi se na limfne čvorove, ali kasno daje udaljene
metastaze. Planocelularnom Ca prethodi skvamozna metaplazija ili displazija brohalnog
epitela, nakon čega se razvija Ca in situ. Ovo se odvija godinama, nakon čega prelazi u
invazivnu formu (probije bazalnu membranu). Tumor svojim rastom može opstruirati dišni
put i dovesti do atelektaza i infekcija. Histološka slika varira od dobro diferenciranih
tumorskih ćelija sa (rakovim) keratinskim perlama, do nediferenciranih ćelija koje skoro i da
nemaju skvamozna obilježja.

- ADENOKARCINOMI - Najčešće su smješteni na periferiji pluća i povezani su sa

nastankom ožiljnog tkiva (fibroza). Javljaju se ugl kod žena i kod nepušača. Rastu sporije,

18
obrazuju manje mase ali rano daju udaljene metastaze. Histološki, mogu biti acinusni,
papilarni i solidni. Smatra se da je prekursorska lezija adenokarcinoma atipična adenomatozna
hiperplazija. Ona predstavlja dobro ograničeno žarište proliferacije epitela, građeno od
kockastih atipičnih ćelija. Jedro je hiperhromatično, jedarce upadljivo, a izražen je i
pleomorfizam.

- BRONHIOLOALVEOLARNI Ca (BAC) - je podtip adenokarcinoma. I on zahvata

periferiju pluća. Raste duž alveola i ne remeti njihovu arhitektoniku. Tumorske ćelije rastu u
jednom sloju i pokrivaju alveolu. BAC mogu biti mucinozni i nemucinozni. Mucinozni je
građen iz cilindričnih ćelija koje produkuju mukus (luče ga u alveole). BAC potiče od
bronhioloalveolarnih matičnih ćelija koje se nalaze na račvama bronhioloalveolarnih duktusa.

- KRUPNOĆELIJSKI Ca - su nediferencirani maligni tumori pluća. Ćelije su im velikog

jedra, imaju upadljivo jedarce i malu količinu citoplazme. Krupnoćelijski Ca je vjerovatno
planocelularni Ca ili adenoCa koji je toliko nediferenciran, pa se ne može prepoznati njegovo
porijeklo.

- SITNOĆELIJSKI Ca - vidi se kao svijetlosiva tumorska masa smještena centralno, koja

infiltrira plućni parenhim i rano zahvata hilusne i medijastinalne limfne čvorove. Ćelije su mu
okrugle do vretenaste, oskudne citoplazme. Brojne su patološke mitoze. Tumor potiče od
neuroendokrinih ćelija pluća. Karakteristika ćelija ovog tumora jeste da izgledaju kao
ukalupljene, i da su fragilne na što upućuju česti artefakti na ph preparatu.

Klinički gledano, Ca pluća su tihe, podmukle lezije koje se poprilično prošire prije nego što
daju ikakav simptom. Često su prvi simptomi vezani za neki drugi organ usljed metastaza.
NSCLC imaju bolju prognozu od SCLC. Kada se NSCLC otkriju prije nego što su dali
metastaze, mogu se tretirati plućnom lobektomijom ili pneumonektomijom. Na drugoj strani,
kada se SCLC otkrije, već je dao metastaze i prognoza je veoma loša (medijana preživljavanja
je jedna godina). Generalno govoreći, petogodišnje preživljavanje kod tumora pluća je 15%
(od 100 ljudi kojima je u 2015. godini dijagnosticiran Ca pluća, samo će njih 15 dočekati
2020. godinu). Petogodišnje preživljavanje tumora pluća koji su ograničeni samo na pluća je
45%.

Bronhijalni karcinoid

Bronhijalni karcinoid nastaje od neuroendokrinih ćelija bronhijalne mukoze (Kulčickijeve

ćelije). Najčešće je operabilan i izlječiv.

BC raste intraluminalno (egzofitično) kao polipoidna ili sferična masa koja opstruira bronh, ili
pak urasta u bronhijalni zid (endofitično) u vidu ploče i širi se na okolne strukture. Dobro je
ograničen i može dati metastaze u hilusne limfne čvorove. Udaljene metastaze su jako rijetke.
Histološki, BC je građen od gnijezda okruglih, jednoličnih ćelija. Jedra su im okrugla i
19
pravilna, a hromatin se opisuje kao “so i biber”. Mitoze su rijetke a pleomorfizam je
minimalan. BC katkad mogu biti i atipični, kada su mitoze češće, polimorfizam izražen kao i
metastaziranje.

Simptomi BC-a su povezani sa opstrukcijom dišnih puteva. Ugl je to kašalj, hemoptiza i

rekurentne infekcije (opstrukcija im je dobra podloga jer se zadržava mukus i svakojake
tvari). Prognoza je dobra, ukoliko se ne radi o atipičnom karcinoidu.

PLEURALNE LEZIJE

Pleuralne efuzije i pleuritis

Pleuralna efuzija je prisustvo tečnosti u pleuralnoj šupljini. Tečnost može biti transudat ili
eksudat. Transudat je bistra tečnost bez proteina. Eksudat je zamućen, pun inflamatornih
ćelija i proteina.

Pleuralna efuzija sa transudatom se još naziva i hydrothorax, a najčešće nastaje kod hronične
srčane insuficijencije. Nalaz eksudata u pleuri najčešće ukazuje na pleuritis (upalu pleure).
Četiri su glavna uzroka nalaza eksudata u pleuralnoj šupljini:

1. Invazija mikroba (iz pluća, hematogeno ili limfogeno),

2. Tumor pleure ili pluća,

3. Plućni infarkt, i

4. Virusni pleuritis.

Uzroci pleuralnih efuzija mogu biti i SLE, RA, hirurgija toraksa... Efuzije nastale usljed
tumora su ugl krvave i obilne (hemoragični pleuritis), a mogu se naći i maligne ćelije u
njemu. Šta god da je uzrok nastanku efuzija, transudat i serozni eksudat se resorbuje nakon
otklanjanja uzroka nastanka. Fibrinozni, hemoragični i supurativni eksudat mogu dovesti do
fibroze ukoliko se ne riješe na vrijeme, što uzrokuje zadebljanja i adhezije pleure (zalijepi se
jedan list pleure za drugi, sraste).

Pneumothorax, haemothorax i hylothorax

Pneumothorax predstavlja prisustvo zraka u pleuralnom prostoru. Može nastati spontano bez
vidljivog razloga (primarni), ili usljed neke bolesti pluća kao što je TBC, karcinom, fraktura
rebra (sekundarni). Pleuralni prostor je pod negativnim pritiskom, i ako se pleura ozlijedi ona
usisava zrak. Pleuralni prostor se širi komprimirajući plućni parenhim koji se skvrčava.
Posebna vrsta pneumotoraksa je tenzioni. Ozljeda pleure je u vidu ventila: pri inspiriju zrak
ulazi u pluća ali i u pleuru, a pri ekspiriju ozljeda se zatvara i zrak ne može van pleure. Tako
se pleura sve više puni zrakom dok pluće ne kolabira.

20
Komplikacije - Ako ozljeda pleure zaraste i u šupljini se zadrži zrak, vremenom se nakupi
tečnost u pleuralnom prostoru i to stanje je označeno kao hydropneumothorax. Ako se na
pneumothorax nakalemi i infekcija, nastaje empijem što se zove pyopneumothorax.

Haemothorax je nakupljanje pune krvi u pleuralnoj šupljini. Predstavlja komplikaciju rupture

aneurizme torakalne aorte. Krv se gruša u pleuralnom prostoru što može dovesti do adhezija.

Hylothorax je nakupljanje limfne tečnosti u toraksu. Ovo stanje upućuje na opstrukciju

glavnih limfnih sudova, obično usljed kompresije tumorskom masom u torakalnoj šupljini.

Mezoteliom

Mezoteliom je maligni tumor koji potiče od mezotelnih ćelija pleure (najčešće), a rjeđe
perikarda i peritoneuma. Javlja se kod osoba koje su profesionalno izložene azbestu, ili kod
onih koji žive blizu fabrike koja je izvor azbesta. Azbest nakon što dođe u pluća ne
metaboliše se i ne postoji način da se ukloni iz pluća. Stoga azbestna vlakna ostaju u plućima
cijeli život. Nakon kontakta sa azbestom postoji doživotni rizik za nastanak mezotelioma, čak
i kad se dalja izloženost prekine. Razlog karcinogenosti azbesta je još uvijek nepoznat.

Malignom mezoteliomu obično prethodi stvaranje fibroznih ploča na pleuri. Ovi tumori
počinju kao lokalizovane tvorbe, koje se difuzno ili rasijavanjem šire po površini pleure.
Zahvaćeno plućno krilo je pokriveno žućkastobijelim, tvrdim, katkad želatinoznim slojem
tumora koji ispunjava pleuralni prostor. Širenje tumora je per continuitatem na okolne
strukture toraksa, dok su udaljene metastaze rijetke. Postoje tri histološke forme mezotelioma:

1. Epitelna - kod koje kubične ćelije oblažu tubularne ili mikrocistične prostore

2. Sarkomatoidna - gdje su trakasto aranžirane vretenaste ćelije slične fibroblastima

3. Bifazična - koja ima elemente i epitelne i sarkomatoidne forme

Benigne lezije larinksa

1. Nodulusi glasnih žica (polipi) su benigne, glatke, poluloptaste izrasline koje nastaju na
glasnicama. Građene su od vezivnog tkiva koje je pokriveno neizmijenjenim
pločastoslojevitim epitelom. Zbog trenja glasnica mogu biti traumatski oštećene iskašljavanje
krvi - hemoptiza). Nađu se najčešće kod dugogodišnjih pušača i operskih pjevača.

2. Laringealni (skvamozni) papilom je benigna izraslina koja se javlja na glasnicama.

Prstolikog je oblika, sa središtem građenim od fibrovaskularne strome, koje je pokriveno
neizmijenjenim pločastoslojevitim epitelom. I ova tvorba može zbog mehaničke traume da
krvari (hemoptiza). Kod odraslih je solitarna, a kod djece često multipla. Nakon ekscizije
može i da recidivira. Nastanak tvorbe izaziva humani papiloma virus tip 6 i 11 (HPV 6 i 11 za
koje postoji vakcina). Pretpostavlja se da virus prelazi sa majke na dijete vertikalnom
transmisijom. U adolescenciji najčešće spontano nestaje. Rijetko progredira u kancer.
21
Maligne lezije larinksa

Karcinom larinksa

Maligna noplazma larinksa koja se javlja u formi planocelularnog karcinoma (u 95%

slučajeva) ili adenokarcinoma (5%). Planocelularni karcinom potiče od pločastoslojevitg, a
adenokarcinom od žljezdanog tkiva laringealne sluznice. Najčešće nastaju na glasnim žicama
(glotični), ali mogu nastati i iznad te ispod njih (supraglotični i infraglotični).

Najčešće se javlja kod muškaraca koji su dugogodišnji pušači, a razvoju tumora može
doprinijeti i izloženost azbestu te konzumiranje alkohola. Smatra se da izvjesnu ulogu u
nastanku ovog Ca ima i HPV.

Prve promjene u nastanku ovog Ca su hiperplazija i displazija pločastih ćelija. Promjena

potom napreduje u in situ leziju koja je makroskopski sivkasta i naborana. Kada tumor
poprimi karakter invazivnosti, oblik mu postaje pečurkast a nerijetko se vide i ulceracije.
Najčešće se radi o umjereno diferenciranim ćelijama sa keratinizacijom.

Ca larinksa se klinički manifestuje dugotrajnom promuklošću i hemoptizom. Mnogi bolesnici

se izliječe nakon hirurške resekcije, zračenja ili kombinovanih terapijskih procedura, ali ipak
trećina umre od respiratornih infekcija, veoma raširenih metastaza i kaheksije.

NAPOMENA: OVAJ DIO JE RAĐEN PREMA ROBINSU, S TIM DA SU

IZOSTAVLJENE SLIJEDEĆE TEME:

Nespecifična intersticijska pneumonija (495. str); Kriptogena organizirajuća pneumonija

(500.); Plućne bolesti izazvane lijekovima I zračenjem (500.); Plućna eozinofilija (503.);
Intersticijske bolesti povezane sa pušenjem (503.); Idiopatska plućna hemosideroza;
Wegenerova granulomatoza (508); Bakterije na strani 513.-514.; Virusi na strani 514.;
Nozokomijalna I aspiraciona pneumonija (514.); Pneumonije izazvane specifičnim
mikrobima (523.-528.); Akutne infekcije I nazofaringealni karcinom (536.-537.).

URINARNI SISTEM
BUBREG I SABIRNI SISTEM BUBREGA

Nefritisi izazvani imunskim kompleksima

Nefritis uzrokovan cirkulišućim imunskim kompleksima

22
Kod ovog tipa nefritisa, reakcija oštećenja ne započinje u glomerulima, tj. antigen nije
glomerularnog porijekla. On može imati endogeno (npr. kod GN u sklopu SLE) ili egzogeno
porijeklo (kod GN nastalih bakterijskim, virusnim ili parazitarnim infekcijama).

Bez obzira na porijeklo antigena, nastali imunski kompleksi bivaju „uhvaćeni“ u glomerulima
i izazivaju oštećenje. Ono je vjerovatno posljedica privlačenja komplementa i leukocita, a do
oštećenja može dovesti i aktivacija Fc-receptora na površini leukocita.

Glomerularne lezije se obično sastoje od leukocitne infiltracije i različitog stepena

proliferacije endotelnih, mezangijalnih i parijetalnih epitelnih ćelija. Na elektronskom
mikroskopu mogu se vidjeti gusti depoziti ili gomilice, na jednom od tri mjesta u glomerulu: u
mezangijumu, subendotelno ili subepitelno. Nekad se ovi depoziti mogu naći i na više od
jednog mjesta. Imunofluorescentnom mikroskopijom se u depozitima mogu uočiti
imunoglobulini i komplement, a imunski kompleksi se vide u obliku granularnih depozita.

Način taloženja imunskih kompleksa u glomerulu pomaže u razlikovanju oblika

glomerulonefritisa. Ako je izglaganje antigenu kratkotrajno i ograničeno, imunske komplekse
mogu razgraditi ili fagocitirati leukociti ili mezangijske ćelije, pa se može smanjiti intenzitet
upalnih promjena. To se dešava, npr u poststreptokoknom GN ili u GN povezanom sa
infekcijom). Ako je izlaganje antigenu dugo i kontinuirano, dolazi do ponavljanih ciklusa
stvaranja imunskih kompleksa, njihovog taloženja i nastaje hronični glomerulonefritis.

Nefritis uzrokovan in situ imunskim kompleksima

Kod ovog tipa nefritisa, antitijela reaguju direktno sa fiksiranim antigenima, ili antigenima
usađenim u glomerul. U ovoj grupi je najbolje proučen GN koji ima antitijela protiv
glomerularne bazalne membrane (GBM). On nastaje usljed stvaranja autoantitijela usmjerenih
protiv GBM.

Na imunofluorescentnom mikroskopu se vidi linearan obrazac taloženja imunskih kompleksa,

za razliku od drugih nefritisa izazvanih imunskim kompleksima. Antigen bazalne membrane
odgovoran za klasični GN sa antitijelima protiv GBM je komponenta nekolagenskog domena
α3 lanca kolagena tipa IV. Ponekad, antitijela protiv GBM mogu unakrsko reagovati protiv
bazalne membrane plućnih alveola, izazivajući istovremeno oštećenje bubrega i pluća
(Goodpaster sindrom).

Ovaj oblik nefritisa se javlja u manje od 1% slučajeva, ali može biti vrlo ozbiljna bolest. U
nekim slučajevima se može razviti teško oštećenje glomreula i progredirati do kliničkog
sindroma rapidno progresivnog GN.

Osim sa antigenima GBM, autoantitijela mogu reagovati in situ i sa neglomerularnim

antigenima, koji su usađeni u glomerul, kao što su : DNK (ispoljava afinitet za komponente
GBM), bakterijski produkti (endostreptozin), veliki proteinski agregati (IgG), ili imunski
kompleksi (jer i dalje imaju reaktivna mjesta za nove interakcije sa slobodnim antitijelom,
antigenom ili komplementom).

23
Većina usađenih antigena ima granularni obrazac taloženja. Lokalizacija antigena, antitijela i
imunskih kompleksa je određena molekularnim nabojem i veličinom, te promjenama u
glomerularnoj hemodinamici, funkciji mezangijuma i integritetu GBM.

Lokalizacija antigena, antitijela i imunskih kompleksa određuje tip odgovora na glomerularno

oštećenje:

- Ako su imunski kompleksi istaloženi u proksimalnim zonama GBM (u endotelu ili

subendotelno), izazivaju upalnu reakciju sa leukocitnom infiltracijom.
- Ako se imunski kompleksi istalože u distalnim dijelovima GBM (u epitelu,
subepitelno), uglavnom ne izazivaju upalu nego lezije slične onima koje nastaju kod
Hejmanovog nefritisa ili membranske nefropatije.

Posrednici imunog oštećenja

Oštećenje glomerula se manifestuje proteinurijom, i kod nekih bolesnika, smanjenjem

glomerularne filtracije.

Oštećenje započeto antitijelima je uglavnom posredovano komplementom i leukocitima.

Aktivacija komplementa dovodi do nastanka hemotaktičnih supstanci i privlačenja neutrofila i
monocita. Neutrofili oslobađaju proteaze (koje dovode do razgradnje GBM), metabolite
arahidonske kiseline (koji doprinose razgradnji GBM) i slobodne radikale (koje dovode do
ćelijskog oštećenja.

Neki oblici GN imaju samo mali broj neutrofila u oštećenim glomerulima. Kod takvih oblika
oštećenje zavisi samo od komplementa, i to od litičke komponente (C5-C9) koja se naziva
MAC – membrane attack complex. Ova komponenta stimuliše mezangijske i epitelne ćelije
na lučenje medijatora ćelijskog oštećenja, a također i povećava broj receptora za TGF-β na
podocitima, što dovodi do stimulacije sinteze ekstracelularnog matriksa i izmjene sastava
GBM, te njenog zadebljanja.

Osim što djeluju preko neutrofila, antitijela mogu biti i direktno citotoksična za ćelije
glomerula.

Osim antitijela, imunskih kompleksa, leukocita i komplementa, posrednici oštećenja mogu

biti i:

- Monociti i makrofagi (luče veliki broj biološki aktivnih metabolita)

- Trombociti (luče prostaglandine i faktore rasta)
- Glomerularne ćelije (luče medijatore tipa citokina, npr. IL-1)
- Proizvodi povezani s fibrinom (dovode do leukocitne infiltracije i proliferacije
glomerularnih ćelija)

Nefrotski sindrom

Nefrotski sindrom je skup kliničkih pojava koje obuhvataju:

24
 - Masivnu proteinuriju
- Hipoalbuminemiju
- Generalizovane edeme
- Hiperlipidemiju i lipiduriju

Kod djece je nefrotski sindrom češće izazvan primarnim oštećenjima bubrega, a kod odraslih
je najčešće posljedica bubrežnih manifestacija sistemskih bolesti (SLE, amiloidoza, diabetes
mellitus)

Najvažnija primarna oštećenja glomerula koja karakteristično dovode do pojave nefrotskog

sindroma su fokalna i segmentna glomeruloskleroza (češća kod odraslih) i bolest minimalne
promjene (češća kod djece), zatim membranska nefropatija i membranoproliferativni
glomerulonefritis.

Bolest minimalne promjene (lipoidna nefroza)

Bolest minimalne promjene (MCD – minimal change disease) je relativno blag poremećaj,
najčešće se javlja između prve i sedme godine života, i najčešći je uzrok nefrotskog sindroma
kod djece. Patogeneza proteinurije u sklopu ove bolesti još uvijek nije dovoljno razjašnejna,
ali se smatra da ulogu igra faktor nastao iz T-limfocita koji dovodi do iščezavanja i oštećenja
stopalastih produžetaka podocita.

Morfologija i klinički tok

Na svjetlosnom mikroskopu glomeruli su normalne građe, ćelije proksimalnih savijenih

kanalića su ispunjene proteinima i lipidima, što je posljedica tubularne
reapsorpcijelipoproteina koji prolaze kroz oštećenu glomerularnu membranu. Zbog toga se
ova bolest prije nazivala lipoidna nefroza. Glomerularna bazalna membrana je normalnog
izgleda čak i na elektronskom mikroskopu, a jedina uočljiva promjena je difuzno iščezavanje
stopalastih produžetaka podocita, zbog čega iščezava mreža lučnih prostora između podocita i
GBM. Može se vidjeti i vakuolizacija epitelnih ćelija i stvaranje mikroresica.

Razvoj nefrotskog sindroma je podmukao kod djece. Nema hipertenzije, a funkcija bubrega je
relativno očuvana. Javlja se selektivna proteinurija (albuminurija). Prognoza kod djece je
dobra, više od 90% bolesnika reaguje na kratkotrajnu terapiju kortikosteroidima, mada
proteinurija može biti i rekurentna, te neki pacijenti postanu ovisni o lijekovima. Kod vrlo
malog broja (manje od 5%) može se pojaviti hronična bubrežna insuficijencija nakon 25
godina, mada se za te bolesnike pretpostavlja da su imali fokalnu glomerularnu sklerozu koja
prilikom biopsije nije otkrivena. Odrasle osobe također reaguju na terapiju kortikosteroidima,
ali sporije, a relapsi su češći.

Fokalna i segmentna glomeruloskleroza

Fokalna i segmentna glomeruloskleroza je lezija koju histološki odlikuje skleroza koja

zahvata neke glomerule (fokalna) i to samo neke njihove dijelove (segmentna). Može se
javiti:
25
 - U vezi sa nekim drugim stanjima (infekcija HIV-om, ili ovisnost o heroinu – HIV
nefropatija, ili heroinska nefropatija)
- Kao sekundarni događaj u drugim oblicima GN (IgA nefropatija)
- Kao oblik lošeg prilagođavanja na gubitak nefrona
- U nasljednim ili kongenitalnim bolestima nastalim zbog mutacija citoskeletnih i
sličnih proteina na podocitima
- Kao primarno oboljenje

Primarna (idiopatska) FSGS je odgovorna za 20-30% svih slučajeva nefrotskog sindroma.

Važno je razlikovati od bolesti minimalne promjene zbog značajno drugačijeg kliničkog toka.
Osobe sa fokalnom i segmentalnom glomerulosklerozom imaju veću incidencu hematurije i
hipertenzije, a proteinurija nije selektivna.

Patogeneza ove bolesti nije poznata. Neki je povezuju sa MCD, a smatra se da, kao i u MCD,
ulogu igraju faktori iz T-limfocita. Najraniji događaj u fokalnoj i segmentnoj
glomerulosklerozi je oštećenje podocita.

Morfologija

FSGS isprva zahvata samo pojedine glomerule (i to pretežno jukstamedularne), a kasnije se

može proširiti na cijeli korteks. Glomeruli imaju proširen mezangijski matriks, obliterirane
lumene kapilara uz taloženje hijalinih masa i lipidnih kapljica. Hijalin u glomerulima je
posljedica „zarobljavanja“ proteina plazme i lipida u fokusima oštećenja gdje će se razviti
skleroza. Imunofluorescentnom mikroskopijom u glomerulima se vidi nespecifično
zadržavanje imunoglobulina (pretežno IgM) i komplementa u zonama sa hijalinozom. Na
elektronskom mikroskopu se vidi odsustvo stopalastih produžetaka podocita. Napredovanjem
bolesti, javlja se globalna skleroza glomerula, praćena izrazitom atrofijom tubula i
intersticijskom fibrozom. Poseban morfološki oblik FSGS je kolapsna glomerulopatija koju
karakteriše kolaps cijelog glomerula i hiperplazija podocita. Ovaj oblik ima izrazito lošu
prognozu.

Sklonost ka spontanoj remisiji je mala, a odgovor na terapiju kortikosteroidima slab. 50%

oboljelih nakon 10 godina ulazi u završnu fazu hronične bubrežne insuficijencije. Kod djece
je prognoza nešto bolja nego kod odraslih.

Membranska nefropatija (membranski glomerulonefritis)

Membranska nefropatija je sporo progresivno oboljenje, koje se najčešće javlja između 30. i
50. godine života. Kod 85% oboljelih se radi o idipatskom obliku, a kod drugih se javlja
sekundarni oblik, nastao usljed infekcija, malignih bolesti, autoimunskih bolesti, izglaganja
nekim neorganskim jedinjenjima ili lijekovima. Membranska nefropatija je oblik hroničnog
nefritisa izazvan imunskim kompleksima. Smatra se da je većina idiopatskih oblika
indukovana antitijelima koja in situ reaguju sa još uvijek neidentifikovanim bubrežnim
autoantigenima.

Pretpostavlja se da u oštećenju glomerularne bazalne membrane najveću ulogu igra MAC

(membrane attack complex), odnosno litička komponenta (C5b-C9) komplementa koja

26
aktivira mezangijske želije i podocite i podstiče ih na oslobađanje proteaza i oksidanasa koji
oštećuju zidove kapilara sa posljedičnim poremećajem filtracije.

Morfologija i klinički tok

Na svjetlosnom mikroskopu, osnovna promjena je zadebljanje GBM. Na elektronskom

mikroskopu mogu se uočiti subepitelni depoziti, međusobno odvojeni malim šiljastim
ispupčenjima matriksa GBM. S napredovanjem bolesti može doći do spajanja ovih šiljaka i
uklapanja depozita u bazalnu membranu. Depoziti mogu nakon nekog vremena biti i
katabolisani ili potpuno nestati, ostavljajući šupljine u GBM. Također se može vidjeti gubitak
stopalastih produžetaka podocita, kao i skleroza glomerula. Imunofluorescentnom
mikroskopijom vide se granularni depoziti IgG i komplementa duž GBM.

Početak bolesti karakteriše podmukao razvoj nefrotskog sindroma. Kod nekih bolesnika se
javlja samo blaga proteinurija koja je neselektivna i slabo reaguje na terapiju
kortikosteroidima. Kod oko 60% oboljelih proteinurija je perzistentna, a 40% pacijenata ima
progresivno oboljenje koje završava bubrežnom insuficijencijom nakon 2-20 godina.

Membranoproliferativni glomerulonefritis

Membranoproliferativni glomerulonefritis je bolest koju histološki odlikuju promjene GBM,

mezangijuma i proliferacija glomerularnih ćelija. Kod nekih bolesnika se manifestuje samo
blažom hematurijom ili proteinurijom, dok se kod drugih razvija kombinovana nefrotsko-
nefritisna klinička slika. Postoje dva glavna oblika membrano proliferativnog
glomerulonefritisa (tip I i tip II)

MPGN tip I je uglavnom uzrokovan cirkulišućim imunskim kompleksima, ali je uzročni

antigen nepoznat. Može se javiti i u sklopu antigenemije u hepatitisu B i C, SLE, kod
inficiranih AV šantova...

MPGN tip II je poznat i kao bolest gustih depozita, a patogeneza nije u potpunosti jasna.
Pretpostavlja se da je osnovni poremećaj prevelika aktivacija komplementa koja kod nekih
bolesnika nastaje zbog prisustva C3 nefritisnog faktora (autoantitijela protiv C3 konvertaze)
koji stabilizuje konvertazu i dovodi do cijepanja C3 i aktivacije alternativnog puta
komplementa. Kod drugih, pak, postoje mutacije gena koji kodira faktor H (regulatorni
protein komplementa). Ipak, nije razjašnjeno kako abnormalnosti komplementa dovode do
promjena u glomerulima.

Morfologija i klinički tok

Na svjetlosnom mikroskopu su oba oblika slična: vide se uvećani glomeruli sa lobularnim

izgledom, te proliferacija mezangijalnih i endotelnih ćelija. Može se vidjeti i leukocitna
infiltracija. Glomerularna bazalna membrana je zadebljana, a može se vidjeti dvostruka
kontura zida glomerularnih kapilara, što je izazvano raslojavanjem GBM usljed umetanja
nastavaka mezangijalnih i upalnih ćelija. Na elektronskom i imunofluorescentnom
mikroskopu postoje određene razlike između dva tipa MPGN. U tipu I se, pod elektronskim
27
mikroskopom, vide diskretni gusti subendotelni depoziti, a imunofluorescentnom
mikroskopijom se vidi taloženje C3 u nepravilnom granularnom obrascu. Tip II karakteriše
transformacija lamine dense i subendotelnog prostora u nepravilnu, trakastu, elektronski gustu
strukturu koja nastaje usljed odlaganja materijala nepoznatog sastava. Prisutan je C3 u
bazalnoj membrani i mezangijumu, gdje se taloži u vidu karakterističnih kružnih nakupina –
mezangijumski prstenovi.

Kod oko 50% oboljelih glavni način manifestacije je nefrotski sindrom, mada bolest može
započeti i akutnim nefritisom ili blagom proteinurijom. Prognoza MPGN je uglavnom loša.
Kod oko 40% bolesnika razvije se završni stadij bubrežne insuficijencije. Ostali mogu razviti
bubrežnu insuficijenciju različitog stadija, ili perzistentni nefrotski sindrom bez
insuficijencije. Bolest gustih depozita ima lošiju prognozu i tendenciju relapsa, posebno kod
bolesnika sa transplantiranim bubregom.

Nefritisni sindrom

Nefritisni sindrom je skup kliničkih simptoma i znakova obično s naglim početkom čije su
karakteristike:

- Hematurija s prisustvom dismorfih eritrocita ili eritrocitnih cilindara u urinu

- Neki stepen oligurije ili azotemije
- Hipertenzija

Zajednička osobina svih lezija koje izazivaju nefritisni sindrom je proliferacija ćelija unutar
glomerula i leukocitna infiltracija. Akutni nefritisni sindrom mogu izazvati sistemska
oboljenja (SLE), ili primarna oboljenja glomerula, čiji je predstavnih akutni postinfektivni
glomerulonefritis.

Akutni postinfektivni glomerulonefritis

Akutni postinfektivni (poststreptokokni) glomerulonefritis je jedan od najčešćih

glomerularnih poremećaja. Taloženje imunskih kompleksa u glomerulu dovodi do difuzne
proliferacije i otoka glomerularnih ćelija, sa leukocitnom (pretežno neutrofilnom)
infiltracijom. Antigen može biti egzogenog ili endogenog porijekla. Tipičan primjer
egzogenog antigena je poststreptokokni GN. Osim streptokoka, infekcija drugim
mikroorganizmima (pneumomkoki, stafilokoki, neka virusna oboljenja) može biti povezana s
nastankom difuznog postinfektivnog GN.

Klasičan slučaj poststreptokoknog glomerulonefritisa se javlja kod djece, 1-4 sedmice nakon
oporavka od infekcije streptokokom grupe A, najčešće primarno lokaliziranoj na ždrijelu ili
koži. U patogenezu ovog oblika GN su uključeni taloženje imunskih kompleksa i aktivacija
komplementa. Pretpostavlja se da je relevantni antigen streptokokni protein, ali to još uvijek
nije utvrđeno. Također nije sigurno da li se imunski kompleksi stvaraju u cirkulaciji ili in situ.

28
Morfologija i klinički tok

Na svjetlosnom mikroskopu uočava se ravnomjerno povećanje celularnosti u svim

glomerulima, što je posljedica proliferacije i edema mezangijskih i endotelnih ćelija i
neutrofilne i monocitne infiltracije. Može se vidjeti i nekroza zida kapilara i ponekad
polumjesečaste formacije u urinarnom prostoru glomerula, nastale kao odgovor na izrazito
upalno oštećenje, i obično su predznak loše prognoze. Na elektronskom mikroskopu vide se
imunski kompleksi u vidu subendotelnih, intramembranskih ili, najčešće, subepitelnih
„grbica“. Imunofluorescentnom mikroskopijom se vide granularni depoziti IgG i
komplementa unutar zidova kapilara i nekih dijelova mezangijuma.

Početak bolesti je iznenadan, a prethode mu osjećaj slabosti, groznica, mučnina i nefritisni

sindrom. Simptomi nefritisnog sindroma su blagi. Karakteristična je makroskopska
hematurija, zbog čega je urin zamućen i smeđe prebojen, rjeđe svijetlocrveno. Proteinurija
može biti masivna i dovesti do nastanka nefrotskog sindroma. U epidemijskim slučajevima
većina djece se oporavi, kod rijetkih se javlja rapidno progresivni GN. U sporadičnim
slučajevima, kod oko 15-50% odraslih javlja se bubrežna insuficijencija nakon 1-2 decenije u
zavisnosti od kliničkog i histološkog stepena oštećenja. Kod djece bolest rijetko poprima
hroničan tok

IgA nefropatija (Bergerova bolest)

Ovo je najčešće oboljenje glomerula koje se dijagnosticira putem biopsije. Neki autori
smatraju da je ova bolest varijanta Henoch-Schonleinove purpure, za koju je, kao i za IgA
nefropatiju, karakteristično taloženje IgA u mezangijumu, ali Henoch-Schonleinova purpura
je sistemski sindrom koji zahvata, osim bubrega još i kožu, zglobove, GIT...

IgA nefropatija je povezana sa abnormalnostima u proizvodnji i eliminaciji IgA. IgA je glavni

imunoglobulin sluzničkih sekreta, i njegov nivo u serumu je normalno nizak. Kod 50%
bolesnika, nivo IgA u serumu je povišen zbog povećanog stvaranja u koštanoj srži. Kod nekih
bolesnika prisutni su i cirkulišući imunski kompleksi koji sadrže IgA. Smatra se da u
patogenezi ulogu igraju i genetički faktori. Također, dokazano je da postoje poremećaji u
glikozilaciji IgA, što dovodi do smanjenja klirensa plazmatskog IgA i povećava se njegovo
taloženje u mezangijumu. Tu počinje alternativni put aktivacije komplementa, i posljedično
oštećenje glomerula.

Morfologija i klinički tok

Histološki, lezije se razlikuju od jednog do drugog bolesnika. Glomeruli mogu biti normalni.
Može se vidjeti proširenje mezangijuma i upala ograničena na pojedine glomerule
(fokalnoproliferativni GN), difuzna proliferacija mezangijuma (mezangioproliferativni GN)
ili rijetko, GN sa stvaranjem polumjesečastih formacija. Imunofluorescentnom
mikroskopijom se vide karakteristični mezangijski depoziti IgA, često sa C3 properdinom i

29
manjim količinama IgG i IgM. Na elektronskom mikroskopu se vide elektronski gusti
depoziti u mezangijumu.

Bolest najčešće pogađa djecu i mlađe odrasle osobe. Više od jedne polovine ima
makrohematuriju 1-2 dana nakon nespecifične infekcije gornjih dijelova respiratornog, ili
rjeđe, gastrointestinalnog ili urinarnog trakta. Kod 30-40% bolesnika javlja se
mikrohematurija sa ili bez proteinurije, a 5-10% ima tipični nefritisni sindrom. Hematurija
tipično traje nekoliko dana, povlači se, a zatim se ponovo javlja poslije nekoliko mjeseci. Tok
bolesti je varijabilan. Mnoge osobe decenijama zadrže normalnu funkciju bubrega. Moguć je
razvoj bubrežne insuficijencije u toku 20 godina.

Hereditarni nefritis

Hereditarni nefritis je grupa nasljednih oboljenja glomerula izazvana mutacijama proteina

glomerularne bazalne membrane. Najbolje proučeno od tih oboljenja je Olportov sindrom u
kojem je nefritis praćen gluhoćom, poremećajima vida (dislokacija sočiva, posteriorna
katarakta i distrofija kornee). Glomerularna bazalna membrana je većim dijelom sastavljena
od kolagena tipa IV, kojeg čine heterotrimeri α3, α4 i α5. Ovaj oblik kolagena je neophodan
za funkciju sočiva kohlee i glomerula. Mutacije na bilo kojem od α-lanaca dovode do
defektnog formiranja heterotrimera i time do patoloških manifestacija u Olportovom
sindromu.

Morfologija

Histološki, nema vidljivih promjena sve do kasnije faze bolesti. U kasnoj fazi se može vidjeti
glomeruloskleroza, vaskularna skleroza, atrofija tubula i intersticijska fibroza. Kao reakcija na
izrazitu proteinuriju, intersticijske ćelije postaju pjenušave usljed nakupljanja neutralnih masti
i mukopolisaharida. Na elektronskom mikroskopu vidi se istanjena GBM, a kasnije se vide
nepravilni fokusi zadebljanja i istanjenja, sa raslojavanjem lamine denze.

Nasljeđuje se najčešće preko hromosoma X, rjeđe autosomno recesivno ili dominantno.

Muškarci su teže pogođeni. Kod oboljelih se između 5. i 20. godine javlja mikrohiematurija,
makrohematurija i proteinurija. Između 20. i 50. godine bolest može progredirati do bubrežne
insuficijencije. Kod ženskih nosioca sindroma koji se prenosi preko X hromosoma, ili nosioci
autosomne forme obično imaju perzistentnu hematuriju, a bolest ima blag tok. U nekim
slučajevima heterozigotni defekt α3 ili α4 lanca je povezan sa tzv. benignom familijarnom
hematurijom koja ima relativno blag tok.

Rapidno progresivni glomerulonefritis

Rapidno progresivni glomerulonefritis je klinički sindrom, a ne specifičan etiološki oblik

glomerulonefritisa. Karakteriše se brzim i progresivnim gubitkom funkcije bubrega, odlikama
nefritisnog sindroma i, ukoliko se ne liječi, smrtnim ishodom zbog bubrežne insuficijencije.
Bez obzira na uzrok, za histološki nalaz je karakteristično prisustvo polumjesečastih
formacija.

Mogu ga uzrokovati brojna oboljenja, od kojih su neka ograničena na bubrege, dok su druga
sistemska. Kod većine bolesnika oštećenje je posredovano imunskim mehanizmima. Na
30
osnovu imunoloških nalaza RPGN se može podijeliti u tri grupe. U svakoj grupi, oboljenje
može biti povezano sa nekim poznatim poremećajem, ili idiopatsko.

RPGN sa antitijelima protiv bazalne membrane (tip I)

Karakterišu ga linearni depoziti IgG i C3 komponente komplementa. Kod nekih bolesnika

antitijela protiv GBM se vežu i za bazalne membrane alveolarnih kapilara, dovodeći do
plućnog krvarenja povezanog sa bubrežnom insuficijencijom (Goodpastureov sindrom). U
idiopatskim slučajevima ovog tipa RPGN nema oboljenja pluća. Antitijela su prisutna u
serumu i važna su za postavljanje dijagnoze i liječenje.

Morfologija: bubrezi su blijedi, uvećani, sa petehijalnim krvarenjima. Na svjetlosnom

mikroskopu može se vidjeti segmentna nekroza i rascjepi GBM, što dovodi do proliferacije
parijetalnih epitelnih ćelija (kao odgovor na eksudaciju proteina plazme u Bowmanov
prostor). Migracijom monocita i makrofaga i drugih leukocita (u manjem broju) u Bowmanov
prostor dolazi do formiranja karakterističnih polumjesečastih formacija. Na kraju dolazi do
obliteracije Bowmanovog prostora i kompresije glomerula, a s vremenom u polumjesecima
može započeti proces ožiljavanja. Imunofluorescentnom mikroskopijom vide se linearni
depoziti IgG i C3. Elektronskim mikroskopom se vide prekidi bazalne membrane, ali ne i
depoziti, zbog njihovog difuznog rasporeda.

RPGN posredovan imunskim kompleksima (tip II)

Može biti idiopatski ili komplikacija bilo kojeg nefritisa izazvanog imunskim kompleksima
(poststreptokokni GN, IgA nefropatija, SLE).

Morfologija: karakteriše se teškim oštećenjem glomerula sa segmentnom nekrozom,

prekidima u GBM i polumjesečastim formacijama. Za razliku od tipa I, u nezahvaćenim
(nenekrotičnim) diejlovima glomerula, vide se dokazi prisustva već postojećeg GN sa
imunskim kompleksima. Imunofluorescentnom mikroskopijom se vidi granularan obrazac
taloženja imunskih kompleksa, a na elektronskom mikroskopu se mogu uočiti diskretni
depoziti

RPGN povezan sa poremećajima imuniteta (tip III)

Još se naziva i oligoimunskim tipom RPGN, odlikuje se odustvom antitijela protiv GBM, bez
taloženja imunskih kompleksa. Može biti idiopatski ili povezan sa različitim vaskulitisima
(mikroskopski poliangitis, Wegenerova granulomatoza). Takvi bolesnici često imaju
antineutrofilna citoplazmatska antitijela u serumu, jer ona imaju ulogu u nastanku ovih
vaskulitisa.

Morfologija: većina lezija su slične kao u tipoviima I i II. Razlike se očituju u odsustvu
promjena u nezahvaćenim dijelovima glomerula u tipu III, i nemogućnošću detektovanja bilo
kakvih depozita elektronskom i imunofluorescentnom mikroskopijom.

RPGN klinički liči na početak nefritisnog sindroma sa izraženijom oligurijom i azotemijom.

Može se pojaviti i proteinurija, blizu nefrotskog nivoa. Neki bolesnici mogu postati anurični, i

31
njima je potrebna dugotrajna dijaliza, ili transplantacija bubrega. Prognoza bolesti je u
korelaciji sa brojem polumjeseca.

Hronični glomerulonefritis

Hronični GN predstavlja važan uzrok završnog stadija bolesti bubrega. Kod oko 20%
bolesnika nastaje bez prethodnog simptomatskog bubrežnog oboljenja, a kod ostalih
predstavlja završni stadij raznih oboljenja (RPGN, FSGS, MN, IgA nefropatija, MPGN...)
Može se javiti u bilo kojem uzrastu, ali obično kod mlađih ili sredovječnih osoba.

Morfologija i klinički tok

Bubrezi su smežurani, površina im je crvenkastosmeđe boje i difuzno granulirana.

Mikroskopski se vidi uznapredovalo ožiljavanje glomerula, sve do potpune skleroze, a često
se vidi i obliteracija glomerula koja nastaje u završnoj fazi brojnih bubrežnih oboljenja.
Uočljiva je i fibroza intersticijuma, atrofija i iščezavanje tubula, te smanjenje i gubitak
dijelova peritubularne kapilarne mreže. U fibroziranom tkivu intersticija često se vidi
limfocitni, i nešto rjeđe plazmocitni infiltrat. Kako bolest napreduje, teže je odrediti porijeklo
oštećenja.

Najčešće se razvija sporo i otkriva se tek u kasnijem stadiju, nakon početka bubrežne
insuficijencije. Prisutne su proteinurija, hipertenzija i azotemija, a ponekad i prolazne epizode
nefrotskog ili nefritisnog sindroma. Kako bolest napreduje, nefrotski sindrom se ublažava.
Hipertenzija je česta, i najčešće dominira kliničkom slikom. Mikrohematurija je prisutna, a
makrohematurija vrlo rijetko. Bez liječenja prognoza je loša, u završnim fazama dolazi do
uremije i konačno, smrtnog ishoda.

Oboljenja koja pogađaju tubule i intersticijum

Akutni pijelonefritis

Akutni pijelonefritis je često oboljenje bubrega i bubrežne karlice izazvano bakterijskom

infekcijom. To je važna manifestacija infekcije urinarnog trakta kojom su zahvaćeni gornji ili
donji urinarni trakt. Glavni uzročnici su gram-negativne bakterije iz crijeva (E.coli, Proteus,
Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas). Bakterije se mogu širiti hematogeno, ili ascendentno
preko donjeg urinarnog trakta, što je češći način širenja. Bakterije adheriraju na površinu
sluznice i koloniziraju distalnu uretru, a potom se kreću prema mokraćnoj bešici
ekspanzivnim rastom. Tome mogu doprinijeti različiti zahvati na uretri (kateterizacija). Inače,
infekcija urinarnog trakta češće se javlja kod žena zbog kratke uretre, blizine sa rektumom ili
traume. Nastanku infekcija može doprinijeti i opstrukcija oticanja mokraće (staza urina) ili
disfunkcija mokraćne bešike. To dovodi do nepotpunog pražnjenja bešike, čime se
omogućava umnožavanje bakterija. Širenje bakterija iz bešike prema bubrezima omogućava
inkompetentnost veziko-uretralnog ušća, što izaziva pojavu veziko-uretralnog refluksa. VUR
je najčešće kongenitalni poremećaj, mada može biti i stečeni (npr. zbog neurogene disfuncije
mokraćne bešike nastale zbog dijabetesa). Mokraća koja je kontaminirana umnoženim
bakterijama preko uretera ide u bubrežnu karlicu i dalje prema renalnom parenhimu
32
(intrarenalni refluks). Osim navedenih predisponirajućih stanja, riziko-faktori za nastanak
urinarnih infekcija su i trudnoća, imunosupresija i imunodeficijencija.

Morfologija i klinički tok

Makroskopski se na površini bubrega vide karakteristični, jasno ograničeni, žućkasti izdignuti

apscesi. Mikroskopski, glavna karakteristika je supurativna nekroza ili stvaranje apscesa u
bubrežnom parenhimu. U ranom stadijumu supuracija je ograničena na intersticijum, ali
kasnije apscesi mogu rupturirati u lumen tubula. Velika količina intratubularnih neutrofila se
često širi kroz zahvaćene nefrone sve do sabirnih kanalića, što objašnjava pojavu leukocitnih
cilindara u urinu. Tipično, u pijelonefritisu glomeruli nisu zahvaćeni. Ukoliko postoji
opstrukcija, drenaža nakupljenog gnoja nije moguća, pa se on nakuplja u bubrežnoj karlici,
čašicama i ureteru izazivajući pionefrozu.

Teži oblik pijelonefritisa je papilarna nekroza. Lezija se sastoji od kombinacije ishemijske i

supurativne nekroze na vrhovima bubrežnih piramida i prisustvom neutrofilnog infiltrata.
Često se dešava da je infekcijom urinarnog trakta zahvaćena mokraćna bešika, pa nastaje
akutni ili hronični cistitis, koji se karakteriše hipertrofijom mokraćne bešike sa trabekulacijom
zida, ili istanjenjem zida i značajnim proširenjem zbog retencije urina.

Obično je nagao početak bolesti – javljaju se bolovi u kostovertebralnom uglu i sistemski

znaci infekcije. Od urinarnih nalaza značajni su piurija i bakteriurija. Također se javljaju znaci
iritacije mokraćne bešike i uretre: dizurija, učestalo mokrenje, nagli nagon na mokrenje...).
Oboljenje je najčešće unilateralno, blagog toka i bez pojave bubrežne insuficijencije. Ako
postoje predisponirajući faktori, može postati rekurentno ili hronično. Papilarna nekroza je
povezana sa slabijom prognozom. Dijagnoza se postavlja na osnovu nalaza leukocita u urinu i
urinokulturom.

Hronični pijelonefritis i refluksna nefropatija

Hronični pijelonefritis je važan uzrok hronične bubrežne insuficijencije, a može se javiti u dva
oblika: hronični opstruktivni pijelonefritis i hronični pijelonefritis povezan sa refluksom
(refluksna nefropatija. Hronični opstruktivni pijelonefritis nastaje usljed ponavljanih
inflamatornih napada i ožiljavanja u bubrezima koji se javljaju zbog rekuretnih infekcija
udruženih sa opstruktivnim lezijama. Oboljenje može biti jednostrano (npr u slučejvima
kalkuloze ili jednostranih opstruktivnih lezija uretera) ili obostrano (u slučaju nekih
kongenitalnih anomalija uretre). U drugom slučaju dolazi do fatalne bubrežne insuficijencije
ukoliko se anomalija odmah ne koriguje. Hronični pijelonefritis povezan sa refluksom je češći
oblik oboljenja, a nastaje zbog infekcije urinarnog trakta superponirane na kongenitalni VUR
i intrarenalni refluks. Refluks također može biti jednostran ili obostran, pa se u zavisnosti od
toga može javiti ožiljavanje i atrofija jednog ili oba bubrega.

Morfologija i klinički tok

Može biti zahvaćen jedan ili oba bubrega, difuzno ili fokalno. Čak i kad su zahvaćena oba
bubrega, ožiljne promjene su neujednačene, što je važan faktor za razlikovanje hroničnog
33
pijelonefritisa od vaskularne skleroze i hroničnog GN. Najvažnija karakteristika je nalaz
ožiljnih promjena koje zahvataju bubrežnu karlicu, bubrežne čašice (ili obe strukture) što
dovodi do zaravnjavanja papila i deformiteta bubrežnih čašica. Mikroskopske promjene su
uglavnom nespecifične. U parenhimu se vidi neujednačena fibroza intersticija sa limfocitnim,
plazmocitnim i ponekad neutrofilnim infiltratom. Tubuli su dilatirani ili smežurani, a
tubularni epitel je atrofiran. U lumenu tubula se mogu često vidjeti „koloidni cilindri“ (koji su
ime dobili po sličnosti s tkivom štitne žlijezde) i neutrofili. Vaskularne promjene su slične
onima u benignoj arteriolosklerozi, a u većini slučajeva postoji glomeruloskleroza u zonama
sa bolje očuvanim bubrežnim parenhimom, mada glomeruli mogu biti i normalni.

Hronični pijelonefritis se često manifestuje tek sa početkom bubrežne insuficijencije, mada se

može uočiti prilikom rutinskih laboratorijskih testova. Često je prisutna hipertenzija. Na
pijelogramima se može vidjeti asimetrično kontrahovan bubreg, sa određenim stepenom
zaravnjavanja i deformisanja karličnog sistema. Prisustvo ili odsustvo bakteriurije nije
značajno za dijagnozu. Ko je oboljenje obostrano i progresivno, disfunkcija tubula nastaje
zbog gubitka sposobnosti koncentrisanja mokraće, što se manifestuje poliurijom i nokturijom.
Kod nekih oboljelih se s vremenom mogu pojaviti glomerularne lezje tipa globalne skleroze
ili sekundarne FSGS. One su povezane s proteinurijom i doprinose progresiji hronične
bubežne insuficijencije.

Intersticijski nefritis izazvan lijekovima

Nastaje kao reakcija na brojne lijekove koji su danas u upotrebi. Akutni tubulointersticijski
nefritis najčešće nastaje prilikom upotrebe sintetskih penicilina, drugih sintetskih antibiotika,
diuretika, nesteroidnih antiinflamatornih agensa i nekih drugih lijekova. Mnoge osobine tog
oboljenja ukazuju na imunski mehanizam. Latentni period, eozinofilija i osip su klinički
dokazi hipersenzitivnosti. Kod nekih osoba su povišeni nivoi serumskog IgE, što ukazuje na
tip I hipersenzitivnosti, a mononuklearni ili granulomatozni infilttati u kombinaciji sa
pozititvnim kožnim testom na lijekove mogu ukazivati na reakciju hipersenzitivnosti tipa IV
koja je posredovana T-ćelijama. Smatra se da se u ovom tipu nefritisa lijekovi kovalentno
vezuju za neke od citoplazmatskih ili ekstracelularnih komponenti tubularnih ćelija i tako
postaju antigeni. Tada dolazi do imunske reakcije posredovane IgE ili ćelijama, i
posljedičnog tubularnog oštećenja.

Morfologija i klinički tok

Kod nefritisa izazvanog lijekovima, promjene se nalaze u intersticijumu u kojem se vide edem
i infiltracija mononuklearnim ćelijama (uglavnom limfocitiima i makrofagima). Prilikom
upotrebe nekih lijekova u intersticijumu se mogu vidjeti i granulomi sa džinovskim ćelijama,
bez nekroze. Glomeruli su normalnog izgleda osim u slučajevima koji su izazvani
nesteroidnim antiinflamatornim agensima, kada reakcija hipersenzitivnosti izaziva nestanak
stopalastih produžetaka podocita, uz razvijanje nefrotskog sindroma.

Bolest počinje od 2 do 40 dana nakon početka uzimanja lijeka, a karakterišu je groznica,

eozinofilija, osip i bubrežni poremećaji: hematurija, minimalna proteinurija i leukociturija.
Kod određenog broja bolesnika može se javiti povećanje nivoa serumskog kreatinina i akutna

34
bubrežna insuficijencija. Akutnu bubrežnu insuficijenciju izazvanu lijekovima je važno
prepoznati jer će prestanak upotrebe tog lijeka dovesti do oporavka.

Analgetička nefropatija

Osobe koje koriste velike količine analgetika mogu dobiti hronični intersticijski nefritis, uz
čestu pojavu papilarne nekroze. Većina oboljelih od ove bolesti duže vrijeme su konzumirali
mješavine lijekova (fenacetin, aspirin, acetaminofen, kofein, kodein). Glavni uzročnici
poremećaja su aspirin i acetaminofen. Smatra se da je postojanje nekog ranijeg oboljenja
bubrega preduslov za nastanak bubrežne insuficijencije izazvane lijekovima.

Početni događaj je papilarna nekroza, a intersticijski nefritis je sekundarna pojava.

Acetaminofen oštećuje ćelije kovalentnim vezivanjem i oksidativnim oštećenjem, a aspirin
inhibira sintezu prostaglandina, umanjujući njihovo vazodilatatorno dejstvo i stvarajući na taj
način uslove za papilarnu ishemiju.

Morfologija i klinički tok

Nekrotične papile su žućkastosmeđe boje zbog nakupljanja raspadnih produkata lijekova i

nekih pigmenata sličnih lipofuscinu. Papile se mogu odljuštiti i otpasti u pelvis. Mikroskopski
se može vidjeti koagulaciona nekroza papila sa gubitkom ćelijskih detalja, ali sa očuvanim
obrisima tubula. U zonama nekroze mogu se vidjeti fokusi kalcifikacije. U korteksu koji
dreniraju nekrotične papile pojavljuje se atrofija tubula, ožiljavanje u intersticiju i upala.

Hronična bubrežna insuficijencija, hipertenzija i anemija su uobičajeni za kliničku sliku

analgetičke nefropatije. Prestanak upotrebe analgetika može da stabilizuje bubrežnu fukciju.
Kod osoba koje su preživjele bubrežnu insuficijenciju može biti povećana incidenca
karcinoma prelaznog epitela bubrežne karlice ili mokraćne bešike.

Akutna tubularna nekroza

Akutna tubularna nekroza je najčešći uzrok akutne bubrežne insuficijencije. ATN je

reverzibilno oštećenje bubrega do kojeg mogu dovesti različiti uzroci, na osnovu koji se ATN
može ugrubo podijeliti na ishemijsku i nefrotoksičnu ATN. Smatra se da su i u ishemijskoj i u
nefrotoksično ATN glavni događaji oštećenje tubula i perzistentno i teško oštećenje krvotoka
bubrega. Epitelne tubularne ćelije su izrazito osjetljive na anoksiju i dejstvo toksina. Ishemija
izaziva strukturna oštećenja epitelniih ćelija, a važan funkcionalni (ali reverzibilan) poremećaj
je gubitak ćelijskog polariteta. On dovodi do redistribucije membranskih proteina, što dovodi
do smanjene reapsorpcije natrija u proksimalnim tubulima, zbog čega se povećava njihova
dostava u distalne tubule. Povećana koncentracija natrija u distalnim tubulima će, preko
tubulo-glomerularne povratne sprege , doprinijeti pojačanju vazokonstrikcije, što će pogoršati
ishemiju. Promjene u integrinima koje vezuju tubularne ćelije za bazalnu membranu može
dovesti do otpadanja tubularnih ćelija i njihove pojave u urinu. Nakupljanje odljuštenog
tubularnog epitela može dovesti do opstrukcije i prekida oticanja urina i mogućeg povećanja
intratubularnog pritiska, što će smanjiti GFR. Osim toga, tečnost iz oštećenih tubula može
„procuriti“ u intersticij, što će povećati intersticijalni pritisak i eventualno izazvati kolaps
35
tubula. Na ishemičnim tubularnim ćelijama se eksprimiraju hemokini, citokini i razni drugi
molekuli koji imaju hemotaktično dejstvo i privlače leukocite koji mogu sudjelovati u
tkivnom oštećenju. Ishemijsko oštećenje bubrega karakterišu i teški hemodinamski
poremećaji kao što je intrarenalna vazokonstrikcija. Iako brojni faktori sudjeluju u njenom
nastanku, smatra se da je ona primarno posredovana subletalnim endotelnim oštećenjem koje
dovodi do pojačanog oslobađanja endotelina, a smanjene proizvodnje azot-monoksida i
prostaglandina.

Morfologija i klinički tok

Ishemijsku ATN karakteriše nekroza koja može zahvatiti bilo koji dio tubula. U biopsijskim
uzorcima bubrega bolesnika sa klinički dijagnosticiranom ATN, rijetko se vidi
rasprostranjena nekroza, ali su vrlo česta tubularna oštećenja u vidu istanjenja, bubrenja i
otpadanja proksimalnih tubularnih četkastih pokrova, vakuolizacije ćelija i odvajanja
tubularnih ćelija od bazalne membrane i njihovog odstranjivanja urinom. Značajan dodatni
nalaz predstavlja prisustvo proteiinskih cilindara u distalnim tubulima i sabirnim kanalićima.
U intersticijumu se obično može vidjeti generalizovani edem sa blagim upalnim infiltratom
kojeg čine polimorfonukleari, limfociti i plazmociti. Histološka slika u toksičnoj ATN se
razlikuje od one u ishemijskoj ATN po prisustvo nešto izraženije nekroze u proksimalnim
tubulima i boljoj očuvanosti bazalnih membrana. Ako bolesnik preživi prvu sedmicu, u
očivanim tubularnim epitelnim ćelijama vidi se epitelna regeneracija, koja je potpuna osim na
mjestima gdje je bazalna membrana uništena.

Klinički tok može se podijeliti na tri faze. Inicijalna faza traje oko 36 sati, i u njoj su blago
smanjenje izlučivanja urina i povećanje serumskog nivoa kreatinina jedini pokazatelji
oštećenja bubrega. Faza održavanja započinje u periodu od drugog do šestog dana. Izlučivanje
mokraće značajno opada (može opasti do nekoliko mililitara dnevno), ali se rijetko javlja
potpuna anurija. Kliničkom slikom dominiraju znaci i simptomi uremije i opterećenja
tečnošću. U odsustvu odgovarajuće terapije, bolesnici mogu umrijeti. Faza oporavka
započinje neprekidnim povećavanjem zapremine izlučene mokraće (i do 3L dnevno) u toku
narednih nekoliko dana. Zbog još uvijek poremećene funkcije tubula, može doći do ozbiljnih
elektrolitnih poremećaja, a postoji i povećana sklonost infekcijama.

Vaskularne bolesti bubrega

Benigna nefroskleroza

Benigna nefroskleroza je naziv koji obuhvata promjene na bubrezima kod benigne

hipertenzije. Uvijek je povezana sa hijalinom arteriolosklerozom. Susreće se kod starijih
osoba, osoba sa šećernom bolesti ili hipertenzijom. Nije jasno da li hipertenzija dovodi do
nefroskleroze, ili neko manje primarno mikrovaskularno bubrežno oštećenje izaziva
hipertenziju, koja će dovesti do ubrzavanja skleroze.

Makroskopski, bubrezi su simetrično atrofični, sa fino granuliranom površinom. Vidi se

hijalino zadebljanje zidova malih arterija i arteriola (hijalina arterioloskleroza), koje je

36
osnovna mikroskopska promjena. Vidi se kao ružičasto homogeno hijalino zadebljanje zida
krvnog suda, koje sužava njegov lumen, uz gubitak ćelijskih detalja. Suženje lumena dovodi
do smanjenja protoka krvi i posljedične ishemije. U uznapredovalim slučajevima, može doći
do globalne skleroze glomerula. Javljaju se i difuzna atrofija tubula i fibroza intersticijuma, a
može se naći i limfocitni infiltrat. Na većim krvnim sudovima se vidi reduplikacija unutrašnje
elastične lamine i fibrozno zadebljanje medije (fibroelastična hiperplazija) i subintime. Kod
većine osoba sa ovakvim oštećenjem uočava se neki stepen funkcionalnog poremećaja, kao
što je gubitak koncentracione sposobnosti ili smanjenje GFR. Čest nalaz je i blaga
proteinurija.

Maligna hipertenzija i maligna nefroskleroza

Maligna hipertenzija može nastati de novo, ili se javlja iznenada kod osoba sa već postojećom
benignom hipertenzijom. Smatra se da je početna promjena neki oblik vaskularnog oštećenja
u bubrezima, koja ima za posljedicu povećanu propustljivost malih krvnih sudova za proteine,
oštećenje endotela i taloženje trombocita. To dovodi do fibrinoidne nekroze arteriola i malih
arterija, kao i intravaskularne tromboze. Mitogeni faktori iz trombocita i plazme dovode do
hiperplazije glatkomišićnih ćelija u intimi, što dovodi do hiperplastične arterioloskleroze,
tipične za malignu hipertenziju. Posljedica je progresivno sužavanje lumena krvnog suda.
Bubrezi postaju izrazito ishemični, a sa težim zahvatanjem bubrežnih aferentnih arteriola,
dolazi do jake stimulacije sistema renin-angiotenzin. Angiotenzin II uzrokuje intrarenalnu
vazokonstrikciju, a posljedična ishemija bubrega ponovo uzrokuje sekreciju renina čime se
zatvara circulus vitiosus. Povišen nivo aldosterona dovodi do retencije soli koja doprinosi
hipertenziji. Posljedice izrazito povišenog pritiska u organizmu su poznate kao maligna
arterioloskleroza, a bubrežni poremećaj se naziva maligna nefroskleroza.

Bubreg je normalne veličine ili blago smanjen. Na površini se mogu pojaviti mala petehijalna
krvarenja. Mikroskopski, vidi se oštećenje krvnih sudova koje se manifestuje u vidu
fibrinoidne nekroze arteriola. Zidovi krvnih sudova imaju homogen, granularan i eozinofilan
izgled, sa odsustvom ćelijskih detalja. U većim krvnim sudovima vidi se hiperplastična
arterioloskleroza, i manifestuje se koncentrično raspoređenim umnoženim ćelijama intime, što
dovodi do izrazitog sužavanja lumena, sve do potpune obliteracije.

Sindrom maligne hipertenzije se karakteriše dijastoličkim pritiskom većim od 120 mmHg,

edemom papile, encefalopatijom, kardiovaskularnim poremećajima i bubrežnom
insuficijencijom. Rani simptomi su najčešće povezani sa povišenim intrakranijalnim
pritiskom (glavobolja, mučnina, povraćanje i poremećaji vida – skotom). Na početku naglog
povišenja pritiska javlja se proteinurija i mikroskopska hematurija, ali bez značajnih promjena
u funkciji bubrega. .

Trombne mikroangiopatije

To je skup promjena koje klinički karakterišu mikroangiopatska hemolitička anemija,

trombocitopenija i, u određenim slučajevima, bubrežna insuficijencija. Najčešća oboljenja
koja izazivaju lezije tipa trombne mikroangiopatije su: hemolitičko-uremijski sindrom koji se
javlja u djetinjstvu, razni oblici hemolitičko-uremijskog sindroma kod odraslih i trombotička
trombocitopenična purpura.
37
Centralni događaj u patogenezi hemolitičko-uremijskog sindroma su oštećenje i aktivacija
endotela sa posljedičnom intravaskularnom trombozom. HUS koji se javlja u djetinjstvu,
najčešće je posljedica crijevne infekcije bakterijom E.coli ili S.dysenteriae tip 1. Obje ove
bakterije luče shiga toksin koji se neutrofilima prenosi kroz cirkulaciju do endotelnih ćelija u
bubrežnim glomerulima koji eksprimiraju membranski receptor za ovaj toksin. On ima brojne
efekte na endotel, uključujući povećanu adheziju leukocita, povećano stvaranje endotelina i
gubitak endotelnog NO (sve to ima za posljedicu vazokonstrikciju), te oštećenje endotela.
Oštećenje endotela izaziva trombozu i vazokonstrikciju koja dovodi do karakteristične
trombne mikroangiopatije.

HUS koji se javlja u djetinjstvu ima lezije tipa klasične trombne mikroangiopatije, sa
fibrinskim trombima koji zahvataju glomerule i u težim slučajevima se šire na arteriole i veće
arterije. Može biti prisutna i nekroza korteksa. Zbog endotelnog oštećenja, nastaju promjene u
glomerulima – proširenje subendotelnog prostora u glomerularnim kapilarima, duplikacija ili
cijepanje GBM i liza mezangijskih ćelija sa dezintegracijom mezangijuma. Kod hroničnih
bolesnika se razviju ožiljne promjene.

Za HUS koji se javlja u djetinjstvu je karakterističan nagli početak sa manifestacijama tipa

krvarenja (hematemeza, melena), teškom oligurijom, hematurijom, mikroangiopatskom
hemolitičkom anemijom i, kod nekih osoba, neurološkim promjenama. Ovo oboljenje je jedan
od glavnih uzroka akutne bubrežne insuficijencije kod djece. Ako se insuficijencija liječi na
odgovarajući način, bolesnici se oporave za nekoliko sedmica. Ipak, kod oko 25% djece dođe
do bubrežne insuficijencije za 15-25 godina zbog sekundarnog ožiljavanja.

Cistične bolesti bubrega

Autosomno dominantna (adultna) policistična bolest bubrega

Adultnu policističnu bolest bubrega karakterišu multiple bilateralne ciste koje se uvećavaju i
dovode do destrukcije okolnog parenhima. Ova bolest je odgovorna za oko 10% slučajeva
hronične bubrežne insuficijencije. Oboljenje je nasljedno, a kod 85% do 90% oboljelih
porodica defektni gen je PKD1, koji kodira veliki protein – policistin 1. Kod ostalih
pacijenata, za bolest je odgovoran gen PKD2 koji kodira nešto manji protein – policistin 2.
Ovi proteini su strukturno različiti, ali imaju sličnu funkciju, tako da mutacije oba ova gena
daju sličan fenotip, sa tom razlikom što je kod bolesnika sa PKD2 mutacijama progresija
bolesti nešto sporija. Nije još uvijek jasno kako mutacije ovih proteina utiču na pojavu bolesti,
ali smatra se da policistin 1 utiče na adhezivne procese u tubulima, te da njegova mutacija
dovodi do promjena proliferacije, adhezije diferencijacije i proizvodnje matriksa u tubularnim
epitelnim ćelijama i nastanka cista. Iako se mutacije PKD1 javljaju u svim tubularnim
ćelijama, ciste se razvijaju samo u nekim tubulima.

Morfologija i klinički tok

Bubrezi mogu dostići enormnu veličinu (i do 4 kg). Ovako uvećani bubrezi lako se mogu
protezati i do pelvisa, te se lako otkrivaju palpacijom abdomena. Makroskopski, bubreg je

38
sastavljen od velikog broja cista različitih dimenzija, bez vidljivog parenhima. Ciste su
ispunjene tečnim sadržajem koji može biti bistar, zamućen ili hemoragičan. Mikroskopski se
ipak može otkriti nešto normalnog parenhima koji je razbacan između cista. One mogu nastati
na bilo kojem nivou nefrona, te zbog toga mogu biti obložene različitim tipom epitela, a
ukoliko i Bowmanova čahura učestvuje u stvaranju ciste, unutar cističnih prostora mogu se
naći glomeruli. Pritisak cista koje se uvećavaju može dovesti do ishemijske atrofije okolnog
bubrežnog parenhima.

Adultna policistična bolest bubrega je često asimptomatska do četvrte decenije života. Tada
su bubrezi već izrazito uvećani, iako male ciste nastaju već u periodu adolescencije. Bolesnici
se žale na bol u slabinama, ili osjećaj težine. Akutna distenzija ciste može izazvati pojavu
veoma jakog bola. Često se javlja intermitentna makroskopska hematurija. Najvažnije
komplikacije su hipertenzija i infekcije urinarnog trakta. Kod 10-30% bolesnika mogu se
javiti sakularne aneurizme Willisovog kruga, pa je kod tih bolesnika povećana incidenca
subarahnoidalnih krvarenja. Iako oboljenje ima smrtni ishod, prognoza je bolja nego kod
većine hroničnih bubrežnih oboljenja. Oko pedesete godine života se javlja završni stadij
hronične bubrežne insuficijencije, mada neki od bolesnika mogu imati i prosječan životni
vijek.

Autosomno recesivna (juvenilna) policistična bolest bubrega

To je rijetka razvojna anomalija, koja se nasljeđuje autosomno recesivno. U zavisnosti od

uzrasta u kojem se ispoljava i prisustvu pridruženih lezija jetre, razlikuju se perinatalna,
neonatalna, infantilna i juvenilna supkategorija. Sve nastaju usljed mutacija u PKHD1 genu
koji kodira membranski protein fibrocistin, koji može biti uključen u funkciju cilija tubularnih
epitelnih ćelija.

U korteksu i meduli bubrega vide se brojne male ciste koje daju bubregu spužvast izgled.
Ciste su obložene uniformnim kubičnim epitelom što ukazuje na to da vode porijeklo od
sabirnih kanalića. Oboljenje je uvijek bilateralno, a kod gotovo svih bolesnika mogu se vidjeti
i multiple ciste jetre obložene epitelom, te proliferacija bilijarnih duktusa u portalnim
prostorima. Perinatalni i neonatalni oblici su najčešći. Već na rođenju javljaju se ozbiljne
smetnje, pa mala djeca mogu umrijeti zbog bubrežne ili hepatične insuficijencije. Kod
bolesnika koji prežive period djetinjstva razvija se ciroza jetre. To zapravo nije prava ciroza,
nego kongenitalna fibroza jetre.

Medularna cistična bolest

Postoje dva osnovna oblika medularne cistične bolesti: medularni spužvasti bubreg i
kompleks nefronoftiza-medularna cistična bolest, koji je uvijek udružen sa poremećajem
funkcije bubrega. Komleks nefronoftiza-medularna cistična bolest se može, na osnovu
vremena pojave bolesti podijeliti na 4 tipa: infantilni, juvenilni, adolescentni i adultni.
Najčešći je juvenilni oblik. U vezi sa ovim kompleksom pronađeno je najmanje sedam gena:
NPHP (1-5) određuju nastanak infantilnog, juvenilnog i adolescentnog tipa oboljenja (koji se
nasljeđuju autosomno recesivno); MCKD 1 i 2 geni sa autosomno dominantnim putem
transmisije izazvaju adultni tip oboljenja.

39
Morfologija i klinički tok

Makroskopska karakteristika bolesti su mali i smežurani bubrezi. Tipično je da se na kortiko-

medularnoj granici javljaju brojne male ciste okružene spljoštenim ili kubičnim epitelom.
Ostale patološke promjene su nespecifične, ali je čest hronični tubulointersticijski nefritis sa
atrofijom tubula, zadebljanjem bazalne membrane tubula i progresivnom intersticijskom
fibrozom. Mogu se javiti i ekstrarenalne manifestacije u vidu abnormalnosti retine (koje mogu
dovesti do ranog sljepila), okulomotorne apraksije, mentalne retardacije, cerebelarne
malformacije i fibroze jetre.

Početne manifestacije bolesti su obično poliurija i polidipsija. Nakon 5-10 godina slijedi
progresija ka završnom stadiju bolesti bubrega. Bolest je teško dijagnosticirati jer nema
serološke markere, a ciste mogu biti toliko male da se ne vide radiološkim ispitivanjima. Na
medularnu cističnu bolest treba posumnjati kod pozitivne porodične anamneze i neobjašnjive
hronične bubrežne insuficijencije kod mlađih bolesnika.

Opstrukcija oticanja urina

Bubrežni kamenci

Stvaranje kamenaca na bilo kojem nivou urinarnog sabirnog sistema naziva se urolithiasis.
Incidenca kalkuloze je dosta visoka, a češće se javlja kod muškaraca. Kalkulusi najčešće
nastaju u bubrezima, smatra se da postoji porodična predispozicija za stvaranje kamenova.

Oko 80% bubrežnih kamenaca je sastavljeno od kalcijum-oksalata, ili od mješavine kalcijum-

oksalata i kalcijum-fosfata. Ostali su sastavljeni od magnezijum-amonijum-fosfata, mokraćne
kiseline ili cistina. U svim slučajevima postoji organski mukoproteinski matriks na koji
otpada oko 2,5 % mase kamenca.

Uzrok nastanka kamenaca često nije potpuno jasan, ali se smatra da je najvažniji uzrok
supersaturacija (povećanje koncentracije sastojaka kalkulusa u urinu preko granice njihove
rastvorljivosti u urinu). Oko 50% bolesnika sa kalcijumskim kamencima ima hiperkalciuriju
koja nije povezana sa hiperkalcijemijom (resorptivna ili bubrežna hiperkalciurija). Može se
javiti i hiperkalcijemija sa posljedičnom hiperkalciurijom, a kod nekih bolesnika postoji
ekscesivna sekrecija mokraćne kiseline urinom koja pogoduje nastanku kalcijumskih
kamenaca. I visok pH urina pogodiuje kristalizaciji kalcijum-fosfata i nastanku kamenaca).

Kamenci sastavljeni od magnezijum-amonijum-fosfata se najčešće javljaju kod bolesnika koji

zbog infekcija urinarnog trakta imaju alkalan urin. Naročitu sklonost prema urolitijazi imaju
bolesnici inficirani bakterijama koje razlažu ureu (Proteus vulgaris i stafilokoke).

Neka oboljenja (giht, leukemija...) mogu dovesti do nastanka visokih nivoa mokraćne kiseline
u urinu, što dovodi do nastanka kamenaca od mokraćne kisleline.
40
Cistinski kamenci su gotovo uvijek povezani sa genetički određenim poremećajem transporta
nekih aminokiselina u bubrezima. Njihovom nastanku doprinosi i kiseli pH urina.

Urolitijaza može nastati i usljed nedostatka supstanci koje normalno inhibiraju precitpitaciju
minerala (Tam-Horsfalov protein, osteopontin, pirofosfat, mukopolisaharidi).

Morfologija i Klinički tok

Kod oko polovine bolesnika kamenci su unilateralni, lokalizirani uglavnom u bubrežnim

čašicama i karlici. Često se može naći i više kamenova, koji su najčešće sitni, a mogu biti
glatki ili imati neravnu površinu. Progresivno taloženje soli može ponekad dovesti i do
stvaranja razgranatih struktura – kalkulusi oblika jelenskih rogova, koji se najčešće sastoje od
magnezijum-amonijum fosfata.

Prisustvo kamenaca ne mora dovesti do pojave simptoma ili značajnog bubrežnog oštećenja.
Manji kamenci mogu preći u ureter dovodeći do pojave tipičnog snažnog bola (renalna ili
ureteralna kolika). Kolike su često praćene makroskopskom hematurijom. Klinički značaj
kamenaca je u njihovoj sposobnosti da dovedu do opstrukcije oticanja mokraće, ili izazovu
oštećenje mokraćnih puteva koje će dovesti do ulceracija i krvarenja. Bolesnici imaju
povećanu sklonost za nastanak bakterijske infekcije. Kod većine bolesnika dijagnoza se
postavlja lako, radiološkim metodama.

Hidronefroza

Hidronefoza označava dilataciju bubrežne karlice i bubrežnih čašica praćenu atrofijom

parenhima koja je nastala usljed opstrukcije oticanja mokraće. Opstrukcija može nastati
iznenada ili biti postepena, a njeni uzroci mogu biti kongenitalni (atrezija uretre, stvaranje
valvula u ureteru ili uretri...) ili stečeni (strana tijela, tumori, upala, trudnoća, neurogeni
uzroci). Hidronefroza može biti unilateralna i bilateralna. Bilateralna nastaje kad se
opstrukcija nalazi ispod nivoa uretera.

U početnim stadijima bolesti glomerularna filtracija je u normalnim granicama, čak i u slučaju

kompletne opstrukcije. Kao posljedica toga, filtrat difunduje u bubrežni intersticij i
perirenalne prostore, a zatim se vraća u limfni i venski sistem. Zbog kontinuirane filtracije
dolazi do dilatacije bubrežnih čašica i karlice, a visok pritisak u bubrežnoj karlici koji se
retrogradno prenosi na sabirne kanaliće izaziva kompresiju bubrežnih krvnih sudova. Zbog
toga dolazi do arterijske insuficijencije i venske staze. Najteže pogođene strukture su papile
jer su izložene najvećem porastu pritiska. Početni funkcionalni poremećaji su uglavnom
tubularni i manifestuju se primarno poremećajem sposobnosti koncentrisanja urina. Tek u
kasnijem toku dolazi i do opadanja glomerularne filtracije.

Morfologija i klinički tok

Bilateralna hidronefroza uzrokuje bubrežnu insuficijenciju, a unilateralna će uzrokovati

insuficijenciju kod onih bolesnika kod kojih je drugi bubreg već oštećen ili nedostaje. Kod
unilateralne nefroze javlja se niz morfoloških promjena koje zavise od stepena i brzine
nastanka opstrukcije. U slučajevima suptotalne ili intermitentne opstrukcije bubreg može biti
jako uvećan, i sastoji se uglavnom od jako proširenog pelvisno-kaliksnog sistema, dok je
41
parenhim atrofičan za zaravnjenim papilama i piramidama. Kod bolesnika sa naglom i
kompletnom opstrukcijom dolazi do ranog poremećaja glomerularne filtracije, što će izazvati
prestanak bubrežne funkcije, a proširenje pelvisno-kaliksnog sistema je relativno blago.
Mikroskopski se u početku vidi dilatacija tubula sa atrofijom tubularnog epitela i tubularnom
fibrozom, a glomeruli su relativno pošteđeni. Na kraju i glomeruli postaju atrofični, a čitav
bubreg se pretvara u tanku opnu vezivnog tkiva. Kod nagle i kompletne opstrukcije može doći
i do nekroze bubrežnih papila. U nekomplikovanim slučajevima upalna reakcija je minimalna,
mada se kao česta komplikacija javlja pijelonefritis.

Potpuna bilateralna opstrukcija dovodi do anurije, a nepotpuna bilateralna opstrukcija

paradoksalno dovodi do poliurije, jer su poremećeni tubularni mehanizmi koncentracije
mokraće, što može maskirati pravu prirodu bolesti. Unilateralna hidronefroza može duže
vrijeme biti potpuno asimptomatska, sve dok ne dođe do poremećaja funkcije drugog
bubrega. Uklanjanje uzroka opstrukcije obično dovodi do potpunog povratka bubrežne
funkcije. Međutim, ukoliko opstrukcija potraje, promjene postanu ireverzibilne.

Tumori

Karcinom bubrežnih ćelija

Karcinomi bubrežnih ćelija nastaju od epitela bubrežnih tubula, pa su uglavnom lokalizovani

u korteksu. Faktori rizika za njihov nastanak su pušenje, hipertenzija, gojaznost, izloženost
kadmijumu i stečena policistična bolest bubrega nastala kao komplikacija dugotrajne dijalize.
Klasifikacija karcinoma bubrežnih ćelija je zasnovana na njihovom molekularnom porijeklu.
Tri najčešća tipa su karcinom svijetlih ćelija, papilarni karcinom bubrežnih ćelija i
hromofobni karcinom bubrega.

Karcinom svijetlih ćelija je najčešći oblik bubrežnih karcinoma. Uglavnom je sporadičan,

mada postoje i familijarni oblici, i oblici koji su povezani sa VHL oboljenjem. VHL je
autosomno dominantna bolest koju karakteriše sklonost ka razvoju brojnih neoplazmi,
posebno hemangioblastoma cerebeluma i retine. Smatra se da je homozigotni gubitak VHL
gena uobičajena molekularna abnormalnost i u sporadičnim i u familijarnim oblicima
karcinoma svijetlih ćelija.

Svijetloćelijski karcinom je veća i obično solitarna lezija koja se može pojaviti bilo gdje u
korteksu. Na presjeku je žutonarandžaste do sivkastobjeličaste boje, sa zonama cističnog
razmekšanja i krvarenja. Jasno je ograničen, mada ponekad može infiltrirati u okolni
parenhim, u kojem se također mogu naći i mali satelitski nodusi. Kako tumor raste, može
probiti kroz zidove sabirnog sistema i raširiti se preko čašica i karlice, sve do uretera. Nešto
češće, tumor invadira renalnu venu, i raste u obliku solidnog stuba unutar lumena vene, šireći
se ponekad sve do donje šuplje vene, pa čak i do desnog srca. Povremeno tumor invadira
perinefričko masno tkivo i nadbubrežnu žlijezdu. Izgled tumorskih ćelija je izrazito
varijabilan, a zavisi od količine prisutnih masti i glikogena. Ćelije mogu biti ispunjene
lipidima i vakuolizirane, sa malim okruglim jedrima, a mogu biti i granularne ćelije koje liče
na ćelije tubularnog epitela, sa malim okruglim pravilnim jedrima okruženim granuliranom
42
ružičastom citoplazmom. Može biti prisutna izrazita anaplazija sa mitotskim figurama i
uvećanim hiperhromatičnim, pleomorfnim jedrima. Osim ovih ćelijskih oblika, mogu se naći
još brojni drugi koji su morfološki između dva navedena. Tumori se razlikuju i po ćelijskom
aranžmanu: ćelije mogu formirati abortivne tubule, trake ili dezorganizovane mase. Stroma je
obično oskudna, ali je dobro vaskularizirana.

Papilarni karcinom je drugi po učestalosti tip karcinoma bubrežnih ćelija. Oni imaju papilaran
način rasta. Često su multifokalni i bilateralni, te se otkrivaju u ranom stadiju. I oni imaju
sporadične i familijarne oblike. Smatra se da MET protoonkogen, koji se nalazi na sedmom
hromosomu, igra najveću ulogu u njihovom nastanku. Kod familijarnih oblika, često se vidi
trisomija 7. hromosoma sa posljedičnim povećanjem genske „doze“, a uz nju je često prisutna
i aktivirajuća mutacija MET gena. U sporadičnim slučajevima, često se može vidjeti
duplikacija ili trisomija ovog hromosoma, ali ne i mutacije MET gena.

Papilarni karcinom bubrežnih ćelija pokazuje različit stepen papilarnosti. U osnovama papila
se vidi fibrovaskularna osnova. Tumori su često bilateralni i multipli. Makroskopski, u njima
se mogu vidjeti nekroza, karvarenje i cistična degeneracija. Sadrže manje masti u odnosu na
karcinome svijetlih ćelija, pa je njihova narandžasta boja manje upadljiva nego u tim
tumorima. Ćelije mogu imati svijetlu, ili češće, ružičastu citoplazmu.

Hromofobni karcinom je najrjeđi tip karcinoma, a nastaje od interkalatnih ćelija sabirnih

kanalića. Takvi tumori su jedinstveni pot tome što imaju multiple gubitke čitavih hromosoma,
uključujući hromosome 1, 2, 6, 10, 13, 17 i 21. Stoga se u njima nalazi „ekstremna
hipodiploidija“. Gledano u cjelini, ovi karcinomi imaju dobru prognozu. Makroskopski su
obično smeđe boje. Ćelije imaju svijetlu, pahuljičastu citoplazmu sa jasnom ćelijskom
membranom. Jedra su okružena haloima, a ultrastrukturno se vidi veliki broj karakterističnih
makrovezikula.

Karcinomi bubrežnih ćelija se najčešće manifestuju trijasom simptoma: bezbolnom

hematurijom, palpabilnom masom u abdomenu i tupim bolom u slabinama. Makroskopska
hematurija je obično intermitentna i kratkotrajna, a nadovezuje se na dugotrajnu
mikrohematuriju. Rjeđe se tumor otkriva zbog svoje veličine, kada dovodi do nastanka
palpabilne mase i bola u slabinama. Ekstrarenalni efekti su groznica i policitemija (koja
nastaje zbog povećane proizvodnje eritropoetina). Također, ovi tumori mogu izazvati
paraneoplastični sindrom, stvarajući supstance slične hormonima, što dovodi do
hiperkalcijemije, hipertenzije, Kušingovog sindroma, feminizacije ili maskulinizacije. Kod
mnogih osoba tumor ostaje pritajen sve do pojave metastaza, najčešće u plućima ili kostima.

Tumori mokraćne bešike i sabirnog sistema

Tumori sabirnog sistema nastali u nivou iznad mokraćne bešike su relativno rijetki. S druge
strane, tumor mokraćne bešike je češći uzrok smrti nego tumor bubrega. Faktori rizika za
nastanak ovih tumora su pušenje, hronični cistitis, šistosomijaza mokraćne bešike i neki
lijekovi. Ovi tumori su povezani sa nizom genetičkih abnormalnosti, uključujući i mutacije
gena p53.
43
Veličina tumora mokraćne bešike varira od malih benignih papiloma pa do velikih invazivnih
karcinoma. Ovi tumori se klasifikuju u sljedeće grupe: rijetki benigni papilomi, grupa
papilarnih neoplazmi urotela niskog malignog potencijala i urotelni karcinomi visokog i
niskog gradusa. Rijetki benigni papilomi su male resičaste tvorevine koje imaju
febrovaskularnu srž pokrivenu dobro diferenciranim višeslojnim prelaznim epitelom. U
pojedinim slučajevima pokrovni epitel je normalan, i izgleda kao površina sluznice sa koje
tumori izrastaju. Obično su solitarni i neinvazivni, a kad se uklone, recidivi su rijetki. Urotelni
karcinom može imati izgled u rasponu od ravnih do papilarnih, od neinvazivnih do
invazivnih. Karcinomi niskog gradusa su papilarni i rijetko kad su invazivni, ali nakon
uklanjanja mogu recidivirati. Ponekad može doći do povećana veličine ovih tumora koje
može pratiti povećan stepen ćelijske atipije i anaplazije i invazija u submukozu i mišićni sloj.
Karcinomi visokog gradusa mogu biti papilarni ili ravni, mogu prekrivati velike oblasti na
površini sluznice, ili invaddirati u dublje slojeve zida. Povremeno se vide fokusi nekroze i/ili
skvamozne diferencijacije, ali samo u 5% slučajeva se razvija pravi planocelularni karcinom.
Karcinomi visokog gradusa infiltriraju okolne strukture, šire se u regionalne limfne čvorove i
povremeno daju udaljene metastaze. Osim invazivnih karcinoma, postoji i in situ karcinom
mokraćne bešike. Karakteriše se velikim zonama atipične hiperplazije i displazije. Smatra se
da ove promjene mogu biti prekursori invazivnih karcinoma, i česti su kod osoba sa
prethodnim ili istovremenim papilarnim ili invazivnim tumorima.

Svi tumori mokraćne bešike se manifestuju uglavnom bezbolnom hematurijom. Klinički tok
tumora zavisi od njegovog histološkog gradusa i diferencijacije i od dubine invazije. Nakon
uklanjanja, većina ih recidivira osim benignih papiloma. Tumori koji su invadirali ušća
uretera ili uretre izazivaju opstrukciju urinarnog trakta. Generalna prognoza kod neinvazivnih
lezija niskog stepena maligniteta je, nakon uklanjanja, dobra. Međutim, kada dođe do duboke
invazije, petogodišnja stopa preživljavanja je manja od 20%.

Papilarne i maligne neoplazme dosta su rjeđe u bubrežnoj karlici nego u mokraćnoj bešici.
Najkarakterističnija klinička manifestacia je bezbolna hematurija, ali mogu se javiti i bolovi u
kostovertebralnom uglu, usljed razvoja hidronefroze. Infiltracija zidova karlice, bubrežnih
čašica i renalne vene pogoršava prognozu. Uprkos uklanjanju tumora nefrektomijom, stopa
petogodišnjeg preživljavanja je manja od 50%. Kancer uretera je najrjeđi tumor sabirnog
sistema, ali ima najlošiju prognozu, sa petogodišnjim preživljavanjem manjim od 10%.

44
MUŠKI SPOLNI
SISTEM
PENIS

Malformacije

Najčešće malformacije penisa su poremećaji položaja distalnog otvora uretre – hypospadia i

epispadia. Hypospadia je postojanje abnormalno otvorene uretre duž ventralne strane penisa.
Otvor može biti postavljen bilo gdje duž osovine penisa i ponekad može biti sužen što dovodi
do opstrukcije urinarnog trakta i povećanog rizika od nastanka urinarnih infekcija. Ova
anomalija može biti udružena i sa drugim kongenitalnim anomalijama kao što su ingvinalne
hernije i nespušteni testisi. Epispadia označava prisustvo otvora uretre na dorzalnoj strani
penisa. I epispadia može izazvati opstrukciju donjeg urinarnog trakta, a često je udružena sa
ekstrofijom mokraćne bešike.

Upalne lezije

Većina upalnih stanja penisa izazvana je spolno prenosivim bolestima, ali penis može biti
zahvaćen i lokalnim upalnim procesima koji nisu povezani sa spolno prenosivim bolestima.

Balanitis je lokalizovana upala glansa penisa, a balanoposthitis je lokalizovana upala glansa i

prepucijuma. Najčešće nastaju kao posljedica slabe higijene neobrezanih muškaraca, usljed
45
nakupljanja deskvamiranih epitelnih ćelija, znoja i debrija (smegma). Smegma ima lokalno
nadražajno dejstvo. Kod ovih bolesnika distalni segment penisa je obično crvenkast, otečen i
bolno osjetljiv, a iz otvora uretre može se cijediti gnojni sadržaj. Phimosis nastaje najčešće
kao posljedica balanoposthitisa (mada može biti i kongenitalni poremećaj). To je stanje u
kojem se prepucijum ne može lako prevući preko glansa, a ukoliko se suženi prepucijum na
silu prevuče preko glansa, dolazi do poremećaja cirkulacije u glansu što će dovesti do
kongestije, otoka i bolova u distalnom segmentu penisa (paraphimosis). U ozbiljnijim
oblicima može doći do retencije mokraće.

Infekcija kože penisa može biti izazvana i gljivicama. Genitalna kandidijaza je posebno česta
kod oboljelih od diabetes mellitusa. Ispoljava se u vidu erozivnih bolnih lezija lokalizovanih
najčešće na glansu i skrotumu. U uzorcima koji se dobiju njihovim struganjem ili biopsijom,
vidi se pupljenje gljivičnih spora i pseudohife u površnom dijelu epidermisa.

Tumori

Preko 95% tumora penisa potiče od pločastog slojevitog epitela. Ovi karcinomi su učestaliji u
zemljama u razvoju. Smatra se da je nekoliko bitnih faktora u nastanku planocelularnog
karcinoma penisa: slaba higijena (zbog izlaganja kancerogenima prisutnih u smegmi), pušenje
i infekcija HPV, posebno tipovima 16 i 18.

Karcinomu penisa uglavnom prethodi intraepitelna neoplazija ili in situ karcinom. Postoje tri
kliničke varijante in situ karcinoma: Bouenova bolest, de Keiraova eritroplazija i Bouenoidna
papuloza. Bouenova bolest se makroskopski ispoljava kao solitarna pločasta lezija na tijelu
penisa. Histološki se vide morfološki maligne ćelije u epidermisu, bez invazije strome. U oko
33% slučajeva Bouenova bolest prerasta u planocelularni karcinom. De Keiraova eritroplazija
nastaje kad se Bouenova bolest ispolji kao eritematozna krpasta lezija na glansu. Bouenoidna
papuloza je histološki identična Bouenovoj bolesti, ali se klinički ispoljava multiplim
crvenkastosmeđim papulama na glansu, i vrlo rijetko progredira do karcinoma.

Planocelularni karcinom penisa se vidi kao sivkasta papularna lezija na glansu ili
prepucijumu. Često infiltrira vezivno tkivo ispod epitela i dolazi do pojave tvrde ulcerirane
lezije sa nepravilnim ivicama. Histološka slika odgovara invazivnom planocelularnom
karcinomu sa keratinizacijom. Verukozni karcinom je varijanta planocelularnog, a karakteriše
ga papilarna građa, ćelijska atipija blažeg stepena i zaobljene donje ivice koje „guraju“
stromu. Karcinomi penisa su uglavnom lokalno infiltrativne lezije sa sporim kliničkim tokom,
vrlo rijetko daju metastaze, te je petogodišnja stopa preživljavanja relativno visoka.

TESTIS

Kriptorhizam i atrofija testisa

Kriptorhizam je stanje u kojem se testis nije spustio u skrotalnu kesu. Normalno se do trećeg
mjeseca gestacije testisi spuste u celomske šupljine u karlicu, a tokom dva posljednja mjeseca
intrauterinog života, testisi kroz invinalne kanale prelaze u skrotum. Dijagnozu kriptorhizma
je teško postaviti prije navršene prve godine života, jer se na rođenju ne viđa uvijek potpun
46
silazak testisa u skrotume. Nekoliko različitih uticaja, kao što su hormonski poremećaji,
abnormalnosti testisa ili mehanički problemi (opstrukcija ingvinalnog kanala) mogu dovesti
do pojave kriptorhizma, a on može biti i sastavni dio nekih kongenitalnih poremećaja kao što
je Prader-Vilijev sindrom.

Češće zahvata desni testis, a u 10% slučajeva se pojavljuje bilateralno. Obostrani

kriptorhizam izaziva sterilitet, a jednostrani može da bude udružen sa atrofijom
kontralateralnog, normalno spuštenog testisa, te i on može biti povezan s nastankom
steriliteta. Kriptorhidni testis je uglavnom atrofira, a mikroskopski nalaz atrofije tubula može
se vidjeti u 5. ili 6. godini života. Atrofiju mogu izazvati i drugi faktori, kao što su hronična
ishemija, trauma, zračenje, hemoterapija... Gubitak tubula je praćen hiperplazijom Lajdigovih
ćelija. U testisu se mogu naći fokusi intratubularne neoplazije germinativnih ćelija, pa je to
povezano sa povećanim rizikom od nastanka tumora testisa. Hirurško postavljanje testisa u
skrotum (orhiopeksija) prije puberteta smanjuje vjerovatnoću pojave atrofije i smanjuje, ali ne
otklanja, rizik od pojave tumora i steriliteta.

Upalne lezije

Upalne lezije češće zahvataju epididimis nego sam testis. Neka od najvažnijih upalnih
oboljenja testisa su povezana sa spolno prenosivim bolestima, a ostali uzroci su nespecifični
epididimitis i orhitis, mumps i tuberkuloza. Nespecifični epididimitis i orhitis najčešće
započinju kao primarne infekcije urinarnog trakta, sa pojavom sekundarne ascendentne
infekcije testisa. Zahvaćeni testis je obično otečen i bolno osjetljiv. Histološki se može naći
neutrofilni upalni infiltrat. Orhitis se javlja kao komlikacija infekcije virusom mumpsa,
uglavnom kod odraslih. Upaljeni testis je edematozan i kongestiran, a histološki se može naći
limfocitno-plazmocitni upalni infiltrat. Najčešći uzrok granulomatozne upale je tuberkuloza.
Obično počinje u epididimisu, testis je sekundarno zahvaćen. Histološke promjene su
granulomatozna upala i kazeozna nekroza, koje su identične promjenama koje se javljaju kod
aktivne tuberkuloze u drugim organima.

Tumori testisa

Tumori testisa predstavljaju najvažniji uzrok pojave tvrdog, bezbolnog uvećanja testisa.
Uzrok pojave ovih tumora je nepoznat, ali se povezuje sa kriptorhizmom (stanje u kojem se
testis nije spustio u skrotalnu kesu) i disgenezijom gonada. Također, povećan je rizik nastanka
tumora testisa ukoliko već postoji tumor u kontralateralnom testisu. Najčešća abnormalnost u
neoplazmama germinativnih ćelija testisa je izohromosom kratkog kraka 12. hromosoma, ali
je uloga tih aberacija u patogenezi još nejasna.

95% svih tumora testisa potiču od germinativnih ćelija. Ostali nastaju iz Sertolijevih ili
Lejdigovih ćelija. Tumori koji potiču od germinativnih ćelija su uglavnom maligni, dok
tumori koji potiču od Sertolijevih ili Lejdigovih ćelija imaju uglavnom benigan tok.

47
Tumori germinativnih ćelija se po WHO dijele na tumore koji imaju jedan histološki obrazac
(60%) i tumore koji imaju više histoloških obrazaca (40%). Vrlo često nastaju od in situ lezije
koja se naziva intratubularna neoplazija germinativnih ćelija. Od tumora koji imaju jedan
histološki obrazac najčešći su seminom, embrionalni karcinom, tumori žumanjčane kese,
horiokarcinom i teratom. U mješovitim tumorima (sa više obrazaca) nalazi se više od jednog
tumorskog elementa, a to su najčešće embrionalni karcinom, teratom i tumori žumanjčane
kese.

Morfologija

Seminom (klasični) je veliki, mekani, homogeni, jasno ograničeni, sivobjeličasti tumor.

Tipično ostaju u okviru testisa. Mogu se vidjeti fokusi koagulacione nekroze, obično bez
krvarenja (krvarenje ukazuje na neseminomsku komponentu). Mikroskopski je sastavljen od
krupnih monotonih, jasno ograničenih ćelija sa svijetlom citoplazmom koja sadrži dosta
glikogena.

Spermatocitni seminom se često javljaju kod starijih bolesnika i sastavljeni su od ćelija

različite veličine, od kojih najmanje podsjećaju na sekundarne spermatocite.

Embrionalni karcinom je nejasno ograničen i invazivan tumor u kojem se vide fokusi

krvarenja i nekroze. Histološki je građen od krupnih, nejasno ograničenih, nediferenciranih
ćelija s bazofilnom citoplazmom, velikim jedrima i upadljivim jedarcima. Ćelije mogu biti
raspoređene u solidne trake ili žljezdolike strukture i nepravilne papile. Embrionalni karcinom
se uglavnom javlja u kombinaciji sa drugim histološkim tipovima.

Tumori žumanjčane kese su najčešći primarni tumori kod djece mlađe od 3 godine, a kod
odraslih se pojavljuju uglavnom u kombinaciji sa embrionalnim karcinomom. Nastaju
diferencijacijom pluripotentnih neoplastičnih ćelija prema ćelijama endodermalnog sinusa.
Makroskopski su veliki i jasno ograničeni. Histološki je građen od niskih epitelnih ćelija koje
stvaraju mikrociste, trake, žlijezde i papile. Karakteristična su Šiler-Divalova tijela – strukture
koje liče na primitivne glomerule

Horiokarcinomi su nastali diferencijacijom pluripotentnih neoplastičnih germinativnih ćelija

duž trofoblastne linije. Makroskopski su uglavnom mali, ali daju opsežne metastaze.
Mikroskopski su građeni od malih kockastih (citotrofoblastna diferencijacija) i krupnih
eozinofilnih (sinciciotrofoblastna diferencijacij). Imunohistohemijskim metodama se
identifikuje humani horionski gonadotropin (hCG), posebno u citoplazmi sinciciotrofoblasta.

Teratomi su nastali diferencijacijom neoplastičnih germinativnih ćelija duž somatske ćelijske

linije. Makroskopski su tvrdi, na presjeku se vide ciste i jasno uočljive zone hrskavice.
Histološki se razlikuju tri varijante: zreli (potpuno diferencirana tkiva: masno, kost, hrskavica,
epitel), nezreli (nezreli somatski elementi koje se vide u vrijeme fetalnog razvoja), i teratomi
sa malignim tumorima somatskog tipa (postojanje maligne komponente koja je nastala iz
prethodnih teratomskih elemenata – planocelularni karcinom ili adenokarcinom). U periodu
prije puberteta ovi tumori su uglavnom benigni. U odraslom dobu metastaziraju kod oko 40%
slučajeva.

48
Klinički tok

Tumori germinativnih ćelija se naječešće prvo manifestuju bezbolnim uvećanjem testisa.

Seminomi su uglavnom ograničeni na testis tokom dužeg vremenskog perioda. Ako
metastaziraju, metastaze su najčešće u ilijačnim i paraaortalnim limfnim čvorovima.
Neseminomski tumori ranije daju metastaze limfogenim i hematogenim putem, a metastatske
lezije su histološki identične sa primarnim tumorom. Najčešće metastaziraju u jetru i pluća.

Klinički stadiji tumora testisa:

- Stadij I (tumor ograničen na testis)

- Stadij II (metastaze u regionalnim limfnim čvorovima)
- Stadij III (metastaze u udaljenim limfnim čvorovima ili organima)

Dva najčešća tumorska markera u određivanju stadija tumora germinativnih ćelija su hCG i
AFP. Nivoi hCG su uvijek povišeni kod bolesnika sa horiokarcinomom, mada i drugi tumori
germinativnih ćelija mogu imati sinciciotrofoblastne ćelije. AFP je glikoprotein koji normalno
stvara fetalna žumanjčana kesa. On je pouzdan pokazatelj prisustva neseminomske
komponente u neoplazmama germinativnih ćelija. Kod većine neseminomskih tumora su
povišeni nivoi i hCG i AFP u serumu (jer se uglavnom radi o mješovitim tumorima). Njihov
nivo se treba pratiti i prilikom praćenja bolesnika radi otkrivanja rezidualne tumorske mase ili
recidiva tumora nakon terapije.

PROSTATA

Prostatitis

Upala prostate ili prostatitis može biti akutna ili hronična. Akutni bakterijski prostatitis
uglavnom izazivaju isti uzročnici koji izazivaju i druge akutne infekcije urinarnog trakta
(najčešće E.coli i druge gram-negativne bakterije). Većina bolesnika sa akutnim prostatitisom
ima istovremeno i infekciju uretre i mokraćne bešike. Hronični prostatitis može biti
bakterijski i abakterijski. Bakterijski mogu uzrokovati slične bakterije koje uzrokuju i akutni, i
on može nastati nakon akutnog, ili podmuklo. Najčešći uzročnici abakterijskog prostatitisa su
Chlamydia trachomatis i Ureaplasma urealyticum.

Morfologija

Akutni prostatitis se karakteriše prisustvom neutrofilnog upalnog infiltrata, kongestije i

edema. Neutrofili se u početku vide samo u žlijezdama prostate, a kasnije razaraju žljezdani
epitel i šire se na stromu što uzrokuje stvaranje mikroapscesa.

Hronični prostatitis histološki uglavnom nije specifičan. Karakteriše se limfocitnim

infiltratom, oštećenjem žljezdanog epitela. Za postavljanje dijagnoze neophodni su
morfološki znakovi tkivnog oštećenja i proliferacije fibroblasta, kao i prisustvo drugih upalnih
ćelija.

49
Granulomatozni prostatitis je morfološka varijanta hroničnog prostatitisa. Granulomatozna
upala se može javiti u sklopu sistemskih upalnih procesa (diseminirana tuberkuloza,
sarkoidoza, Vegenerova granulomatoza...), a može da se javi i kao nespecifična reakcija na
prisustvo sasušenog sekreta prostate i nakon transuretralne resekcije tkiva prostate. Njega
morfološki karakteriše prisustvo višejedarnih džinovskih ćelija, pjenušavih histiocita a nekada
i eozinofila. Kazeozna nekroza se može vidjeti u sklopu tuberkuloznog prostatitisa, dok je u
drugim oblicima nema.

Klinički tok

Najvažniji klinički simptomi prostatitisa su dizurija, učestalo mokrenje, bol u donjem dijelu
leđa, u suprapubičnoj ili pelvičnoj zoni. U akutnom prostatitisu se javljaju groznica i
leukocitoza, a prostata je uvećana i bolno osjetljiva. Hronični prostatitis može, a i ne mora
imati simptome. Međutim, on je važan izvor ponavljanih infekcija urinarnog trakta kod
muškaraca.

Nodularna hiperplazija prostate

Normalna prostata je građena od žlijezda i strome koji okružuju uretru. Parenhim prostate je
podijeljen u nekoliko zona: perifernu, centralnu, prelaznu i periuretralnu zonu. Većina
hiperplastičnih lezija nastaje u unutrašnjoj (prelaznoj i centralnoj) zoni, dok karcinomi
uglavnom nastaju u perifernim zonama.

Nodularna hiperplazija (glandularna i stromalna hiperolazija) je vrlo čest poremećaj u

prostati. Karakteriše je proliferacija strome i žlijezda što izaziva uvećanje prostate. Uzrok
ovom poremećaju nije u potpunosti razjašnjen, ali se smatra da androgeni imaju glavnu ulogu
u patogenezi. Dihidrotestosteron i njegov metabolit 3α-androsanediol su glavni stimulansi
proliferacije. DHT se vezuje za androgene receptore u jedru, što stimuliše sintezu DNK,
RNK, faktora rasta i drugih citoplazmatskih proteina, što izaziva hiperplaziju. Povišeni nivoi
estrogena (povezani sa starenjem) također mogu biti djelimično odgovorni za hiperplaziju jer
povećavaju ekspresiju receptora za DHT u parenhimskim ćelijama prostate.

Morfologija

Hiperplastična prostata je uvećana, a na presjeku se mogu vidjeti jasno ograničeni nodulusi.

Nodularnost se može vidjeti u svim dijelovima, ali je najizraženija u unutrašnjoj (centralnoj i
prelaznoj) zoni. Nodulusi mogu biti solidni ili se u njima nalaze cistični prostori koji
odgovaraju dilatiranim žlijezdama (što se vidi na histološkim preparatima). Hiperplastični
nodulusi često komprimiraju uretru koja poprima pukotinast oblik. Oni se sastoje od
umnoženih žlijezda i fibromuskularne strome koji mogu biti različito zastupljeni. Žlijezde su
obložene visokim epitelnim ćelijama i perifernim slojem spljoštenih bazalnih ćelija. Epitel
može stvoriti papilarne nastavke. U lumenu žlijezda može biti prisutan sasušeni proteinski
materijal – amiloidna tjelašca. U odmaklim stadijima mogu se vidjeti zone infarkta i fokusi
skvamozne metaplazije u okolnim žlijezdama.

Klinički tok
50
Nodularna hiperplazija se manifestuje samo kod 10% oboljelih. Simptomi uglavnom potiču
od opstrukcije donjih dijelova urinarnog trakta: poteškoće pri započinjanju izbacivanja mlaza
mokraće, prekidi mlaza u toku pražnjenja. Može se razviti potpuna opstrukcija, što dovodi do
bolnog rastezanja mokraćne bešike, a kod neliječenih bolesnika može doći i do hidronefroze.
Često se javljaju urinarna urgencija, učestalo mokrenje i nokturija (zbog iritacije mokraćne
bešike). Zbog prisustva urina u bešici i hronične opstrukcije povećan je rizik od pojave
infekcija urinarnog trakta.

Karcinom prostate

Karcinom prostate je najčešći visceralni maligni tumor kod muškaraca. Uglavnom obolijevaju
stariji muškarci, najveća incidenca je između 65. i 75. godine života. Uzrok je još uvijek
nepoznat, ali bitnu ulogu u patogenezi igraju hormoni (androgeni), nasljedni faktori i faktori
iz okoline. O nasljednim faktorima, tj. genima odgovornima za pojavu karcinoma prostate još
nema pouzdanih podataka, ali je u familijarnoj pojavi bolesti otkriveno nekoliko lokusa
podložnosti na prvom hromosomu, a u sporadičnim slučajevima su uočene česte genetičke
alteracije (hipermetilacija gena za glutation-S-transferazu p1, gena staratelja). Od riziko-
faktora iz okoline je značajna ishrana životinjskim mastima.

Morfologija

U najvećem broju slučajeva zahvaćene su periferne žlijezde, pa se mogu napipati rektalnim

digitalnim pregledom u vidu nepravilnih tvrdih nodusa. Rane lezije se ispoljavaju kao slabo
ograničene tumorske mase i u početnom stadiju uglavnom ne uzrokuju opstrukciju uretre
zbog periferne lokalizacije. Metastaze u regionalne pelvične limfne čvorove se javljaju rano.
Uznapredovali karcinomi mogu invadirati u ostale zone prostate, seminalne vezikule, a i u
okolna meka tkiva. Invazija rektuma je rijetka jer sloj vezivnog tkiva odvaja prostatu od
rektuma (Denonvijeova fascija).

Mikroskopski se radi o adenokarcinomima različitog stepena diferencijacije. Bolje

diferencirane lezije su građene od malih žlijezda koje su okružene samo jednim slojem
kubičnih ćelija sa uočljivim nukleolusima, a nema sloja bazalnih ćelija koji je normalno
prisutan. Ove žlijezde su nasumično i nepravilno raspoređene. Smanjenjem diferencijacije,
postaju uočljive nepravilne žljezdane strukture, papilarne epitelne strukture ili u ekstreminim
slučajevima, trake slabo diferenciranih ćelija. U žlijezdama koje su lokalizovane u blizini
karcinoma, često se vide fokusi prostatične intraepitelne neoplazije. Smatra se da je ova
neoplazija mogući prekursor karcinoma prostate. U zavisnosti od stepena atipije razlikuju se
PIN visokog i PIN niskog gradusa. Pin visokog gradusa ima iste promjene koje se vide i u
karcinomu. Postoji više sistema za određivanje histološkog gradusa tumora, a najznačajniji je
Gleasonov. Svi sistemi se zasnivaju na stepenu žljezdane diferencijacije, arhitekturi
neoplastičnih žlijezda, jedarnoj anaplaziji i mitotskoj aktivnosti.

Klinički tok

Karcinomi prostate često nemaju kliničkih manifestacija u početnom stadiju. Budući da

većina karcinoma nastaje u perifernim zonama, mogu se otkriti tokom rutinskog digitalnog
rektalnog pregleda. Bolest koja se lokalno proširila može davati simptome „prostatizma“, kao
51
što su lokalni osjećaj neugode i znaci opstrukcije donjeg urinarnog trakta. Metastaze su često
prvi klinički znak postojanja karcinoma. Vrlo su česte metastaze u kostima, posebno u
aksijalnom skeletu, te mogu da dovedu do pjave ostelitičkih i osteoblastičnih lezija.
Postojanje osteoblastičnih metastaza kod starijih muškaraca je veoma sugestivan za prisustvo
karcinoma prostate.

Od dijagnostičkih metoda treba istaći praćenje nivoa antigena specifičnog za prostatu (PSA) u
serumu. Njega stvaraju i normalne i neoplastične ćelije epitela prostate, ali do povećanja
nivoa PSA u serumu mogu dovesti sva stanja koja remete normalnu građu prostate
(prostatitis, nodularna hiperplazija, adenokarcinom). Zbog slabe specifičnosti i senzitivnosti,
PSA imaju mnogo veći značaj ako se koriste u kombinaciji sa drugim metodama –
transrektalana sonografija, biopsija, digitalni rektalni pregled... Međutim, PSA imaju veliki
značaj u praćenju bolesnika nakon liječenja.

Stadij karcinoma prostate se određuje fizikalnim pregledom, radiografskim slikovnim

tehinikama, hirurškom eksploracijom, i u nekim slučajevima određivanjem histološkog
gradusa tumora i određivanjem nivoa tumorskih markera. Anatomska proširenost bolesti i
histološki gradus su u korelaciji s prognozom. U početnom stadijumu prognoza je dobra -
desetogodišnje preživljavanje u 90% slučajeva, ali kod bolesnika sa diseminiranim
oboljenjem, prognoza je lošija.

U liječenju se koristi kombinacija hirurške, zračne i hormonske terapije.

SEKSUALNO PRENOSIVE BOLESTI

Sifilis

Sifilis ili lues je hronična venerična infekcija koju izaziva spiroheta Treponema pallidum.
Uobičajeni izvor infekcije je aktivna lezija na koži ili sluzokoži kod seksualnog partnera u
primarnom ili sekundarnom stadiju sifilisa. Bakterija se prenosi prilikom seksualnog odnosa,
preko sitnih oštećenja kože ili sluznica neinficiranog partnera. Može se prenijeti s majke na
fetus, preko placente, kada nastaje kongenitalni sifilis. Stadij inkubacije traje od 9 do 90 dana,
nakon čega se na mjestu inokulacije pojavljuje primarna lezija – šankr. Sistemska
diseminacija bakterija prouzrokuje stvaranje dva tipa antitijela: treponemska i
antitreponemska antitijela, koja su vrlo važna u postavljanju dijagnoze.

Osnovna mikroskopska karakteristika sifilisa je proliferativni endarteritis za koji je

karakterističan upalni infiltrat sa dosta plazmocita. Treponeme izazivaju hipertrofiju i
proliferaciju endotela, nakon čega slijede fibroza intime i sužavanje lumena krvnih sudova.
Vaskularne promjene dovode do lokalne ishemije, što doprinosi pojavi nekroze i fibroze.
Velike zone tkivnog oštećenja u tercijarnom sifilisu uzrokuju nastanak guma, nepravilnih
tvrdih masa nekrotičnog tkiva koje je okruženo novostvorenim vezivom. Mikroskopski se
guma sastoji od centralne zone koagulacione nekroze koja je okružena mješovitim upalnim
infiltratom (limfociti, plazmociti, aktivirani makrofagi, rijetke džinovske ćelije) i periferne
guste zone vezivnog tkiva.

52
Primarni sifilis

Za ovaj stadij je karakteristično prisustvo šankra na mjestu inokulacije, koji je karakteristično

tvrd. Kod muškaraca je uglavnom lokalizovan na penisu, a kod žena (kod kojih ih može biti i
više) na vagini ili cerviksu. Razvoj šankra počinje u vidu male čvrste papule koja se
postepeno povećava, te nastaje bezbolna ulceracija sa ograničenim ivicama i vlažnim dnom.
Histološkim pregledom ulceracije se vide limfocitni i plazmocitni infiltrat i proliferativne
vaskularne promjene (endarteritis). Regionalni limfni čvorovi su blago uvećani i tvrdi, ali
bezbolni. Primarni šankr nestaje nakon nekoliko sedmica, a na njegovom mjestu ostaje
ožiljak. Serološki testovi su u ranom stadiju često negativni, pa ih treba dopuniti
mikroskopiranjem u „tamnom polju“ ili direktnim testiranjem fluorescentnim antitijelima.

Sekundarni sifilis

Ovaj stadij nastupa nakon rezolucije šankra, približno 2 mjeseca. Tipične promjene su
generalizovano uvećanje limfnih čvorova i različite mukokutane lezije (makulopapularne,
ljuspaste ili pustularne). Ove lezije su često simetrično raspoređene, a najčešća lokalizacija im
je na dlanovima i tabanima. U vlažnijim zonama (anogenitalna regija, aksile) pojavljuju se
condylomata lata – izdignute lezije sa širokom osnovom. Mukokutane lezije su infektivne, u
njima se mogu dokazati spirohete, a mikroskopskim pregledom se uočava proliferativni
endarteritis sa limfoplazmocitnim upalnim infiltratom. Uvećanje limfnih čvorova je najčešće
na vratu i ingvinalnoj zoni, a njihovim histološkim pregledom može se uočiti nespecifična
hiperplazija germinativnih centara. Najrjeđe manifestacije sekundarnog sifilisa su hepatitis,
oboljenja bubrega, oboljenje oka i gastrointestinalni poremećaji. Mukokutane lezije nestaju
nakon nekoliko sedmica, i bolesnik ulazi u ranu latentnu fazu bolesti koja traje godinu dana, i
u toku koje se lezije mogu ponovo pojaviti. Kod gotovo svih oboljelih od sekundarnog
sifilisa, pozitivni su testovi sa treponemskim i antitreponemskim antitijelima.

Tercijarni sifilis

Javlja se kod oko trećine neliječenih bolesnika, nakon latentnog perioda od 5 ili više godina.
Ova faza je podijeljena na 3 kategorije: kardiovaskularni sifilis, neurosifilis i tzv. benigni
tercijarni sifilis. Najčešće se javlja kardiovaskularni sifilis, i to u formi sifilisnog aortitisa, za
koji je karakterističan endarteritis nutritivnih krvnih sudova proksimalnog segmenta aorte.
Okluzija vasa vasorum izaziva ožiljavanje u zidu proksimalnog segmenta aorte, koji gubi
elastičnost. Dolazi do spore progresivne dilatacije ascendentne aorte i luka aorte, što dovodi
do insuficijencije aortalnog zaliska i stvaranja aneurizmi proksimalne aorte. Može doći i do
sužavanja otvora koronarnih arterija, što dovodi do ishemije miokarda. Kod oko 10%
bolesnika sa tercijarnim sifilisom javlja se neurosifilis. Javljaju se hronično meningo-
vaskularno oboljenje, tabes dorsalis, i generalizovano parenhimsko moždano oštećenje koje se
naziva opća pareza. Benigni tercijarni sifilis se karakteriše pojavom guma različite
lokalizacije, koje su vjerovatno povezane sa razvojem preosjetljivosti kasnog tipa. Najčešće
se javljaju u kostima, na koži i sluznicama gornjeg respiratornog trakte i usta, ali može biti
zahvaćen bilo koji organ.

53
U tercijarnom sifilisu testovi sa treponemskim antitijelima mogu biti negativni, ali testovi sa
antitreponemskim antitijelima ostaju pozitivni. Bolesnici u tercijarnoj fazi sifilisa su mnogo
manje infektivni nego bolesnici u primarnom ili sekundarnom stadiju bolesti.

Kongenitalni sifilis

T. pallidum se može prenijeti preko placente sa inficirane majke na fetus. Vjerovatnoća tog
oblika transmisije je najveća u toku primarne i sekundarne faze bolesti majke, kada su
spirohete najbrojnije. Rutinski serološki testovi na sifilis su obavezni za svaku trudnicu.
Ukoliko se majka ne liječi, 40% inficiranih plodova umre in utero, i to najčešće nakon
četvrtog mjeseca gestacije.

Manifestacije kongenitalnog sifilisa su mrtvorođenost, infantilni sifilis i kasni (tardivni)

sifilis. Među mrtvorođenom djecom, najčešće promjene su hepatomegalija, koštani
poremećaji, fibroza pankreasa i pneumonitis. U jetri se može vidjeti ekstramedularna
hematopoeza i upala u portalnim prostorima. Promjene na kostima su upale i prekid
osteohondralnog spoja, u dugim kostima, a u kratkim se vidi resorpcija kosti i fibroza. Pluća
mogu biti čvrsta zbog fibroze alveolarnih septuma u kojima se nalaze upalne ćelije. Infantilni
sifilis je kongenitalni sifilis koji se manifestuje na rođenju ili u prvim mjesecima života.
Bolesna djeca imaju hronični rinitis i mukokutane lezije slične onima koje se vide u
sekundarnom sifilisu odraslih osoba. Mogu biti prisutne i visceralne i skeletne lezije koje se
vide kod mrtvorođene djece. Kasni ili tardivni kongenitalni sifils je neliječeni kongenitalni
sifilis koji traje duže od 2 godine. Klasično se manifestuje Hačinsonovim trijasom koji čine
rupičasti centralni sjekutići, intersticijalni keratitis praćen sljepilom i neurogena gluhoća zbog
oštećenja osmog kranijalnog nerva. Od ostalih promjena značajne su „sabljasta tibija“ (zbog
hronične upale periosta tibije), deformisani kutnjaci, hronični meningitis, horioretinitis i gume
u nosnim kostima i hrskavici koje izazivaju deformitete.

Serološki testovi za sifilis

Serološki testovi su osnovni dijagnostički postupak u otkrivanju sifilisa. Serološki testovi za

sifilis su testovi na netreponemska antitijela i testovi na treponemska antitijela.
Netreponemski testovi (VDRL i RPR) su usmjereni protiv ćelijskog zida treponeme i ukršteno
reaguju sa tkivima domaćina. Ovi testovi postaju pozitivni 1-2 sedmice nakon infekcije, i
pozitivni su do 4. ili 6. sedmice. Titar ovih antitijela obično opada nakon uspješnog liječenja.
VRDL i RPR se često koriste i za praćenje uspješnosti liječenja. Najčešće su negativni u
kasnoj latentnoj ili tercijarnoj fazi bolesti. Također mogu biti negativni u ranim fazama
bolesti, čak i kad se javi primarni šankr. U tom slučaju je jedini način za postavljanje
dijagnoze vizualizacija spiroheta mikroskopiranjem u „tamnom polju“ ili
imunofluorescencija, ali se ove metode vrlo rijetko primjenjuju, a liječenje se zasniva na
kliničkim manifestacijama. VDRL testovi su u oko 15% slučajeva lažno pozitivni, a
učestalost lažno pozitivnih rezultata se povećava sa godinama starosti. Stanja koja su
povezana sa lažno pozitvinim VDRL testovima su neke akutne infekcije, kolageno-vaskularna
54
oboljenja (SLE), zavisnost od narkotika, trudnoća, hipergamaglobulinemija i lepromatozna
lepra.

Testovi na treponemska antitijela (test apsorpcije fluorescentnog treponemskog antitijela i

esej mikrohemaglutinacije za antitijela na treponemu pallidum. Ovi testovi postaju pozitivni
4-6 sedmica nakon infekcije, ali oni ostaju trajno pozitivni, čak i poslije uspješnog liječenja,
zbog čega se ne preporučuju u u svrhu primarnog otkrivanja bolesti. Kod oko 2% populacije
se javljaju lažno pozitivni rezultati.

Gonoreja

Gonoreja je spolno prenosiva infekcija izazvana bakterijom Neisseria gonorrhoeae, čiji je

jedini prirodni rezervoar čovjek. N. gonorrhoeae je veoma osjetljiva u spoljašnjoj sredini, tako
da se može prenijeti samo direktnim kontaktom sa sluznicom inficirane osobe – najčešće
tokom snošaja. Bakterija se preko adhezivnih molekula najprije pričvrsti na epitel sluznice, a
zatim prodire kroz epitelne ćelije i invadira u dublja tkiva.

Kod većine oboljelih muškaraca, 2-7 dana poslije infekcije javlja se dizurija, povećana
učestalost mokrenja i mukopurulentni eksudat koji se cijedi iz uretre. Neliječene infekcije
mogu se ascendentnim putem proširiti do prostate, seminalnih vezikula, epididimisa i testisa,
te izazvati akutni prostatitis, epididimitis i orhitis. Zapuštene infekcije se mogu
zakomplikovati i pojavom hronične strikture uretre i (u odmaklim fazama) trajnim
sterilitietom. Muškarci mogu postati i hronične kliconoše.

Kod bolesnika ženskog pola, inicijalna infekcija može biti asimptomatska, ili se mogu javiti
simptomi kao što su dizurija, bolovi u maloj karlici i vaginalni iscjedak. Eksudat iz uretre i
endocerviksa je manje uočljiv kod žena, iako je upala okolnih struktura (Bartolinijeve
žlijezde) dosta česta. Ascendentna infekcija može dovesti do akutnog salpingitisa ili upale
jajnika. Salpingitis se može zakomplikovati pojavom tubo-ovarijalnog apscesa. Akutni
upalni proces je praćen razvojem granulacijskog tkiva i ožiljavanjem, što može imati za
posljedicu pojavu steriliteta i povećan rizik od ektopične trudnoće. Infekcija gornjeg
genitalnog trakta se može proširiti i na peritonealnu šupljinu u kojoj se eksudat može proširiti
do jetre, dovodeći do gonokoknog perihepatitisa.

Diseminirana infekcija je mnogo rjeđa nego lokalna. Najčešće manifestacije su tenosinovitis,

artritis i pojava pustularnih i hemoragičnih lezija na koži. Rijetko se javljaju endokarditis i
meningitis.

Gonokokna infekcija se može prenijeti i na novorođenčad prilikom prolaska kroz porođajni

kanal. Kod inficirane novorođenčadi se u tom slučaju javlja gnojna infekcija očiju (ophtalmia
neonatorum), koja je prije bila važan uzročnik sljepila, ali je danas primjena antibiotskih
lijekova je dovela do smanjene incidence tog poremećaja.

Dijagnoza se može postaviti kultivisanjem bakterija prisutnih u eksudatu ili tehnikama

amplifikacije nuklearnih kiselina.

55
Lymphogranuloma venerum

Hronično ulcerozno oboljenje koje izazivaju neki sojevi Chlamidie trachomatis, koji se
razlikuju od sojeva koji izazivaju uobičajene negonokokne cervicitise ili uretritise. Oboljeli od
LGV imaju nespecifični uretritis, papularne ili ulcerozne lezije donjih dijelova genitalnog
trakta, regionalnu limfadenopatiju ili anorektalni sindrom. U lezijama se vidi mješoviti
granulomatozni i neutrofilni upalni infiltrat sa hlamidijskim inkluzijama u citoplazmi
epitelnih ili upalnih ćelija. U toku prvih 30 dana od infekcije vrlo je česta pojava regionalne
limfadenopatije. U limfnim čvorovima se vidi granulomatozna upalna reakcija sa područjima
nekroze i neutrofilne infiltracije (stelatni apscesi). Vremenom ovu upalnu reakciju zamjenjuje
fibroza koja dovodi do lokalne opstrukcije limfnih puteva sa limfedemom i strikturama. U
akutnoj fazi dijagnoza se postavlja dokazivanjem bakterija u biopsijskim isječcima ili
razmazu eksudata, a u hroničnoj fazi dokazivanjem antitijela protiv odgovarajućih serotipova
hlamidije. U upotrebi su i testovi amplifikacije DNK.

Šankroid (meki šankr)

Šankroid je akutna ulcerozna infekcija koju izaziva Haemophilus ducreyi. Inkubacija traje
četiri do sedam dana, nakon čega se na spoljnim genitalijama javlja bolna eritematozna
papula. Kod muškaraca primarna lezija je uglavnom lokalizovana na penisu, a kod žena u
vagini ili periuretralnoj zoni. U toku narednih nekoliko dana površina primarne lezije erodira i
stvara se nepravilna ulceracija koja je kod muškaraca bolna. Ova ulceracija je meka, a mogu
se naći i multiple lezije. Na dnu se može naći žućkastosivkasti eksudat. Mikroskopski, vidi se
da ulceracija ima površnu zonu koja je sastavljena od nekrotičnog debrija i fibrina, ispod koje
se nalazi granulacijsko tkivo sa zonama nekroze i tromboziranih krvnih sudova. Ispod zone
granulacijskog tkiva može se naći gusti limfoplazmocitni eksudat. Kod oko 50% bolesnika
nakon 1-2 sedmice ingvinalni limfni čvorovi postaju uvećani i bolni, koji kod neliječenih
bolesnika mogu dovesti do erozije kože ispod koje se nalaze, te se mogu pojaviti hronične
ulceracije. Dijagnoza se postavlja kultivacijom H. ducreyi, i (rijetko) bojenjima po Gramu i
bojenjima na srebro.

Granuloma inguinale

Granuloma inguinale je hronična fibrozirajuća spolno prenosiva bolest izazvana C.

granulomatis koja pripada rodu Klebsiella. Počinje u vidu uzdignute papularne lezije na
spoljašnjim genitalijama, koja se uvećava, ulceriše, i kod neliječenih bolesnika može dovesti
do pojave uretralnih, valvularnih ili analnih striktura. Regionalni limfni čvorovi su pošteđeni,
ili se u njima vide nespecifične reaktivne promjene. Mikroskopski se uočava granulaciono
tkivo i hiperplazija epitela koja može da imitira planocelularni karcinom. Bojenjem po Giemsi
bakterije se vide kao mali intracelularni kokobacili lokalizovani u vakuolama makrofaga
(Donovanova tjelašca).

Trihomonijaza

56
Spolno prenosiva bolest uzrokovana protozoom T.vaginalis i čest je uzročnik vaginitisa.
Trofozoiti adheriraju na sluznicu i izazivaju površinska oštećenja. Kod žena je infekcija
T.vaginalisom povezana sa povećanjem pH vagine. Infekcija može biti asimptomatska, ili se
može pojaviti svrab i vaginalni sekret koji je pjenušav i žućkast. Kolonizacija uretre dovodi
do povećane frekvencije mokrenja i dizurije. Kod muškaraca je infekcija uglavnom
asimptomatska, mada se može pojaviti i negonokokni uretritis.

Genitalni herpes simpleks

Oba tipa virusa (HSV-1 i HSV-2) mogu izazvati i genitalnu i oralnu infekciju, ali je HSV-2
češći uzročnik genitalnih herpesa. HSV infekcija se može javiti u bilo kojem starosnom dobu,
a rizik od infekcije je direktno povezan sa brojem seksualnih kontakata.

Primarna infekcija izaziva pojavu bolnih, eritematoznih intraepitelnih vezikula na koži i

sluznici spoljašnjih genitalija i uvećanje regionalnih limfnih čvorova. Rekurentne lezije su
češće, ali blažeg toka u slučajevima infekcije HSV-1. Histološki se u vezikulama nalaze
nekrotične ćelije i višejedarne džinovske ćelije nastale spajanjem jednojedarnih ćelija. U ovim
ćelijama se nalaze ljubičaste intranuklearne inkluzije (Kaudri tip A) koje reaguju sa
antitijelima na HSV.

Neonatalni herpes može biti opasan po život. Djeca se mogu zaraziti kad prolaze kroz
porođajni kanal inficirane majke. Manifestacije neonatalnog herpesa su osip, encefalitis,
pneumonitis i nekroze u jetri. Približno 60% inficirane novorođenčadi umire.

Infekcija humanim papiloma virusom

HPV je uzročnik brojnih proliferativnih lezija genitalne sluznice kao što su condylomata
acuminata, in situ karcinom i invazivni karcinom. Condylomata acuminata (genitalne
bradavice) mogu biti lokalizovani na penisu (najčešće na koronalnom sulkusu ili unutrašnjoj
površini prepucijuma), i na ženskim genitalijama (najčešće na vulvi). Mikroskopski se u ovim
lezijama vidi proliferacija pločastog slojevitog epitela sa orožavanjem, a u epitelnim ćelijama
se vide nepravilna hiperhromatična jedra oko kojih se nalazi svijetli halo. Ova promjena se
naziva koilocitoza. I HPV infekcija se može prenijeti na novorođenčad. Kod djece se mogu
razviti rekurentni i po život opasni papilomi gornjeg respiratornog trakta.

ŽENSKI SPOLNI
SISTEM
57
 Vulva

Vulvitis

Sluznica vulve je podložna infekcijama i dermatološkim oboljenjma, a početne promjene

često pogoršava svrab (pruritus) i posljedično češanje. Najčešći uzročnici vulvitisa su HPV,
Herpes simplex virus 1 ili 2, gonokok, treponema i Candida.

Najčešći uzrok pruritusa je reaktivna upala izazvana egzogenim stimulusima (iritansima –

kontaktni iritantni dermatitis; ili alergenima – kontaktni alergijski demratitis). Imaju sličan
makroskopski izgled – jasno ograničene, vlažne, krastama pokrivene papule i plakovi. Oba
oblika se mogu manifestovati kao akutni spongiozni dermatitis ili subakutni dermatitis sa
hiperplazijom epitela.

Neneoplastične epitelne promjene

Epitel koji oblaže sluznicu vulve može postati atrofičan ili hiperplastičan. Dakle, postoje 2
oblika neneoplastičnih epitelnih promjena: lichen sclerosus i lichen simplex chronicus. I jedan
i drugi se manifestuju kao depigmentirane bjeličaste lezije – leukoplakija.

Lichen sclerosus

Za ovu leziju je karakteristično istanjivanje i gubitak grebenova epidermisa, hidropska

degeneracija bazalnih ćelija, superficijalna hiperkeratoza i fibroza dermisa sa oskudnim
perivaskularnim mononuklearnim infilratom. Klinički se manifestuje u vidu bijelih plakova
koji mogu da se šire i spajaju. Kad je zahvaćena cijela vulva, vulvarne usne postaju čvršće i
atrofične, a vaginalno ušće je suženo. Najčešće se javlja kod žena nakon menopauze, a smatra
se da autoimunska reakcija ima ulogu u patogenezi. Oko 15% žena sa ovom lezijom razvije
planocelularni karcinom.

Lichen simplex chronicus

Ova lezija predstavlja završni stadij brojnih upalnih demratoza. Karakteristično je

zadebljavanje epidermisa, naglašen stratum granulosum i izrazita površinska hiperkeratoza.
Klinički se manifestuje leukoplakijom. U bazalnom i spinoznom sloju epidermisa se može
vidjeti povećana mitotska aktivnost, a u dermisu je prisutna leukocitna infiltracija. Ova
promjena nije povezana sa povećanim rizikom za nastanak karcinoma, mada se često može
naći na obodu histološki dokazanog karcinoma.

Tumori

Kondilomi i VIN niskog stepena

58
Kondilomi zapravo predstavljaju bradavice anogenitalne regije. Postoje 2 različite biološke
forme: condylomata lata („široki kondilomi“ – ravne, vlažne i blago izdignute lezije) i
condylomata acuminata („oštri kondilomi“ – neravne, jasno izdignute lezije). Oštri kondilomi
su češći, i mogu se javiti bilo gdje na anogenitalnoj regiji. Veličina im varira od nekoliko
milimetara, do nekoliko centimetara, a boja od crvenoružičaste do ružičastosmeđe. Histološki,
može se vidjeti pernuklearna vakuolizacija citoplazme sa pleomorfizmom jedara i
koilocitozom. Takve ćelije se smatraju tipičnim za infekciju HPV. Lezije nisu prekancerozne,
ali se mogu naći uz žarišta vulvarne intraepitelne neoplazije (VIN) prvog gradusa. Smatra se
da VIN I i kondilome izazivaju HPV niskog malignog potencijala.

VIN visokog stepena i karcinom vulve

Karcinom vulve se uglavnom javlja kod žena poslije 60. godine. U najvećem broju slučajeva
radi se o planocelularnom karcinomu (90%), a ostalih 10% čine adenokarcinomi, melanom i
bazocelularni karcinom. Postoje 2 biološki različita tipa karcinoma vulve. Prvi se javlja kod
mlađih žena, i vrlo često je povezan sa infekcijom HPV i pušenjem cigareta. Često se
pojavljuje istovremeno sa vaginalnim i cervikalnim karcinomom, karcinomom in situ i oštrim
kondilomima. Invazivnom karcinomu najčešće prethodi vulvarna intraepitelna neoplazija. Još
uvijek nije utvrđeno da li VIN obavezno napreduje u karcinom, ali postoje dokazi da VIN
može perzistirati godinama ili čak decenijama. Drugi tip vulvarnog karcinoma se javlja kod
starijih žena, nije povezan sa HPV infekcijom i godinama mu prethode neneoplastične
promjene.

VIN i rani karcinomi se manifestuju kao leukoplakija koja nastaje zadebljavanjem epitela i
može biti lokalizovana u bilo kojem dijelu vulve, ili okolnoj koži. Promjene mogu biti
pigmentirane zbog prisustva melanina. Tokom vremena lezije se pretvaraju u egzofitne ili
ulcerirane endofitne tumore. HPV pozitivni tumori su češće multifokalni, a histološki
predstavljaju slabo diferencirani planocelularni karcinom. HPV negativne lezije su najčešće
unifokalne, i građene su po tipu dobro diferenciranog planocelularnog karcinoma sa obilnim
orožavanjem. Oba tipa su ograničena na mjesto svog nastanka, ali na kraju ipak zahvataju
regionalne limfne čvorove sa mogućim daljim limfohematogenim širenjem.

Pagetova bolest vulve

To je vrsta intraepitelnog karcinoma, međutim, za razliku od dojke, gdje je ovakva promjena

uvijek udružena sa karcinomom, kod žena sa Pagetovom bolesti vulve se uglavnom ne može
dokazati karcinom. Ponekad se može naći submukozni ili subepitelni tumor porijeklom iz
adneksalnih struktura, najčešće znojnih žlijezda. Manifestuje se kao zacrvenjelo pločasto
zadebljanje prekriveno krustom koje se može ljuštiti. Histološki, lezija je građena od velikih
epiteloidnih ćelija koje infiltriraju epitel. Te ćelije imaju obilnu granuliranu citoplazmu,
ponekad i vakuole sa mucinoznim sadržajem. Kad su Pagetove ćelije lokalizovane samo u
epitelu, lezija perzistira godinama, ali u nekim slučajevim ćelije mogu lokalno invadirati i
kasnije metastazirati u udaljena mjesta.

Vagina
59
Vaginitis

Vaginitis je relativno čest, i ne previše ozbiljan klinički problem. Najčešća manifestacija je

leukorrhoea – pojava vaginalnog sekreta. Nastaje kada mikroorganizmi, koji su uglavnom dio
normalne vaginalne flore, postanu patogeni u stanjima kao što su šećerna bolest, stanje nakon
abortusa ili porođaja, oslabljen imunitet itd. Primarna gonoreja vagine je rijetka, ali je
značajna jer se može prenijeti na novorođenče u toku prolaska kroz porođajni kanal. Candida
albicans je relativno čest uzročnik vaginitisa, a izaziva pojavu sirastog sekreta. Pri biopsiji se
vidi površna nespecifična upala sluznice. Trichomonas vaginalnis izaziva pojavu vodenastog,
obilnog sivobijelog sekreta i upalne reakcije. Poslije menopauze se može javiti nespecifični
atrofični vaginitis.

Vaginalna intraepitelna neoplazija i planocelularni karcinom

Ove lezije su vrlo rijetke, pojavljuju se nakon šezdesete godine. Često se istovremeno javlja
CIN ili karcinom grlića. Vaginalna intraepitelna neoplazija je prekursorska lezija koja je
gotovo uvijek udružena sa infekcijom HPV. Sa infekcijom HPV je povezan i planocelularni
karcinom vagine. Posebno je značajan svijetloćelijski adenokarcinom. Obično se razvija kod
mladih žena čije su majke tokom trudnoće koristile dietilstilbestrol. Kod oko trećine žena koje
su bile izložene ovom lijeku se u sluznici vagine mogu vidjeti male glandularne ili
mikrocistične inkluzije – vaginalna adenoza. Te promjene izgledaju kao sitnozrnasta crvena
žarišta obložena ćelijama koje luče sluz ili cilindičnim ćelijama sa cilijama. Ove vaginalne
inkluzije predstavljaju lezije iz kojih se (rijetko) razvija svijetloćelijski adenokarcinom.

Botrioidni sarkom

Ovaj karcinom predstavlja podtip embrionalnog rabdiomiosarkoma. Građen je od mekanih

grozdastih polipoidnih struktura. Ovo je rijedak primarni tumor vagine, a obolijevaju djeca do
5 godina starosti. Mogu biti zahvaćene i okolne strukture, kao što su mokraćna bešika i žučni
putevi.

Grlić maternice

Cervicitis

U toku razvoja, cilindrični epitel koji luči sluz i koji je smješten u endocerviksu spaja se sa
pločastolojevitim epitelom koji prekriva ektocerviks na spoljašnjem ušću. Vremenom, kod
većine mladih žena dolazi do distalnog spuštanja cilindričnog epitela koji se onda pruža izvan
ektocervikalnog ušća. To stanje se naziva ektropion i posljedica je normalnih promjena kod
odraslih žena. Remodeliranje pločastocilindričnog sloja se odvija kontinuirano tokom
regeneracije i pločastoslojevitog i cilindričnog epitela. Područje u kojem se odvija
remodeliranje zove se zona transformacije. Često se dešava da prilikom ovog procesa
pločastoslojeviti epitel zatvori ušća endocervikalnih žlijezda, uzrokujući stvaranje sitnih
Nabotovih cista obloženih cilindričnim epitelom koji proizvodi sluz. U zoni transformacije
može se naći lak upalni infiltrat, što je vjerovatno posljedica promjena u kiselosti vagine ili u
sastavu njene normalne mikroflore.
60
Upale grlića su relativno česte, a prati ih purulentni ili mukopurulentni vaginalni sekret.
Citološkim pregledom se mogu uočiti leukociti i inflamatorne reaktivne atipije sljuštenih
epitelnih ćelija, a često i mikroorganizmi. Upale grlića su podijeljene na infektivni i
neinfektivni cervicitis, koje je vrlo teško razlikovati zbog vaginalne mikroflore koja je uvijek
prisutna (vaginalni aerobi i anaerobi, streptokok, stafilokok, enterokok). Značajniji uzročnici
upala su Chlamidia Trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, Candida
spp, Neisseria gonorrhoeae i Herpes simplex. Mnogi od njih se prenose spolnim putem.

Nespecifični cervicitis može biti akutan ili hroničan. Akutni nespecifični oblik infekcije se
često javlja kod žena posliej porođaja i obično ga izazivaju stafilokoke i streptokoke.
Specifične forme podrazumijevaju herpetične ulcerozne promjene i promjene izazvane
C.trachomatis. Za hronični cervicitis su karakteristične upala i regeneracija epitela, a čest je
kod žena u reproduktivnom dobu. U epitelu grlića (i pločastoslojevitom i cilindričnom) se
mogu vidjeti hiperplazija i reaktivne promjene. Poslije, cilindrični epitel doživljava
skvamoznu metaplaziju, tj. transformaciju u mnogoslojnopločasti epitel.

Cervicitis se najčešće dijagnosticira pri rutinskom ginekološkom pregledu ili na osnovu

upadljive leukoreje. Mikrobiološka kultura se mora pažljivo tumačiti zbog saprofitnih
mikroorganizama. U slučaju teške upale, upalne promjene je teško razlikovati od karcinoma
na citološkim preparatima.

Tumori grlića

Cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) i planocelularni karcinom

CIN je vrlo česta promjena epitela grlića maternice kod žena, koja se citološkim pregledom
može otkriti mnogo prije nego što se promjena uoči makroskopski. Iako gotovo svim
karcinomima grlića prethodi CIN, nije nužno da se iz njega razvije karcinom. Prekancerozne
promjene mogu početi kao CIN niskog stepena, i progredirati do CIN višeg stepena, ali mogu
i od samog početka imati karakter CIN visokog stepena, što zavisi od brojnih faktora. Na
osnovu histološke građe prekancerozne promjene se gradiraju na sljedeći način: CIN I stepena
– laka displazija, CIN II stepena – umjerena displazija i CIN III stepena – teška displazija i
karcinom in situ.

Do progresije od nižeg ka višem stepenu ne dolazi uvijek, ali što je veći gradus CIN, veća je
vjerovatnoća progresije. Važni faktori za nastanak CIN i invazivnog karcinoma su rani
početak seksualne aktivnosti, veći broj seksualnih partnera, muški partner sa većim brojem
seksualnih partnera, perzistentna infekcija visokorizičnim tipovima HPV. Osim toga, još su
neki faktori povezani sa nastankom invazivnog karcinoma, od kojih treba spomenuti niži
socioekonomski status, višestruke trudnoće, pušenje cigareta, imunodeficijencija itd. U
gotovo svim prekancerskim promjenama se može dokazati HPV. Za većinu karcinoma su
odgovorni visokorizični tipovi HPV (16, 18, 31, 45), za koje je karakteristično da se ugrade u
genom domaćina i eksprimiraju velike količine proteina E6 i E7, koji blokiraju ili inaktiviraju
tumor-supresorske gene p53 i RB. Kao rezultat, nastaje transformisani ćelijski fenotip koji je
sposoban za autonoman rast i podložan pojavi novih mutacija.

61
Morfologija

Promjene cervikalnog epitela koje su obuhvaćene pojmom CIN počinju lakom displazijom
nazvanom CIN I ili ravni kondilomi. Za tu promjenu je karakteristična pojava koilocitoze,
uglavnom u površinskim slojevima epitela. Za koilocitozu su karakteristični hiperhromazija i
anguliranost jedra, uz perinuklearnu vakuolizaciju. CIN II displazija je teža. Poremećeno
sazrijevanje keratinocita uočava se u bazalnoj i srednjoj trećini epitela, a ogleda se u
raznolikosti oblika i veličine ćelija i njihovih jedara, heterogenosti jedarnog hromatina i
prisustvu mitoza iznad bazalnog sloja u srednjoj trećini epitela. Diferencijacija epitela je
održana u površiskom sloju, a ponekad se vide koilocitotične promjene. Sljedeći stepen
displazije koji se ne može uvijek jasno razlikovati od CIN II je CIN III, za koji su
karakteristični još veća varijabilnost u obliku i veličini ćelija i jedara, izrazita heterogenost
jedarnog hromatina, poremećena orijentacija ćelija i povećan broj normalnih ili patoloških
mitoza. Te promjene predstavljaju odraz potpuno poremećenog vertikalnog sazrijevanja
epitela i zahvataju sve slojeve epitela. Diferencijacija površinskih ćelija i koilocitotične
promjene obično potpuno nedostaju. CIN II i III mogu da započnu kao CIN I, ali mogu da
nastanu i direktno iz normalnog epitela, što djelimično zavisi od tipa HPV. Vremenom,
displastične promejne postaju sve atipičnije i mogu da se prošire u endocervikalne žlijezde, ali
su uvijek ograničene na nivo epitela. Takve promjene predstavljaju carcinoma in situ. Sljedeći
stadij, ako do njega dođe, predstavlja invazivni karcinom.

Invazivni karcinom

Najčešći tipovi karcinoma grlića su planocelularni karcinom (75%), adenokarcinom i

adenoskvamozni karcinom, a sitnoćelijski neuroendokrini karcinom je rijedak. Planocelularni
karcinom se pojavljuje otprilike 10-15 godina nakon otkrivanja prekanceroznih promjena,
mada taj vremenski interval može značajno varirati, a u nekim slučajevima CIN može
perzistirati cijeli život a da se ne razvije u karcinom. Jedini pouzdan način za kontrolu bolesti
je redovno praćenje i biopsije.

Morfologija

Invazivni karcinomi se razvijaju u zoni transformacije i obuhvataju spektar promjena od

mikroskopskih fokusa rane invazije strome do makroskopski vidljviih tumora koji okružuju
spoljno ušće cervikalnog kanala. Takvi tumori grliću daju bačvast izgled, što se može utvrditi
direktnom palpacijom. Infiltracijom karcinoma u meka tkiva parametrijuma, maternica se
fiksira za strukture male karlice. Vjerovatnoća širenja u limfne čvorove male karlice je
povezana sa dubinom stromalne inflitracije i prisustvom karcinomskih ćelija u limfnim i
kapilarnim krvnim sudovima. U kasnom toku bolesti se pojavljuju i dualjene metastaze,
uključujući one u paraaortalnim limfnim čvorovima i udaljenim organima, a dolazi i do
infiltracije susjednih struktura – mokraćne bešike i rektuma. Karcinomi grlića (osim
neuroendokrinih, koji su po svojoj prirodi uvijek agresivni) se gradiraju na osnovu histološke
diferencijacije (1-3) i svrstavaju u stadijume (1-4) na osnovu klinički i patološki procijenjene
lokalne i metastatske anatomske proširenosti.

Uvođenjem Pap razmaza (Papanicolau), sve češće se karcinom grlića dijagnosticira u ranoj
fazi. Uznapredovali karcinomi se mogu susresti kod žena koje nikada nisu radile Pap razmaz,
62
ili je od prethodnog prošlo mnogo godina. Takvi tumori mogu biti simptomatski; najčešće se
manifestuju leukorejom, vaginalnim krvarenjem i dizurijom. Mortalitet je povezan sa
proširenosti tumora i u nekim slučajevima, sa ćelijskim tipom tumora. Otkrivanje
prekanceroznih promjena i njihovo uklanjanje je najefikasniji način prevencije karcinoma.

Endocervikalni polip

Endocervikalni polipi su lezije upalnog porijekla. Mogu da budu veliki i do nekoliko

centrimetara, mekani su i mogu se palpirati. Njihova površina je glatka i sjajna, a ispod nje su
cistično prošireni prostori ispunjeni mucinom. Površinski epitel i epitel koji oblaže ciste
sačinjavaju cilindrične epitelne ćelije koje luče sluz. Stroma polipa je edematozna i može da
sadrži upalne mononuklearne ćelije. Superponirana hronična upala može prouzrokovati
skvamoznu metaplaziju površnog epitela, kao i ulceracije. Može se javiti i krvarenje, ali polipi
nemaju maligni potencijal.

Tijelo maternice

Endometritis

Upala endometrijuma može da bude posljedica zaostalih elemenata trudnoće nakon pobačaja
ili porođaja, ili prisustva stranog tijela. Ti zaostali tkivni elementi ili strana tijela predstavljaju
žarišta infekcije, koja nastaje ushodnim širenjem bakterijske flore iz vagine ili crijevnog
trakta. Uklanjanje zaostalog tkiva i stranog tijela dovodi do rezolucije infekcije.

Endometritis može biti akutni i hronični, a klasifikacija je izvršena na osnovu upalnog

infiltrata. Akutni endometritis je najčešće posljedica infekcije sa N.gonorrhoeae ili
C.trachomatis, a histološki se vidi infiltrat neutrofilnih granulocita u površinskom sloju
endometrijuma i žlijezdama, te limfocitni i plazmocitni infiltrat u stromi. U slučaju infekcije
hlamidijom se mogu vidjeti upadljivi limfni folikuli, a za infekciju mikoplazmom je
karakterističan rijedak limfocitni infiltrat u stromi. Za dijagnozu hroničnog endometritisa je
neophodno prisustvo plazmocita. Ponekad se može vidjeti i tuberkulozna infekcija, za koju je
karakterističan granulomatozni endometritis, često udružen sa tuberkuloznim salpingitisom i
peritonitisom.

Sve oblike endometritisa mogu pratiti povišena temperatura, bol u trbuhu, poremećaji
menstruacije, neplodnost i ektopične trudnoće usljed oštećenja jajovoda.

Adenomioza

Predstavlja urastanje bazalnog sloja endometrijuma u miometrijum. Endometrijalna stroma,

žlijezde ili oboje se mogu naći duboko u miometrijumu, između mišićnih vlakana. Zid
maternice često je zadebljan, a maternica uvećana i loptasto deformisana, što je posljedica
prisustva tkiva endometrija i reaktivne hipertrofije miometrija. Budući da žlijezde potiču iz
bazalnog sloja endometrijuma, one ne podliježu cikličnom krvarenju. Ipak, opsežna
adenomioza može dovesti do menoragije, dismenoreje i pelvičnog bola prije početka
menstruacije.

Endometrioza
63
Definiše se kao prisustvo endometrijalnih žlijezda i strome u lokalizacijama izvan
endomiometrijuma. Često je multifokalna i može da zahvati tkiva male karlice (jajnike,
ligamente maternice, jajovode i rektovaginalni septum), a rjeđe udaljena mjesta u
peritonealnoj šupljini, limfne čvorove, pluća, pa čak i srce, skeletne mišiće i kost. Porijeklo
ovih lezija se objašnjava pomoću tri teorije:

- Regurgitaciona teorija (predlaže retrogradni tok menstruacijske krvi kroz jajovode sa

posljedičnom implantacijom, ne objašnjava postojanje endometrioze u limfnim
čvorovima, mišićima ili plućima)
- Metaplastična teorija (predlaže endometrijalnu diferencijaciju celomskog epitela od
kojeg potiče i sam endometrijum; ni ona ne objašnjava endometrioze u drugim
organima)
- Teorija vaskularne ili limfatičke diseminacije (objašnjenje za ekstrapelvične ili
limfatičke endometrioze)

Endometrioza gotovo uvijek sadrži funkcionalni endometrijum koji podliježe cikličnom

krvarenju. Fokusi endometrioze zbog nakupljene krvi izgledaju crvenoplavičasti do žutosmeđi
čvorići, čija veličina varira od mikroskopske do promjera od 1-2 cm. Često se pojedinačne
lezije spajaju, pa nastanu veće mase. Kad su zahvaćeni jajnici, endometriotične lezije mogu
da formiraju velike, krvlju ispunjene ciste koje se, kako krv stari, pretvaraju u tzv. čokoladne
ciste. Curenje i organizacija krvi dovode do rasprostranjene fibroze, srastanja pelvičnih
struktura, začepljenja fimbrijalnih krajeva jajovoda i distorzije jajovoda i jajnika. Histološka
dijagnoza endometrioze se zasniva na pronalaženju dvije od tri karakteristične strukture
endometrija: žlijezda, strome ili pigmenta hemosiderina.

Kliničke manifestacije zavise od rasprostranjenosti lezija. Ožiljavanje jajovoda i jajnika

izaziva osjećaj neugode u donjim kvadrantima abdomea i na kraju dovodi do steriliteta. Bol
pri defekaciji odražava zahvaćenost zida rektuma, a dispareunija (bol pri seksualnom odnosu)
i dizurija ukazuju na zahvaćenost seroze maternice i mokraćne bešike. U svim slučajevima
postoji teška dismenoreja i pelvični bol.

Disfunkcijsko krvarenje iz maternice i hiperplazija endometrijuma

Najčešći problem zbog kojeg žene traže medicinsku pomoć je neki od poremećaja
menstruacijske funkcije: menoragija (produženo krvarenje), metroragija (nepravilno krvarenje
između menstruacija), ovulatorno ili postmenopauzalno krvarenje. Najčešći uzroci ovih
poremećaja su polipi, lejomiomi, endometrijalni karcinom, hiperplazija i endometritis.

Nenormalno krvarenje u odsustvu jasno definisane organske lezije u maternici se naziva

disfunkcionalno krvarenje. Najčešći uzroci su:

- Izostanak ovulacije – na početku i na kraju reproduktivnog perioda, kod disfukcije

osovine hipotalamus-hipofiza, disfunkcije nadbubrežnih ili štitne žlijezde, itd. Bez
obzira na uzrok izostanka ovulacije, on dovodi do viška estrogena u odnosu na
progesteron, pa endometrijum prolazi kroz proliferativnu fazu koja nije praćena
normalnom sekretornom fazom. Endometrijalne žlijezde mogu da budu blago cistično

64
 proširene ili dezorganizovane, sa oskudnom stromom, zbog čega endometrijum
djelimično kolabira, sa posljedičnom rupturom spiralnih arterija i krvarenjem.
- Neadekvatna lutealna faza – ponekad žuto tijelo ne sazrijeva normalno ili dolazi do
njegove prijevremene regresije, zbog čega postoji relativni nedostatak progesterona.
Pod tim okolnostima se sekretorne promjene endometrija odvijaju sporije nego što je
očekivano.
- Krvarenje izazvano kontracepcijskim pilulama – stariji oralni kontraceptivi sadrže
sintetske estrogene i progestin, te indukuju niz reakcija endometrijuma – stvaranje
obilne strome nalik decidui i inaktivnih žlijezda.
- Lezije endomiometrijuma – hronični endometritis, endometrijalni polipi i submukozni
lejomiomi.

Ukoliko višak estrogena potraje dovoljno dugo ili je veoma izražen, on će indukovati
hiperplaziju endometrijuma koja može imati i preneoplastični karakter. Stepen hiperplazije se
određuje na osnovu nagomilavanja žlijeda i citološke atipije: obična hiperplazija, prosta
hiperplazija i atipična hiperplazija. Nije neobično da hiperplazija vremenom postane neovisna
od uticaja estrogena i na kraju dovede do nastanka karcinoma. Rizik od nastanka karcinoma
zavisi od težine nastalih promjena i stepena ćelijske atipije. Obična hiperplazija nosi
zanemarljiv rizik, dok se kod atipične rizik povećava na čak 20%. Svaki višak estrogena može
dovesti do hiperplazije, a u faktore koji potencijalno doprinose njenom nastanku su izostanak
ovulacije, produženo unošenje estrogenih steroida bez progestina, lezije jajnika koje
proizvode estrogen, kortikalna stromalna hiperplazija itd. Čest faktor je i gojaznost jer masno
tkivo pretvara steroidne prekursore u estrogene. Kad se otkrije, atipična hiperplazija se mora
pažljivo procijeniti i stanje se mora pratiti redovnim biopsijama endometrijuma.

Tumori endometrijuma

Polipi endometrijuma

To su sesilne, poluloptaste lezije veličine od 0,5 do 3 cm. Veći polipi se mogu pružati sa
endometrijuma u šupljinu maternice. Histološki se sastoje od endometrijuma bazalnog tipa,
koji često sadrži male mišićne arterije. Neki se sastoje od endometrijuma normalne građe, ali
su endometrijalne žlijezde često proširene.
Mogu da se pojave u bilo kojem životnom dobu, ali najčešće nastaju u vrijeme menopauze.
Njihov klinički značaj je u tome što predstavljaju uzrok abnormalnog krvarenja iz maternice i
što nose rizik za nastanak karcinoma endometrija.

Lejomiom i lejomiosarkom

Lejomiom je benigni tumor glatkomišićnih ćelija miometrijuma. Budući da su to čvrste lezije,

često se nazivaju fibroidima. Različiti genetički i drugi faktori (estrogeni, oralni
kontraceptivi) mogu da utiču na nastanak i rast lejomioma. Nakon menopauze dolazi do
njihovog smanjivanja.

Makroskopski, to su jasno ograničene, čvrste, sivobijele mase koje su građene od vrtložasto

raspoređenih snopova glatkih mišićnih ćelija koji oponašaju građu normalnog miometrija.
Mogu da budu pojedinačni, ali najčešće su multipli tumori bez reda raspoređeni u zidu
65
maternice. Veličina im je izrazito varijabilna, a mogu čak da prevazilaze veličinu maternice. S
obzirom na lokalizaciju, mogu biti intramuralni, submukozni ili supserozni (koji ponekad
mogu biti postavljeni na kratkoj peteljci). Mogu biti povezani sa okolnim organima iz kojih se
snabdijevaju krvlju. U većim lejomiomima se mogu pojaviti žarišta ishemijske nekroze,
krvarenja i područja cističnog razmekšanja, a nakon menopauze postaju gusto kolagenizovani,
čak i kalcificiraju.

Lejomiomi mogu biti potpuno asimptomatski i da se otkriju tek pri rutinskom pregledu.
Najčešća klinička manifestacija je menoragija sa metroragijom ili bez nje. Veliki tumori se
mogu palpirati ili čak i osjetiti. Lejomiomi se vrlo rijetko transformišu u sarkome.

Lejomiosarkomi tipično nastaju de novo, iz mezenhimskih ćelija miometrijuma a ne iz već

razvijenih lejomioma. Gotovo uvijek su solitarni tumori za razliku od lejomioma koji su
najčešće multipli.

Makroskopski mogu da rastu na nekoliko načina: kao krupne mase koje prožimaju zid
maternice, kao polipoidne izrasline koje vise u šupljini maternice ili kao samo naizgled jasno
ograničene krupne tumorske mase koje imitiraju benigne lejomiome. Čestos u mekani, prožeti
krvlju i nekrotični. Imaju varijabilan stepen diferencijacije – od onih koji liče na lejomiome,
do veoma anaplastičnih tumora. Neki dobro diferencirani tumori se nalaze na granici između
benignih i malignih, pa se označavaju kao glatkomišićni tumori sa nejasnim malignim
potencijalom. U dijagnostičke karakteristike lejomiosarkoma se ubraja nekroza tumora,
citološke atipije i visoka mitotska aktivnost.

Lejomiosarkomi se često ponovo javljaju nakon hirurškog uklanjanja. Mnogi od njih

metastaziraju, najčešće u pluća. Što je veći stepen anaplazije, to tumor ima lošiju prognozu.

Karcinom endometrijuma

Karcinom endometrijuma se najčešće javlja između 55. I 65. godine života. Postoje dva
klinička stanja u kojima se javlja karcinom endometrijuma: kod žena u perimenopauzalnom
periodu, sa viškom estrogena i kod starijih žena sa atrofijom endometrijuma. Ta stanja su
povezana i sa razlikama u histološkoj građi karcinoma, jer u prvom se najčešće razvija
endometrioidni, a u drugom serozni karcinom endometrijuma.

Najvažniji fakktori rizika za endometrioidni karcinom su gojaznost, dijabetes, povišen pritisak

i infertilitet i svi su povezani sa povećanom stimulacijom estrogenima. Stoga se supstituciona
terapija estrogenima i tumori jajnika koji luče estrogen također povezuju s povećanim rizikom
od nastanka endometrioidnog karcinoma. Endometrioidni karcinomi često nastaju na bazi
hiperplazije endometrijuma.

Postoje dva familijarna stanja u kojima je povećan rizik od nastanka endometrioidnog

karcinoma endometrijuma: hereditarni nepolipozni sindrom karcinoma debelog crijeva
(nasljedni defekt u genu za popravku pogrešno sparenih baza DNK) i Cowdenov sindrom, tj.
sindrom multiplih hemartoma (kod tih osoba postoje mutacije u tumor-supresorskom genu

66
PTEN). Smatra se da mutacije u genu za popravku pogrešno sparenih baza i mutacije PTEN
su zapravo rani događaji u razvoju karcinoma endometrijuma.

Serozni karcinom endometrijuma je patofiziološki različit. Tipično nastaje na bazi atrofije

endometrijuma, ponekad u endometrijalnom polipu. Mutacije spomenutih gena su u ovom
karcinomu rijetke, ali u gotovo svim seroznim karcinomima postoje mutacije gena p53.

Endometrioidni karcinomi liče na normalni endometrijum i mogu biti egzofitični ili

infiltrativni. Često imaju različitu histološku građu koja obuhvata mucinoznu, cilijarnu i
pločastoćelijsku diferencijaciju. Tumori potiču iz sluznice, infiltriraju u miometrijum i mogu
da se šire vaskularnim putem i metastaziraju u regionalne limfne čvorove. U prvom stadiju
ovog tipa karcinoma, on je ograničen samo na tijelo maternice. U drugom je zahvaćen i grlić,
u trećem se širi izvan tijela maternice ali unutar male karlice, a u četvrtom stadijumu zahvata i
druge organe te se pojavljuju udaljene metastaze.

Serozni karcinom formira sitne ćelijske grupe i papile. Citološke atipije su mnogo izraženije
nego u endometrioidnom karcinomu. Ponaša se kao slabo diferencirani tumor visoke
agresivnosti, a histološki se ne gradira.

Prvi klinički znak svih karcinoma endometrijuma je upadljiva leukoreja i nepravilno

krvarenje. To je posljedica erozije i ulceracije endometrijuma. Sa progresijom tumora,
maternica se uveća i postaje palpabilna, a vremenom postaje fiksirana za okolne strukture
zbog širenja karcinoma izvan maternice. Ovi karcinomi obično kasno daju metastaze, ali se na
kraju ipak diseminuju u regionalne limfne čvorove i udaljene anatomske lokalizacije.
Prognoza endometrioidnog karcinoma zavisi od gradusa, a seroznog od proširenosti tumora.

Jajovodi

Salpingitis (upala jajovoda) je gotovo uvijek izazvan mikroorganizmima. Glavni uzročnici

infekcije su Chlamidia, Mycoplasma hominis i u postpartalnom periodu, stafilokoki i
streptokoki. Gonokokne infekcije su danas dosta rjeđe nego prije. Negonokokne infekcije se
razlikuju od gonokoknih po tome što su invazivnije, penetriraju u zid jajovoda, šire se
hematogeno i izazivaju infekcije moždanih ovojnica, zglobova i ponekad srčanih zalistaka.
Tuberkulozni salpingitis je dosta rijedak, i gotovo uvijek se javlja u kombinaciji sa
tuberkulozom endometrijuma. Sve vrste salpingitisa uzrokuju povišenu temperaturu, bol u
donjem dijelu abdomena ili karlici, a ukoliko dođe do širenja jajovoda zbog upalnog eksudata
ili nakupljanja upalnog debrija i sekreta, salpingitis se ispoljava kao pelvična masa.
Adheriranje jajovoda za jajnik ili ligamente dovodi do nastanka tuboovarijalnog apscesa ili,
kad se infekcija smiri, tuboovarijalnog kompleksa. Sluznične resice jajovoda također imaju
sklonost ka međusobnom srastanju, što povećava rizik od nastanka tubarne trudnoće.
Oštećenje ili opstrukcija lumena jajovoda može dovesti do trajnog steriliteta.

Primarni adenokarcinomi jajovoda histološki mogu biti seroznog papilarnog ili

endometrioidnog tipa. Rjeđi su nego tumori jajnika, ali predispoziciju predstavlja mutacija
gena BRCA. U jajovodima tumori su lokalizirani pretežno u području fimbrija. Budući da
lumen i fimbrije jajovoda komuniciraju sa peritonealnom šupljinom, u vrijeme otkrivanja
karcinomi jajovoda često već zahvataju omentum i peritonealnu šupljinu.
67
Jajnici

Folikularne i luteinske ciste i policistični jajnici

Folikularne i luteinske ciste su toliko česte da gotovo predstavljaju fiziološke varijacije.

Potiču od nerupturiranih De Grafovih folikula ili folikula koji su rupturirali i odmah se
zatvorili. Često su multiple i razvijaju se ispod serozne površine jajnika. Ciste su male (do 1,5
cm) i ispunjene bistrom seroznom tečnošću. Obložene su ćelijama granuloze ili
luteinizovanim ćelijama. Pritisak tečnosti koja se nakuplja vremenom izaziva atrofiju tih
ćelija. Ako dostignu veličinu od 4-5 cm, mogu se palpirati i izazvati bol u karlici. Ponekad
ciste mogu rupturirati i izazvati intraperitonealno krvarenje i akutne abdominalne simptome.

Multipli cistični folikuli jajnika kod mladih žena izazivaju tzv. Stajn-Leventalov sindrom –
sindrom policističnih jajnika, koji se manifestuje hirzutizmom, oligomenorejom, infertilitetom
i ponekad gojaznošću. Jajnici su obično dvostruko veći od svoje normalne veličine, glatke
površine ispod koje se nalaze brojne ciste prečnika do 1,5 cm. Građene su od debelog
fibroznog spoljašnjeg sloja koji obavija unutrašnji sloj ćelija granuloze u vidu hipertrofičnih i
hiperplastičnih luteinizovanih ćelija. Ovi cistični folikuli proizvode veće količine androgena,
koji se u perifernom masnom tkivu pretvaraju u estrone, a oni preko hipotalamusa inhibiraju
sekreciju folikulostimulišućeg hormona od strane hipofize.

Tumori jajnika

Normalan jajnik je građen od 3 tipa ćelija (multipotentni površinski epitel, totipotentne

germinativne ćelije i multipotentne ćelije polnih traka i strome). Od svakog od tih tipova
ćelija može nastati više različitih tipova tumora.

Neoplazme koje nastaju od površinskog epitela čine većinu primarnih tumora jajnika. Postoji
nekoliko faktora rizika za nastanak epitelnih tumora, od kojih su najvažniji nuliparitet (žene
koje nisu rađale) i pozitivna porodična historija. Većina nasljednih karcinoma je izazvana
mutacijama gena BRCA, BRCA1 i BRCA2, mada postoje i drugi molekularni mehanizmi koji
učestvuju u nastanku tumora jajnika (prekomjerna ekspresija proteina HER2/NEU i K-RAS,
mutacije gena p53).

Serozni tumori

To su najčešći tumori jajnika. Makroskopski izgled i veličina im varira, mogu biti mali, ali
najčešće su promjera 30-40 cm. Benigni serozni tumori se mogu pojaviti i bilateralno. Njihov
serozni pokrivač je gladak i sjajan. Obično su cistični (cistadenom), a ciste, koje su najčešće
multiple, su obložene jednim slojev visokog cilindričnog epitela i ispunjene bistrom seroznom
tečnošću, a nerijetko i većom količinom sluzi. Ćelije koje oblažu ciste mogu posjedovati
cilije, ili su to cilindrične sekretorne ćelije. U vrhovima tumorskih papila se često nađu
psamozna tjelašca (kalcifikati u koncentričnim slojevima).

Kod pravih karcinoma, površina je nepravilno nodularna, što je posljedica penetracije tumora
u serozu ili kroz nju. Epitelne ćelije su anaplastične i vrše invaziju u stromu. Papilarne
formacije su obložene višeslojnim atipičnim epitelom koji je građen od potpuno

68
nediferenciranih ćelija. Ukoliko postoje ciste (cistadenokarcinom), u njih često prominiraju
polipoidne ili papilarne izrasline.

Tumori površinskog epitela mogu pripadati i intermedijernoj (graničnoj) kategoriji, i u tom

slučaju se nazivaju serozni tumori niskog malignog potencijala. Za njih je karakterističan
blaži stepen ćelijske atipije, a invazija strome je minimalna ili je uopće nema. Ovi tumori se
mogu širiti po peritoneumu. Ti peritonealni infiltrati se mogu ponašati kao klasični karcinomi
i invadirati u okolne strukture, mada to obično nije slučaj. Postoji i mikropapilarna varijanta
seroznog tumora niskog malignog potencijala, koja nastaje iz klasičnog seroznog tumora
niskog malignog potencijala, ali ima lošiju prognozu.

Maligni tumori se šire u regionalne limfne čvorove, uključujući i periaortalne, ali su udaljene
hematogene i limfogene metastaze rijetke. Prognoza malignih epitelnih tumora jajnika u
velikoj mjeri zavisi od stadijuma bolesti u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Mucinozni tumor

Mucinozni tumori jajnika su dosta slični seroznim, sa tom razlikom da epitelne ćelije luče
mucin i liče na one u endocervikalnoj sluznici. Također, mucinozni tumori imaju manju
vjerovatnoću da budu maligni. Makroskopski ih je vrlo teško razlikovati od seroznih tumora.
Često su krupni i multifokalni, ali za razliku od seroznih, papilarne formacije su rijetko
prisutne, a nema ni psamoznih tjelašaca. Papilarna građa, solidna područja tumora i
penetracija kroz serozu ukazuju na malignitet. Histološka klasifikacija se zasniva na izgledu
epitelnih ćelija, i postoje tri tipa: tumori sa epitelom endocervikalnog tipa, intestinalnog tipa i
Milerov mucinozni cistadenom. Milerov mucinozni cistadenom je često povezan sa
endometrijalnom cistom. Smatra se da je to endometrioidni tumor sa mucinoznom
diferencijacijom. Epitel intestinalnog tipa se često može naći kod mucinoznih tumora niskog
malignog potencijala.

Ruptura mucinoznih tumora može dovesti do stvaranja mucinoznih depozita u peritoneumu, i

ukoliko je ta implantacija praćena proizvodnjom velikih količina sluzi, nastaje tzv.
pseudomyxoma peritonei, što je gotovo uvijek posljedica metastatskih tumora iz
gastrointestinalnog trakta. Metastaza mucinoznog tumora gastrointestinalnog trakta u jajnik
(tzv. Krukenbergov tumor) može imitirati primarni tumor jajnika. Bilateralna zahvaćenost
jajnika, infiltracija strome sitnim žlijezdama i pojedinačnim tumorskim ćelijama, te nekroza
sa vidljivim ćelijskim debrijem su znaci koji ukazuju na metaastatsko širenje
gastrointestinalnog tumora.

Prognoza malignih mucinoznih tumora je nešto bolja u odnosu na serozne, ali u određivanju
liječenja veću ulogu ima stadij tumora nego histološki tip.

Endometrioidni i Brenerov tumor

Mogu da budu solidni ili cistični, a ponekad se razvijaju u vidu mase koja se širi sa zida
endometriotične ciste ispunjene tečnošću boje čokolade. U sloju koji oblaže ciste
karakteristično je formiranje tubularnih žlijezda sličnih onima u endometrijumu. Postoje i
benigne i granične forme, ali endometrioidni tumori su uglavnom maligni.

69
Brenerov tumor jajnika je rijedak, solidan, najčešće unilateralan tumor. Sastoji se od obilne
strome koja sadrži gnijezda epitela nalik prelaznom epitelu urinarnog trakta. Ponekad su ta
gnijezda cistična i obložena cilindričnim ćelijama koje luče sluz. Obično su obavijeni
kapsulom, na presjeku sivobjeličasti i promjera do 20 cm. Iako postoje i maligne i granične
varijante, ovi tumori su uglavnom benigni.

Teratomi

To su tumori porijeklom iz germinativnih ćelija i predstavljaju 15-20% svih tumora jajnika.

Imaju sklonost da se razvijaju u prve dvije decenije života, a veća vjerovatnoća je da tumor
bude maligan što je osoba mlađa.

Zreli (benigni) cistični teratom

Za tumore ovog tipa je karakteristična diferencijacija totipotentnih germinativnih ćelija u zrela

tkiva porijeklom i iz ektoderma, endoderma i mezoderma. Obično sadrže ciste obložene
prepoznatljivim epidermisom sa derivatima kože (dermoidne ciste). Većinom se otkrivaju kod
mlađih žena kao tumorska uvećanja jajnika, ili se nalaze slučajno na RTG ili CT snimcima, na
osnovu žarišta kalcifikacije za koje se kasnije utvrdi da su potpuno ili nepotpuno formirani
zubi. Većina ih je lateralna, najčešće u desnom jajniku. Na presjeku se u lumenu ciste uočava
lojni sekret sa dlakama, a kada se taj sadržaj ukloni pojavljuje se površina epidermisa, također
obraslog dlakama. Ponekad se mogu naći i djelići kosti, hrskavice ili gnijezda bronhijalnog ili
gastrointestinalnog epitela. Ti tumori ponekad dovode do fertiliteta, a vrlo rijetko dolazi do
maligne transformacije nekog od tkivnih elemenata, obično u smjeru planocelularnog
karcinoma.

Nezreli maligni teratomi

I ovi tumori se razvijaju u ranom životnom dobu, prosječna starost bolesnica je 18 godina.
Maligni teratomi se jasno razlikuju od benignih po tome što su to krupne, na presjeku
pretežno solidne mase, mjestimično prošarane zonama nekroze. Rijetko sadrže cistične
prostore slične onima kod benignih teratoma. Mikroskopski, vidi se prisustvo nezrelih tkiva
jedva prepoznatljive diferencijacije u pravcu hrskavice, kosti, mišića, nerava i drugih
struktura, a mogu se naći i tkivni fokusi neuroepitelne diferencijacije koji ukazuju na lošu
prognozu. Histološki gradus i stadijum nezrelih teratoma se uvijek određuje. Tumori gradusa I
u prvom stadijumu su najčešće potpuno izlječivi, dok teratomi koji se otkriju u zadnjem
stadijumu imaju jako lošu prognozu.

Specijalizovani teratomi

Struma jajnika – male, solidne smeđe mase u jajniku građene u potpunosti od zrelog tkiva
štitne žlijezde koja može da ispoljava hiperfunkciju i dovede do hipertireoidizma. Karcinoid
jajnika, ukoliko se javi, ponekad može izazvati karcinoidni sindrom. Vrlo rijetko se može naći
kombinacija ovih tumora, a ukoliko se to desi, jedan od tih tkivnih elemenata može da
postane maligan.

70
Bolesti povezane s trudnoćom

Upala i infekcije placente

Infekcije placente nastaju na dva načina: ushodne (ascendentne) infekcije iz porođajnog

kanala i hematogene (transplacentarne) infekcije.

Ascendentne infekcije su mnogo češće. Uglavnom su bakterijske prirode i povezane sa

prijevremenim porođajm i prijevremenom rupturom plodovih ovojnica. Horion i amnion su
edematozni i kongestirani, prožeti polimorfonuklearnim leukocitima. Kad se infekcija proširi
izvan ovojnica, može zahvatiti pupčanik i placentarne resice, uzrokujući akutni vaskulitis
pupčanika. Ascendentne infekcije mogu biti uzrokovane mikoplazmama, kandidom i brojnim
bakterijama vaginalne flore.

Rjeđe, infekcije placente mogu nastati hematogenim širenjem bakterija i drugih

mikroorganizama. Najčešće su zahvaćene resice placente. Sifilis, tuberkuloza, toksoplazmoza
i različiti virusi mogu izazvati placentarni villitis. Transplacentarne infekcije se mogu
prenijeti i na fetus i dovesti do tzv. TORCH kompleksa (T-toxoplasma, R-rubella, C-
citomegalovirus, H-herpes virus, O – „other“ – drugi mikroorganizmi) koji se, ukoliko se javi
ranije u trudnoći, ispoljava zastojem u rastu, mentalnom retardacijom, kataraktom i urođenim
srčanim manama. Ukoliko se javi kasnije u trudnoći, dovest će do nastanka encefalitisa,
horioretinitisa, hepatosplenomegalije, pneumonije ili miokarditisa.

Ektopična trudnoća

Nastaje implantacijom oplođene jajne ćelije na bilo kojem mjestu, izuzev normalnog mjesta u
maternici. Uglavnom se radi o tubarnoj trudnoći – u jajovodu, mada se može javiti i u
jajnicima i abdominalnoj šupljini. Svaki faktor koji usporava kretanje jajne ćelije na njenom
putu kroz jajovode predstavlja predisponirajući faktor za ektopičnu trudnoću: hronične upalne
promjene u jajovodu, intrauterusni tumori i endometrioza.

Za ektopičnu trudnoću je karakterističan prilično normalan rani razvoj embriona, sa

formiranjem placente, amnionske kese i normalnim decidualnim promjenama. Abdominalna
trudnoća se ponekad može iznijeti do kraja. Kod tubarnih trudnoća, placenta urasta u zid
jajovoda i time prouzrokuje nastanak intratubarnog hematoma i/ili intraperitonealnog
krvarenja. Jajovod je u području implantacije proširen, jer ga ispunjava sadržaj koji formiraju
svježe koagulirana krv i u njoj djelići tkiva placente i fetusa. Histološka dijagnoza zavisi od
mikroskopskog nalaza placente. Rijetko, usljed nedovoljnog priljubljivanja placente za zid
jajovoda, dolazi do smrti embriona sa spontanom proteolizom i apsorpcijom elemenata
trudnoće.

Dok ne dođe do rupture, ektopičnu trudnoću je teško razlikovati od normalne, jer u oba
slučaja izostaje menstruacija i raste nivo placentarnih hormona u urinu i serumu. Međutim,
ruptura ektopične trudnoće može imati katastrofalne poslejdice, sa naglim nastankom jakog
bola u trbuhu i znacima akutnog abdomena, koji su često praćeni šokom. Neophodna je hitna
hirurška intervencija.
71
Gestaciona trofoblastna bolest

Obuhvata tri patološka entiteta koja se međusobno preklapaju: hidatiformna mola, invazivna
mola i horiokarcinom. U svakom od njih je povišen nivo humanog horionskog gonadotropina
(hCG), koji se u krvi i urinu može detektovati u količinama znatno višim od onih u normalnoj
trudnoći. Nivo hCG progresivno raste od hidatiformne mole do horiokarcinoma.

Hidatiformna mola

Hidatiformna mola je voluminozna masa edematoznih, ponekad cistično proširenih

horionskih resica koje su pokrivene nejednakom količinom normalnog do jako atipičnog
horionskog epitela. Postoje dva podtipa: parcijalna i kompletna mola. Kod kompletne
hidatiformne mole embriogeneza nije moguća, pa elementi trudnoće ne sadrže dijelove fetusa.
Sve horionske resice su abnormalne, a epitelne horionske ćelije su diploidne, jer su 2
spermatozoida oplodila praznu jajnu ćeliju, pa se formira diploidni kariotip od isključivo
očevih gena. Kod parcijalne mole, embrionalni razvoj je moguć, pa elementi trudnoće mogu
sadržavati dijeloe fetusa i nešto normalnih horionskih resica. Epitelne ćelije su triploidne, jer
je normalna jajna ćelija oplođena od dva spermatozoioda, što daje triploidni kariotip s
prevagom očevih gena. Za oba podtipa je karakteristično povišenje hCG u krvi majke.

Kod kompletne mole, šupljina maternice je ispunjena masom prozirnih cističnih struktura
veoma tankog zida. Dijelovi fetusa se rijetko vide, a mikroskopski su uočljive edematozne
horionske resice uz potpuno odsustvo njihove vaskularizacije. Osnovu resica čini
miksomatozna edematozna stroma, a horionski epitel pokazuje određeni stepen proliferacije i
citotrofoblasta i sinciciotrofoblasta. Kod parcijalne mole edem zahvata samo neke resice,
proliferacija trofoblasta je fokalna i lakog stepena. Resice imaju karakterističnu, nepravilno
izreckanu ivicu. U većini slučajeva s mogu naći elementi embriona ili fetusa. Mogu da budu u
vidu fetusnih eritrocita prisutnih u horionskim resicama, ili u vidu potpuno formiranog fetusa
koji, uprkos triploidnom kariotipu ima gotovo sasvim normalan morfološki izgled.

U većini slučajeva, nakon kiretaže maternice, mola se više ne javlja. Samo 2-3% se završava
razvojem horiokarcinoma. Potrebno je, nakon kiretaže pratiti nivo hCG, kako bi se na vrijeme
otkrile moguće komplikacije.

Invazivna mola

To su kompletne mole koje su lokalno invazivne, ali nemaju agresivan metastatski potencijal
horiokarcinoma. Edematozne resice prodiru duboko u zid maternice uz moguću rupturu i
krvarenje. Ponekad se prodor nastavlja širenjem u široki ligament ili vaginu. Mikroskopski se
u resicama uočavaju hiperplastične promjene sa atipijama. Proliferacija zahvata i
citotrofoblastne i sinciciotrofoblastne ćelije. Zbog invazivnosti lezije, njeno uklanjanje je
veoma teško i zbog toga nivo hCG u serumu najčešće ostaje povišen. Ipak, metastaze se ne
javljaju. Edematozne resice mogu u vidu embolusa dospjeti u udaljene organe, ali ti embolusi
nisu prave metastaze, te dolazi do njihove spontane regresije. Većinu bolesnica je moguće
izliječiti upotrebom hemoterapije.

72
Horiokarcinom

Horiokarcinom je veoma agresivan maligni tumor koji nastaje iz gestacijskog horionskog

epitela ili iz totipotentnih ćelija u gonadama. Oko polovine horiokarcinoma nastaje iz
kompletnih hidatiformnih mola, a četvrtina nakon abortusa. Ostali nastaju tokom trudnoća
koje su imale potpuno normalna tok. Većina horiokarcinoma se otkrije nakon pojave krvavog
sekreta praćenog porastom hCG u krvi i urinu, koje ne prati značajnije uvećanje maternice
kakvo se očekuje kod mole.

Horiokarcinomi obično izgledaju kao jako hemoragične, nekrotične mase u šupljini

maternice. Ponekad je nekroza toliko opsležna da je teško postaviti morfološku dijagnozu
tumora. Ponekad dođe do potpune autodestrukcije primarne lezije, nakon čega se dijagnoza
može postaviti samo na osnovu građe metastaza. Tumor u ranoj fazi urasta u miometrijum i
krvne sudove. Kod horiokarcinoma, horionske resice nisu formirane, nego tumor ima
isključivo epitelnu građu. Sačinjen je od anaplastičnih kubičnih citotrofoblasta i
sinciciotrofoblasta.

U trenutku kad se postavi dijagnoza, većina horiokarcinoma je već metastazirala; najčešće u

pluća, vaginu, mozak, jetru i bubrege. Limfogeno širenje je rijetko. Iako je ovaj karcinom
dosta agresivan, većina bolesnica dobro reaguje na hemoterapiju. Međutim, kod
horiokarcinoma koji nastaju u gonadama, odgovor na hemoterapiju je relativno slab, i
prognoza lošija, što se objašnjava nedostatkom paternalnih antigena u gonadama – smatra se
da imunski odgovor majke usmjeren protiv stranih očevih antigena pomaže dejstvo
hemoterapije.

Trofoblastni tumori ležišta placente

Ti tumori su diploidni, često imaju XX kariotip, a potiču iz ležišta placente ili intermedijernog
trofoblasta. Tipično se razvijaju nekoliko mjeseci nakon trudnoće. Nivo hCG je samo blago
povišen, a karakteristična je proizvodnja humanog placentarnog laktogena. Ovi tumori sporo
napreduju i generalno imaju dobru prognozu, ukoliko su ograničeni na endometrijum.
Međutim, ukoliko dođe do diseminacije, prognoza je loša jer ne reaguju dobro na
hemoterapiju.

Preeklampsija i eklampsija (toksemija trudnoće)

Pojava hipertenzije praćene proteinurijom i edemom u trećem trimestru trudnoće se naziva

preeklampsija. U težim slučajevima se mogu javiti i konvulzivni napadi, pa se taj kompleks
naziva eklampsija. Potpuno razvijena eklampsija može da izazovi diseminiranu
intravaskularnu koagulaciju sa posljedičnim, vrlo obimnim, ishemijskim oštećenjem organa.
Smatra se da je osnovni poremećaj neadekvatan protok majčine krvi kroz placentu usljed
neadekvatnog razvoja spiralnih arterija. U trećem trimestru normalne trudnoće,
mišićnoelastični zidovi spiralnih arterija bivaju zamijenjeni fibrinskim materijalom šo im
omogućava da se pretvore u široke vaskularne sinusoide. U preeklampsiji i eklampsiji,
mišićnoelastični zidovi perzistiraju, pa vaskularni kanali ostaju uski. Posljedice ovih

73
poremećaja su hipoperfuzija placente, smanjeno oslobađanje vazodilatatora iz trofoblasta, što
doprinosi hipertenziji, a ishemična placenta proizvodi supstance kao što su tkivni faktor i
tromboksan, koji učestvuju u nastanku diseminirane intravaskularne koagulacije.

Morfološke promjene variraju i zavise od težine toksemičnog stanja. Promjene u placenti su

najčešće i to su: infarkti, retroplacentarne hemoragije, prerano starenje, edem i smanjena
vaskularizacija horijalnih resica i povećan broj sincicijelnih epitelnih čvorića, te akutna
ateroza spiralnih arterija, za koju je karakteristično zadebljavanje i fibrinoidna nekroza zida
krvnog suda sa fokalnim nakupljanjem makrofaga koji sadrže lipide. Nekrozom tih ćelija se
oslobađaju lipidi, što je praćeno nakupljanjem limfocita i makrofaga u krvnim sudovima i oko
njih.

Osim na placenti, promjene se mogu uočiti i u drugim organima. Bubrezi su zahvaćeni u

zavisnosti od težine diseminirane intravaskularne koagulacije. Promjene se sastoje od
fibrinskih tromba u glomerularnim kapilarima, bubrenja endotela i mezangijalne hiperplazije.
Može se razviti i fokalni glomerulitis. Ukoliko su zahvaćeni brojni glomeruli, smanjen je
dotok krvi u korteks, što za posljedicu može imati kortikalnu nekrozu. Mikrovaskularni
trombi se mogu naći i u mozgu, hipofizi, srcu i drugim organima.

Preeklampsija nastaje podmuklo između 24. i 25. sedmice, sa razvojem edema, proteinurije i
hipertenzije. Ukoliko to stanje pređe u eklampsiju, oštećuje se bubrežna funkcija, raste krvni
pritisak, a moguća je i pojava konvulzija. Primjena terapije u ranom toku bolesti sprečava
nastanak ozbiljnih promjena na organima.

Dojka

Fibrocistične promjene

To je naziv koji obuhvata niz promjena u ženskoj dojci, od onih koje su potpuno bezopasne,
do onih koje su povezane sa rizikom od nastanka karcinoma. Neke od ovih promjena se
prezentuju kao „čvorići“ koji se mogu palpirati. Većina njih nastaje kao posljedica
prekomjerno naglašenih promjena u dojci koje se ponavljaju ciklično tokom menstrualnog
ciklusa i tako mijenjaju njenu stromalnu i žljezdanu građu. Većina fibrocističnih promjena
ima mali klinički značaj, osim što uzrokuju nodularnost u građi dojke. Promjene su grubo
podijeljene na neproliferativne i proliferativne. Neproliferativne lezije su ciste i/ili fibroza bez
hiperplazije epitela, i nazivaju se prosta fibrocistična promjena. Proliferativne obuhvataju
hiperplaziju epitela i sklerozirajuću adenozu. Neproliferativne promjene su toliko česte da
gotovo predstavljaju fiziološke varijante.

Neproliferativne promjene – ciste i fibroza

Ovo je najčešći tip fibrocistične promjene dojke. Za njih je karakteristično umnožavanje

fibrozne strome i dilatacija žljezdanih kanalića sa formiranjem cista različite veličine.

Makroskopski, u dojci se može formirati jedna cista, mada su one najčešće multiple i
bilateralne. U zahvaćenim zonama je povećana gustoća strome, a vidi se i diskretna
74
nodularnost. Ciste variraju u veličini (do 5 cm u promjeru) i boji (smeđe do plave). Ispunjene
su seronom, zamućenom tečnošću koja može da kalcifikuje. Manje ciste su obložene
kubičnim ili cilindričnim epitelom koji mjestimično ima mnogoslojan karakter, a u većima,
epitel je zaravnjen ili čak potpuno atrofičan. Ponekad može doći do nagomilavanja ćelija i
stvaranja malih papilarnih formacija. Ciste mogu biti obložene i krupnim, poligonalnim
ćelijama sa eozinofilnom citoplazmom i hiperhromatičnim jedrom. Takva promjena se zove
apokrina metaplazija i ima bengan karakter. Stromu sačinjava gusto vezivno tkivo, a često se
vidi i limfocitna infiltracija.

Proliferativne promjene

Hiperplazija epitela

Hiperplazija epitela može biti laka i bez atipija, te nosi mali rizik od nastanka karcinoma. S
druge strane, postoje i teške atipične hiperplazije koje nose značajan rizik od nastanka
karcinoma. Epitelna hiperplazija je često udružena sa drugim fibrocističnim promjenama.
Histološki, izgled ove fibrocistične promjene je prilično varijabilan. Duktusi, duktuli ili lobuli
mogu biti ispunjeni pravilnim kubičnim ćelijama unutar kojih se mogu primijetiti male
žljezdane tvorevine (tzv. fenestracije), a ponekad proliferisani epitel u vidu malih papilarnih
formacija prominira u lumen kanalića (duktalna papilomatoza). Ponekad hiperplastične ćelije
imaju jednoličan izgled, ali njihov aranžman unutar duktulusa je kompleksan i izgled
promjena se približava onom kod duktalnog karcinoma in situ. Takva hiperplazija je atipična,
i često je teško razlikovati od one bez atipija. Atipična lobularna hiperplazija je epitelna
hiperplazija u lobulusima koja podsjeća na lobularni karcinom in situ, ali promjena zahvata
manje od 50% acinusa u lobulusu. Ova promjena je povezana sa povećanim rizikom od
nastanka invazivnog karcinoma. Epitelna hiperplazija uglavnom ne dovodi do nastanka
uočljive (palpabilne) mase u dojci. Nodularnost koja se povremeno može naći je uglavnom
posljedica ostalih fibrocističnih promjena koje se često istovremeno javljaju.

Sklerozirajuća adenoza

Sklerozirajuća adenoza je rjeđa u odnosu na hiperplaziju i ciste, ali je klinički značajnija jer
njene morfološke osobine su slične onima kod karcinoma. Za nju su karakteristični
intralobularna fibroza i proliferacija malih duktulusa i acinusa.

Makroskopski, zahvaćeno područje ima čvrstu, gumastu konzistenciju, a mikroskopski se

može vidjeti proliferacija epitelnih i mioepitelnih ćelija u malim duktusima i duktulusima.
Zbog toga se stvara masa gusto zbijenih žlijezda uloženih u fibroznu stromu, postavljenih
tako da im je jedan ili više slojeva u neposrednom kontaktu (adenoza). Obilna fibrozna stroma
komprimira i deformiše hiperplastični epitel. Proliferacija fibroznog tkiva može potpuno
komprimirati lumen acinusa i duktusa tako da oni mogu izgledati kao solidne trake ćelija.
Takvu promjenu je često teško razlikovati od invazivnog karcinoma. Ipak, rizik da iz
sklerozirajuće adenoze nastane invazivni karcinom je samo minimalno povećan u odnosu na
normalnu dojku.

Upale

75
Upale dojke nisu česte i tokom akutne faze najčešće izazivaju bol i preosjetljivost zahvaćenih
regija. Nijedna od ovih promjena nije povezana sa povećanim rizikom od nastanka
karcinoma.

Akutni mastitis nastaje kada bakterije kroz kanaliće dospiju u tkivo dojke (u stanjima kad se
sekret zgusne zbog gubitka vode, kao komplikacija fisura na bradavicama koje nastaju u toku
dojenja itd). Najčešće su u pitanju stafilokokne infekcije, koje izazivaju nastanak multiplih ili
pojedinačnih apscesa koje prate klinički znaci akutne upale. Apscesi su uglavnom mali, ali
ukoliko su veći, stvaraju se žarišta ožiljavanja koja se mogu palpirati. Streptokokna infekcija
se manifestuje bolom, otokom i preosjetljivošću zahvaćene (najčešće cijele) dojke.

Ektazija (proširenje) kanalića dojke – periduktalni ili plazmocitni mastitis – je nebakterijska

hronična upala povezana sa zgušnjavanjem sekreta usljed gubitka vode u glavnim sekretornim
kanalima. Dilatacija duktusa i njihova ruptura uzrokuje reaktivne promjene u okolnom tkivu
dojke. Promjene su obično ograničene na područje koje drenira jedan ili nekoliko većih
ekskretornih kanala bradavice. Na presjeku se vide dilatirani duktusi iz kojih se može
iscijediti gust, sirast sadržaj. Histološki, duktusi su ispunjeni granuliranim detritusom.
Najkarakterističnija promjena je pojava limfoctinog i plazmocitnog infiltrata, a ponekad i
upalnih granuloma u periduktalnoj stromi. Proširenje duktusa može dovesti do retrakcije kože
ili bradavice, što je slično promjenama koje se mogu vidjeti kod karcinoma.

Traumatska nekroza masnog tkiva je rijetka promjena koja se uglavnom susreće nakon
prethodne traume dojke. Lezija je mala, oštro ograničena i osjetljiva na dodir. Sastoji se od
žarišta nekrotičnih masnih ćelija okruženih neutrofilima i makrofagima bogatim lipidima.
Kasnije to žarište biva okruženo fibroznim tkivom i mononuklearnim leukocitima, i na kraju
zamijenjeno ožiljnim tkivom. Može se stvoriti i pseudocista – kada ožiljno tkivo okruži
nekrotični detritus.

Tumori dojke

Fibroadenom

Fibroadenom je najčešći benigni tumor ženske dojke. Smatra se da u njegovom nastanku

najveću ulogu ima povećanje aktivnosti estrogena. Makroskopski su čvrsti, na presjeku
jednolične žućkastobijele boje sa sitnim zonama mekše konzistencije, žutoružičaste boje. Te
zone predstavljaju žljezdane elemente tumora. Histološki, građeni su od rastresite fibroblastne
strome koja sadrži prostore koji liče na duktuse, a obloženi su jednim ili više slojeva
normalnih jednoličnih epitelnih ćelija. Duktalni prostori mogu imati jasan lumen i pravilne
konture (perikanalikularni fibroadenom), a mogu biti i komprimovani usljed naglašene
proliferacije strome, tako da na poprečnom presjeku izgledaju kao pukotine nepravilnih ili
zvjezdolikih kontura (intrakanalikularni fibroadenom).

Fibroadenomi se manifestuju kao jasno ograničeni, obično solitarni pokretni čvorići (1-10
cm), mada mogu biti i multipli i veći (gigantski fibroadenomi). Često se uvećavaju u kasnoj
fazi menstrualnog ciklusa i tokom trudnoće, a u menopauzi mogu da regradiraju i kalcifikuju.
Gotovo nikad ne postaju maligni.
76
Filoidni tumor

Ovi tumori su mnogo rjeđi nego fibroadenomi. Smatra se da nastaju od periduktalne strome.
Mogu da budu mali, ali najčešće narastu do velikih razmjera i uvećavaju cijelu dojku. Mogu
biti režnjeviti i cistični, a na presjeku se vide karakteristične pukotine i rascjepi. Najčešće su
benigni, mada može doći do pojave pojačane celularnosti strome sa ćelijskom anaplazijom i
visokom mitotskom aktivnošću. Ipak, čak i te maligne varijante, kao i one benigne ostaju
lokalizovane tako da se izlječenje postiže kompletnom ekscizijom. U rijetkim slučajevima se
mogu pojaviti udaljene metastaze.

Intraduktalni papilom

To su uglavnom benigni tumori koji rastu u glavnim mliječnim duktusima ili sinusima.
Klinički se manifestuju na osnovu pojave seroznog ili hemoragičnog iscjetka iz bradavice,
prisustva tumora prečnika nekoliko milimetara ispod areole ili uvlačenja bradavice (rijetko).
Intraduktalni papilom je najčešće solitaran tumor, a sastoji se od nježnih razgranatih izraslina
u proširenom duktusu ili cisti. Histološki se sastoje od brojnih papila, od kojih svaka ima
centralnu vezivnu osnovu pokrivenu najčešće dvoslojnim, kubičnim ili cilindričnim epitelom.
Kod nekih žena se razviju multipli papilomi u nekoliko duktusa, što se naziva intraduktalna
papilomatoza, i ta promjena je, za razliku od solitarnog tumora, sklona malignoj alteraciji.

Karcinom

Karcinom dojke je najčešći maligni tumor kod žena. Postoje brojni faktori koji povećavaju
rizik od nastanka karcinoma dojke: geografski, genetski, starost, produžena izloženost
egzogenim estrogenima poslije menopauze, jonizirajuće zračenje, oralni kontraceptivi,
gojaznost, alkoholizam, ishrana bogata mastima itd. U patogenezi karcinoma mogu se
izdvojiti tri najvažnije grupe faktora:

- Genetske promjene maligne transformacije. Kod oko 30% invazivnih karcinoma

uočena je prekomjerna ekspresija gena HER2/NEU, a u nekim karcinomima je
opisana i amplifikacija gena RAS i MYC. Može doći i do mutacije tumor supresorskih
gena – RB i p53. Neki geni (npr. gen za estrogenski receptor) mogu biti inaktivirani
hipermetilacijom promotora. Na osnovu profila genske ekspresije, karcinom dojke se
može klasificirati u 5 podtipova: luminalni A (pozitivan estrogenski receptor),
luminalni B (pozitivan estrogenski receptor)karcinom sa prekomjernom ekspresijom
HER2/NEU (negativan estrogenski receptor), bazaloidni karcinom (negativan
estrogenski receptor i HER2/NEU) i karcinom sličan normalnoj dojci.
- Uticaj hormona: mnogi od faktora rizika su povezani sa povećanom izloženošću
skokovima nivoa estrogena tokom menstruacijskog ciklusa. Estrogeni stimulišu
lučenje faktora rasta, i u normalnom epitelu, a i u kancerskim ćelijama. Ćelije
humanog karcinoma luče različite faktore rasta (TGF α, trombocitni i fibroblastni
faktor rasta) koji djeluju na estrogenske i progesteronske receptore koji se normalno
nalaze u tkivu dojke.
- Faktori okoline
77
Morfologija

Češće je lokalizovan u lijevoj dojci, i to najčešće u gornjem lateralnom kvadrantu.

Klasifikacija se zasniva na tome da li je karcinom probio bazalnu membranu, i prema tome se
karcinomi dijele na neinvazivne (duktalni i lobularni karcinom in situ) i invazivne (invazivni
duktalni i lobularni karcinom, medularni, koloidni i tubularni karcinom i ostali tipovi).

Neinvazivni karcinomi nastaju od terminalnih duktusa lobularne jedinice. Duktalni karcinom

in situ (DCIS) širi i deformiše lobuluse, pa se zbog toga čini da formira nove strukture nalik
na duktuse. LCIS proširuje lobuluse, ali je njihova arhitektonika očuvana. Oba podtipa su
ograničena bazalnom membranom, te ne invadiraju u limfovaskularne strukture ni stromu.

DCIS je histološki vrlo raznovrstan. Postoji nekoliko histoloških formi ovog karcinoma:
solidni, komedo, kribriformni, papilarni, mikropapilarni i prijanjajući. Kod svih ovih varijanti
se može naći nekroza. Izgled ćelija varira od niskog (jednolične) do visokog (izrazito
pleomorfne) nuklearnog gradusa. Komedo tip je specifičan po izrazito pleomorfnim ćelijama
sa centralnom zonom nekroze. Nekrotično tkivo liči na pastu za zube i blagim pritiskom se
može istisnuti iz duktusa. Ovo nekrotično tkivo, kao i izlučeni sekret mogu kalcifikovati, a
kalcifikati se mogu vidjeti na mamografskim snimcima. Ukoliko se ne otkriju na vrijeme,
tumori će izrasti u palpabilnu masu. Prognoza DCIS je dobra – 97% dugotrajno preživljavanje
nakon mastektomije. Ipak, nekad se mogu javiti i metastaze, mada se za takve tumore
pretpostavlja da imaju sitna žarišta invazije koja se mikroskopski ne mogu detektovati.

Pagetova bolest nastaje kad se DCIS proširi u laktiferne duktuse i kožu bradavice. Maligne
ćelije oštećuju epitelnu barijeru, zbog čega dolazi do istiskivanja ekstracelularne tečnosti na
površinu. Klinički se manifestuje kao eksudat na površini bradavice koji prelazi u krustu i
zahvaća kožu areole.

LCIS je neinvazivni karcinom građen od ćelija niskog stepena pleomorfije koje se javljaju u
nekohezivnim grupama unutar duktusa i lobulusa. Često se viđaju intracelularne vakuole
mucina koje ćelijama daju izgled prstena pečatnjaka. Ovaj tip karcinoma ne formira tumorsku
masu i nije praćen kalcifikatima. Kod oko trećine žena LCIS se razvija u invazivni karcinom.
LCIS je u isto vrijeme i marker povećanog rizika za nastanak karcinoma u bilo kojoj dojci i
direktan prekursor nekih od tih karcinoma.

Invazivni karcinomi

Invazivni duktalni karcinom – je naziv koji se koristi za sve karcinome koji se ne mogu
klasificirati ni u jedan drugi tip invazivnih karcinoma – „karcinom bez određenog specifičnog
tipa“. Obično je udružen sa DCIS, ali se LCIS rijetko javlja. Izaziva dezmoplastičnu reakciju,
zbog čega je normalno masno tkivo dojke zamijenjeno tvrdim, palpabilnim vezivnim tkivom.
Na mamografskim snimcima se vidi vezivnio tkivo povećane gustine. Histološki izgled
varira, od tumora sa dobro razvijenim tubularnim strukturama i niskog nuklearnog gradusa,
do tumora koji se sastoje od traka anaplastičnih ćelija. Ivice su mu obično nepravilne, mogu
biti cirkumskriptne i potiskivati okolno tkivo dojke. Može se vidjeti invazija tumorskih ćelija
u limfovaskularne strukture ili njihovo širenje duž nerava. Uznapredovali karcinom može
dovesti do uvlačenja kože, retrakcije bradavice ili fiksiranja tumora za zid grudnog koša.
78
Inflamatorni karcinom – je u osnvoi slabo diferenciran i difuzno infiltrira parenhim dojke.
Klinički se očituje uvećanjem dojke, edemom i eritemom koji su posljedica opstrukcije
brojnih limfnih sudova u dermisu tumorskim tkivom. Prava upalna reakcija je minimalna ili je
uopće nema. Većina ovih tumora daje udaljene metastaze, i prognoza je loša.

Invazivni lobularni karcinom – ćelije ovog karcinoma su morfološki identične ćelijama LCIS,
a ovaj tumor se često i javlja u kombinaciji sa LCIS. Tumorske ćelije su raspoređene u plaže i
trakice, a nekada opkoljavaju acinuse i duktuse. Većina ovih tumora se manifestuje kao
palpabilna masa, mada može imati i difuzan invazivni karakter bez dezmoplastične reakcije.
Daju metastaze u cerebrospinalnu tečnost, serozne površine, gastrointestinalni trakt, jajnik,
maternicu i koštanu srž.

Medularni karcinom – veoma rijedak karcinom dojke, građen od traka krupnih anaplastičnih
ćelija. Jasnih je ivica i ima potiskujući način rasta. Klinički liči na fibroadenom. Najčešće se
može vidjeti izrazit limfoplazmocitni infiltrat.

Koloidni (mucinozni) karcinom – građen od tumorskih ćelija koje proizvode veću količinu
ekstracelularne sluzi koja cijepa okolnu stromu. Jasno su ograničeni i klinički podsjećaju na
fibroadenome. Makroskopski su meki i želatinozni.

Tubularni karcinom – rijetko se manifestuje kao palpabilna masa. Na mamografskim

snimcima je neravnomjerne gustine. Mikroskopski, vide se jasno formirani tubuli, sa jedrima
niskog gradusa. Metastaze su rijetke, a prognoza dobra.

Klinički tok

Karcinomi se mogu širiti limfogeno i hematogeno. Karcinomi u lateralnim kvardrantima ili

oni koji su postavljeni centralno se šire najprije u aksilarne limfne čvorove, a oni u
unutrašnjim kvadrantima se šire u limfne čvorove duž unutrašnje mamarne arterije. Ponekad i
klavikularni limfni čvorovi mogu biti primarno mjesto širenja. Na kraju se tumor može
proširiti na udaljene organe, i to najčešće pluća, kosti, jetra, nadbubrežne žlijezde, te mozak,
slezena i hipofiza.

Na prognozu utiče nekoliko faktora: veličina primarnog karcinoma, zahvaćenost limfnih

čvorova, udaljene metastaze (ovi faktori se odnose na stadijum tumora), zatim gradus (stepen)
karcinoma, histološki tip, prisustvo ili odsustvo estrogenskih ili progesteronskih receptora,
proliferativna frakcija karcinoma, aneuploidija te prekomjerna ekspresija HER2/NEU.

79
ENDOKRINI SISTEM
Hipofiza

Hiperpituitarizam i adenomi hipofize

Adenom prednjeg režnja hipofize je najčešći uzrok hiperpituitarizma. Ostali, rjeđi uzroci su
hiperplazija i karcinomi prednjeg režnja, lučenje hormona iz pojedinih nehipofiznih tumora i
određeni poremećaji hipotalamusa. Adenomi hipofize se klasificiraju na osnovu hormona koje
stvaraju tumorske ćelije, a koji se utvrđuju primjenom imunohistohemijskog bojenja na
tkivnim isječcima. Mogu biti funkcionalni (povezani sa viškom hormona i njihovim kliničkim
manifestacijama) ili nijemi (stvaranje hormona se može potvrditi imunohistohemijskim
metodama, ali nema kliničkog ispoljavanja viška hormona). Oba tipa adenoma su obično
građena od jednog tipa ćelija, i stvaraju jedan preovladavajući hormon. Nešto rjeđe adenomi
hipofize mogu stvarati dva hormona (najčešća kombinacija je hormon rasta i prolaktin), a vrlo
rijetko su polihormonski. Većina adenoma su solitarne lezije, ali kod oko 3% oboljelih su dio
multiple endokrine neoplazije tipa 1. Prema veličini se proizvoljno mogu podijeliti na
mikroadenome (<1cm) i makroadenome (>1cm). Makroadenomi mogu da izazovu
hipopituitarizam zbog pritiskanja i razaranja parenhima prednjeg režnja hipofize.

U patogenezi adenoma najznačajniji su genetički faktori, i to prvenstveno mutacije G-

proteina. G-proteini igraju odlučujuću ulogu u prenosu signala od receptora na površini ćelije,
do efektora u ćeliji. Vezivanje liganda za receptor privlači G-proteine, koji se vezuju za
receptor. GS protein je stimulatorni G-protein koji ima upravljačku funkciju tokom prenosa
signala u nekoliko endokrinih organa. U bazalnim uslovima G S je neaktivan protein, u kojem
je GDP spojen sa vezujućim mjestom za guanin-nukleotid koji se nalazi na njegovoj α
podjedinici. Nakon reakcije G-proteina sa receptorom, GDP se odvaja, a GTP se vezuje za α
podjedinicu, što dovodi do aktivacije G-proteina. Aktivirani G-protein reaguje sa efektorima
(npr. adenilat-ciklaza), što ima za posljedicu povećanje intracelularnog nivoa cAMP. cAMP je
snažan mitogeni stimulator, i on potiče ćelijsko umnožavanje i stvaranje hormona. Aktivacija
80
α-podjedinice G-proteina i stvaranje cAMP-a su prolazni događaj, jer aktivnost GTP-aze u α-
podjedinici hidrolizuje GTP u GDP. Međutim, ukoliko dođe do mutacija u α-podjedinici, doći
će do njene konstitutivne aktivacije, trajnog stvaranja cAMP-a i nekontrolisane ćelijske
proliferacije. Dodatni molekularni poremećaji koji se nalaze u adenomima hipofize su
aktivacione mutacije onkogena RAS, povećano ispoljavanje onkogena c-MYC i inaktivacija
gena koji suzbija metastaze, NM23.

Morfologija: adenomi hipofize su dobro ograničene, meke lezije, koje se u slučaju manjih
tumora nalaze u okviru turskog sedla. Za veće lezije je karakteristično širenje u supraselarnu
regiju, gdje često vrše pritisak na optičku hijazmu i okolne strukture. Veći adenomi se mogu
lokalno proširiti u kavernozni i sfenoidni sinus. Do 30% adenoma su invazivni, makroskopski
su bez kapsule i infiltriraju okolne kosti, moždanice, i (rijetko) mozak. U većim adenomima
su uobičajena područja nekroze i krvarenja. Mikroskopski su građeni od jednoličnih,
poligonalnih ćelija poređanih u polja, trake ili papile. Potporno vezivno tkivo je oskudno,
zbog čega im je konzistencija meka i želatinozna. Jedra mogu biti unimorfna ili polimorfna, a
citoplazma može biti acidofilna, bazofilna ili hromofobna, što zavisi od tipa i količine
proizvoda lučenja unutar ćelija. Uniformnost ćelija i mala količina vezivnog tkiva razlikuje
adenom hipofize od netumorskog parenhima prednjeg režnja.

Prolaktinomi

Prolaktinomi su najčešći tip hiperfunkcionalnih adenoma hipofize. Javljaju se u rasponu od

malih mikroadenoma, do velikih tumora koji mogu komprimirati okolna tkiva. U
neoplastičnim ćelijama se imunohistohemijskim metodama može dokazati prisustvo
prolaktina.

Hiperprolaktinemija izaziva amenoreju, galaktoreju, gubitak libida i neplodnost. Većina

simptoma se lakše uočavaju kod žena u reproduktivnom periodu, nego kod žena poslije
menopauze ili kod muškaraca. Hiperprolaktinemiju mogu izazvati i druga stanja, kao što su
trudnoća, terapija visokim dozama estrogena, bubrežna insuficijencija, hipotireoza, lezije
hipotalamusa i lijekovi koji inhibiraju dopamin. Također, bilo kakva masa u supraselarnoj
regiji može poremetiti normalan inhibitorni uticaj hipotalamusa na lučenje prolaktina,
izazivajući prolaktinemiju, i to stanje je poznato kao efekt peteljke.

Adenomi koji stvaraju hormon rasta

Neoplazme koje stvaraju hormon rasta su drugi po učestalosti tip funkcionalnog adenoma
prednjeg režnja hipofize. Kliničko ispoljavanje viška hormona može biti neprimijetno,
adenomi somatotropnih ćelija mogu biti vrlo veliki u vrijeme kada postanu klinički
manifestni. U citoplazmi neoplastičnih ćelija se imunohistohemijskim bojenjem može
dokazati hormon rasta, i ponekad male količine imunoreaktivnog prolaktina.

Stalno lučenje hormona rasta podstiče u jetri sekreciju faktora rasta sličnog inzulinu I
(somatomedin C) koji izaziva mnoge kliničke manifestacije. Ako se ovaj adenom pojavi prije
zatvaranja epifiza, kod djece prije puberteta, pojavit će se gigantizam. Njega odlikuje
generalizovano povećanje tijela, sa neproporcionalno dugim rukama i nogama. Ako se
adenom javi u odraslom dobu, nakon zatvaranja epifiza, razvija se akromegalija, koju
81
karakteriše rast mekih tkiva, kože, organa i kostiju lica, šaka i stopala. Uvećanje vilice
uzrokuje njenu izbočenost (prognatija). Kod većine osoba sa gigantizmom, javlja se i
akromegalija. Višak hormona rasta je povezan i sa drugim poremećajima, kao što je diabetes
mellitus, opća mišićna slabost, hipertenzija, artritis, kongestivna srčana insuficijencija...

Adenomi kortikotropnih ćelija

Većina ovih hormona su u vrijeme dijagnoze mali. Imunohistohemijskim metodama se

otkrivaju sekretorne granule sa ACTH, koje se elektronskom mikroskopijom vide kao guste,
membranom okružene granule.

Adenomi kortikotropnih ćelija mogu biti klinički nijemi, ili mogu izazvati hiperkortizolizam,
koji se u ovom slučaju naziva Cushingova bolest (za razliku od Cushingovog sindroma, koji
nastaje kao primarni poremećaj nadbubrežne žlijezde). Veliki, klinički agresivni kortikotropni
adenomi se mogu javiti poslije hirurškog uklanjanja nadbubrežnih žlijezda s ciljem liječenja
Cushingovog sindroma. Ta pojava se naziva Nelsonov sindrom, i u najvećem broju slučajeva
je posljedica gubitka inhibitornog dejstva kortikosteroida nadbubrega na već postojeći
adenom hipofize. Ovi bolesnici imaju simptome kompresivnog dejstva hipofiznog tumora, a
zbog nedostatka nadbubrežnih žlijezda, ne razvija se hiperkortizolizam. Također, budući da se
ACTH sintetiše kao dio pro-opio-melanokortina, čiji je drugi dio hormon koji stimuliše
melanocite (MSH), može doći i do pojačane pigmentacije.

Hipopituitarizam

Kod najvećeg broja bolesnika, hipofunkcija prednjeg režna hipofize je izazvana jednim od
sljedećih uzroka:

- Nefunkcionalni adenomi hipofize

- Ishemijska nekroza prednjeg režnja
- Uklanjanje hipofize hirurškim zahvatom ili zračenjem
- Upalne lezije (sarkoidoza, tuberkuloza), traume ili metatstatske neoplazme koje
zahvataju hipofizu

Ishemijska nekroza je jedan od značajnijih uzroka hipopituitarizma. Prednji režanj hipofize

inače dobro podnosi ishemijska oštećenja, tako da gubitak polovine parenhima prednjeg
režnja uglavnom ne izaziva posljedice. Međutim, kada se izgubi više od 75% tkiva, javljaju se
simptomi i znaci hipopituitarizma. Sheehanov sindrom, ili nekroza prednjeg režnja poslije
porođaja je najčešći oblik ishemijske nekroze prednjeg režnja. Prednji režanj hipofize se
značajno uvećava tokom trudnoće, prvenstveno zbog povećanja broja i veličine ćelija koje
luče prolaktin. Međutim, to fiziološko uvećanje nije praćeno povećanim dotokom krvi iz
portalnog venskog sistema u kojem je pritisak nizak. Tako uvećana žlijezda je podložnija
ishemijskom oštećenju, posebno kod žena koje su imale značajnije krvarenje i pad pritiska u
toku porođaja. Zadnji režanj je znatno manje osjetljiv na ishemijsko oštećenje nego prednji.
Klinički značajna nekroza se može vidjeti i u drugim stanjima, kao što su DIK, anemija

82
srpastih ćelija, povišen intrakranijalni pritisak, traumatska oštećenja i šok. Ostatak žlijezde je
skvrčen i zamijenjen ožiljkom.

Kliničko ispoljavanje hipopituitarizma zavisi od toga koji hormon nedostaje. Kod djece, zbog
nedostatka hormona rasta, može se javiti zastoj u rastu (hipofizni patuljci). Nedostatak
gonadotropina, ili hormona koji oslobađa gonadotropine izaziva kod žena amenoreju i
neplodnost, a kod muškaraca smanjenje libida i impotenciju. Nedostatak TSH i ACTH izaziva
simptome hipotireoze odnosno insuficijencije nadbubrega. Nedostatak prolaktina dovodi do
izostanka lučenja mlijeka poslije porođaja. Prednji režanj hipofize je i značajan izvor MSH,
zbog čega je jedna od manifestacija hipopituitarizma bljedilo kože, kao posljedica gubitka
stimulišućeg dejstva MSH na melanocite.

Sindromi zadnjeg režnja hipofize

Zadnji režanj hipofize (neurohipofiza) građen je od modifikovanih glijalnih ćelija (pituicita) i

aksonskih produžetaka nervnih ćelija koje se nalaze u supraoptičkim i paraventrikularnim
jedrima hipotalamusa. Hipotalamički neuroni stvaraju dva peptida: oksitocin i vazopresin
(ADH). Oksitocin podstiče grčenje glatkih mišića gravidne materice i mišića koji okružuju
mliječne kanaliće u dojci, i njegova nenormalna sinteza i lučenje uglavnom nisu povezani sa
značajnijim kliničkim poremećajima.

ADH se stvara pretežno u supraoptičkom jedru. Oslobađa se u krvotok iz aksonskih

završetaka neurohipofize, kao reakcija na nekoliko podražaja: povećan onkontski pritisak
plazme, rastezanje lijeve pretkomore, fizičke vježbe i emotivni stres. On djeluje na sabirne
kanaliće bubrega i podstiče reapsorpciju vode. Poremećaj lučenja ADH može se manifestovati
kao diabetes insipidus ili sindrom neadekvatnog lučenja ADH.

Diabetes insipidus je stanje koje karakteriše poliurija izazvana nesposobnošću bubrega da

adekvatno reapsorbuju vodu. Insipidni dijabetes koji je izazvan nedostatkom ADH se naziva
centralni, da bi se razlikovao od nefrogenog, koji je izazvan nereagovanjem bubrežnih tubula
na ADH. Diabetes insipidus mogu izazvati različiti uzroci, kao što su povrede glave,
neoplazme i upale u hipotalamusu i hipofizi, a može se javiti i spontano (idiopatski). Klinički
se manifestuje lučenjem velikih količina razrijeđene mokraće sa niskom specifičnom težinom.
Serumski natrijum i osmolarnost su povećani, s pojavom žeđi i polidipsijom. Kod bolesnika
koji nisu u stanju nadoknaditi izgubljenu tečnost (bolesnici sa mentalnim oštećenjima, ili
nepokretni bolesnici) može se javiti po život opasna dehidratacija.

U sindromu neadekvatnog lučenja ADH, višak ADH izaziva povećanu reapsorpciju vode, sa
posljedičnom hiponatrijemijom. Najčešći uzroci ovog sindroma su lučenje ektopičnog ADH
iz malignih neoplazmi (najčešće sitnoćelijskih karcinoma pluća), netumorske bolesti pluća, i
lokalna oštećenja hipotalamusa i/ili neurohipofize. Klinički se ispoljava hiponatrijemijom,
edemom mozga i neurološkim poremećajima. Periferni edemi se ne razvijaju, a volumen krvi
se ne mijenja.

83
Štitna žlijezda

Hipertireoza

Tireotoksikoza je stanje pojačanog metabolizma izazvano povišenim nivoima slobodnih

tireoidnih (T3 i T4) hormona u krvotoku. Najčešći uzrok je pojačana funkcija štitne žlijezde, te
se zbog toga pojmovi tireotoksikoza i hipertireoza često poistovjećuju. Međutim,
tireotoksikoza može kod pojedinih bolesnika biti posljedica prekomjernog oslobađanja već
stvorenog hormona štitne žlijezde (npr. u tireoiditisu), ili nekih uzroka van štitne žlijezde.
Dakle, hipertireoza je samo oblik tireotoksikoze.

Kliničko ispoljavanje tireotoksikoze uključuje promjene koje se odnose na stanje pojačanog

metabolizma:

- Tjelesna simptomatologija (koža je meka topla i crvena, pojačano znojenje, slabo

podnošenje toplote, gubitak tjelesne težine uprkos pojačanju apetita)
- GIT (pojačana peristaltika, proljev)
- Srce (osjećaj lupanja i tahikardija, kod bolesnika sa prethodnom bolesti srca može
doći do kongestivne srčane insuficijencije)
- Neuromuskularna simptomatologija (drhtanje, nervoza, razdražljivost, proksimalna
mišićna slabost)
- Oči (širom otvorene oči, sa zaostajanjem kapaka pri pomicanju očiju nadole; tireoidna
oftalmopatija sa proptozom – samo u Gravesovoj bolesti)
- Tireotoksična oluja (označava nagli početak izražene hipertireoze, najčešće kod osoba
sa Gravesovom bolešću, medicinski urgentno stanje, značajan broj bolesnika umire
zbog poremećaja srčanog ritma)
- Apatična hipertireoza (tireotoksikoza kod starijih osoba, kod kojih životno doba ili
neke bolesti mogu ublažiti karakterističnu simptomatologiju viška tireoidnih hormona.
-

Dijagnoza se zasniva na kliničkoj slici i laboratorijskim analizama. Mjerenje serumske

koncentracije TSH je najkorisniji test za otkrivanje hipertireoze, jer je nivo TSH snižen već u
najranijim fazama bolesti. Nizak nivo TSH je obično praćen povišenim nivoom slobodnog T 4,
a kod pojedinih osoba, hipertireoza je posljedica povišenih nivoa T 3. Kod takvih bolesnika
nivo T4 može biti snižen. U sekundarnoj hipertireozi, u kojoj je poremećaj u hipofizi ili
hipotalamusu, nivo TSH je normalan ili povišen.

Hipotireoza

Hipotireozu može izazvati bilo koje strukturno ili funkcionalno oštećenje koje remeti
stvaranje odgovarajućeg nivoa tireoidnih hormona. Može biti primarni i sekundarni.

Hipotireoza se ispoljava kao kretenizam i miksedem. Kretenizam se javlja kada hipotireoza

nastane u ranom djetinjstvu. Ta je bolest ranije bila česta u dijelovima svijeta gdje postoji
nedostatak joda. Kretenizam može (rijetko) biti i posljedica urođenih defekata metabolizma
(sporadični kretenizam). Klinički se ispoljava kao poremećaj razvoja skeletnog sistema, sa
teškom mentalnom retardacijom, niskim rastom, grubošću crta lica, izbačenim jezikom i
84
umbilikalnom hernijom. Težina mentalnog oštećenja je direktna posljedica vremena u kojem
se in utero javlja oštećenje štitne žlijezde.

Hipotireoza koja nastane kod starije djece ili odraslih izaziva bolest poznatu kao miksedem.
Ova bolest se klinički ispoljava kao opća nezainteresovanost i mentalna sporost, koji u ranim
fazama mogu oponašati depresiju. Osobe sa miksedemom su bezvoljne, loše podnose
hladnoću i često su gojazne. U koži, potkožnom masnom tkivu i brojnim organima se stvaraju
edemi sa velikom količinom mukopolisaharida, sa posljedičnim širenjem lica, koje poprima
grub izgled, uvećanjem jezika i dubljim glasom. Crijevna peristaltika je usporena što dovodi
do opstipacije. Često se javlja perikardni izljev, a u kasnijim fazama bolesti može doći do
uvećanja i popuštanja srca.

Laboratorijski testovi igraju ključnu ulogu u dijagnostici hipotireoze: serumski TSH je u

primarnoj hipotireozi povišen, a u sekundarnoj uglavnom normalan. Serumski T 4 je kod
hipotireoze snižen, bez obzira na etiologiju.

Tireoiditis

Hronični limfocitni (Hašimotov) tireoiditis

Hašimotov tireoiditis je najčešći uzrok hipotireoze u zemljama u kojima nema nedostatka

joda. Karakteriše ga opadanje tireoidne funkcije zbog autoimunog oštećenja štitne žlijezde.
Najčešće se javlja kod starijih žena, mada se može javiti i kod djece, kod koje predstavlja
glavni uzrok neendemske gušavosti.

Hašimotov tireoiditis je autoimuna bolest u kojoj preovladava progresivno oštećenje tirocita,

koje postepeno bivaju zamijenjene mononuklearnim upalnim infiltratom i vezivom. Brojni
imunološki mehanizmi mogu uzrokovati oštećenje tirocita:

- Reakcija CD4+ T-ćelija na antigene štitne žlijezde sa stvaranjem citokina (IFN-γ), koji
potiču upalu i aktiviraju makrofage, a oštećenje štitne žlijezde je posljedica djelovanja
toksičnih produkata iz upalnih ćelija
- Citotoksični CD8+ T-limfociti mogu prepoznati antigene na ćelijama tireoidne
žlijezde i na taj način ih ubiju
- Vezivanje antitireoidnih antitijela praćeno ćelijskom citotoksičnošću zavisnom od
antitijela posredovanom NK ćelijama

U patogenezi Hašimotovog tireoiditisa je vrlo značajna genetička komponenta.

Morfologija i klinička slika

Štitna žlijezda je obično difuzno i simetrično uvećana, iako se može vidjeti uvećanje samo
jednog dijela žlijezde. Kapsula je neoštećena, a žlijezda je jasno odvojena od okolnih
struktura. Na presjeku je blijeda, sivosmeđa i tvrda. Mikroskopski, može se vidjeti infiltracija
parenhima mononuklearnim upalnim infiltratom (limfociti, plazmociti i dobro razvijeni
germinativni centri). Folikuli su atrofični i obloženi karakterističnim Hirtlovim ili oksifilnim

85
ćelijama. Ove ćelije imaju obilnu, granuliranu citoplazmu i obilje mitohondrija, a njihova
pojava predstavlja metaplastičnu reakciju normalno niskog cilindričnog folikularnog epitela
na oštećenje. Intersticijalno vezivno tkivo je obilno, a ukoliko dođe do izraženije fibroze,
žlijezda može postati mala i atrofična. Fibroza se nikad ne širi izvan kapsule.

Hašimotov tireoiditis se klinički ispoljava bezbolnim uvećanjem štitne žlijezde, obično

povezanim sa određenim stepenom hipotireoze. Prije nego što nastupi hipotireoza, može doći
do prolaznog stanja tireotoksikoze, izazvane prskanjem folikula i oslobađanjem tireoidnih
hormona. U toj fazi, nivoi T4 i T3 su povišeni, a nivo TSH snižen. Kasnije, nivoi T 3 i T4 se
progresivno snižavaju, što je praćeno kompenzatornim porastom nivoa TSH. Bolesnici sa
Hašimotovim tireoiditisom obično imaju druge autoimunske bolesti i imaju povećan rizik od
razvoja non-Hočkinovih limfoma B-ćelija.

Subakutni granulomatozni de Kervenov tireoiditis

Ovaj oblik tireoiditisa znatno je rjeđi od Hašimotovog. Smatra se da je njegov najvažniji

uzrok virusna infekcija, ili upalni proces poslije nje. Za razliku od autoimunih bolesti štitne
žlijezde, u de Kervenovom tireoiditisu imunski odgovor nije samoobnavljajući i proces je
ograničenog trajanja.

Žlijezda je tvrda, očuvane kapsule, i jednostrano ili obostrano uvećana. Histološki se vidi
prskanje folikula i izlazak koloida, što dovodi do pojave polimorfonuklearnog infiltrata, kojeg
s vremenom zamjenjuju limfociti, plazmociti i makrofagi. Koloid koji je izašao iz folikula
može izazvati granulomatoznu reakciju sa velikim brojem džinovskih ćelija. Izlječenje nastaje
rezolucijom upalnog infiltrata i reparacionom fibrozom.

Početak de Kervenovog tireoiditisa je obično akutan, sa pojavom bola u vratu, malaksalošću i

varijabilnim uvećanjem štitne žlijezde. Može doći do prolazne hipertireoze, a napredovanjem
bolesti i razaranjem žlijezde može se pojaviti prolazna hipotireoza. Broj leukocita i brzina
sedimentacije eritrocita su povećani. Bolest obično prolazi bez liječenja, a bolesnici se obično
vraćaju u eutireoidno stanje nakon 6-8 sedmica.

Subakutni limfocitni tireoiditis

Poznat je i kao „nijemi“ ili „bezbolni“ tireoiditis. Kod određenog broja bolesnika, javlja se
nakon porođaja (postpartalni tireoiditis). Ova bolest je vjerovatno autoimunske etiologije.
Razlikuju se početna faza tireotoksikoze (kao posljedica oštećenja tkiva i oslobađanja
hormona), poslije koje slijedi vraćanje u eutireoidno stanje poslije nekoliko mjeseci.
Bolesnice sa jednom epizodom postpartalnog tireoiditisa imaju povećan rizik od ponovne
pojave bolesti u narednim trudnoćama. Kod malog broja oboljelih nakon određenog vremena
dolazi do nasatnka hipotireoze. Štitna žlijezda je makroskopski normalna (osim blagog

86
simetričnog uvećanja), a mikroskopski se mogu vidjeti limfocitni infiltrat i hiperplastični
germinativni centri.

Gravesova bolest

Gravesova bolest je najčešći uzrok endogene hipertireoze. Karakteriše ga trojstvo kliničkih

manifestacija:

- Tireotoksikoza, izazvana difuzno uvećanom, hiperfunkcionalnom žlijezdom

- Infiltrativna oftalmopatija
- Lokalizovana infiltrativna dermopatija (pretibijalni miksedem)

Gravesova bolest najčešće se javlja između 20. i 40. godine života, a češća je kod žena. U
patogenezi bolesti važnu ulogu igraju genetički faktori. Gravesova bolest je autoimuni
poremećaj kod kojeg se u serumu nalaze različita antitijela, od kojih su za patogenezu bolesti
najvažnija autoantitijela na receptor za TSH, a to su:

- Imunoglobulin koji stimuliše štitnu žlijezdu (IgG antitijelo koje se veže za receptor za
TSH i oponaša dejstvo TSH, što za posljedicu ima povećano oslobađanje tireoidnih
hormona. Ovo antitijelo je relativno specifično za Gravesovu bolest)
- Imunoglobulini koji stimulišu rast štitne žlijezde (usmjereni na receptor za TSH,
izazivaju proliferaciju folikularnog epitela štitne žlijezde)
- Imunoglobulini koji sprečavaju vezivanje TSH (neki oblici ovih antitijela oponašaju
djelovanje TSH, dok drugi mogu stvarno inhibirati funckiju epitelnih ćelija štitne
žlijezde).

Pretpostavlja se da je osnovni mehanizam nastanka autoimune reakcije gubitak tolerancije

pomažućih T-limfocita, što dovodi do stvaranja anti-TSH antitijela.

Morfologija i klinički tok

U klasičnoj Gravesovoj bolesti, štitna žlijezda je difuzno uvećana zbog postojanja difuzne
hipertrofije i hiperplazije folikularnih epitelnih ćelija. Mikroskopski, folikularne ćelije su
visoke, cilindrične i zbijenije nego obično. To zbijanje često dovodi do stvaranja malih papila
koje se izbočuju u lumen folikula. Za razliku od papila u papilarnom karcinomu, ovim
papilama nedostaje vezivno-vaskularna srž. U cijelom intersticiju može se vidjeti limfocitni
infiltrat sačinjen pretežno od T-ćelija, s manjim brojem B-ćelija i zrelih plazmocita.

Osim promjena u štitnoj žlijezdi, u drugim tkivima nalazi se generalizovana limfoidna

hiperplazija. Kod osoba sa oftalmopatijom, povećana je zapremina retroorbitalnog vezivnog
tkiva zbog: izražene infiltracije retroorbitalnog prostora T-ćelijama, upalnog edema
ekstraokularnih mišića, nakupljanja komponenti ekstracelularnog matriksa i povećanog broja
lipocita (masna infiltracija). Ekstraokularni mišići s vremenom mogu fibrozirati.

87
Dermatopatiju karakteriše zadebljanje dermisa, što je posljedica nakupljanja
glikozaminoglikana i limfocitne infiltracije.

Kliničko ispoljavanje Gravesove bolesti obuhvata zajedničke simptome svih oblika

tireotoksikoze, i one koji su karakteristični samo za Gravesovu bolest: difuzna hiperplazija
štitne žlijezde, oftalmopatija i dermopatija. Stepen tireotoksikoze varira od jednog do drugog
bolesnika. Uvećanje žlijezde se vidi kod svih bolesnika, i ono je obično difuzno i simetrično.
Zbog povećanog protoka krvi kroz uvećanu žlijezdu, može se često čuti šum. Oftalmopatija u
Gravesovoj bolesti dovodi do egzoftalmusa, koji može da perzistira ili se pogoršava uprkos
uspješnom liječenju tireotoksikoze. Infiltrativna dermopatija je najčešće lokalizovana na
prednjoj strani potkoljenice, gdje se ispoljava u vidu zadebljane kože. Kožne lezije mogu da
budu blago pigmentirane papule ili čvorići koji imaju površinu koja liči na narandžinu koru.
U Gravesovoj bolesti mogu se naći povišeni nivoi slobodnih T 3 i T4 i snižen serumski TSH.

Difuzna i polinodozna struma

Uvećanje štitne žlijezde ili struma je najčešća klinička manifestacija bolesti štitne žlijezde.
Difuzna i polinodozna struma su izazvane poremećenom sintezom hormona štitne žlijezde,
što je najčešće posljedica nedostatka joda u hrani. Poremećaj sinteze tireoidnih hormona
izaziva kompenzatorni porast TSH u serumu, što zatim uzrokuje hipertrofiju i hiperplaziju
folikularnih ćelija, i na kraju makroskopsko uvećanje štitne žlijezde. Kompenzatorni porast
funkcionalne mase štitne žlijezde omogućava da se prevaziđe nedostatak hormona, što
obezbjeđuje eutireoidno stanje za većinu bolesnika, ali ako je osnovni poremećaj dovoljno
težak, kompenzatorni odgovor može biti nedovoljan, što izaziva strumogenu hipotireozu.
Stepen uvećanja žlijezde je srazmjeran nivou i trajanju nedostatka hormona. Strume se mogu
javiti u endemskom i sporadičnom obliku.

- Endemska struma se pojavljuje u dijelovima svijeta gdje postoji nedostatak joda, i

danas je veoma rijetka.
- Sporadična struma se javlja rjeđe od endemske, češće kod žena, i to u periodu
puberteta ili mlađeg odraslog doba. Može je izazvati nekoliko stanja kao što su
unošenje materija koje ometaju sintezu hormona na nekom nivou (npr. višak kalcija ili
neke vrste povrća), ili urođeni enzimski defekti koji ometaju sintezu tireoidnih
hormona (dishormonogenetska struma). Međutim, kod najvećeg broja bolesnika,
uzrok nastanka sporadične strume je nepoznat.

Morfologija i klinički tok

Hipertrofija i hiperplazija folikularnih ćelija najčešće prvo izazivaju difuzno simetrično

uvećanje štitne žlijezde (difuzna struma). Mikroskopski, folikuli su obloženi zbijenim
cilindričnim ćelijama, koje se mogu grupisati i slati produžetke u lumen. Ukoliko se poveća
unos joda, ili se smanji potreba za tireoidnim hormonima, stimulisani folikularni epitel
involuira, i stvara se uvećana žlijezda puna koloida (koloidna struma). Mikroskopski, u
periodu involucije, folikularni epitel je pljosnat i kockast, a mogu se vidjeti obilne količine
koloida. Ponavljane epizode hiperplazije i involucije dovode tokom vremena do manje
pravilnog uvećanja štitne žlijezde koje se naziva polinodozna struma.

88
Polinodozne strume mogu biti netoksične, ili mogu izazvati tireotoksikozu (toksična
polinodozna struma). Patogeneza čvorova u polinodoznoj strumi ima mnoge sličnosti sa
molekularnim mehanizmima koji su uključeni u nastanak benignih tumora štitne žlijezde.
Polinodozne strume su lobulirane, asimetrično uvećane žlijezde. Na presjeku se vide
nepravilni čvorovi sa različitom količinom smeđeg želatinoznog koloida. Regresivne
promjene su česte – polja fibroze, krvarenja, kalcifikacije i cistične promjene. Mikroskopski,
vide se folikuli sa puno koloida obloženi spljštenim neaktivnim epitelom i polja hipertrofije i
hiperplazije folikularnog epitela, praćena regresivnim promjenama.

Dominantne kliničke karakteristike strume su izazvane tumorskim dejstvom uvećane žlijezde.

Osim estetskih problema, struma može dovesti do opstrukcije disajnih puteva, otežanog
gutanja i pritiska na velike krvne sudove vrata i gornjeg dijela grudnog koša. Kod malog broja
bolesnika može doći do razvoja hiperfunkcionalnog nodusa u dugotrajnoj strumi sa
posljedičnom hipertireozom (Plummerov sindrom). Ovaj sindrom nije praćen infiltrativnom
oftalmopatijom i dermopatijom kao u Gravesovoj bolesti. Strume su klinički značajne zbog
sposobnosti da maskiraju ili oponašaju neoplastične bolesti štitne žlijezde.

Neoplazme štitne žlijezde

Adenomi štitne žlijezde

Adenomi štitne žlijezde su benigne neoplazme koje potiču od folikularnog epitela. Oni su
obično solitarni, i uglavnom nefunkcionalni, mada mali broj može stvarati tireoidne hormone
(„toksični“ adenomi) i izazvati klinički ispoljenu tireotoksikozu. Važnu ulogu u nastanku
toksičnih adenoma igra signalni put receptora za TSH. Aktivacione somatske mutacije u
jednoj od dvije komponente signalnog puta izazivaju hronično povećano stvaranje cAMP, što
takve ćelije čini sposobnim za rast. To za posljedicu ima klonalnu ekspanziju epitelnih ćelija
unutar folikularnog adenoma koje mogu nezavisno stvarati hormone štitne žlijezde. Oko 20%
folikularnih adenoma ima tačkaste mutaciji u porodici onkogena RAS, što ukazuje na
mogućnost da su pojedini adenomi sposobni da metastaziraju do karcinoma.

Morfologija i klinički tok

Tipični adenom štitne žlijezde je pojedinačna, loptasta lezija koja pritišće okolno netumorsko
tkivo štitne žlijezde, od kojeg je odvojen dobro razvijenom očuvanom kapsulom. Ova
svojstva su bitna u razlikovanju adenoma od polinodozne strume. Mikroskopski, ćelije su
organizovane u jednolične folikule, koji unutar adenoma rastu na različit način u odnosu na
folikule okolne, netumorske tireoidee, što predstavlja još jedan parametar za razlikovanje
adenoma i polinodozne strume (kod koje nodularni i nezahvaćeni parenhim pokazuju sličan
način rasta). Papilarna promjena nije karakteristična za folikularni adenom, a ukoliko je
prisutna treba posumnjati na papilarni karcinom. Neoplastične ćelije su jednolične, jasno
ograničene, a ponekad mogu pokazivati oksifilne promjene (Hirtlove ćelije), ili pleomorfizam
i atipiju (vrlo rijetko). Ta endokrina atipija sama po sebi ne predstavlja znak maligniteta.

Većina adenoma se ispoljava kao bezbolni čvor koji se otkriva pri rutinskom fizikalnom
pregledu. Veće izrasline mogu izazvati lokalne simptome kao što je otežano gutanje, a osobe
sa toksičnim adenomima mogu imati simptome tireotoksikoze. Nakon ubrizgavanja
89
radioaktivnog joda, on se u većini adenoma nakuplja manje nego u normalnom parenhimu.
Toksični adenomi se mogu ispoljiti kao „vrući“ ili „topli“ nodusi, koji praktično nikad nisu
maligni, dok oko 10% hladnih čvorova pokaže znakove maligniteta. Dodatne tehnike koje se
koriste u analizi sumnjivih adenoma su ultrazvuk i biopsija tankom iglom. Konačna dijagnoza
se, međutim, može postaviti tek nakon histološkog ispitivanja hirurški uklonjenih tumora.
Adenomi štitne žlijezde imaju odličnu prognozu, i ne recidiviraju niti metastaziraju.

Papilarni karcinom štitne žlijezde

Papilarni karcinom je najčešći tip karcinoma štitne žlijezde, sa učestalošću 75-85% od svih
malignih neoplazmi. Može se pojaviti u bilo kojem životnom dobu, u patogenezi značajnu
ulogu igraju genetički faktori i faktori okoline. U patogenezi papilarnog karcinoma značajna
su dva tipa genetičkih oštećenja: preuređenja hromosoma i tačkaste mutacije. Oba ova
štećenja djeluju na sličan način – dovode do aktivacije signalne putanje protein-kinaze koja
aktivira mitogene (MAP kinaza). Od faktora okoline najznačajniji je jonizirajuće zračenje..

Morfologija i klinički tok

Papilarni karcinomi se mogu ispoljavati kao solitarne ili multiple lezije u štitnoj žlijezdi.
Mogu biti dobro ograničeni (nekada čak i inkapsulirani), ili da infiltriraju okolni parenhim i
imaju nejasne granice. Lezije su često cistične, i mogu sadržavati polja fibroze i kalcifikacije.
Konačna dijagnoza papilarnog karcinoma se postavlja na osnovu histološke analize, a kriterij
je zasnovan na jedarnim karakteristikama – jedra imaju vrlo raspršen hromatin, što stvara
optički prazan izgled jedra (hipohromna jedra). Uvrati citoplazme mogu stvarati izgled
intranuklearnih inkluzija (pseudoinkluzije). Kada su prisutne papile, one se razlikuju od onih
koji se viđaju u poljima hiperplastične štitne žlijezde po tome što imaju gustu vezivno-
vaskularnu srž. U papilama se mogu često vidjeti koncentrične kalcifikovane tvorevine koje
se nazivaju psamozna tjelašca. Fokusi prodora tumora u limfne sudove se viđaju često, ali je
invazija krvnih sudova veoma rijetka. Metastaze u okolnim limfnim čvorovima mogu se naći
kod otprilike polovine oboljelih.

Papilarni karcinomi su nefunkcionalni tumori. Ispoljavaju se kao bezbolna izraslina na vratu,

bilo unutar same štitnjače, ili kao metastaza u vratnim limfnim čvorovima. Izolovane
metastaze nemaju značajan uticaj na generalno dobru prognozu ovog tumora – petogodišnje
preživljavanje je preko 95%. Kod vrlo malog broja bolesnika se u vrijeme postavljanja
dijagnoze mogu naći hematogene metastaze, najčešće u plućima.

Folikularni karcinom štitne žlijezde

Folikularni karcinom je po učestalosti drugi tip kancera (10-20%). Obično se ispoljavaju u

starijem životnom dobu u odnosu na papilarne karcinome, sa vrhom učestalosti u srednjem
životnom dobu. Učestalost je povećana u područjima sa nedostatkom joda u hrani, što ukazuje
na mogućnost da kod nekih bolesnika polinodozna struma može progredirati u karcinom.
Velika učestalost mutacija RAS-a u folikularnim adenomima i karcinomima ukazuje na
moguću povezanost ovih tumora.

90
Morfologija i klinički tok

Mikroskopski većina folikularnih karcinoma je građena od prilično jednoličnih ćelija koje

stvaraju male folikule nalik onima u normalnoj štitnoj žlijezdi, dok je u nekim tumorima
folikularna diferencijacija manje očigledna. Postoje i folikularni karcinomi građeni od
Hirtlovih ćelija. Folikularni karcinomi mogu biti makroskopski infiltrativni, ili minimalno
invazivni. Kod nekih bolesnika mogu biti i ograničene lezije koje je teško razlikovati od
folikularnih adenoma. Razlikovanje je moguće histološkom analizom uzorka uzetog sa mjesta
gdje se tumorska kapsula nastavlja na okolno tkivo štitne žlijezde, da bi se isključila
kapsularna i/ili vaskularna invazija.

Klinička slika

Folikularni karcinom najčešće se ispoljava kao solitarni „hladni“ čvor u štitnoj žlijezdi.
Rijetko ovi čvorovi mogu biti hiperfunkcionalni. Te neoplazme metastaziraju hematogeno u
pluća, kosti i jetru, ali metastaze u regionalne limfne čvorove su rijetke. Metastaze dobro
diferenciranih tumora mogu nakupljati radioaktivni jod, što se može koristiti za otkrivanje i
uklanjanje tih lezija. Budući da diferencirane tumore stimuliše TSH, bolesnici poslije
operacije obično dobiju tireoidne hormone s ciljem supresije endogenog TSH.

Medularni karcinom

Medularni karcinomi su neuroendokrine neoplazme porijeklom od parafolikularnih ili C-

ćelija štitne žlijezde. Medularni karcinomi luče kalictonin, čije mjerenje ima važnu ulogu u
dijagnostici i praćenju bolesnika poslije operacije. Kod nekih bolesnika tumorske ćelija mogu
stvarati i druge polipeptidne hormone (somatostatin, serotonin i VIP). Kod 80% bolesnika
medularni karcinom nastaje sporadično, a kod oko 20% su porodični karcinomi koji se mogu
javljati u sklopu sindroma multiple endokrine neoplazije (MEN sindrom) ili u okviru
familijarnih medularnih tireoidnih karcinoma (FMTC) bez povezanosti sa MEN sindromom.

Morfologija i klinički tok

Medularni karcinomi stvaraju izolovane čvorove ili multiple lezije koje zahvataju oba režnja
štitne žlijezde. Multiple lezije su posebno česte kod familijarne pojave karcinoma. Veće lezije
imaju polja nekroze i krvarenja i mogu se proširiti kroz kapsulu štitne žlijezde. Mikroskopski
su građeni od poligonalnih ili vretenastih ćelija organizovanih u gnijezda, gredice ili čak
folikule. U okolnoj stromi se mogu vidjeti karakteristične acelularne nakupine amiloida
(porijeklom od izmijenjenih molekula kalcitonina). Imunohistohiemijskim metodama se može
dokazati prisustvo kalcitonina u ćelijama i u stromi.

Jedna od specifičnosti familijarnog oblika karcinoma je prisustvo multicentrične hiperplazije

C-ćelija u okolnom parenhimu. Pretpostavlja se da su fokusi ove hiperplazije prekursorske
lezije iz kojih nastaju medularni karcinomi

Sporadični medularni karcinomi se najčešće ispoljavaju u vidu izrasline na vratu, a ponekad

postoje simptomi kompresije okolnih struktura (teško gutanje i promuklost). Kod pojedinih
91
bolesnika prve manifestacije su posljedica lučenja peptidnog hormona (npr. proljev izazvan
lučenjem VIP-a). Unatoč povišenim vrijednostima kalcitonina, hiperkalcijemija nije dio
kliničke slike. Provjera nivoa kalcitonina ili mutacije protoonkogena RET omogućavaju rano
otkrivanje tumora u familijarnim oblicima.

Anaplastični karcinom štitne žlijezde

Anaplastični karcinomi spadaju u najagresivnije humane neoplazme, ali na sreću, i najrjeđe

tumore štitne žlijezde (manje od 5%). Prosječna starost oboljelih je 65 godina. Oko polovine
bolesnika ima anamnezu polinodozne strume, oko 20% anamnezu nekog diferenciranog
tumora štitne žlijezde, a oko 20-30% bolesnika ima istovremeni diferencirani tumor štitne
žlijezde, najčešće papilarni karcinom. To ukazuje na mogućnost da anaplastični karcinom
nastaje „dediferencijacijom“ iz bolje diferenciranih tumora, što je posljedica neke genetičke
mutacije (npr. gubitak funkcije tumor supresorskog gena p53).

Morfologija i klinički tok

Anaplastični karcinomi se ispoljavaju kao velike izrasline koje tipično brzo rastu izvan
kapsule štitne žlijezde u okolne strukture vrata. Mikroskopski su građeni od anaplastičnih
ćelija, koje imaju nekoliko histoloških oblika: pleomorfne džinovske ćelije, vretenaste ćelije,
mješavina vretenastih i džinoviskih ćelija ili male ćelije nalik na one koje se viđaju u
sitnoćelijskim karcinomima u drugim organima. Fokusi papilarne i folikularne diferencijacije
se mogu naći u pojedinim tumorima, što ukazuje na njihovo porijeklo od bolje diferenciranih
tumora.

Anaplastični karcinomi rastu veoma agresivno uprkos liječenju. Metastaze na udaljena mjesta
su česte, ali kod većine bolesnika smrt nastupi za manje od godinu dana kao rezultat
agresivnog lokalnog rasta i oštećenja vitalnih struktura u vratu.

Paraštitne žlijezde

Hiperparatireoidizam

Primarni hiperparatireoidizam

To je jedan od najčešćih endokrinih poremećaja i predstavlja važan uzrok hiperkalcijemije.

Najčešći uzroci su adenom, primarna hiperplazija i karcinom paratireoidee. Postoje i nasljedni
oblici primarnog hiperparatireoidizma, a genetički defekti karakteristični za njih su sindromi
multiple endokrine neoplazije i familijarna hipokalciurična hiperkalcijemija. U slučaju tumora
paratireoidnih žlijezda, najčešći genetički poremećaji su mutacije gena PRAD1 (gen
adenomatozne paratireoidee) i tumor supresorskog gena MEN1.

Morfologija

Morfološke promjene karakteristične za primarni hiperparatireoidizam mogu se vidjeti u

žlijezdama, ali i u drugim organima pogođenim povišenim nivoom kalcijuma. Najčešći uzrok
primarnog hiperparatireoidizma je adenom, koji može da se nalazi u neposrednoj blizini štitne
žlijezde, ili na ektopičnoj lokalizaciji. To je jasno ograničen, inkapsuliran, mek čvorić.

92
Gotovo uvijek su adenomi ograničeni samo na jednu žlijezdu, a preostale žlijezde su
normalne veličine ili donekle smanjene. Mikroskopski, adenomi su građeni uglavnom od
glavnih, i nekoliko gnijezda oksifilnih ćelija. Glavne ćelije u adenomu su nešto veće, i imaju
veću raznolikost jedara u odnosu na ćelije normalnog tkiva. Ponekad se mogu naći i
pleomorfna jedra, ali to ne treba biti kriterij za dijagnozu maligniteta. Mitoze su rijetke, a
masno tkivo unutar adenoma je oskudno.

Paratireoidna hiperplazija u pravilu zahvata više žlijezda, ali često je uočljiva samo na jednoj
ili dvije, tako da je teško razlikovati od adenoma. Glavne ćelije pokazuju difuzan ili
multinodularan način rasta, a ćelije mogu imati svijetlu citoplazmu zbog nakupljanja
glikogena, što se naziva hiperplazija vodenastih – svijetlih ćelija.

Karcinomi su čvrsti i veoma tvrdi tumori koji prijanjaju za okolne strukture zbog fibroze ili
infiltrativnog rasta. Veći su od adenoma, i zahvataju samo jednu žlijezdu, a u histološkoj
građi dominiraju glavne ćelije. Citološke karakteristike i mitotska aktivnost mogu varirati, te
karcinom često može podsjećati na adenom. Dva najvažnija kriterija za dijagnozu maligniteta
su invazija okolnog tkiva i prisustvo metastaza.

Od drugih organa, najčešće se promjene mogu vidjeti u kostima i bubrezima. U kostima se

vidi povećan broj osteoklasta, koji razaraju koštani matriks i oslobađaju kalcijumove soli.
Resorpcija kositi je praćena povećanom aktivnošću osteoblasta i stvaranjem novih koštanih
gredica koje su široko razmaknute i tanke, te podsjećaju na one koje se vide u osteoporozi. U
težim oblicima, korteks je makroskopski istanjen, a u srži se vidi povećana količina vezivnog
tkiva, sa poljima krvarenja i cističnim promjenama (osteitis fibrosa cystica). Najčešće
promjene u bubrezima su stvaranje kalkulusa (nefrolitijaza) i kalcifikacija bubrežnog
intersticija i kanalića (nefrokalcinoza) kojima pogoduje hipekalcijemija. Metastatske
kalcifikacije se mogu naći i u drugim organima (želudac, pluća, miokard...)

Najčešća manifestacija primarnog hiperparatireoidizma je povišena koncentracija jonizovanog

kalcija u serumu. Hiperparatireoidizam je najčešći uzrok klinički neispoljene hiperkalcijemije.
Kod osoba kod kojih je hiperkalcijemija izazvana hiperfunkcijom paratireoidee, nivo PTH u
serumu je povišen, dok je kod hiperkalcijemije izazvane drugim bolestima nivo PTH nizak ili
ga je nemoguće detektovati. Ostali laboratorijski nalazi povezani sa viškom PTH su
hipofosfatemija i povećano izlučivanje kalcija i fosfata mokraćom. Od ostalih manifestacija
primarnog hiperparatireoidizma treba izdvojiti bolove u kostima (koji su posljedica njihovog
razaranja ili preloma), bolove izazvane bubrežnim kamencima, gastrointestinalne poremećaje
(opstipacija, mučnina, pankreatitis i žučni kamenci), poremećaje CNS-a (neuromuskularni
poremećaji, slabost i smanjen mišićni tonus) i poliurija sa polidipsijom.

Sekundarni hiperparatireoidizam

Sekundarni hiperparatireoidizam izaziva bilo koje stanje koje je praćeno hronično sniženim
nivoom kalcijuma u serumu. Najčešće se radi o hroničnoj bubrežnoj insuficijenciji, koja
dovodi do sniženog izlučivanja fosfata, pa se javlja hiperfosfatemija. Povećanje nivoa fosfata
direktno snižava nivo kalcija u serumu i time potiče aktivnost paratireoidnih žlijezda. Osim
toga, gubitak bubrežnog tkiva smanjuje stvaranje α-1 hidroksilaze, koja je neophodna za
sintezu aktivnog oblika vitamina D, što doprinosi smanjenju nivoa kalcija u serumu.
93
Paratireoidne žlijezde u sekundarnom hiperparatireoidizmu su hiperplastične, a stepen
uvećanja žlijezde nije uvijek simetričan. Povećan je broj glavnih ćelija, ili vodenastosvijetlih
ćelija sa obilnom svijetlom citoplazmom. Broj masnih ćelija je smanjen. U kostima se mogu
vidjeti promjene slične onima u primarnom hiperparatireoidizmu, a metastatske kalcifikacije
su prisutne u brojnim organima (pluća, srce, želudac i krvni sudovi).

Glavne manifestacije sekundarnog hiperparatireoidizma zapravo su simptomi izazvani

hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Promjene su nešto blaže u odnosu na one u
primarnom hiperparatireoidizmu, a nivo kalcijuma u serumu ostaje približno normalan zbog
kompenzatornog povećanja nivoa PTH. Metastatske kalcifikacije u krvnim sudovima mogu
ponekad izazvati značajna ishemijska oštećenja u brojnim organima i taj proces se naziva
kalcifilaksa. Kod malog broja bolesnika aktivnost paratireoidnih žlijezda postane autonomna i
izražena, sa posljedičnom hiperkalcijemijom, što se ponekad označava kao tercijarni
hiperparatireoidizam. Kod takvih bolesnika je neophodno hirurški odstraniti paratireoidee sa
ciljem kontrole hiperparatireoidizma.

Endokrini pankreas

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus je grupa metaboličkih poremećaja čija je zajednička karakteristika

hiperglikemija. Hiperglikemija u dijabetesu je posljedica poremećaja lučenja ili dejstva
inzulina, a nejčešće je poremećeno i jedno i drugo. Normalna koncentracija glukoze u krvi je
70-120 mg/dL, a dijagnoza dijabetesa se utvrđuje postojanjem povišenja koncentracije
glukoze po jednom od sljedećih kriterija:

1) Nasumice određena koncentracija glukoze od 200 mg/dL ili više uz klasične simptome
i znake
2) Koncentracija glukoze natašte od 126 mg/dL ili više bar u dva mjerenja
3) Nenormalan test oralne tolerancije glukoze (OGTT) u kojem je koncentracija glukoze
200 mg/dl ili više, 2 sata poslije standardnog opterećenja glukozom (75 g glukoze)

Osobe sa serumskom glukozom natašte preko 110 mg/dL ili sa vrijednostima OGTT većim od
140 a manjim od 200 mg/dL označavaju se kao osobe sa poremećenom tolerancijom glukoze,
i kao takve imaju povećan rizik od progresije u dijabetes, kao i od pojave kardiovaskularnih
bolesti.

Dijabetes se obično dijeli u dvije velike kategorije: dijabetes tipa 1, i dijabetes tipa 2.

Patogeneza dijabetesa melitusa tipa 1

Dijabetes melitus tip 1 je autoimuno oboljenje u kojem T-ćelije reaguju na još uvijek slabo
definisani antigen β-ćelija, što dovodi do razaranje endokrinih ostrvaca pankreasa i smanjenja
mase β-ćelija. Razaranju ćelija doprinosi nekoliko mehanizama:

94
 - T-limfociti reaguju na antigene β-ćelija – CD4+ T ćelije izazivaju oštećenje
aktivacijom makrofaga, a CD8+ citotoksični T-limfociti direktno ubijaju β-ćelije i luče
citokine, koji dalje aktiviraju makrofage. Kod rijetkih bolesnika može se u ostrvcima
vidjeti ćelijska nekroza i limfocitna infiltracija (insulitis)
- Stvoreni citokini oštećuju β-ćelije: T-ćelije stvaraju IFN-γ, a makrofagi TNF i IL-1.
- Kod većine bolesnika pronađena su autoantitijela na antigene β-ćelija.

U patogenezi dijabetes melitusa tip 1 veliku važnost imaju i genetički faktori, a geni sklonosti
nalaze se na najmanje 20 hromosomskih regija. Najvažniji od tih gena je glavni lokus
predispozicije za dijabetes tipa 1, koji se nalazi u regionu koji kodira molekule MHC II klase
(HLA-D). Drugi gen, slabije povezan sa bolešću kodira inhibitorni receptor T-ćelija (CTLA-
4).

I faktori okoline igraju ulogu u nastanku dijabetesa, posebno infekcije. Prije se smatralo da
virusne infekcije mogu biti faktor koji započinje proces, jer su pojedini virusni antigeni slični
antigenima β-ćelija, ali posljednja istraživanja ukazuju na to da infekcija ima zaštitnu ulogu.

Patogeneza dijabetes melitusa tipa 2

Patogeneza dijabetesa tipa 2 još uvijek nije u potpunosti razjašnjena, ali se smatra da glavnu
ulogu u nastanku imaju rezistencija na inzulin i poremećaj funkcije β-ćelija.

Rezistencija na inzulin se definiše kao otpornost na dejstva inzulina u pogeldu unosa glukoze,
njenog metabolizma ili deponovanja. Ovo je karakterističan poremećaj kod većine osoba sa
dijabetesom tipa 2, i predstavlja gotovo univerzalnu pojavu. Na pojavu rezistencije imaju
ulogu različiti genetički faktori, kao i faktori okoline. Genetički faktori koji bi mogli imati
uticaja na nastanak inzulinske rezistencije su genetički defekti receptora za inzulin i
inzulinskog signalnog puta, ali ovi poremećaji su dosta rijetki i javljaju se kod 1-5% bolesnika
sa dijabetesom tipa 2. Važniju ulogu ima gojaznost. Iako se ne zna tačna povezanost viška
masti i inzulinske rezistencije, pretpostavlja se da postoji nekoliko različitih puteva preko
kojih se ona uspostavlja:

- Uloga slobodnih masnih kiselina (intracelularni trigliceridi, koji su često povišeni kod
gojaznih osoba, su moćni inhibitori inzulinskog signalnog puta i izazivaju stečeno
stanje rezistencije na inzulin)
- Uloga adipocitokina (adipocitokini su grupa proteina koji se iz masnog tkiva
oslobađaju u cirkulaciju, a promjene njihovog nivoa su povezane sa rezistencijom na
inzulin: npr. adiponektin i leptin su sniženi u stanju gojaznosti, a oni doprinose
osjetljivosti na inzulin, dok su nivoi rezistina u gojaznosti povišeni, a taj citokin
doprinosi rezistenciji na inzulin).
- Uloga PPARγ i tiazolidinediona (TZD) – TZD su klasa antidijabetičkih jedinjenja čiji
je receptor PPARγ. Aktivacija ovog receptora u konačnom ishodu smanjuje
rezistenciju na inzulin, preko izmjene ekspresije gena u lipocitima.
- Porodica proteina nazvanih sirtuini (poboljšavaju toleranciju glukoze, pojačavaju
lučenje inzulina i povećavaju stvaranje adiponektina)

95
Poremećaj funkcije β-ćelija se sastoji u nesposobnosti tih ćelija da se prilagode dugoročnim
zahtjevima perferne rezistencije na inzulin i povećanog lučenja inzulina. U stanjima
rezistencije, lučenje inzulina je najčešće povišeno, a ta kompenzatorna hiperinzulinemija
može godinama održavati normalne nivoe glukoze u plazmi. Međutim, na kraju ta
kompenzacija postane nedovoljna i bolest napreduje u manifestni dijabetes. Poremećaj
funkcije β-ćelija se sastoji od kvalitativnih i kvantitativnih promjena:

- Kvalitativni poremećaji se prvo ispoljavaju u vidu manjih promjena – gubitak

normalnog oscilirajućeg načina lučenja inzulina, i slabljenje prve faze lučenja
izazvane porastom glukoze u plazmi. Tokom vremena poremećaji obuhvataju sve faze
lučenja, pa, iako postoji određeni bazalni nivo lučenja inzulina, on je nedovoljan da
nadvlada inzulinsku rezistenciju.
- Kvantitativni poremećaji se ispoljavaju smanjenjem mase β-ćelija, degeneracijom
ostrvaca i taloženjem amiloida u ostrvcima. Protein amiloida ostrvaca je amilin, i on je
karakterističan nalaz kod osoba s dijabetesom tipa 2. I normalna masa β-ćelija može
označavati relativno smanjenej u poređenju sa očekivanom hiperplazijom
neophodnom za kompenzaciju inzulinske rezistencije.

Morfologija

Patološke promjene u pankreasu nisu uvijek upadljive i rijetko kad imaju dijagnostičku
važnost. Karakteristične promjene su češće povezane sa dijabetesom tipa 1.

- Smanjenja broja i veličine ostrvaca (najčešće u dijabetesu tipa 1)

- Leukocitna infiltracija ostrvaca (insulitis) koju pretežno čine T-limfociti, mada se
mogu naći i infiltrati neutrofila, posebno kod novorođenčadi sa dijabetesom koja ne
prežive period neposredno poslije rođenja (ove promjene se vide u vrijeme kliničkog
ispoljavanja dijabetesa tipa 1)
- U dijabetesu tipa 2 se vidi neznatno smanjenje mase ćelija ostrvaca
- Zamjena ostrvaca amiloidom, ispoljava se u vidu nakupina ružičastog amorfnog
materijala u kapilarima i oko njih, i između ćelija. U kasnim fazama može doći do
potpunog nestanka i do fibroze ostrvaca (karakteristične promjene za kasni stadij
dijabetesa tipa 2)
- Povećanje broja i veličine ostrvaca (tipično za nedijabetičnu novorođenčad majki sa
dijabetesom)

Dijabetična bolest velikih krvnih sudova je jedna od karakterističnih promjena u dijabetesu,

a glavni znak ove bolesti je ubrzana ateroskleroza koja pogađa aortu, velike i srednje arterije.
Infarkt miokarda uzrokovan ubrzanom aterosklerozom koronarnih arterija je najčešći uzrok
smrtnog ishoda dijabetičara. Gangrena nogu, kao posljedica uznapredovale vaskularne bolesti,
je mnogo češća kod dijabetičara nego u općoj populaciji.

Hijalina arterioloskleroza je vaskularna lezija izazvana povišenim krvnim pritiskom, i češća

je kod dijabetičara, nego kod osoba bez dijabetesa, ali nije specifična za tu bolest. Ispoljava se
kao amorfno, hijalino zadebljanje zidova arteriola, što izaziva suženje njihovog lumena.

96
Dijabetična mikroangiopatija – difuzno zadebljanje bazalnih membrana je jedna od
najčešćih promjena u dijabetesu, a nastaje kao posljedica deponovanja koncentričnih slojeva
hijalinog materijala sačinjenog pretežno od kolagena tipa IV. Najčešće se javlja u kapilarima
kože, skeletnih mišića, mrežnjače, bubrežnih glomerula i bubrežne medule, mada se može
javiti i u nevaskularnim strukturama. Iako je bazalna membrana zadebljana, kapilari su
propustljiviji za proteine. Mikroangiopatija leži u osnovi nastanka dijabetične nefropatije,
retinopatije i nekih oblika neuropatija.

Dijabetična nefropatija – bubrezi su glavno mjesto oštećenja u dijabetesu, a bubrežna

insuficijencija je drugi najčešći uzrok smrti kod dijabetičara. Lezije koje se mogu vidjeti u
bubrezima su oštećenje glomerula, lezije krvnih sudova bubrega i pijelonefritis.

- Najvažnije lezije glomerula su zadebljanje bazalne membrane, difuzna mezangijska

skleroza i nodularna glomeruloskleroza. Difuzna mezangijska skleroza je difuzno
povećanje mezangijskog matriksa uz umnožavanje mezangijumskih ćelija i uvijek je
povezana sa zadebljanjem bazalne membrane. Nodularna glomeruloskleroza
predstavlja leziju glomerula za koju su karakteristične loptaste nakupine slojevitog
matriksa na periferiji glomerula. Ovi nodusi mogu sadržavati i mezanijske ćelije.
Difuzna mezangijska skleroza može se vidjeti i kod osoba bez dijabetesa, u starijem
životnom dobu, dok je nodularna glomeruloskleroza karakteristična za dijabetes.
- Bubrežna ateroskleroza i arterioloskleroza su dio makrovaskularne bolesti kod
dijabetičara, a bubreg je najčešće i najteže zahvaćen organ. Karakteristično za
dijabetes jest da arterioloskleroza pogađa i aferentnu i eferentnu arteriolu.
- Pijelonefritis je akutna ili hronična upala bubrega, koja počinje u intersticijumu, a
zatim se širi na kanaliće. Pijelonefritisi su češći kod dijabetičara, nego u općoj
populaciji. Poseban tip pijelonefritisa – nekrotizirajući papilitis, je također mnogo
češći kod dijabetičara.

Očne komplikacije – zahvatanje oka može biti u formi retinopatije, stvaranja katarakte ili
glaukoma.

- Neproliferativna retinopatija obuhvata krvarenja u mrežnjači, eksudate u mrežnjači

(mogu biti meki – mikroinfarkti, ili čvrsti – nakupljanje proteina plazme i lipida),
mikroaneurizme (proširenja horioidnih kapilara), proširenje vena, edeme (vjerovatno
kao rezultat povećane propustljivosti kapilara) i zadebljanje kapilara mrežnjače –
mikroangiopatija, koja dovodi do gubitka kapilarnih pericita i na taj način uzrokuje
sve navedene promjene.
- Proliferativna retinopatija je proces neovaskularizacije i fibroze. Može imati ozbiljne
posljedice, uključujući i sljepilo, posebno ako zahvati makulu. Zbog pucanja
novostvorenih kapilara mogu nastati krvarenja u staklastom tijelu, a nastala krvarenja
mogu odvojiti mrežnjaču od njene podloge.

Dijabetična neuropatija – najčešći oblik je periferna simetrična neuropatija donjih

ekstremiteta koja oštećuje i motorne i senzorne funkcije. Ostali oblici su periferna neuropatija
koja izaziva poremećaje u funkcionisanju crijeva i mokraćne bešike, a može dovesti i do

97
impotencije, i mononeuropatija koja se može ispoljiti kao iznenadna oduzetost stopala, ručnog
zgloba itd...

Klinička slika

Kod dijabetesa tipa 1 u prvoj ili drugoj godini od pojave ispoljene bolesti potreba za
egzogenim inzulinom može biti minimalna ili da je nema, zahvaljujući postojećem
endogenom lučenju inzulina, ali ubrzo nakon toga dolazi do iscrpljenja preostalih rezervi β-
ćelija, i naglog porasta potrebe za inzulinom. Početak bolesti karakterišu poliurija, polidipsija
i polifagija, a u teškim oblicima bolesti, može se javiti i ketoacidoza. Budući da je inzulin
glavni anabolički hormon, njegov nedostatak ima za posljedicu stanje katabolizma koje
pogađa glukozu, ali i masti i proteine. Unos glukoze u mišićno i masno tkivo je smanjen ili
prekinut, a posljedična hiperglikemija prevazilazi prag bubrežne reapsorpcije, te se pojavljuje
glikozurija. Glikozurija izaziva osmotsku diurezu, i time poliuriju, što dovodi do ozbiljnog
gubitka vode i elektrolita. Gubitak vode bubrezima i povećana osmolarnost aktiviraju
osmoreceptore za žeđ u mozgu, pa se javlja polidipsija. Katabolizam proteina i masti izaziva
negativan energetski balans, što dovodi do pojačanja apetita (polifagija), ali katabolički efekti
ipak preovladavaju, pa se javlja paradoksalni gubitak težine. Kod osoba sa dijabetesom tipa 1,
odstupanja od normalnog unosa hrane, neuobičajena fizička aktivnost ili bilo koji drugi oblik
stresa mogu brzo poremetiti osjetljivu metaboličku ravnotežu, što stvara sklonost nastanku
dijabetične ketoacidoze. Zbog poremećenog metabolizma i nedostatka inzulina, dolazi do
pojačane razgradnje depoa masti, što izaziva povećanje nivoa slobodnih masnih kiselina, čija
oksidacija u jetri stvara ketonska tijela. Ketogeneza je mehanizam prilagođavanja u periodima
gladovanja, sa stvaranjem ketona kao izvora energije za potrošnju u vitalnim organima.
Brzina kojom se ketonska tijela stvaraju može nadmašiti brzinu kojom se iskorištavaju u
perifernim tkivima, pa nastaje ketonemija i ketonurija. Ako je izlučivanje ketona poremećeno
dehidratacijom, raste koncentracija vodikovih jona u plazmi, što za posljedicu ima
metaboličku ketoacidozu.

Dijabetes melitus tipa 2 se također može ispoljiti poliurijom i polidipsijom, ali bolesnici su
često stariji i gojazni. U najvećem broju slučajeva, dijagnoza dijabetesa tipa 2 se postavlja na
osnovu rutinskih pregleda krvi ili mokraće kod osoba bez ispoljenih simptoma. U
dekompenzovanom stanju, bolesnici sa dijabetesom tipa 2 mogu da razviju hiperosmolarnu
neketoznu komu, sindrom koji stvara teška dehidratacija koja je posljedica dugotrajne
osmotske diureze kod bolesnika koji ne piju dovoljno tečnosti da nadoknade vodu izazvanu
pojačanim mokrenjem. Ipak, najveći broj oboljenja i smrtnih ishoda su posljedica dugoročnih
efekata dijabetesa (bolesti krvnih žila, nefropatija, retinopatija, neuropatija), a ne akutne
metaboličke komplikacije.

Endokrini tumori pankreasa

Insulinomi

Tumori β-ćelija (insulinomi) su najčešće endokrine neoplazme pankreasa. Karakterišu ih

napadi hipoglikemije koji se javljaju kada nivo glukoze u serumu padne ispod 2,7 mmol/L.
Ovi napadi se sastoje od manifestacija centralnog nervnog sistema (zbunjenost, pospanost i

98
gubitak svijesti), a izaziva ih gladovanje ili fizički napor. Napadi prestaju nakon unosa hrane
ili parenteralnim davanjem glukoze.

Insulinomi se najčešće nalaze u pankreasu i uglavnom su benigni. Većina njih su solitarne

lezije, mada se mogu vidjeti i multipli tumori, koji se mogu naći i na ektopičnim
lokalizacijama. Obično su mali i inkapsulirani, blijedi do smeđecrveni čvorići. Histološki liče
na džinovska ostrvca sa očuvanim pravilnim trakama jednoličnih ćelija. Maligni insulinomi su
dosta rijetki. Morfološki ne ispoljavaju mnogo znakova anaplazije, a mogu biti prividno
inkapsulirani. U ćelijama tumora se može imunohistohemijski dokazati inzulin. Pod
elektronskim mikroskopom, u neoplastičnim ćelijama se mogu naći okrugle granule, koje
sadrže kristale odvojene jasnim haloom od membrane koja ih okružuje. Ove granule se mogu
vidjeti i kad nema značajne hormonske aktivnosti.

Većina insulinoma proizvodi insulin, međutim, hipoglikemija je uglavnom blaga, a kod nekih
bolesnika se nikad ne ispolji. Karakterističan laboratorijski nalaz je visok nivo insulina u krvi
i povišen odnos insulin-glukoza. Hirurško uklanjanje tumora je praćeno brzim nestankom
hipoglikemije.

Gastrinomi

Gastrinomi su tumori koji luče gastrin, a mogu se javiti u pankreasu, duodenumu i mekiim
tkivima oko pankreasa. Ovaj tumor može biti povezan sa pojačanim lučenjem želučane
kiseline i stvaranjem teških peptičkih ulkusa (Zollinger-Ellisonov sindrom).

Većina gastrinoma su lokalno invazivni ili su već dali metastaze u trenutku dijagnostikovanja.
Kod određenog broja bolesnika, gastrinomi su povezani sa drugim endokrinim tumorima, u
okviru sindroma MEN-1. Takvi gastrinomi su često multifokalni, a sporadični su uglavnom
solitarni. Histološki su neupadljivi i rijetko imaju izraženu anaplaziju.

U Zollinger-Ellisonovom sindromu, hipergastrinemija izaziva izraženo lučenje želučanog

soka, što dovodi do peptičkog ulkusa. Ulkusi su često multipli i otporni na standardne metode
liječenja, iako su identični ulkusima u općoj populaciji. Mogu se pojaviti i na neuobičajenim
mjestima, kao što je jejunum.

Kora nadbubrežne žlijezde

Hiperkortizolizam (Cushingov sindrom)

Hiperkortizolizam je izazvan bilo kojim stanjem koje izaziva povišenje nivoa

glukokortikoida. Može biti egzogeni i endogeni. Egzogeni je izazvan primjenom egzogenih
glukokortikoida i češći je u kliničkoj praksi. Endogeni mogu biti posljedica primarne bolesti
hipotalamusa ili hipofize povezana sa povećanim lučenjem ACTH, primarne hiperplazije ili
tumora kore nadbubrežne žlijezde ili lučenja ektopičnog ACTH iz neoplazme neendokrinog
porijekla.

Primarna bolest hipotalamusa-hipofize kod koje je povećano lučenje ACTH je poznata i kao
Cushingova bolest. Kod većine oboljelih se u hipofizi nalazi mikroadenom koji stvara ACTH,
mada pojedini tumori mogu biti i makroadenomi. Rjeđe se susreće hipertrofija kortikotropnih
99
ćelija, koja može biti primarna ili sekundarna (ukoliko postoji tumor hipotalamusa koji stvara
kortikotropin oslobađajući hormon. Nadbubrežnu žlijezdu u Cushingovoj bolesti odlikuje
obostrana nodularna hiperplazija izazvana povišenim nivoom ACTH.

Primarne neoplazme nadbubrega ili primarna hiperplazija kore su uzroci Cushingovog

sindroma nezavisnog od ACTH (nadbubrežni Cushingov sindrom). Ovaj tip bolesti je
najčešće izazvan jednostranim tumorom kore nadbubrega (benignim ili malingim), a rijetko
primarnom bilateralnom hiperplazijom koja se može ispoljiti u dvije varijante:
makronodusima i mikronodusima (koji su često pigmentirani. Za primarne neoplazme
nadbubrega je karakterističan povišen nivo kortizola u serumu uz nizak nivo ACTH.

Od neendokrinih tumora koji luče ACTH najznačajniji je sitnoćelijski karcinom pluća, mada i
drugi tumori mogu biti povezani sa Cushingovim sindromom: karcinoidni tumori, medularni
karcinom štitne žlijezde, tumori ćelija pankreasnih ostrvaca... Osim ACTH, rijetke neoplazme
mogu stvarati kortikotropin oslobađajući hormon, koji potom izaziva povećano lučenje
ACTH i hiperkortizolizam

Morfologija i klinički tok

Najvažnije lezije Cushingovog sindroma se nalaze u hipofizi i nadbubrežnoj žlijezdi, s tim da

su u hipofizi promjene iste bez obzira na uzrok. Najčešća promjena koja se javlja kao
posljedica povišenog nivoa glukokortikoida je Crookeova hijalina degeneracija. U tom stanju
je granulirana bazofilna citoplazma ćelija koje proizvode ACTH zamijenjena homogenim
ružičastim materijalom. Morfologija nadbubrežnih žlijezda zavisi od uzroka
hiperkortizolizma. Mogu se vidjeti atrofija kore, difuzna hiperplazija, nodularna hiperplazija,
adenom ili rijetko, karcinom. Kod bolesnika kod kojih je bolest posljedica djelovanja
egzogenih kortikosteroida, javlja se atrofija kore. Zona glomeruloza je normalne debljine zato
što taj dio kore funkcioniše nezavisno od ACTH. Endogeni Cushingov sindrom se najčešće
ispoljava difuznom hiperplazijom. Kora nadbubrega je difuzno zadebljala i žućkasta (zbog
povećanja broja ćelija koje sadrže lipide). Nodularna hiperplazija se najčešće nadovezuje na
difuznu, a ispoljava se obostranim žućkastim nodusima razbacanim po cijeloj kori,
razdvojenim umetnutim poljima proširene kore. Primarni tumor kore nadbubrežne žlijezde
mogu biti maligni (adenomi) ili benigni (karcinomi). Adenomi su žućkasti tumori, okruženi
kapsulom, a mikroskopski su građeni od ćelija po izgledu sličnih ćelijama normalne zone
fascikulate. Karcinomi su obično veći od adenoma, nemaju kapsulu, a mikroskopski imaju
sve anaplastične karakteristike malignih tumora.

Znaci i simptomi Cushingovog sindroma odgovaraju naglašenim dejstvima glukokortikoida.

Obično se razvija postepeno, i može biti klinički neuočljiv u ranim fazama. Rani znaci su
povišen krvni pritisak i povećanje tjelesne težine. Raspored masnog tkiva je centripetalni, sa
posljedičnom gojaznošću trupa, licem kao „pun mjesec“ (facies lunata) i nakupljanjem masti
na zadnjoj strani vrata i leđima. Hiperkortizolizam izaziva selektivnu atrofiju mišićnih
vlakana tipa II („brza“ vlakna), dovodeći do smanjenja mišićne mase i proksimalne slabosti
ekstremiteta. Pojačana je i glukoneogeneza, što dovodi do hiperglikemije, glikozurije i
polidipsije, što imitira diabetes mellitus. Kataboličko dejstvo na proteine dovodi do gubitka
kolagena. Koža je zbog toga tanka, krta i podložna nastanku modrica. Pojavljuju se strije,
100
najčešće u predjelu trbuha. Reapsorpcija kosti izaziva osteoporozu, sa povećanom sklonošću
ka prelomima. Dodatne manifestacije su hirzutizam, poremećaji menstrualnog ciklusa, te
brojni mentalni poremećaji. Ekstraadrenalni Cushingov sindrom izazvan ektopičnim lučenjem
ACTH je obično povezan sa pojačanom pigmentacijom.

Hiperaldosteronizam

Povišen nivo aldosterona primarno izaziva zadržavanje natrijuma i izlučivanje kalijuma.

Može biti primarni ili sekundarni. Primarni može biti izazvan neoplazmom ili primarnom
hiperplazijom kore nadbubrežne žlijezde, a može biti i idiopatski. Karakteriše ga prekomjerno
stvaranje aldosterona sa posljedičnom supresijom sistema renin-angiotenzin. Sekundarni
hiperaldosteronizam, pojačano oslobađanje aldosterona se javlja kao odgovor na aktivaciju
sistema renin-angiotenzin, a nalazi se u stanjima koja su povezana sa smanjenom
prokrvljenošću bubrega, arterijskom hipovolemijom i edemom ili u trudnoći.

Morfologija i klinički tok

U najvećem broju slučajeva primarni hiperaldosteronizam je izazvan adenomom koji luči

aldosteron. To stanje je poznato kao Connov sindrom. Adenomi su uglavnom male solitarne
inkapsulirane lezije, mada mogu biti multipli. Adenomi obično ne suzbijaju lučenje ACTH, te
zbog toga okolna kora i kora druge nadbubrežne žlijezde nisu atrofične, kao u Cushingovom
sindromu. Na presjeku su svijetložute boje i građeni su od ćelija koje više liče na ćelije zone
fascikulate, nego ćelije zone glomeruloze (koje su normalno izvor aldosterona). Ćelije su
obično jednolične veličine i oblika, mada se može ponekad vidjeti i jedarni i ćelijski
pleomorfizam. Karakteristično svojstvo adenoma koji stvaraju aldosteron je prisustvo
slojevitih inkluzija u citoplazmi – spironolaktonska tjelašca, za koja je tipično da se nalaze
kod primjene antihipertenzivnog lijeka spironolaktona. Kod manjeg broja oboljelih primarni
hiperaldosteronizam je izazvan obostranom primarnom hiperplazijom kore nadbubrega, koju
odlikuje obostrana nodularna hiperplazija nadbubrežnih žlijezda, slična onoj u Cushingovom
sindromu.

Primarni hiperaldosteronizam se klinički manifestuje povišenim krvnim pritiskom i

hipokalijemijom. Nivo renina u serumu je nizak. Konov sindrom se javlja kod sredovječnih
osoba, češće kod žena. Primarna hiperplazija nadbubrega povezana sa hiperaldosteronizmom
se javlja češće kod djece i mlađih osoba, a najbolje se kontroliše medikamentoznom terapijom
antagonistima aldosterona, za razliku od adenoma koji se mogu ukloniti hirurški. Terapija
sekundarnog hiperaldosteronizma se oslanja na ispravljanje osnovnog uzroka stimulacije
sistema renin-angiotenzin.

Adrenogenitalni sindromi

Višak androgena može biti izazvan brojnim bolestima kao što su primarni poremećaji gonada,
ili nekoliko primarnih poremećaja nadbubrežnih žlijezda. Kora nadbubrega luči
dehidroepiandrosteron i androstendion, koji se u perifernim tkivima pretvaraju u testosteron
101
da bi ispoljili svoje androgeno dejstvo. Stvaranje androgena u nadbubrežnoj žlijezdi je
regulisano preko ACTH. Zato se prekomjerno lučenje androgena može javiti kao zaseban
sindrom, ili kao komponenta Cushingove bolesti. Nadbubrežni uzroci viška androgena su
najčešće neoplazme kore nadbubrega (uglavnom karcinomi), i rijetka grupa poremećaja pod
zajedničkim nazivom kongenitalna hiperplazija nadbubrega (CAH).

CAH predstavlja grupu autozomno recesivnih poremećaja od kojih svaki odlikuje nasljedni
defekt enzima uključenih u sintezu steroidnih hormona, posebno kortizola. U tim stanjima,
smanjeno lučenje kortizola uzrokuje kompenzatorno povećanje lučenja ACTH i posljedičnu
hiperplaziju kore nadbubrega. Zbog te hiperplazije, pojačano se luče prekursori kortizola, koji
se potom usmjeravaju sintezi androgena. Pojedini enzimski defekti mogu izazvati i poremećaj
lučenja aldosterona, što dovodi do gubitka soli. Najčešći enzimski defekt je potpuni ili
parcijalni nedostatak 21-hidroksilaze.

Morfologija i klinički tok

U slučaju CAH, nadbubrežne žlijezde su obostrano hiperplastične, zbog trajnog povišenja

nivoa ACTH. Kora je zadebljana i nodularna, a na presjeku je smeđa zbog gubitka lipida.
Proliferišuće ćelije su uglavnom kompaktne, eozinofilne ćelije bez lipida, pomiješane sa
svijetlim ćelijama bogatim lipidima. Kod bolesnika sa nedostatkom 21-hidroksilaze je opisana
i displazija medule nadbubrežnih žlijezda, koju odlikuje nepotpuna migracija hromafinih
ćelija u centar žlijezde, sa naglašenim miješanjem gnijezda hromafinih i kortikalnih ćelija na
periferiji. Kod većine bolesnika se u prednjem režnju hipofize nalazi hiperplazija kortikalnih
ćelija.

Kliničko ispoljavanje CAH je posljedica nedostatka specifičnog enzima, i čine ga poremećaji

povezani sa metabolizmom androgena, homeostazom natrija i (u teškim oblicima)
nedostatkom glukokortikoida. U zavisnosti od tipa i težine enzimskog defekta, početak
kliničkih manifestacija može da se javi poslije rođenja, u kasnijem periodu djetinjstva, ili u
odraslom dobu.

Kod nedostatka 21-hidroksilaze, pretjerana androgena aktivnost izaziva znake maskulinizacije

kod žena (hipertrofija klitorisa i pseudohermafroditizam kod beba, oligomenoreja, hirzutizam
i akne kod žena poslije puberteta). Kod muškaraca višak androgena je povezan sa uvećanjem
spoljašnjih genitalija prije puberteta, i oligospermijom poslije puberteta. U pojedinim
oblicima CAH nagomilani intermedijerni streroidi imaju mineralokortikalno dejstvo, sa
posljedičnim zadržavanjem natrija i povišenjem krvnog pritiska. Međutim, kod nekih
bolesnika enzimski defekt je dovoljno težak da izazove nedostatak mineralokortikoida, sa
posljedičnim gubitkom soli. Nedostatak kortizola izaziva rizik od pojave akutne
insuficijencije nadbubrega.

Težak enzimski defekt kod beba može biti opasan po život, sa povraćanjem, dehidracijom i
gubitkom soli. U blažim oblicima kod žena može doći do kasnije pojave prve menstruacije,
oligomenoreje ili hirzutizma. Kod takvih osoba se mora prvo isključiti tumor jajnika koji
stvara androgene. Osobe sa CAH se liječe davanjem egzogenih glukokortikoida.

102
Primarna insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Insuficijencija ili hipofunkcija nadbubrega može biti primarna i sekundarna. Primarna

insuficijencija može biti akutna (adrenalna kriza) i hronična (Addisonova bolest).

Akutna insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Akutna insuficijencija može se javiti kod bolesnika sa postojećom hroničnom

insuficijencijom, nakon nekog stresa koji opterećuje njihovu ograničenu fiziološku rezervu.
Također se može javiti prilikom naglog prekida steroidne terapije. Masivno krvarenje u kori
nadbubrega može razoriti koru u dovoljnoj mjeri da izazove akutnu insuficijenciju. Ovo
krvarenje se može desiti kod bolesnika na stalnoj antikoagulantnoj terapiji, kod bolesnika
poslije operacija kod kojih nastane DIK, i kod bolesnika sa teškom sepsom (Waterhouse-
Fridrichsenov sindrom). Ovaj sindrom je uglavnom povezan sa septikemijom koju izaziva
N.meningitidis, ali je mogu izazvati i drugi mikroorganizmi (Pseudomonas, pneumokoke,
H.influenzae...).

Hronična insuficijencija nadbubrežne žlijezde (Addisonova bolest)

To je rijedak poremećaj koji nastaje kao posljedica progresivnog razaranja kore nadbubrega.
Četiri najvažnija uzroka su autoimunski adrenalitis, tuberkuloza, sindrom stečene
imunodeficijencije i metastaze malignih tumora. Autoimunski adrenalitis je odgovoran za
najveći broj slučajeva Addisonove bolesti. Postoji autoimunsko razaranje ćelija koje stvaraju
steroide, a kod većine bolesnika su pronađena autoantitijela na nekoliko ključnih enzima za
sintezu steroidnih hormona. Kod otprilike polovine bolesnika, autoimuno oboljenje je
ograničeno na nadbubrežne žlijezde, a kod ostalih se Addisonova bolest javlja u sklopu
sindroma autoimunske poliendokrinopatije, zajedno sa nekim drugim endokrinim bolestima
autoimunog porijekla. Infekcije također mogu izazvati primarnu hroničnu insuficijenciju
nadbubrega. Tuberkuloza je prije bila najčešći uzrok Addisonove bolesti, a danas je nešto
rjeđi zbog pojave antituberkulozne terapije. Kad postoji, tuberkulozni adrenalitis je obično
povezan sa aktivnom tuberkulozom na drugim mjestima, najčešća u plućima i urogenitalnom
traktu. I gljivične infekcije mogu biti značajan uzrok hronične insuficijencije.Bolesnici sa
AIDS-om imaju povećan rizik od nastanka Addisonove bolesti, koju mogu izazvati različite
infektivne (citomegalovirus) i neinfektivne komplikacije (Kapošijev sarkom).Metastatski
tumori koji zahvataju nadbubrežne žlijezde mogu nekad progredirati do te mjere da izazovu
određeni stepen insuficijencije nadbubrega. Karcinomi pluća i dojke su najčešći izvori
metastaza u nadbubrezima.

Sekundarna insuficijencija

Bilo koji poremećaj hipotalamusa ili hipofize (metastatski tumor, infekcija, infarkt, zračenje)
koji smanjuje lučenje ACTH dovodi do sindroma hipoadrenalizma, koji ima mnoge sličnosti
sa Addisonovom bolešću. Izuzetak je što u sekundarnoj bolesti nema povećane pigmentacije,
jer je nivo melanotropnog hormona nizak. Kod nekih bolesnika se nedostatak ACTH može
pojaviti izolovano, ili može biti dio panhipopituitarizma. Sekundarnu insuficijenciju
karakteriše nizak nivo ACTH i brzo povišenje nivoa kortizola u odgovor na egzogeni ACTH.

103
Morfologija i klinički tok

Izgled nadbubrežnih žlijezda varira u zavisnosti od uzroka insuficijencije. U sekundarnoj

insuficijenciji, nadbubrežne žlijezde su smanjene na male, pljosnate strukture koje obično
zadržavaju svoju žućkastu boju zbog male količine preostalih lipida. Histološki se vidi atrofija
ćelija kore, posebno u zoni fascikulati i retikularis. U primarnoj insuficijenciji autoimunog
porijekla, vide se nepravilno skvrčene žlijezde, zbog čega se nekad teško nađu u masnom
tkivu iznad bubrega. Histološki, kora sadrži samo razbacane rezidualne kortikalne ćelije u
kolabiranoj vezivnoj stromi. Može se pronaći promjenjiva količina limfocitnog infiltrata, koji
se može proširiti i u medulu. Kod tuberkuloze ili gljivičnih bolesti građa žlijezda je zbrisana
granulomatoznom upalnom reakcijom. Kad je hipoadrenalizam izazvan metastatskim
karcinomom, nadbubrežne žlijezde su uvećane, a njihova normalna građa je poremećena
neoplastičnim tkivom.

Kliničko ispoljavanje adrenalne insuficijencije počinje tek kad se ošteti 90% kore nadbubrega.
Često su prve manifestacije vrlo nespecifične, u vidu progresivne slabosti, brzog zamaranja,
te gastrointestinalnih poremećaja kao što su gubitak apetita, mučnina, povraćanje, gubitak
težine i proljev. U primarnoj insuficijenciji se vidi pojačana pigmentacija kože i sluznica, i to
najčešće lica, pazušnih jama, bradavica i areola, i perineuma. Smanjena aktivnost
mineralokortikoida kod bolesnika s primarnom insuficijencijom ima za posljedicu
zadržavanje kalijuma i gubitak natrijuma, što izaziva hiperkalijemiju, hiponatrijemiju,
hipovolemiju i pad pritiska. U sekundarnoj insuficijenciji nivo mineralokortikoida uglavnom
je normalan. Zbog nedostatka glukokortikoida može doći do poremećene glukoneogeneze, što
dovodi do hipoglikemije. Stresna stanja (infekcije, traume, hirurški zahvati) mogu izazvati
akutnu adrenalnu krizu koja se ispoljava povraćanjem, bolovima u trbuhu, hipotenzijom,
komom i vaskularnim kolapsom. Smrt nastupa ukoliko se odmah ne izvrši nadoknada
glukokortikoida.

Neoplazme kore nadbubrega

Funkcionalne neoplazme mogu biti odgovorne za bilo koji oblik hiperfuncije nadbubrega.
Funkcionalni adenomi su najčešće povezani sa hiperaldosteronizmom i Cushingovim
sindromom, a adrenogenitalni sindromi sa malignim tumorima. Međutim, sve neoplazme
nadbubrega ne moraju biti funkcionalne, a razlike između funkcionalnih i nefunkcionalnih
tumora se utvrđuju na osnovu kliničkih manifestacija, a ne na osnovu morfoloških
karakteristika.

Morfologija

Adenomi kore nadbubrega uglavnom ne izazivaju hiperfunkciju, i najčešće se otkrivaju

slučajno. Makroskopski, obično su mali žućkasti ili žutosmeđi, zbog lipida u neoplastičnim
ćelijama. Mikroskopski su građeni od ćelija koje su slične normalnim ćelijama kore
104
nadbubrega. Jedra su obično mala, a ponekad se može naći određeni stepen pleomorfizma.
Izgled citoplazme varira od eozinofilnog do vakuoliziranog, u zavisnosti od sadržaja lipida.
Mitotska aktivnost je oskudna.

Karcinomi kore nadbubrega su dosta rijetki, a mogu se javiti u bilo kojem uzrastu. Dva rijetka
nasljedna uzroka karcinoma su Li-Fraumenijev i Beckwith-Wiedermannov sindrom.
Makroskopski, karcinomi kore nadbubrega su velike invazivne lezije koje izbrišu normalnu
građu nadbubrežne žlijezde. Na presjeku su šareni zbog polja nekroze, krvarenja i cističnih
promjena. Mikroskopski mogu biti građeni od dobro diferenciranih ćelija, ili bizarnih
pleomorfnih ćelija koje se ne razlikuju od ćelija nediferenciranog karcinoma koji je
metastazirao u nadbubrežnu žlijezdu. Karcinomi imaju izraženu sklonost ka invaziji u
nadbubrežne vene, donju šuplju venu i limfne sudove. Metastaze u regionalne i periaortalne
limfne čvorove su česte, kao i distalno hematogeno širenje u pluća i druge organe. Prosječno
preživljavanje je 2 godine.

Srž nadbubrežne žlijezde

Feohromocitom

Feohromocitomi su tumori građeni od hromafinih ćelija koje stvaraju i oslobađaju

kateholamine, a ponekad i druge peptidne hormone. Mogu nastati u sklopu nekog od
porodičnih sindroma (MEN sindrom, Von Hippel-Lindauova bolest...), a mogu se nalaziti i
izvan nadbubrežnih žlijezda (npr. na karotidnom tijelu), kada je uobičajen naziv
paragangliom, a ne feohromocitom. Mogu biti i obostrani, i izgledi da se javi obostrani tumor
se povećavaju ukoliko su nastali u sklopu porodičnih sidroma. Oko 10% feohromocitoma je
maligno.

Morfologija i klinički tok

Javljaju se u rasponu od malih ograničenih lezija unutar nadbubrega, do velikih hemoragičnih

izraslina težine i do nekoliko kilograma. Mali tumori su uglavnom dobro ograničene,
žutosmeđe lezija, a veći su obično hemoragični, nekrotični, cistični i potiskuju normalnu
žlijezdu.

Mikroskopski, građeni su od poligonalnih do vretenastih hromafinih ćelija i njihovih

potpornih ćelija, razdvojenih bogatom vaskularnom mrežom u mala gnijezda. Citoplazma
neoplastičnih ćelija je često granulirana, a elektronskom mikroskopijom se vidi da su to guste,
membranom ograičene granule koje sadrže kateholamine, ili druge peptide. Jedra su često
pleomorfna. Kapsularna i vaskularna invazija mogu se sresti i kod benignih lezija, a prisustvo
mitoza ne ukazuje na malignitet. Konačna dijagnoza maligniteta feohromocitoma se zasniva
isključivo na postojanju metastaza, koje mogu zahvatiti regionalne limfne čvorove, ali i
udaljene organe – jetra, pluća, kosti...
105
Dominantna klinička manifestacija je hipertenzija, koja se klasično opisuje kao iznenadno
izraženo povišenje pritiska povezano sa tahikardijom, lupanjem srca, glavoboljom,
znojenjem, tremorom ili osjećajem straha, kojima se mogu pridružiti bolovi u trbuhu,
mučnina i povraćanje. Kod većine bolesnika hipertenzija se javlja u obliku hroničnog trajnog
povišenja pritiska, mada može biti i labilna. Hipertenzija je povezana sa rizikom od ishemije
miokarda, popuštanja srca, oštećenja bubrega i cerebrovaskularnih oštećenja. Osim
kateholamina, feohromocitomi mogu lučiti i druge hormone, kao što su ACTH ili
somatostatin, pa se mogu javiti i kliničke manifestacije povezane sa viškom tih hormona.

Sindrom multiple endokrine neoplazije

Sindromi MEN su grupa nasljednih bolesti koje izazivaju nastanak proliferativnih lezija
(hiperplazija, adenoma i karcinoma) u multiplim endokrinim organima. Endokrini tumori koji
se javljaju u sklopu sindroma MEN imaju određene specifične karakteristike po kojima se
razlikuju od sporadičnih tumora:

- Javljaju se u mlađem životnom dobu

- Nastaju u multiplim endokrinim organima, sinhrono ili metahrono
- Multifokalni su
- Obično im prethodi asimptomatska faza endokrine hiperplazije
- Obično su agresivniji i recidiviraju u većem procentu nego sporadični

Multipla endokrina neoplazija tipa 1

MEN-1 se nasljeđuje autosomno dominantno. Gen odgovoran za pojavu ovog sindroma je

tumor supresorski gen MEN1. Organi koji su najčešće zahvaćeni su paratireoidea, pankreas i
hipofiza.

Najstalnija karakteristika sindroma MEN-1 je primarni hiperparatireoidizam koji nastaje iz

multiglandularne hiperplazije paratireoidnih žlijezda. Glavni uzrok smrtnog ishoda u MEN-1
su endokrini tumori pankreasa, koji su najčešće funkcionalni, agresivni, multifokalni i
metastaziraju. Najčešći tumor hipofize kod bolesnika sa MEN-1 je makroadenom koji luči
prolaktin.

Multipla endokrina neoplazija tipa 2

MEN-2 predstavlja dvije različite grupe poremećaja, za koje je zajednička pojava aktivacione
mutacije protoonkogena RET. I MEN-2 se nasljeđuje autosomno dominantno.

MEN-2A

Najčešće zahvaćeni organi su štitna žlijezda (kod gotovo svih neliječenih osoba javlja se
medularni karcinom, i to u prve 2 decenije života), medula nadbubrežne žlijezde
(feohromocitom se javlja kod oko polovine bolesnika) i paratireoidna žlijezda (trećina
bolesnika ima hiperplaziju paratireoidnih žlijezda sa primarnim hiperparatireoidizmom).

MEN-2B
106
Najčešće su zahvaćeni štitna žlijezda i medula nadbubrežne žlijede, a spektar bolesti je sličan
onom u MEN-2A. Međutim, kod bolesnika sa MEN-2B se ne javlja primarni
hiperparatireoidizam, a postoje znaci koji se javljaju van endokrinog sistema: ganglioneuromi
na sluznicama (gastrointestinalni trakt, usne, jezik) i marfanoidna građa tijela.

CNS
Edem, hermijacija i hidrocefalus

107
Edem mozga predstavlja nakupljanje suvišne tečnosti unutar moždanog parenhima. Postoje
dva mehanizma razvoja edema, mada oni često nastaju istovremeno:

- Vazogeni edem nastaje kad je integritet krvno-moždane barijere narušen. Sa

povećanom propustljivošću krvnih sudova, tečnost izlazi iz njih u intracelularne
prostore mozga. Može biti lokaliziran i generalizovan
- Citotoksični edem podrazumijeva povećanje intracelularne tečnosti zbog oštećenja
ćelijske membrane neurona, glijalnih ili endotelnih ćelija, što nastaje pri
generalizovanom hipoksijskom ili ishemijskom oštećenju ili pri izloženosti nekim
toksičnim materijama.

Edematozni mozak je mekši nego normalni. Kod generalizovanog edema vijuge su zaravnjene
a brazde i komorni prostori suženi.

Hidrocefalus predstavlja povećanje zapremine likvora unutar komornog sistema mozga.

Najčešće nastaje kao posljedica toka ili resorpcije likvora, a rjeđe usljed povećane
proizvodnje (npr. u tumorima horoidnog pleksusa). Kad hidrocefalus nastane kod djece, prije
srastanja kostiju lobanje, dolazi do povećanja glave. Ako nastane poslije srastanja kostiju
lobanje, povezan je sa proširenjem komora i povećanjem intrakranijalnog pritiska, bez
promjena u obimu glave.

Postoji nekoliko tipova hidrocefalusa. Nekomunikantni hidrocefalus može nastati prilikm

opstrukcije komornog sistema, i tada se samo dio komora proširi, dok je ostali dio normalne
širine. Kod komunikantnog hidrocefalusa su sve komore proširene, a najčešći uzrok je
smanjena reapsorpcija likvora. Hidrocefalus ex vacuo podrazumijeva proširenje komora sa
kompenzatornim povećanjem zapremine likvora, a nastaje zbog gubitka moždanog parenhima
(npr. kod infarkta ili degenerativnih bolesti).

Hernijacija mozga nastaje kada dođe do značajnog povećanja zapremine mozga, pa dolazi do
pomjeranja moždanog parenhima iz jednog u drugi dio lobanjske šupljine. Tipovi hernijacija
nazivaju se prema dijelovima mozga koji se pomijeraju ili prema anatomskim nazivima
dijelova preko kojih se dijelovi mozga pomijeraju.

Supfalksna (cingulatna) hernijacija nastaje pri jednostranom ili obostranom asimetričnom

proširivanju hemisfera velikog mozga, pri čemu se girus cinguli podvlači ispod donje ivice
falksa. To stanje može imati za posljedicu pritisak na grane prednje moždane arterije.

Transtentorijalna (unkusna) hernijacija nastaje kad dođe do kompresije medijalnog dijela

temporalnog režnja od strane slobodne ivice tentorijuma. Usljed pomijeranja temporalnog
režnja, ugrožen je treći kranijalni nerv, što ima za posljedicu proširenje zjenica i nemogućnost
pomjeranja oka ka strani lezije. Zadnja moždana arterija može biti oštećena što dovodi do
ishemije dijelova mozga koje ona opskrbljuje, uključujući i primarno optičko područje. Kad je
stepen hernijacije velik, moždani krak na suprotnoj strani može biti pritisnut, pa nastaje
hemipareza sa iste strane gdje je i hernijacija. Promjene u moždanom kraku nastale zbog
hernijacije zovu se Kernohanovi urezi. Napredovanje transtentorijalne hernijacije je obično
povezano sa krvarenjima u srednjem mozgu i ponsu (Dureovo krvarenje) i znak je loše
prognoze.
108
Tonzilarna hernijacija nastaje kada se tonzile malog mozga pomijeraju kroz foramen
occipitale magnum. Taj tip hernijacije može dovesti do smrti jer dolazi do pritiska na
moždano stablo i ugrožavanja vitalnih centara za disanje i rad srca.

Hipoksija, ishemija i infarkt

Opća ishemija mozga

Nastaje u stanjima generalizovano smanjene perfuzije mozga, obično pri sistolnom pritisku
manjem od 50 mmHg (kod zastoja srčanog rada, šoka, izrazite hipotenzije). Klinički ishod
zavisi od stepena oštećenja. Pri lakoj hipoksiji, može doći samo do prolaznog postishemijskog
stanaj konfuzije sa potpunim oporavkom. Neuroni su osjetljiviji na hipoksiju nego ćelije glije,
a postoji i razlika u osjetljivosti neurona u odnosu na anatomske dijelove CNS-a. Međutim,
kod teške opće ishemije mozga razvija se široko rasprostranjena nekroza neurona, bez obzira
na regionalnu osjetljivost. Osobe koje prežive takvo stanje često imaju teška neurološka
oštećenja. Neki bolesnici ispunjavaju kliničke kriterije moždane smrti, koji uključuju znakove
difuznog kortikalnog oštećenja i oštećenje moždaog stabla koje podrazumijeva odsustvo
refleksa i regulacije disanja.

Pri općoj ishemiji mozak je edematozan, proširenih vijuga i suženih brazda. Histopatološke
promjene su grupisane u tri kategorije:

- Rane promjene nastaju 12 do 24 sata nakon oštećenja. Obuhvataju akutne promjene u

neuronima za koje je karakteristično početno stvaranje mikrovezikula, eozinofilija
citoplazme, a kasnije piknoza i karioreksa jedra. Slične promjene nastaju kasnije na
astrocitima i oligodendrogliji. Nakon toga, razvija se reakcija na oštećenje tkiva koja
počinje neutrofilnom infiltracijom.
- Subakutne promjene nastaju 24 sata do 2 sedmice nakon oštećenja, a obuhvataju
nekrozu tkiva, nakupljanje makrofaga, proliferaciju kapilara i reaktivnu gliozu.
- Reparacija se uočava nakon 2 sedmice, a za nju je karakteristično uklanjanje
nekrotičnog tkiva, gubitak organizovane strukture CNS-a i glioza.

Infarkti granične zone predstavljaju infarktna područja klinastog oblika koja zahvataju
najdistalnije regije mozga u odnosu na arterijsku perfuziju. U moždanim hemisferama,
najrizičnija mjesta su granične zone snabdijevanja između prednje i srednje moždane arterije.

Žarišna (fokalna) ishemija mozga

Do žarišne ishemije mozga dovodi okluzija moždane arterije. Ukoliko okluzija potraje, doći
će do infarkta tkiva CNS-a u dijelu koji opskrbljuje zahvaćeni krvni sud. Veličina i oblik
infarkta te proširenost tkivnog oštećenja najviše zavise od razvijenosti kolateralne cirkulacije,
čiji je glavni izvor Vilisov prsten.

Odgovajući stepen okluzije krvnih sudova uzrokuje infarkt mozga, a nastaje usljed tromboze
ili, češće, tromboembolije iz udaljenih dijelova tijela. Najčešći izvori embolusa su muralni
trombi u srcu, a glavni predisponirajući faktori za njihov nastanak su infarkt miokarda,
oboljenja srčanih zalistaka i fibrilacija pretkomora. Trombni embolusi mogu nastati i u

109
arterijama, a najčešće nastaju iz ateromatoznih plakova u karotidnoj arteriji. Područje
vaskularizacije srednje moždane arterije je stoga najčešće zahvaćeno embolijskim infarktima.

Infarkti se mogu svrstati u dvije osnovne grupe na osnovu makroskopskog i radiološkog

izgleda. Nehemoragični infarkti se mogu liječiti trombolitičkom terapijom, dok je takav
pristup kontraindiciran kod hemoragičnog infarkta u kojem nastaju brojna, ponekad slivena
petehijalna krvarenja.

Morfologija

Makroskopski se izgled nehemoragičnog infarkta s vremenom mijenja. Promjene su

neuočljive u prvih nekoliko sati. Nakon 2 dana tkivo postaje blijedo, meko i otečeno, a
granica između sive i bijele mase je nejasna. Od 2. do 10. dana mozak postaje želatinozan, a
granica između sive i bijele mase postaje jasnija jer se edem povlači. Od 10. dana do treće
sedmice tkivo podliježe likvefakciji, pa se formira šupljivna ispunjena tečnošću i obložena
tamnosivim tkivom. Šupljina se postepeno povećava kako se nekrotično tkivo uklanja.

Mikroskopski, u prvih 12 sati su najupadljivije promjene neurona i edem koji je i

citotoksičnog i vazogenog porijekla. Endotelne i glijalne ćelije bubre i počinje raspad
mijelinskih vlakana. U periodu do 48 sati se vidi umjerena neutrofilna infiltracija, koja u
naredne 2-3 sedmice biva zamijenjena mononuklearnim fagocitima. Makrofagi sadrže
raspadne proizvode mijelina i krvi. Kako se proces likvefakcije i fagocitoze nastavlja, atrociti
na rubu lezije se povećavaju i stvaraju mrežu protoplazmatskih produžetaka. Nakon nekoliko
mjeseci astrociti se smanjuju, a astrocitni produžeci stvaraju gustu mrežu glijalnih vlakana
izmiješanih sa novostvorenim kapilarima i vezivnotkivnim vlaknima.

Mikroskopski izgled i evolucija hemoragičnog infarkta odgovara ishemijskom infarktu, uz

dodatno prisustvo ekstravazirane krvi i njenu reapsorpciju. Kod osoba koje primaju
antikoagulacionu terapiju, hemoragični infarkti mogu biti povezani sa velikim
intracerebralnim hematomima.

Intrakranijalno krvarenje

Primarno intracerebralno krvarenje

Spontana netraumatska intracerebralna krvarenja najčešće nastaju u srednjem ili kasnom

životnom dobu. Većina ih je prouzrokovana rupturom malih intracerebralnih krvnih sudova.
Hipertenzija je najčešći uzrok ovog tipa krvarenja. Hipertenzivna intracerebralna krvarenja
tipično zahvataju bazalne ganglije, talamus, pons i mali mozak. Krvarenje može zahvatiti
velika područja mozga, i imati katastrofalne posljedice, a možd biti i bez kliničkih znakova,
ukoliko zahvata sitna područja parenhima. Tokom nekoliko sedmica ili mjeseci se odvija
postepena rezolucija hematoma, ponekad sa značajnim poboljšanjem.

Za akutna krvarenja je karakteristično izljevanje krvi i pritisak na okolno tkivo. Za stara

krvarenje je karakteristično formiranje šupljina usljed destrukcije mozga, sa smeđe
prebojenim rubom. Mikroskopski, rana lezija se sastoji od centralne mase koagulirane krvi
110
okružene slojem moždanog tkiva u kojem se vide anoksijske promjene neurona i glije, te
edem. Kad se edem resorbuje, u citoplazmi se pojavljuju makrofagi sa pigmentom i lipidima u
citoplazmi, a u perifernim dijelovima lezije postaje vidljiva proliferacija reaktivnih astrocita.
Dalji slijed promjena je isti kao kod infarkta mozga.

Cerebralna amiloidna angiopatija (CAA)

CAA je bolest kod koje se amiloidogeni peptidi (isti koji su prisutni i u Alzheimerovoj
bolesti) deponuju u zidovima srednjih i malih meningealnih i kortikalnih arterija. Prisustvo tih
depozita dovodi do slabljenja zida krvnog suda i povećanog rizika od krvarenja. CAA je
ograničena na krvne sudove mekih moždanica i kore, dok su krvni sudovi bijele mase i
dubokih struktura pošteđeni. Krvarenje povezano sa CAA se obično naziva lobarno krvarenje,
jer zahvata koru velikog mozga. Amiloid prisutan u zidovima krvnih sudova se može
identifikovati bojenjem po metodi Kongo crveno.

Subarahnoidalno krvarenje i sakularne (vrećaste, bobičaste, zrnaste) aneurizme

Najčešći uzrok klinički značajnog subarahnoidalnog krvarenja je ruptura sakularne

aneurizme, ali može nastati i zbog vaskularnih malformacija, traume, rupture svježeg
intracerebralnog hematoma u komorni prostor i tumora. Ruptura aneurizme je često povezana
sa porastom intrakranijalnog pritiska. Kada dođe do rupture, krv se pod arterijskim pritiskom
utiskuje u subarahnoidalni prostor, što je praćeno jakom i naglom glavoboljom te gubitkom
svijesti. Između 25% i 50% osoba umire pri prvoj rupturi, a kod onih koji prežive česta su
ponovljena krvarenja. Pri svakom novom krvarenju prognoza se pogoršava.

Najveći broj aneurizmi nastaje u prednjem dijelu Vilisovog prstena, u području račvanja
glavnih arterijskih ogranaka. Kod 20% do 30% bolesnika postoje višestruke aneurizme.
Ponekad se nazivaju kongenitalne, ali ne nastaju na rođenju, nego se razvijaju zbog postojanja
osnovnog defekta medije zida krvnog suda.

Vjerovatnoća nastanka rupture se povećava sa veličinom lezije. U ranom periodu nakon

subarahnoidalnog krvarenja, postoji rizik od dodatnog ishemijskog oštećenja zbog
vazospazma koji zahvata ostale krvne sudove. U toku faze oporavka, može doći do fibroze
moždanica i nastanka ožiljka, što ponekad izaziva opstrukciju protoka likvora.

Nerupturirana vrećasta aneurizma predstavlja ispupčenje istanjenog zida krvnog suda nalik na
kesu na spoljašnjoj površini arterije. U vratu aneurizme se gubi mišićni i unutrašnji elastični
sloj, tako da i u aneurizmi ti slojevi nedostaju, a zid je izgrađen od zadebljane hijalinizirane
intime. Sloj adventicije sa spoljašnje strane aneurizme se pruža u kontinuitetu sa adventicijom
arterije na kojoj se aneurizma razvila. Ruptura obično nastaje na samom vrhu proširenja, sa
istjecanjem krvi u subarahnoidalni prostor i/ili tkivo mozga. Iako su sakularne aneurizme
najčešći tip intrakranijalnih aneurizmi, mogu nastati i drugi tipovi koji uključuju:
aterosklerotsku (vretenastu), mikotičnu, traumatsku i desekcionu aneurizmu.

Vaskularne malformacije

111
Na osnovu vrste izmijenjenih krvnih sudova, vaskularne malformacije se klasificiraju u četiri
skupine: arterio-venske malformacije, kavernozni angiomi, kapilarne teleangiektazije i venski
angiomi.

Arterio-venske malformacije su najčešći tip malformacija, a manifestuju se nepravilnim

grčevima, intracerebralnim ili subarahnoidalnim krvarenjem. Zbog velike sklonosti krvarenju,
AVM je najopasniji tip malformacije. AVM zahvataju krvne sudove subarahnoidalnog
prostora i šire se u moždano tkivo. Makroskopski izgledaju kao zamršena mreža crvolikih
vaskularnih kanala, a mikroskopski su to prošireni krvni sudovi međusobno razdvojeni
glijalnim tkivom, često sa znacima prethodnog krvarenja. Debljina pojedinih slojeva zida
krvnih sudova se razlikuje.

Kavernozni hemangiom se sastoji od dilatiranih međusobno razmaknutih vaskularnih kanala

tankih kolagenizovanih zidova. Između kanala nema nervnog tkiva. Najčešće nastaju u
malom mozgu, ponsu i supkortikalnim zonama. Oko izmijenjenih krvnih sudova često se
nalaze žarišta starog krvarenja, infarkti i kalcifikacije.

Kapilarne teleangiektazije predstavljaju mikroskopski vidljiva žarišta dilatiranih vaskularnih

kanala tankog zida, međusobno odvojenih sa relativno normalnim moždanim tkivom.
Najčešće nastaju u predjelu ponsa. Venski angiomi su skupine proširenih venskih kanala.
Venski angiomi i kapilarne teleangiektazije rijetko krvare i daju simptome, pa se najčešće
slučajno otkrivaju.

Druga vaskularna oboljenja

Hipertenzivno cerebrovaskularno oboljenje

Najvažnije posljedice povišenog krvnog pritiska na mozak su masivno hipertenzivno

intracerebralno krvarenje (v. primarno intracerebralno krvarenje), lakunarni infarkti,
pukotinasta krvarenja i hipertenzivna encefalopatija.

Hipertenzija izaziva promjene na dubokim penetrirajućim arterijama arteriolama (bazalne

ganglije, bijela masa hemisfera, moždano stablo). Najznačajnija od tih promjena je hijalina
skleroza arteriola. Zid arteriola koji je zahvaćen tim promjenama je slabiji nego zid normalnih
krvnih sudova i podložniji je rupturi. Kod nekih bolesnika, dugotrajna hipertenzija je
povezana sa razvojem malih, tzv. Šarko-Bušarovih aneurizmi koje mogu da prsnu.

Važna posljedica arteriolarne skleroze je razvoj lakuna, tj. lakunarnih infarkta. To su mali
šupljikasti infarkti (<15mm), a sastoje se od šupljine na mjestu razorenog tkiva sa razbacanim
pjenušavim makrofagima i okolnom gliozom. Lakune mogu biti klinički nijeme ili izazvati
različite neurološke poremećaje, u zavisnosti od njihove lokalizacije.

Povišen krvni pritisak izaziva i rupture malih penetrirajućih krvnih sudova i nastanak sitnih
krvarenja, koja se nakon određenog vremena resorbuju, a zaostaju pukotinaste šupljine.

Akutna hipertenzivna encefalopatija je kliničko-patološki sindrom karakterisan difuznom

disfunkcijom mozga, uključujući glavobolju, konfuziju, povraćanje i konvulzije, a ponekad
dovodi i do kokme. Veoma rijetko se spontano povlači, pa je potrebna brza primjena
112
terapijskih sredstava radi smanjenja povišenog intrakranijalnog pritiska. Mozak je
edematozan, sa ili bez tonzilarne ili transtentorijalne hernijacije. Mikroskopski se mogu
vidjeti petehijalna krvarenja i fibrinoidna nekroza arteriola.

Vaskulitis

Različiti inflamatorni procesi koji zahvataju krvne sudove mogu kompromitovati njihov
lumen i izazvati oštećenja CNS-a. Infektivni arteritis malih i velikih krvnih sudova je često
bio prisutan u sklopu sifilisa i tuberkuloze, a danas je češći u sklopu imunosupresivnih stanja i
oportunističkih infekcija (toksoplazmoza, aspergiloza...) Neke od sistemskih formi vaskulitisa
(nodozni poliarteritis) mogu zahvatiti krvne sudove mozga i prouzrokovati pojedinačne ili
multiple infarkte. Primarni angiitis CNS je upalna promjena koja zahvata brojne male do
srednej krvne sudova u parenhimu i subarahnoidalnom prostoru sa karakterističnom
hroničnom inflamacijom, višejedarnim džinovskim ćelijama (sa ili bez granuloma) i
razaranjem zida krvnog suda.

Traumatska povreda moždanih krvnih sudova

Povreda krvnih sudova je česta komponenta povrede CNS-a i nastae direktnom traumom i
kidanjem zida krvnog suda, sa posljedičnim krvarenjem. U zavisnosti od toka koji je krvni
sud oštećen, krvarenje može biti: epiduralno, subduralno, subarahnoidalno i intraparenhimno.

Epiduralno krvarenje

Tvrda moždana opna je srasla sa periostom unutrašnje površine lobanje. Krvni sudovi koji
kroz nju prolaze osjetljivi su na traumu, a najvažnija od njih je srednja meningealna arterija.
Epiduralno krvarenje je često pri prelomu kostiju lobanje, a kod djece, kod koje je lobanja
podložna promjenama oblika, privremeno pomjeranje lobanjskih kostiju može oštetiti krvni
sud i bez preloma. Kada dođe do povrede krvnog suda, nakupljanje krvi usljed arterijskog
pritiska može dovesti do odvajanja tvrde moždanice od unutrašnje površine lobanje. Tako
nastaje hematom glatke površine, koji vrši pritisak na mozak. Kliniki, bolesnik je svjestan
nenekoliko sati u periodu od nastanka traume do pojave neuroloških znakova. Epiduralni
hematom predstavlja hitno neurohirurško stanje.

Subduralni hematom

Kod mehaničke traume dolazi do brzog pomjeranja mozga, što može dovesti do oštećenja
vena koje se prostiru od moždanih hemisfera kroz subarahnoidni i subduralni prostor u sinuse
tvrde moždanice. Te vene su podložne oštećenjima, a njihovo kidanje uzrokuje krvarenje u
subduralni prostor. Djeca i stariji bolesnici imaju veće predispozicije za nastanak subduralnog
hematoma: kod starijih zbog atrofije mozga postoji dodatni prostor za njegovo pomjeranje, a
kod djece spojne vene imaju tanji zid. Subduralni hematomi postaju klinički manifestni u toku
prvih 48 sati nakon povrede, i najčešći znaci su glavobolja ili konfuzija. Neurološka oštećenja
postepeno napreduju, ali rijetko dolazi do akutne dekompenzacije.

113
Makroskopski, subduralni hematom izgleda kao nakupina svježe koagulirane krvi po površini
mozga, bez prodora u moždane brazde. Mozak ispod hematoma je zaravnjen, a
subarahnoidalni prostor je obično prazan. Vensko krvarenje je obično samoograničavajuće, a
vremenom dolazi do razgradnje i organizacije hematoma. U prvoj sedmici, nakon lize ugruška
dolazi do organizacije hematoma. Zatim dolazi do urastanja fibroblasta u hematom (druga
sedmica) i ranim razvojem hijalinizovanog vezivnog tkiva (nakon 1-3 mjeseca). Dolazi do
razvoja granulacijskog tkiva i smanjenja lezije, te na kraju ostaje uzak sloj reaktivnog
vezivnog tkiva. U subduralnim hematomima često je ponovno krvarenje. Terapija
simptomatskih subduralnih hematoma se sastoji u odstranjivanju organizovane krvi iz
okolnog granulacijskog tkiva.

Malformacije

Defekti neuralne cijevi

Jedan od prvih stadijuma razvoja mozga je nastanak neuralne cijevi, u kojoj će nastati
komorni sistem, a iz čijeg se zida razvija mozak i kičmena moždina. Ako se dio neuralne
cijevi ne zatvori, ili se nakonn zatvaranja ponovo otvori, mogu nastati brojne malformacije.
Defekti neuralne cijevi su najčešći tip malformacija CNS. Faktor rizika za nastanak ovih
malformacija je deficit folne kiseline tokom ranih sedmica gestacije. Malformacije se mogu
otkriti relativno rano primjenom ultrazvuka ili nalazom povišenog nivoa α-fetoproteina kod
majki.

Najčešći defekti neuralne cijevi zahvataju kičmenu moždinu, a u odnosu na težinu kliničke
manifestacije, mogu biti asimptomatski defekti kosti (spina bifida occulta) ili teške
malformacije sa zaravnjenim, dezorganizovanim segmentom kičmene moždine.

- Mijelomeningocela – predstavlja prolabiranje tkiva CNS kroz defekt u kičmenom

stubu. Najčešće je lokalizovana u lumbosakralnoj regiji. Bolesnici imaju motorne i
senzorne poremećaje u donjim ekstremitetima i probleme sa kontrolom pražnjenja
mokraćne bešike i debelog crijeva.
- Anencefalija je teška malformacija koja zahvata prednji kraj neuralne cijevi a
karakteriše se nedostatkom mozga i krova lobanje.
- Encefalocela predstavlja divertikulozno malformisano tkivo CNS koje prolabira kroz
defekt na lobanji. Najčešće zahvata okcipitalni dio, ili zadnju lobanjsku jamu, a ako
nastane u prednjem dijelu lobanje, tkivo mozga se može proširiti u šupljine
paranazalnih sinusa.

Malformacije prednjeg mozga

Zapremina mozga može biti abnormalno velika (megalencefalija) ili mala (mikroencefalija).
Mikroencefalija je češća i obično je povezana sa malom glavom (mikrocefalija). Može da
114
nastane zbog hromosomskih abnormalnosti, fetalnog alkoholnog sindroma ili intrauterino
stečene infekcije HIV-1. U kori velikog mozga je smanjen broj neurona, i dolazi do
abnormalnog formiranja vijuga i šestoslojne građe korteksa.

Lizencefalija (agirija, ili, ukoliko je samo fokalno ispoljena, pahgirija) je odsustvo normalne
naboranosti i glatka površina mozga. Kora je debela, i uglavnom građena od četiri sloja.

Polimikrogirija je povećan broj nepravilno formiranih vijuga, pa se formira neujednačena i

neravna površina mozga. Može biti fokalna ili široko rasprostranjena.

Holoprozencefalija je prekid u normalnom razdvajanju moždanih struktura po srednjoj liniji.

Može se javiti blaži oblik (arinencefalija) u kojem nedostaju olfaktorni bulbusi i okolne
strukture, ili može biti teška tako da mozak uopće nije podijeljen u hemisfere i lobuse. Teže
forme mogu također biti povezane sa defektima srednje linije lica, npr. ciklopijom.

Defekti zadnje lobanjske jame

Najčešće nastaju zbog poremećaja u anatomskom smještaju ili nedostatku malog mozga, i
obično su povezane sa hidrocefalusom.

Arnold-Kijarijeva malformacija (malformacija Kijari tipa II) se sastoji od male zadnje

lobanjske jame i loše oblikovanog središnjeg dijela cerebeluma, sa spuštanjem vermisa kroz
foramen occipitale magnum. Često se javljaju hidrocefalus i lumbalna meningomijelocela.
Kod malformacije Kijari tipa I, nisko postavljene tonzile malog mozga se utiskuju kroz
foramen occipitale magnum, što dovodi do opstrukcije u protoku likvora i kompresije na
produženu moždinu. Simptomi (glavobolje i ispadi funkcije kranijalnih nerava) se mogu
ublažiti proširivanjem prostora za nervno tkivo hirurškim putem.

Dendi-Vokerovu malformaciju karakteriše veoma široka zadnja lobanjska jama. Vermis

malog mozga nedostaje, ili je razvijen samo njegov prednji, rudimentarni dio. Na mjestu
vermisa se nalazi velika cista obložena ependimom, a u kontinuitetu je sa mekim
moždanicama na njenoj spoljašnjoj površini.

Defekti kičmene moždine

Za ove lezije je karakteristično diskontinuirano ili sliveno proširenje centralnog kanala

kičmene moždine koji je obložen ependimom (hidromijelija) ili pukotinasta šupljina ispunjena
tečnošću u unutrašnjem dijelu kičmene moždine (siringomijelija, sirinks). Sirinks može biti i
stečen u toku života, kao posljedica poremećaja u protoku likvora. Te lezije su povezane sa
razaranjem susjedne sive i bijele mase, i okružene su gustom mrežom reaktivne glioze.

Perinatalno oštećenje mozga

Brojni spoljašnji faktori mogu oštetiti mozak u razvoju. Oštećenja koja nastaju u perinatalnom
periodu su važan uzrok neuroloških poremećaja u djetinjstvu. Cerebralna paraliza predstavlja
neprogresivni neurološki motorni deficit, koji se karakterišu spazmima, distonijom, ataksijom
i parezama. Znaci i simptomi se uglavnom pojavljuju tek u kasnijem periodu razvoja.
115
Dva glavna tipa oštećenja koja nastaju u perinatalnom periodu su krvarenje i/ili infarkti. Ove
promjene su drugačije od sličnih lezija kod odraslih, po lokalizaciji i načinu reakcije okolnog
tkiva. Kod prijevremeno rođene djece postoji rizik od nastanka intraparenhimskih krvarenja u
germinativnom matriksu. Krvarenje se može proširiti i u komorni sistem i subarahnoidalni
prostor, ponekad prouzrokujući hidrocefalus. Infarkti mogu nastati i u supratentorijalnoj
periventrikularnoj regiji (periventrikularna leukomalacija). Kad su dovoljno veliki, i zahvataju
bijelu i sivu masu, nastaju velike cistične lezije koje se pružaju kroz cijelu hemisferu
(multicistična encefalopatija).

Infekcije nervnog sistema

Meningitis

Meningitis je upalni proces koji zahvata meke moždanice i likvor u subarahnoidalnom

prostoru. Meningoencefalitis nastaje širenjem infekcije iz moždanica u moždano tkivo ispod
mjesta upale. Obično je prouzrokovan infekcijom, ali kao odgovor na nebakterijske iritirajuće
supstance unijete u subarahnoidalni prostor, može se razviti i hemijski meningitis. Infektivni
meningitis je obično podijeljen na akutni gnojni (bakterijski), aseptički (virusni) i hronični
(obično tuberkulozni, streptokokni ili kriptokokni).

Akutni piogeni (bakterijski) meningitis

Kod novorođenčadi, najčešći uzročnik bakterijskog meningitisa je E.coli i streptokoki grupe

B. Kod starijih ljudi, najčešći uzročnici su S. pneumoniae i Listeria monocytogenes, a kod
adolescenata i mlađih odraslih N. Meningitidis. Bez obzira na uzročnika, oboljeli obično
imaju znake infekcije koje prate znaci iritacije moždanica i neurološki ispadi: glavobolja,
fotofobija, prenadraženost, poremećaje svijesti i ukočenost vrata. Lumbalnom punkcijom
otkiva se povišeni pritisak likvora, neutrofilni granulociti, povišen nivo proteina i snižen nivo
glukoze.

Kod akutnog meningitisa, eksudat se nalazi između mekih moždanica iznad površine mozga.
Krvni sudovi mekih moždanica su prošireni, a trake gnoja se šire duž krvnih sudova po
površini mozga. Kod fulminantnog meningitisa ćelijski upalni infiltrat je prisutan u zidovima
vena mekih moždanica, a može se proširiti i u okolni moždani parenhim i u moždane komore.
Mikroskopski se vidi obilan neutrofilni infiltrat koji može zahvatati samo zidove krvnih
sudova, ili se proširiti na čitav subarahnoidalni prostor. Kod neliječenog meningitisa,
bojenjem po Gramu se može dokazati uzročnik. Bakterijski meningitis može biti povezan sa
apscesom mozga.

Virusni meningitis

To je bolest koja se ispoljava iritacijom mekih moždanica, groznicom, povišenom

temperaturom i poremećajima svijesti. Klinički tok bolesti je manje fulminantan u odnosu na
piogeni meningitis, infekcija je samoograničavajuća i najčešće se liječi samo simptomatski.
116
Pregledom likvora se mogu naći umnoženi limfociti i umjereno povišen nivo proteina, dok je
nivo glukoze uglavnom normalan. Kod većine oboljelih uzročnici su enterovirusi. Nema
specifičnih makroskopskih promjena osim (ponekad) edema mozga, a mikroskopski se vidi
blaga do umjerena limfocitna infiltracija mekih moždanica.

Hronični meningitis (tuberkulozni meningitis i neurosifilis)

Tuberkulozni meningitis

Obično se manifestuje općim znacima : glavoboljom, malaksalošću, mentalnom konfuzijom i

povraćanjem. U likvoru se nalazi umjereno povećanje broja mononuklearnih ćelija (ali se
mogu naći i polimorfonukleari), jako povišen nivo proteina i normalan do umjereno snižen
nivo glukoze. Za hronični tuberkulozni meningitis je karakteristična fibroza arahnoidee, što
može prouzrokovati razvoj hidrocefalusa.

Subarahnoidalni prostor sadrži želatinozni ili fibrinozni eksudat, najčešće u području baze
mozga, koji ispunjava cisterne i okružuje kranijalne nerve. Mogu se stvoriti mala bijela
zrnasta uzdignuća po površini mekih moždanica. Arterije u subarahnoidalnom prostoru mogu
biti zahvaćene obliterirajućim endarteritisom sa upalnim infiltratom i zadebljanjem intime.
Mikroskopski se vidi mješavina limfocita, plazmocita i makrofaga. Kada se bolest razvije u
potpunosti, nastaju tipični tuberkulozni granulomi, sastavljeni od centralnog dijela kazeozne
nekroze, džinovskih ćelija i histiocita, koji se ne razlikuju od tuberkuloznih granuloma u
ostalim dijelovima tijela.

Neurosifilis

Neurosifilis predstavlja tercijarni stadij sifilisa, i nastaje kod oko 10% oboljelih pri neliječenoj
infekciji. Postoji nekoliko različith manifestacija. Jedna od glavnih je meningovaskularni
neurosifilis, povezan sa infekcijom meninga. Paretički neurosifils je prouzrokovan prodorom
T.pallidum u mozak, i manifestuje se sporim ali progresivnim gubitkom mentalnih i fizičkih
funkcija, promjenama raspoloženja i teškom demencijom. Treći oblik neurosifilisa je tabes
dorsalis, a nastaje zbog oštećenja senzornih nerava u dorzalnim korjenovima kičmene
moždine i manifestuje se senzitivnim poremećajima položaja zglobova, sa posljedičnom
ataksijom i gubitkom osjećaja bola sa posljedičnim oštećenjem kože i zglobova. Mogu nastati
i drugi senzorni poremećaji u vidu karakterističnih „sijevajućih bolova“, a može doći i do
gubitka dubokih tetivnih refleksa.

Meningovaskularni neurosifilis najčešće zahvata bazu mozga, a ponekad konveksitet i meke

moždanice kičmene moždiine. Može se javiti obliterirajući endarteritis sa izrazitim
perivaskularnim limfocitnim i plazmocitnim infiltratom. Gume mozga (čvoraste lezije sa
plazmocitima) se mogu razviti u moždanicama i proširiti na mozak. Kod paretičnog
neurosifilisa parenhime je oštećen, primarno u frontalnom režnju. Karakteristični su gubitak
neurona sa proliferacijom mikroglijalnih ćelija i gliozom. Za oboljenje tabes dorsalis je
karakterističan gubitak aksona i mijelina u dorzalnim korjenovima sa bljedilom i atrofijom
dorzalnih kolumni kičmene moždine.

Infekcije parenhima

117
Apsces mozga

Apsces mozga gotovo uvijek je bakterijskog porijekla. Može nastati direktnim unošenjem
mikroorganizama, lokalnim širenjem iz susjednih žarišta ili hematogenim širenjem (obično iz
primarnih lokalizacija u srcu, plućima ili distalnim dijelovima kostiju). Često se razvija nakon
akutnog bakterijskog endokarditisa, kod osoba sa cijanotičnim urođenim srčanim manama
kod kojih postoji desno-lijevi šant (zbog zaobilaženja filtracije krvi u plućima), u stanjima
hronične plućne sepse i kod bronhiektazija. Bolesnici gotovo uvijek imaju kliničke znake
progresivnih fokalnih neuroloških ispada i opće znake povišenog intrakranijalnog pritiska. U
likvoru se može naći povišen broj ćelija bijele loze i povišen nivo proteina, mada je nivo
glukoze normalan. Povišen intrakranijalni pritisak i hernijacija mogu biti fatalni. Ruptura
apscesa se može komplikovati ventrikulitisom, meningitisom ili trombozom venskih sinusa.
Primjenom antibiotika i hirurških metoda je smanjena inače visoka stopa smrtnosti.

Apscesi su ograničene lezije sa centralnom zonom likvefakcijske nekroze koja je okružena

vezivnom kapsulom. Mikroskopski se može uočiti izražena neovaskularizacija oko žarišta
nekroze koja je odgovorna za edem i razvoj granulacijskog tkiva, a na periferiji vezivne
kapsule se nalazi zona reaktivne glioze.

Virusni encefalitis

Virusni encefalitis je infekcija moždanog parenhima koja je gotovo uvijek povezana sa

upalom moždanica. Različiti virusi mogu izazvati oštećenje na različite načine.

Arbovirusi

Arbovirusi (artropodama prenijeti virusi) su važni uzročnici epidemijskog encefalitisa.

Najčešći tipovi su istočni i zapadni konjski meningitis i virus Zapadnog Nila. Uglavnom se
prenose komarcima. Kod oboljelih se pojavljuju generalizovani neurološki simptomi: grčevi,
konfuzija, delirijum, stupor ili koma, kao i fokalni znakovi: asimetrija refleksa i paraliza očnih
mišića. Povećan je pritisak likvora, u kojem se mogu naći brojni neutrofili koji ubrzo budu
zamijenjeni limfocitima, povišen nivo proteina i normalan nivo glukoze. Histopatološke
promjene na mozgu i moždanicama uključuju limfocitni meningoencefalitis, sa tipičnom
perivaskularnom lokalizacijom infiltrata. Vidljiva su i brojna žarišta nekroze u sivoj i bijeloj
masi i nekroza pojedinačnih neurona sa fagocitozom nastalog detritusa (neuronofagija). Mogu
se naći i mikroglijalni čvorići, a u teškim oblicima se razvija nekrotizirajući vaskulitis sa
žarištima krvarenja.

Herpes simplex

HSV-1 izaziva encefalitis u bilo kojoj dobnoj skupini, ali najčešće kod djece i mlađih
odraslih. Najčešći vid ispoljavanja su promjene raspoloženja i poremećaji pamćenja i
ponašanja. Počinje u donjem i srednjem dijelu temporalnog režnja i orbitalnim girusima
frontalnog režnja. Infekcija je nekrotizirajućeg i obično hemoragičnog tipa. Prisutan je
perivaskularni upalni infiltrat, a u neuronima i glijalnim ćelijama se uočavaju intranuklearna
virusna inkluziona tjelašca Cowdry tipa A.

118
HSV-2 također zahvata nervni sistem, i kod odraslih osoba se najčešće manifestuje kao
meningitis. Često se prenosi na novorođenčad sa oboljelih majki. Pretpostavlja se da infekcija
nastaje prilikom prolaska novorođenčeta kroz porođajni kanal, prije nego transplacentarno.

Varicella zoster (herpes zoster)

VZV izaziva varičelu (ovčije boginje) tokom primarne infekcije. Virus ostaje latentan u u
neuronima spinalnih ganglija, a reaktivacija kod odraslih se manifestuje bolnim, vezikularnim
erupcijama po koži. Obično je samoograničavajuće oboljenje, ali nakon izlječenja može
zaostati stalni bolni sindrom na mjestu zahvaćene regije. VZV može izazvati i granulomatozni
arteritis, koji može da bude uzrok infarkta. U glijalnim ćelijama se mogu naći inkluziona
tjelašca.

Citomegalovirus

CMV izaziva infekciju nervnog sistema fetusa i imunosuprimiranih osoba. Posljedice

intrauterine infekcije su periventrikularna nekroza koja dovodi do značajnog razaranja
parenhima. Najčešći tip zahvatanja kod imunosuprimiranih bolesnika je subakutni encefalitis,
povezan sa ćelijama u kojima se nalaze CMV inkluziona tijela. Iako svaki tip ćelija može biti
inficiran, postoji sklonost virusa da se lokalizuju u perventrikularnim subependimalnim
regijama mozga.

Poliovirus

Poliovirus je enterovirus koji izaziva paralitički poliomijelitis. Primarna infekcija najčešća

izaziva blagi gastroenteritis, a sekundarno zahvata nervni sistem i oštećuje motorne neurone u
kičmenoj moždini i moždanom stablu. Gubitkom motornih neurona nastaje mlitava paraliza
sa atrofijom mišića i hiperrefleksijom. U akutnoj faz bolesti može doći do smrti usljed
paralize respiratorne muskulature.

Rabies

Rabies (bjesnilo) je teški encefalitis koji se na čovjeka prenosi ujedom bijesne životinje. Virus
dospijeva do CNS-a ushodnim putem od mjesta ujeda. Inkubacioni period obično traje
nekoliko mjeseci. Bolest se u početku manifestuje nespecifičnim simptomima kao što su
malaksalost, glavobolja i povišena temperatura. Napredovanjem infekcije, javljaju se
simptomi prenadraženosti CNS-a, izrazita bolna preosjetljivost sa silovitim motornim
odgovorom koji napreduje do konvulzija. Grč faringealnih mišića stvara odbojnost ka
gutanju. Naizmjenični periodi manije i stupora mogu napredovati do kome, a smrt nastaje
usljed otkazivanja centra za disanje.

HIV

119
Virus humane imunodeficijencije ima direktan uticaj na nervni sistem, a stvara i pogodan
teren za nastanak oportunističkih infekcija ili tumora koji zahvataju nervni sistem. Kod 60%
oboljelih od AIDS-a dolazi do neuroloških oštećenja. Tipovi direktnog oštećenja mozga su:

- Aseptički HIV-1 meningitis (povezan sa blagim limfocitnim meningitisom,

perivaskularnom upalom i gubitkom mijelina u hemisferama mozga)
- HIV-1 meningoencefalitis (izaziva tzv. AIDS-demencija kompleks koji počinje
mientalnom sporošću, gubitkom memorije i promjenama raspoloženja, a u mozgu se
vide znaci hronične upalne reakcija sa mikroglijalnim čvorićima koji sadrže
višejedarne džinovske ćelija makrofagnog porijekla)
- Vakuolarna mijelopatija (zahvata moždane puteve u kičmenoj moždini, ali oštećenje
nije izazvano direktnim dejstvom HIV-1, i taj virus nije prisutan unutar lezije)

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je prouzrokovana JC virusom iz grupe polioma-virusa. Virus uglavnom inficira

oligodendrocite, pa je glavna patološka posljedica demijelinizacija. Oboljenje nastaje skoro
isključivo kod imunosuprimiranih osoba. Smatra se da oboljenje nastaje usljed reaktivacije
virusa u stanju imunosupresije. Kod bolesnika se razvijaju fokalni simptomi koji neprekidno
napreduju. Mogu se vidjeti multifokalne lezije prstenastog rasporeda u bijeloj masi hemisfera
velikog ili malog mozga.

Lezije imaju oblik mrljastih nepravilnih slabo ograničenih zona destrukcije bijele mase koje
se postepeno povećavaju. Svaka lezija predstavlja područje demijelinizacije u čijem centru se
nalaze makrofagi pjenušave citoplazme koji sadrže lipide, i aksoni čiji je broj smanjen. Na
rubu lezije se vide oligodendrociti uvećanih jedara, čiji je hromatin zamijenjen virusnim
inkluzijama. Virusi inficiraju i astrocite, prouzrokujući stvaranje bizarnih džinovskih oblika sa
nepravilnim hiperhromatičnim, ponekad višejedarnim ćelijama.

Gljivični encefalitis

Najčešće gljivice koje izazivaju encefalitis su Candida albicans, Mucor, Aspergillus

fumigatus i Cryptococcus neoformans. Invazija parenhima nastaje kod većine gljivičnih
infekcija, obično u formi apscesa ili granuloma. Candida prouzrokuje mnogobrojne
mikroapscese, sa ili bez granuloma. Infekcija Mucorom je najčešća kod dijabetičara sa
ketoacidozom, i zahvata mozak direktnim širenjem, za razliku od većine drugih gljivica koje
se šire do mozga hematogenim putem. Aspergillus stvara široko rasprostranjene septičke
hemoragične infarkte zbog njegove sklonosti ka invaziji krvnih sudova. Kriptokokni
meningitis i meningoencefalitis su čest nalaz uz AIDS, i mogu biti fulminantni i fatalni u
kratkom periodu, ili sporo progresivni sa napredovanjem u toku više mjesec i ili godina. U
likovoru se može naći samo nekoliko ćelija, ali je nivo proteina visok.

Ostali meningoencefalitisi

Toksoplazmoza mozga

120
Infekcija protozoom Toxoplasma gondii je jedan od najčešćih uzroka neuroloških simptoma i
morbiditeta kod osoba sa AIDS-om. Klinički simptomi su subakutni, javljaju u toku 1 ili 2
sedmice, te mogu biti fokalni ili difuzni. U mozgu (najčešće u predjelu kore velikog mozga ili
dubokim sivim jedrima) su prisutni brojni apscesi. Akutne promjene se sastoje od centralnog
žarišta nekroze sa petehijalnim krvarenjima okruženim akutnim i hroničnim upalnim
infiltratom uz proliferaciju krvnih sudova. U perifernim dijelovima nekrotičnih žarišta mogu
se naći uzročnici – u dvije forme (slobodni i inkapsulirani).

Cisticerkoza

Cisticerkoza je posljedica terminalne faze infekcije pljosnatim crvom Taenia solium. Ljudi su
slučajni domaćini, tako da će larve koje dospiju u ljudsko tijelo biti u obliku ciste
(encistacija). Ciste mogu biti prisutne bilo gdje u tijelu, ali najčešće se vide u mozgu i
subarahnoidalnom prostoru. Bolest se tipično manifestuje usljed povećanja zapremine ciste,
što može biti uzrok konvulzija. Uzročnici su obavijeni glatkom kapsulom, a oko ciste se može
primijetiti izrazita glioza. Ako je organizam unutar ciste odumro, može se javiti izražen upalni
infiltrat.

Prionske bolesti

Ova grupa oboljenja obuhvata sporadične, familijarne, jatrogene i varijantne forme Krojcfeld-
Jabove bolesti (CJD). To oboljenje je povezano sa abnormalnim formama normalnog
ćelijskog proteina, nazvanog prionski protein (PrP c). Abnormalna forma tog proteina ima
ulogu infektivnog uzročnika jer može da se prenosi i oštećuje ćelije u kojima se nalazi.
Patogeneza prionskih bolesti je povezana sa promjenama u konformaciji PrP c oblika, koji se
pretvara u abnormalnu formu (npr. PrPSC). U ovoj formi, protein postaje rezistentan na
digestiju proteazama, a nakon što se formira, može da podstakne sličnu transformaciju drugih
PrPc molekula. Smatra se da je nakupljanje abnormalnih oblika ovog proteina uzrok oštećenja
ćelija, mada nije jasno kako taj materijal dovodi do formiranja citopazmatskih vakuola i smrti
neurona.

Krojcfeld-Jakobova bolest

CJD je rijetka, ali jasno definisana prionska bolest koja se manifestuje rapidno progresivnom
demencijom. Kod 85% oboljelih je sporadična, mada postoje i familijarne forme. Kliničke
manifestacije počinju blagim poremećajima pamćenja i ponašanja koje brzo progrediraju do
demencije. Bolest je uvijek fatalna, sa prosječnim trajanjem od 7 mjeseci.

Progresija bolesti je brza, tako da su makroskopski znaci atrofije mozga jedva vidljivi.
Karakterističan mikroskopski nalaz je spongiformna transformacija kore velikog mozga i
strukture duboke sive mase. Mogu se vidjeti neravnomjerno raspoređene, sitne, naizgled
prazne, mikroskopske vakuole različite veličine unutar neuropila i ponekad u perikarionu
neurona. Kod uznapredovale bolesti, gubitak neurona je izrazit, kao i reaktivna glioza i
proširenje vakuolizovanih prostora u cistolike šupljine. Nema upalnog infiltrata, a kod svih
121
oblika prionskih bolesti, imunohistohemijski se može dokazati prisustvo PrP SC rezistentnog na
proteinazu K.

Varijantna Krojcfeld-Jakobova bolest

Ova bolest se od tipične CJD razlikuje po tome što zahvata uglavnom mlađe odrasle osobe, u
početnoj fazi bolesti su dominantni poremećaji ponašanja, a neurološki simptomi napreduju
sporije nego kod oboljelih od drugih oblika CJD. Međutim, neuropatološke promjene i
rezultati molekularnih ispitivanja su slični onima kod klasične CJD, što sugeriše blisku
povezanost ovih bolesti. Morfološke karakteristike varijantne CJD i ostalih oblika su slične –
spongiformne promjene uz odsustvo upale. Ipak, kod varijantne CJD se mogu naći veliki
kortikalni amiloidni plakovi, okruženi spongiformnom lezijom.

Tumori

Gliomi

Gliomi su tumori parenhima mozga koji histološki odgovaraju različitim tipovima glijalnih
ćelija. Glavna grupa tumora su astrocitomi, oligodendrogliomi i ependimomi.

Astrocitom

Postoji nekoliko različitih tipova astrocitnih tumora, a najčešći su fibrilarni i pilocitni.

Fibrilarni astrocitomi čine oko 80% svih primarnih tumora mozga odraslih. Obično su
smješteni u hemisferama velikog mozga. Najčešće manifestacije su konvulzije, glavobolje i
fokalni neurološki ispadi koji zavise od zahvaćene anatomske lokalizacije. Imaju širok spektar
histološke diferencijacije, i prema tome su podijeljeni na astrocitom, anaplastični astrocitom i
multiformni glioblastom.

Kod dobro diferenciranih astrocitoma, simptomi se dugo vremena ne mijenjaju ili napreduju
veoma sporo, a srednje vrijeme preživljavanja je preko 5 godina. S druge strane, prognoza za
bolesnike sa multiformnim glioblastomom (koji je najslabije diferenciran oblik ovog tumora)
je veoma loša, sa manje od 10% preživjelih u prve 2 godine nakon postavljanja dijagnoze.

Morfologija

Makroskopski, fibrilarni astrocitom je nejasno ograničen, siv i infiltrativan tumor koji se širi i
razara zahvaćeni dio mozga. Na presjeku može biti čvrst, mekan ili želatinozan, a vidi se i
cistična degeneracija. Za glioblastome su karakteristične varijacije u makroskopskom izgledu:
mogu se vidjeti i čvrsta, bjeličasta područja i mekana i žućkasta (zbog nekroze), kao i
područja nekroze i krvarenja.

Mikroskopski, za dobro diferencirane fibrilarne astrocitome je karakteristično lako do

umjereno povećanje broja glijalnlih ćelija, umjeren jedarni pleomorfizam i prisustvo mreže

122
tankih produžetaka astrocita. Granica između normalnog i neoplastičnog tkiva je nejasna.
Tumorske ćelije koje infiltriraju u moždano tkivo mogu da se nađu i izvan osnovne tumoraske
mase. Anaplastični astrocitom sadrži područja gušće celularnosti, višeg stepena
pleomorfizma i povećane mitotske aktivnosti. Glioblastomi pokazuju sličnu histološku građu
kao i anaplastični astrocitomi, uz prisustvo nekroze i vaskularne ili endotelne proliferacije i
pseudopalisadnog rasporeda jedara.

Pilocitni astrocitom je relativno benigan tumor, često cističan. Nastaje kod djece i mlađih
odraslih, uglavnom u malom mozgu, a rjeđe u podu i zidovima treće moždane komore,
optičkim nervima i ponekad hemisferama velikog mozga. Simptomi koji se javljaju češće su
posljedica cističnog povećavanja tumora, nego rasta njegove solidne komponente.

Obično imaju izgled ciste u čijem zidu se nalazi solidni čvor. Ako je tumor pretežno solidne
građe, onda je uglavnom jasno ograničen. Sastoji se od zona bipolarnih ćelija sa dugačkim
tankim produžecima. Često su prisutna i Rozentalova vlakna, eozinofilna granularna tijela i
mikrociste.

Oligodendrogliom

Čine 5-15% svih glioma i najčešće se nalaze u hemisferama velikog mozga, pretežno u bijeloj
masi. Bolesnici sa oligodendrogliomom imaju bolju prognozu nego oni sa astrocitomom, sa
prosječni preživljavanjem 5 do 10 godina od postavljanja dijagnoze.

Morfološki, oligodendrogliomi su infiltrativni tumori koji imaju izgled želatinozne sive mase
sa čestim cistama i kalcifikacijama (koje mogu varirati od fokalnih do masivnih nakupina).
Mikroskopski, uočavaju se plaže jednoličnih ćelija okruglih jedara okruženih svijetlim
haloom citoplazme. Tumor obično sadrži tanku mrežu anastomoziranih krvnih sudova.
Mitotska aktivnost se teško uočava. Sa povećanjem gustine ćelija, jedarnom anaplazijom,
povećanom mitotskom aktivnošću i pojavom nekroze, tumor poprima karakteristike višeg
stepena maligniteta (anaplastični oligodendrogliom).

Ependimom

Najčešće nastaju neposredno uz komorni sistem obložen ependimni ćelijama, uključujući i

centralni kanal kičmene moždine. Ako nastanu u prve dvije decenije života, obično se nalaze
u blizini četvrte moždane komore, a tumori kod odraslih su najčešće lokalizovani u kičmenoj
moždini. Diseminacija putem likvora je veoma česta, jer rastu u moždanim komorama.

Obično rastu kao solidne ili papilarne mase koje se šire sa poda četvrte komore. Sastoje se od
ćelija sa normalnim, okruglim ili ovalnim jedrom. Između jedara je prisutna fibrilarna stroma
različite gustine. Tumorske ćelije mogu formirati okrugle ili izdužene strukture (rozete), sa
dugim tankim produžecima koji se pružaju u lumen, a češće formiraju perivaskularne
pseudorozete u kojima su tumorske ćelije raspoređene oko krvnih sudova ka čijim zidovima

123
pružaju tanke ependimne izdanke. U anaplastičnim ependimomima vidi se pojačana mitotska
aktivnost, gustina ćelija, nekroza i slabija diferencijacija.

Neuronalni tumori

Centralni neurocitom je neoplazma niskog stepena maligniteta porijeklom iz neurona. Nastaje

unutar i u blizini komornog sistema. Karakteriše se sa ravnomjerno raspoređenim okruglim,
jednoličnim jedrima i često ostvrcima neutropila.

Gangliogliomi su mješoviti tumori glijalnih elemenata i neurona zrelog izgleda. Većina ih

sporo raste, ali glijalna komponenta može poprimiti anaplastične osobine pa se bolest naglo
pogoršava. Manifestuje se gubitkom svijesti i epileptičnim napadima.

Disembrioplastični neuroepitelni tumor karakterističan je za dječije doba. Niskog je stepena

maligniteta i ima dobru prognozu. Manifestuje se najčešće konvulzijama. Nastaje u
površinskom dijelu temporalnog režnja i sastoji se od malih okruglih ćelija izgleda neurona
raspoređenih u trake oko centralnih jezgara neuropilskih produžetaka. Obično formiraju sitne
čvoriće u korteksu koji leže u miksoidnoj stromi.

Slabo diferencirane neoplazme

Meduloblastom

Neki tumori, iako su neuroektodermalnog porijekla, ne pokazuju fenotipske karakteristike

zrelih ćelija nervnog sistema. Jedan od takvih tumora je meduloblastom koji čini oko 20%
svih tumora u dječijem dobu. Uvijek je smješten u malom mozgu i vrlo je visokog stepena
maligniteta i prognoza neliječenih bolesnika je loša, mada je tumor izrazito radiosenzitivan.

Kod djece su meduloblastomi smješteni u centralnom dijelu malog mozga, a kod odraslih
češće lateralno. Dobro je ograničen, siv i trošan. Može se proširiti na površinu malog mozga i
zahvatiti meke moždanice. To su izrazito celularni tumori sa plažama „malih plavih“
anaplastičnih ćelija. Pojedinačne tumorske ćelije imaju oskudnu citoplazmu i hiperhromatična
jedra, a prisutne su brojne mitoze.

Drugi parenhimski tumori

Primarni limfomi CNS-a

To je najčešći tip tumora kod imunosuprimiranih bolesnika. Većinu limfoma CNS-a ččine
difuzni krupnoćelijski B-limfocitni limfomi. Bez obzira na kliničke karakteristike, limfomi
mozga su agresivne tumorske bolesti sa relativno slabim odgovorom na hemoterapiju u
poređenju s perifernim limfomima. Kod oboljelih sa primarnim limfomom mozga tumor se
nalazi u brojnim žarištima u parenhimu mozga. Širenje u limfne čvorove, koštanu srž i
ekstranodalno zahvatanje izvan CNS-a su rijetke i kasne komplikacije. Limfomi koji nastaju
izvan CNS-a rijetko zahvataju moždani parenhim, a kada se to ipak desi, tumor se nalazi u
likvoru i oko nervnih korjenova.

Limfomi obično zahvataju duboke sive mase, bijelu masu i koru mozga. Periventrikularno
širenje je često. Relativno su dobro ograničeni u odnosu na glijalne tumore. U centru se često
124
nalaze velika područja nekroze. Tumori su gotovo uvijek visokog stepena maligniteta.
Tumorske ćelije infiltriraju parenhim mozga i nakupljaju se oko krvnih sudova.

Tumori germinativnih ćelija

Ovi tumori najčešće nastaju u predjelu epifize i u supraselarnoj regiji. To su tumori mlađeg
životnog doba i u 90% slučajeva nastaju u prve 2 decenije života. Tumori germinativnih ćelija
u mozgu su slični srodnim tumorima u gonadama. Histološka klasifikacija tumora
germinativnih ćelija je slična kao kod tumora testisa, iako se tumor CNS-a koji je srodan sa
seminomom naziva germinom. U CNS-u su česte metastaze tumora germinativnih ćelija iz
gonada.

Meningiomi

Meningiomi su uglavnom benigni tumori odraslih. Obično su pričvršćeni za tvrdu moždanicu,

a vode porijeklo od meningoendotelnih ćelija arahnoidee. Mogu da se razviju na bilo kojem
dijelu površine mozga i u komornom sistemu. Obično se otkrivaju na osnovu nejasnih,
nelokalizovanih simptoma ili simptoma koji nastaju zbog kompresije moždanog parenhima.
Kada postoje multipli meningiomi, posebno ako su povezani sa švanomom osmog kranijalnog
nerva, treba posumnjati na postojanje neurofibromatoze tipa 2.

Morfologija

Meningiomi rastu kao jasno ograničene mase pričvršćene za tvrdu moždanicu. Ove mase
pritišću mozak, ali se mogu od njega odvojiti. Mogu se širiti u kost iznad tumora. Postoji više
različitih histoloških oblika:

- Sincicijalni (građen od gusto zbijenih grupa vrtložasto raspoređenih ćelija bez

vidljivih membrana)
- Fibroblastni (sa izduženim ćelijama i obiljem kolagena između njih)
- Trazicionalni (prelazni – nalikuje na sincicijalni i fibroblastni)
- Psamomatozni (sa brojnim psamoznim tjelašcima)
- Sekretorni (sa intracitoplazmatskim vakuolama i intracelularnim kanalima)
- Mikrocistični (rastresitog spužvastog izgleda)

Atipični meningiomi su lezije sa većom učestalošću recidiva i agresivnijeg lokalnog rasta.

Prepoznaju se po nekoliko histoloških karakteristika, među kojima je povećana mitotska
aktivnost. Anaplastični (maligni) meningiomi su veoma agresivni tumori koji liče na sarkome
visokog stepena maligniteta. Iako se većina meningioma odvaja od tkiva mozga, neki od njih
mogu infiltrirati moždani parenhim, što je povezano sa povećanim rizikom od nastanka
recidiva.

Opća prognoza bolesti zavisi od veličine i lokalizacije tumora, mogućnosti hirurškog

uklanjanja i histološkog gradusa.

125
Metastatski tumori

Oko 80% svih metastaza u mozgu ima porijeklo iz pet primarnih lokalizacija: pluća, dojka,
koža, bubreg i gastrointestinalni trakt. Metastatska bolest često zahvata i moždane ovojnice.
Metastaze imaju izgled jasno ograničene mase, obično lokalizovane na granici sive i bijele
mase, okružene zonom edematoznog parenhima. Na granici između tumora i parenhima, vidi
se zona reaktivne glioze.

Nervni sistem može biti zahvaćen i paraneoplastičnim sindromom koji je najčešće povezan sa
mikrocelularnim karcinomom pluća. Poznate su različite manifestacije paraneoplastičnog
sindroma, a najčešće su:

- Subakutna degeneracija malog mozga (ataksija, destrukcija Purkinjeovih ćelija, glioza

i upalni infiltrat)
- Limbički encefalitis (subakutna demencija, perivaskularni upalni infiltrat, mikrogijalni
čvorići, gubitak neurona i glioza)
- Subakutna senzorna neuropatija (izmijenjena bolna osjetljivost, gubitak senzornih
neurona u ganglijama dorzalnih korjenova i inflamacija)

Primarne bolesti mijelina

Multipla skleroza

Multipla skleroza je autoimuna demijelinizaciona bolest za koju su karakteristične jasno

definisane epizode neuroloških poremećaja razdvojene mirnim vremenskim intervalima, koje
su posljedica prostorno jasno razdvojenih lezija u bijeloj moždanoj masi. To je najčešća
demijelinizaciona bolest. Kliničko ispoljavanje može da započne u bilo kojem životnom
dobu, a za tok bolesti su karakteristične epizode pogoršanja i epizode poboljšanja neuroloških
poremećaja. Smatra se da je multipla skleroza posljedica kombinovanog dejstva spoljašnjih i
genetičkih faktora koji dovode do gubitka tolerancije na vlastite proteine – antigene mijelina.
Pretpostavlja se da je centralni imunski mehanizam u patogenezi MS odloženi tip
hepersenzitivne reakcije na proteine mijelina posredovan T-ćelijama. Iako je demijelinizacija
najznačajniji proces u MS, može doći i do oštećenja aksona, pa čak i njihovog potpunog
uništavanja, što se pripisuje toksičnom dejstvu lifocita, makrofaga i molekula koje oni
stvaraju.

Morfologija

MS je bolest bijele moždane mase. U zahvaćenim područjima mogu se naći mnogobrojne,

dobro ograničene, blago ulegnute staklaste sivosmeđe lezije nepravilnog oblika koje se
nazivaju plakovi. Najčešće nastaju u blizini komora, ali mogu se naći i u očnim nervima,
optičkoj hijazmi, moždanom stablu, malom mozgu i kičmenoj moždini. U aktivnom plaku se
uočavaju znakovi raspadanja mijelina sa prisustvom brojnih makrofaga koji sadrže mijelinski
detritus. Mogu se naći i perivaskularne nakupine limfocita i monocita. Kada se plak nalazi u
stanju mirovanja (inaktivni plak), upalni infiltrat se uglavnom povlači, a ostaje vema malo ili
nimalo mijelina. Prisutna je izrazita proliferacija astrocita i glioza. Postoje i tzv. plakovi
sjenke kod kojih granica između normalne i zahvaćene bijele mase nije jasno definisana. Na

126
granicama tih lezija se može dokazati prisustvo istanjenog mijelinskog omotača, što ukazuje
na to da u graničnim zonama postoji nepotpuni gubitak mijelina ili da se razvija parcijalna
remijelinizacija.

Klinički tok MS je varijabilan ali najčešće postoje brojne epizode pojave novih simptoma
(relapsi) poslije kojih nastupaju epizode oporavka (remisije). Tipično je da nakon epizoda
pogoršanja oporavak nikada nije potpun. Dolazi do postepenog pogoršavanja neuroloških
poremećaja. Budući da se lezije MS mogu pojaviti u svim dijelovima CNS-a, i kliničke
manifestacije mogu biti različite, mada postoji kombinacija simptoma koja je najčešća. Česta
početna manifestacija je jednostrani poremećaj vida i nastaje zbog zahvatanja optičkog nerva.
Zahvatanje moždanog stabla izaziva znakove oštećenja kranijalnih nerava i ataksiju, a može
da dođe do poremećaja sinhronih pokreta očiju. Lezije kičmene moždine izazivaju motorne i
senzorne funkcionalne ispade u predjelu trupa i udova, te poteškoće pri voljnoj kontroli
mokraćne bešike. U cerebrospinalnom likvoru oboljelih se vidi blago povećanje nivoa
proteina, a kod trećine se vidi umjereno povećanje broja ćelija.

Druge stečene demijelinizacione bolesti

Do imunski posredovane demijelinizacije može da dođe poslije brojnih sistemskih infektivnih

bolesti, uključujući i virusne infekcije. Smatra se da je demijelinizacija nije posljedica
direktnog širenja uzročnika u nervni sistem, nego da se u toku imunskog odgovora na
antigene uzročnika razvija ukrštena reakcija na mijelinske antigene.

Za akutni diseminirani encefalitis su karakteristični simptomi koji ukazuju na difuzno

oštećenje mozga (glavobolja, letargije, koma), a koji se pojavljuju 1-2 sedmice nakon
infekcije. Simptomi napreduju brzo, a kod 20% oboljelih dolazi do smrtnog ishoda.

Akutni nekrotizirajući hemoragični encefalomijelitis je još razornija bolest koja pogađa mlađe
osobe i djecu.

Centralna mijelinoliza moždanog mosta je neimunski poremećaj za koji je karakterističan

gubitak mijelina u centralnom dijelu moždanog mosta, a najčešće se razvija nakon brze
korekcije hiponatrijemije. Najkarakterističnija lezija je u ponsu, mada se slične mogu pronaći
i u drugim dijelovima mozga.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija je demijelinizaciona bolest koja se razvija

nakon reaktivacije JC virusa imunosuprimiranih bolesnika.

Leukodistrofije

Leukodistrofije su urođene dismijelinizacione bolesti čiji se klinički simptomi pojavljuju

usljed poremećaja u sintezi mijelina ili njegovom obnavljanju. Neka od ovih oboljenja
zahvataju lizosomske, a neka peroksisomne enzime. Većina se nasljeđuje autosomno
recesivno, mada ima oboljenja vezanih za X hromosom.

Većina patoloških promjena se nalazi u bijeloj moždanoj masi, čija je boja difuzno
izmijenjena (siva, poluprozirna) i čija je zapremina smanjena. Kod nekih bolesti promjene su
raspoređene bez određenog reda, dok se kod drugih one češće javljaju u okcipitalnom režnju.
127
Na kraju je najčešće zahvaćena cjelokupna bijela masa. Usljed toga, mozak postaje atrofičan,
proširuju se moždane komore, a sekundarno se mogu razviti promjene u sivoj masi. Gubitak
bijele mase je obično praćen nakupljanjem makrofaga ispunjenih lipidima.

Svaka leukodistrofija ima specifičnu kliničku prezentaciju, mada među njima postoje brojne
sličnosti, jer je oštećenje mijelina zajednički poremećaj. Oboljela djeca su normalna na
rođenju ali do zastoja dolazi u ranom djetinjstvu. Difuzno zahvatanje bijele mase dovodi do
gubitka motornih sposobnosti, spastičnosti hipotonije i ataksije. Što je raniji početak bolesti,
to su oštećenje i klinički tok teži.

Stečeni metabolički i toksični poremećaji

Toksična i stečena metabolička oboljenja su relativno česti uzroci neuroloških bolesti. Zbog
metaboličkih potreba, mozak je izuzetno osjetljiv na poremećaje ishrane i metabolizma.

Bolesti povezane sa ishranom

Deficit tiamina (vitamin B1), soim sistemskog efekta može izazvati i tzv. Vernikeovu
encefalopatiju – sindrom koji se karakteriše konfuzijom, ataksijom i poremećajima u
pokretanju očiju. Ako se akutna faza ovog poremećaja ne prepozna i ne liječi, može se razviti
prolongirano i često ireverzibilno stanje – Korsakovljev sindrom, povezan sa teškim
poremećajima pamćenja.

Za Vernikeovu encefalopatiju su karakteristična žarišta krvarenja i nekroze prisutna u

mamilarnim tijelima i u blizini moždanih komora. Uprkos nekrozi, većina neurona je
očuvana. U lezijama se mogu naći i dilatirani kapilari sa upadljivim endotelnim ćelijama. U
fazi povlačenja lezije, u njoj se može naći infiltracija makrofagima nastanak cističnih prostora
okruženih makrofagima bogatih hemosiderinom.

Deficit vitamina B12 može, osim perniciozne anemije, prouzrokovati razarajuća neurološka
oštećenja povezana sa promjenama u kičmenoj moždini. Taj poremećaj z ahvata i ushodni i
nishodni put kičmene moždine i odgovoran je za pojavu subakutne kombinovane degeneracije
kičmene moždine. Simptomi se razvijaju nekoliko sedmica: na početku blaga ataksija, gubitak
osjeta i parestezije u donjim ekstremitetima, a kasnije se razvija spastična slabost te može
doći do kompletne paraplegije.

Stečena metabolička oboljenja

Hipoglikemija – s obzirom na to da je glukoza neophodan izvor energije u mozgu, oštećenje

ćelija zbog sniženog nivoa glukoze odgovara onom koje nastaje zbog hipoksije. Važnu
razliku predstavlja to što su Purkinjeove ćelije malog mozga relativno pošteđene u
hipoglikemiji. Ako su pad nivoa i trajanje hipoglikemije dovoljno izraženi, nastaju široko
rasprostranjena oštećenja.

Hiperglikemija – najčešće nastaje kod neadekvatno regulisane šećerne bolesti i može da bude
povezana sa ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom. Dolazi do dehidratacije organizma, a
uz to se razvijaju konfuzija, stupor i na kraju koma. Hiperglikemija se mora korigovati
postepeno, jer se u suprotnom može razviti teški edem mozga.
128
Hepatička encefalopatija - kod bolesnika sa oštećenom funkcijom jetre dolazi do snižavanja
nivoa svijesti, što postepeno vodi u komu. U ranim fazama se pojavljuje karakteristična
lepršajući tremor pri ispruženim rukama. Budući da jetra ne može ukloniti amonijak kroz
ciklus uree, smatra se da taj metabolit prouzrokuje promjene u funkciji mozga. Ćelijski
odgovor CNS-a je proliferacija glije uz nastanak edematoznih svijetlih jedara u astrocitima
kore i bazalnih ganglija.

Toksični poremećaji

Među glavnim grupama neurotoksičnih supstanci su: metali (olovo, arsen, živa), industrijske
hemikalije (pesticidi, metanol), zagađivači sredine (ugljen-monoksid)...

Etanol ima nekoliko različitih dejstava na CNS. Unos velikih količina može izazvati duboke
metaboličke poremećaje kao što su edem mozga i smrt. Hronična izloženost alkoholu može
dovesti do disfunkcije malog mozga, sa ataksijom, nesigurnim hodom i nistagmusom. Mozak
može biti oštećen i usljed izloženost alkoholu tokom fetalnog razvoja (fetalni alkoholni
sindrom).

Brojna hemoterapijska sredstva imaju neurotoksično dejstvo. Metotreksat, npr. može izazvati
oštećenja CNS-a, najčešće u bijeloj moždanoj masi (nekroza, demijelinizacija, glioza,
kalcifikacije).

Jonizirajuće zračenje može izazvati veoma brz razvoj simptoma koji su posljedica uvećanja
intrakranijalne mase, sa glavoboljom, mučninom, povraćanjem, edemom papile očnog nerva.
Patološke promjene se sastoje od velikih područja koagulacijske nekroze u bijeloj masi sa
okolnim edemom.

Degenerativne bolesti i demencije

Alzheimerova bolest

Alzheimerova bolest je najčešći uzrok demencije odraslih. Obično se klinički manifestuje

podmuklim gubitkom viših intelektualnih funkcija sa poremećajima raspoloženja i ponašanja.
Kasnije dolazi do progresivne dezorijentacije, gubitka pamćenja i afazije, što ukazuje na tešku
kortikalnu disfunkciju. Tokom narednih 5 do 10 godina bolest dovodi do invaliditeta visokog
stepena sa potpunom nepokretnoću i gubitkom funkcije govora. Smrt najčešće nastupa zbog
interkurentne pneumonije ili drugih infekcija.

Bolest se najčešće pojavljuje sporadično, mada postoje i familijarni oblici. Simptomi se

rijetko javljaju prije 50. godine života, mada se kod nekih familijarnih oblika mogu javiti i
ranije. Patogeneza još uvijek nije u potpunosti poznata, ali se smatra da nakupljanje određenih
peptida (β ili Aβ amiloida) u mozgu podstiče lanac događaja koje se završavaju morfološkim
promjenama karakterističnim za Alzheimerovu bolest. Ovi peptidi nastaju od krupnijeg
membranskog proteina – prekursornog proteina za amiloid (APP). Ovoj teoriji doprinosi i

129
činjenica da gotovo svi bolesnici sa trisomijom 21. hromosoma (u kojem je lokalizovan gen
za APP), koji žive duže od 45 godina, dobiju Alzheimerovu bolest. Također, u 30%
sporadičnih slučajeva je pronađen alel apolipoproteina ε4 (ApoE4) koji nepoznatim
mehanizmom doprinosi odlaganju Aβ.

Nakupljanje Aβ ima nekoliko efekata na neurone i njihovu funkciju. Male nakupine Aβ mogu
da izmijene neurotransmisiju, jer su toksične za neurone i sinaptičke završetke. Veće
nakupine, u obliku plakova, utiču na odumiranje neurona, prouzrokujući lokalni upalni
odgovor koji izaziva dalja oštećenja. Anatomska lokalizacija promjena je povezana sa
kliničkim znakovima i simptomima. Smatra se da promjene nastaju značajno prije
ispoljavanja kliničkih simptoma.

Morfologija

Makroskopskim ispitivanjem se uočava različit stepen atrofije kore uz proširenje moždanih

brazda, što je najizraženije u frontalnim, temporalnim i parijetalnim režnjevima. Sa atrofijom
nastaje kompenzatorno proširenje komora (hydrocephalus ex vacuo). Mikroskopski,
Alzheimerova bolest se dijagnosticira na osnovu nalaza plakova (ekstracelularne lezije) i
neurofibrilarnih struktura u obliku klupka (intracelularne lezije).

Neuritski plakovi su fokalne loptaste nakupine proširenih, izvijuganih produžetaka neurona

(distrofijski neuriti), koji se obično nalaze oko centralnog amiloidnog jezgra koje sadrži Aβ.
Mogu se naći i nakupine Aβ oko kojih nema neuritske reakcije i te promjene se označavaju
kao difuzni plakovi. Oni mogu predstavljati rani stadij u razvoju plaka. . Na periferiji plakova
se obično nalaze mikroglijalne ćelije i reaktivni astrociti. Ove promjene se uočavaju
uglavnom u hipokampusu i amigdalama, a primarna kora obično ostaje pošteđena sve do
kasnih faza bolesti.

Neurofibrilarna klupka predstavljaju snopove parnih spiralnih vlakana koji se vide kao
bazofilne fibrilarne strukture u citoplazmi neurona. Glavnu komponentu ovih vlakana čine
hiperfosforilisani oblici proteina tau. Klupka mogu da ostanu i nakon smrti neurona, i tad
postaju ekstracelularne patološke promjene. Često se nalaze u neuronima moždane kore, mada
se mogu naći i u drugim lokalizacijama (hipokampus, amigdalna tijela, mezencefalon...), i
nisu specifična za Alzheimerovu bolest.

Parkinsonizam

Parkinsonizam je klinički sindrom koji karakterišu smanjena izražajnost lica (oskudna

mimika, lice poput maske), pognuto držanje tijela, usporenost voljnih pokreta, karakterističan
hod, rigidnost i tremor. Taj tip motornih poremećaja se vidi u brojnim stanjima u kojima su
oštećeni dopaminergički neuroni u substantii nigri ili nucleus striatumu. Parkinsonizam može
biti indukovan lijekovima (posebno antagonistima dopamina ili toksinima), a najčešće bolesti
kod kojih se javlja su: postencefalitički parkinsonizam, multipla sistemska atrofija,
progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija itd.
130
Idiopatska Parkinsonova bolest je najčešća neurodegenerativna bolest povezana sa
parkinsonizmom. Dijagnoza se postavlja kod bolesnika sa progresivnim parkinsonizmom u
odsustvu toksičnih ili drugih poznatih etioloških uzroka i ako postoji klinički odgovor na
terapiju L-DOPA. Kod većine oboljelih, bolest je sporadična ali postoje i oblici sa autosomno
dominantnim i recesivnim načinom nasljeđivanja.

Morfologija

Tipičan makroskopski nalaz je bljedilo substantiae nigrae i locus coeruleusa. Mikroskopskim

pregledom se vidi gubitak pigmentovanih kateholaminergičkih neurona u tim regijama,
povezan sa gliozom. Levijeva tijela se mogu naći u nekim od preostalih neurona. To su
pojedinačne ili multiple, intracitoplazmatske, okrugle ili izdužene eozinofilne inkluzije sa
gustim jezgrom koje je okruženo svijetlim haloom. Ultrastrukturno vidi se da su Levijeva
tijela sačinjena iz filamenata (građenih od α-sinukleina i nekih drugih proteina kao što je
ubikvitin) koji su gusto poredani u centralnom dijelu, a rastresito na rubu. Prisustvo ovih tijela
u limbičkim i neokortikalnim strukturama je povezano sa kognitivnim ispadima – poremećaj
poznat kao demencija sa Levijevim tijelima.

Kao prvi vid simptomatske terapije, L-DOPA je izuzetno djelotvorna. Međutim, nakon
određenog vremena, L-DOPA postaje manje efikasna u olakšavanju tegoba i počinje sama
izazivati poremećaj motorne funkcije. Oboljenje obično napreduje u periodu od 10-15 godina,
da bi na kraju došlo skoro do potpune nepokretnosti. Smrt je obično posljedica infekcije ili
povrede zbog učestalih padova. Kod 10-15% bolesnika sa Parkinsonovom bolesti se razvija
demencija, a karakterističan nalaz pri ovakvom razvoju bolesti su halucinacije.

Huntingtonova bolest

Huntingtonova bolest je autosomno dominantna bolest, klinički karakterisana progresivnim

poremećajima pokreta i demencijom povezanim sa degeneracijom strijatuma. Pokreti se
opisuju kao trzajući, hiperkinetički, ponekad distonični (horea), a može se razviti i
parkinsonizam sa bradikinezijom i rigidnošću. Oboljenje je konstantno progresivno i dovodi
do smrti u prosjeku za 10 godina.

Svi oboljeli od Huntingtonove bolesti imaju neki tip mutacije – umnožavanja trinukleotidnih
CAG ponovaka na genu koji kodira veliki protein (hantigntin). Normalni aleli sadrže 11 do 34
kopije ponovaka, a u alelima koji prouzrokuju bolest, broj ponovaka može biti povezan i
nekoliko stotina puta. Postoji korelacija između fenotipa i genotipa u smislu da bolest počinje
ranije, što je broj ponovaka veći, ali kada se simptomi već pojave, tok bolesti ne zavisi od
broja ponovaka. Još uvijek nije jasno na koji način izmjena ovog proteina izaziva bolest.

Morfologija

Pri makroskopskom pregledu mozak je mali, a posebno je uočljiva atrofija nucleus caudatusa
i ponekad putamena. Patološke promjene se u nucleus caudatusu šire od medijalno ka
lateralno, a u putamenu od dorzalno ka ventralno. Globus pallidus može sekundarno da
atrofira, a treća i lateralne komore se proširuju. Atrofijom može ponekad biti zahvaćena cijela
moždana kora. Mikroskopski, vidi se izrazit gubitak neurona u regijama strijatuma. Najprije

131
se gube mali, a potom veliki neuroni. Razvija se fibrilarna glioza u većoj mjeri nego što je to
normalno pri gubitku neurona. Postoji dikrektna povezanost između stepena degeneracije u
strjatumu i težine motornih simptoma. U očuvanim neuronima se uočavaju intranukleusne
inkluzije koje sadrže nakupine proteina hantingtina.

Bolest obično počinje u četvrtoj ili petoj deceniji života. Kada broj CAG ponovaka prelazi 70
kopija, bolest se manifestuje u adolescentnom periodu ili čak ranije, pa se bolest naziva
juvenilnom HD. Najprije se javljaju motorni simptomi, a potom slabljenje kognitivnih
funkcija. Pokreti su karakteristični, povećanih amplituda i u vidu trzaja. Tani simptomi
poremećaja viših kortikalnih funkcija su zaboravnost i poremećaje u sferi mišljenja i osjećaja,
a može doći i do teške demencije. Postoji povećan rizik od samoubistva, a najčešći prirodni
uzrok smrti su interkurentne infekcije.

Spinocerebelarne degeneracije

To je klinički heterogena grupa bolesti koja obuhvata nekoliko posebnih oboljenja koja mogu
da se razlikuju na osnovu načina nasljeđivanja, životnom dobu kad se ispoljavaju i
kombinaciji znakova i simptoma bolesti. Ta grupa oboljenja pogađa, u različitim omjerima,
koru malog mozga, kičmenu moždinu, te druge dijelove mozga i periferne nerve. U
zahvaćenim područjima se uočava degeneracija neurona bez specifičnih promjena praćena
umjerenim stepenom glioze. Među brojnim oblicima spinocerebelarne ataksije, nekoliko njih
je prouzrokovano umnožavanjem CAG ponovaka na genu koji kodira protein hantingtin
(slično kao u Huntingtonovoj bolesti). Kod ovih oblika, u neuronima se mogu naći
intranuklearne inkluzije koje sadrže abnormalni protein.

Fridrajhova ataksija je autosomno recesivno progresivno oboljenje koje obično počinje u

prvoj deceniji života, sa ataksijom pri hodu, a kasnije se nadovezuje nespretnost ruku i
dizartrija. Duboki tetivni refleksi su oštećeni ili nedostaju, a ekstenzorni plantarni refleks je
tipično pozitivan. Položaj zglobova i osjećaj vibracije je poremećen, a ponekad postoji
gubitak osjećaja bola, temperature i nježnog dodira. Kod većine oboljelih se razvija pes cavus
(stopalo sa visokim svodom) i kifoskolioza. Bećina bolesnika postaje nepokretna u prvih 5
godina, a uzrok smrti je najčešće interkurentna plućna infekcija ili srčana bolest.

Oboljenje motornog neurona

Ovo je grupa oboljenja koja zahvataju donje motorne neurone u kičmenoj moždini i
moždanom stablu, kao i gornje motorne neurone (Betzove ćelije) u motornoj kori.

Amiotrofična lateralna skleroza (bolest motornog neurona, Lu Gerigova bolest)

ALS je najčešći oblik neurodegenerativne bolesti koja zahvata motorni sistem. Karakteriše je
mišićna atrofija i hiperrefleksija zbog gubitka i gornjih i donjih motornih neurona. Najčešće je
sporadična, ali se u 5-10% slučajeva radi o familijarnoj bolesti, koja se uglavnom nasljeđuje
autosomno dominantno. Kod otprilike polovine bolesnika sa familijarnim tipom ALS,
otkrivene su mutacije gena koji kodira superoksid-dismutazu.

Makroskopski, većina promjena se nalazi u prednjim korjenovima kičmene moždine, koji su

tanki i sivi. U teškim oblicima bolesti, precentralna vijuga može biti atrofična.
132
Mikroskopskim pregledom se uočava smanjenje broja neurona u prednjim rogovima kičmene
moždine, praćeno reaktivnom gliozom i gubitkom mijeliniziranih nervnih vlakana prednjeg
korijena. Izumiranje gornjih motornih neurona uslovljava degeneraciju nishodnog
kortikospinalnog puta, što se lakše uočava u kičmenoj moždini. Pri gubitku inervacije zbog
propadanja ćelija prednjeg roga, skeletni mišići podliježu neurogenoj atrofiji.

Rani simptomi bolesti su asimetrična slabost šaka, grčenje i spazam ruku i nogu. Kako bolest
napreduje, mišićna masa i snaga se smanjuju i pojavljuju se nevoljne kontrakcije pojedinačnih
motornih jedinica (fascikulacije). Bolest na kraju zahvata respiratornu muskulaturu, dovodeći
do plućnih infekcija koje se ponavljaju, i obično su uzrok smrti. Stepen zahvaćenosti gornjih i
donjih neurona je različit, iako su obično zahvaćena oba nivoa. Kod nekih bolesnika,
degeneracija donjih jedara kranijalnih motornih neurona moždanog stabla nastaje rano i brzo
napreduje, i takav oblik bolesti se naziva bulbarna amiotrofična lateralna skleroza. Kod tih
bolesnika dominiraju otežano gutanje i poremećaji govora.

Bulbospinalna atrofija (Kenedijeva bolest)

To je nasljedna bolest vezana za X hromosom. Počinje u odraslom dobu, a zahvata donje

motorne neurone. Karakterišu je amiotrofija distalnih dijelova udova i bulbarni znaci
(disfagija, atrofija jezika). Kod boljelih osoba se manifestuje androgena neosjetljivost sa
ginekomastijom, atrofijom testisa i oligospermijom.

Spinalna mišićna atrofija

To je posebna grupa autosomno recesivnih oboljenja motornog neurona koja počinju u

djetinjstvu ili adolescenciji. Karakteriše ih gubitak donjih motornih neurona sa slabošću ili
atrofijom mišićnih vlakana koja obično zahvata kompletne snopove (panfascikularna atrofija).
Najčešći oblik spinalne miišćne atrofije je Verdnig-Hofmanova bolest koja počinje ili na
samom rođenju, ili tokom prva 4 mjeseca života, a završava smrću u prve 3 godine.

Oboljenja perifernog nervnog sistema

Obrasci oštećenja nerava

Postoje dva glavna tipa reakcije perifernih nerava na oštećenje, na osnovu toka koje strukture
su primarno zahvaćene: ukoliko bolest primarno zahvata Švanove ćelije i uzrokuje gubitak
mijelina, naziva se segmentna demijelinizacija; nasuprot tome, primarno zahvatanje neurona i
njegovog aksona dovodi do aksonske degeneracije. U nekim bolestima nakon aksonske
degeneracije može uslijediti regeneracija aksona.

Segmentna demijelinizacija

Nastaje zbog disfunkcije ili izumiranja Švanovih ćelija ili oštećenja mijelinskog omotača, a u
odsustvu primarnog oštećenja aksona. Proces zahvata neke Švanove ćelije i odgovarajuće
internoduse. Dezintegrisani mijelin u početku fagocituju Švanove ćelije, a kasnije makrofagi.
Ogoljeni akson podstiče remijelinizaciju, diferencijacijom ćelija endoneurijuma koje
zamjenjuju oštećene Švanove ćelije. One proliferišu, obavijaju akson i postepeno
remijeliniziraju ogoljeni dio. Remijelinizirani internodus je tanji, i kraći nego normalni, pa ih
133
je potrebno nekoliko da bi se premostio demijelinizirani segment. Pri ponavljanim ciklusima
demijelinizacije i remijelinizacije nakupljaju se iskidani produžeci Švanovih ćelija. Oni na
poprečnom presjeku izgledaju kao koncentrični slojevi citoplazme Švanovih ćelija koji
okružuju tanki mijelinizovani akson.

Aksonska degeneracija

Aksonska degeneracija je posljedica primarnog oštećenja aksona, sa dezintegracijom

njegovog mijelinskog omotača. Do oštećenja dolazi zbog fokalnog uticaja (trauma ili
ishemija) ili zbog generalizovanog poremećaja koji zahvata tijelo neurona (neuronopatija) ili
akson (aksonopatija).

Kad oštećenje nastane kao posljedica žarišne lezije, distalni dio aksona podliježe Valerovoj
degeneraciji. Akson se raspada, a Švanove ćelije počinju razlagati mijelin i fagocitirati
dijelove aksona. Tako nastaju mali ovalni odjeljci (mijelinski ovoidi). Na tom mjestu se
nakupljaju i makrofagi i učestvuju u fagocitozi aksonskog i mijelinskog detritusa.

Kod neuronopatija ili aksonopatija koje sporo napreduju, svega nekoliko vlakana se nalazi u
procesu degeneracije. Nakon degeneracije, može doći do regeneracije aksona, koja započinje
stvaranjem kupastog izraštaja u proksimalnom okrajku degenerisanog aksona. Švanove ćelije
će, ukoliko su pravilno usmjerene, voditi te konuse ka distalnom nervnom segmentu.
Regeneracija aksona je spor proces, ali doprinosi potencijalnom funkcionalnom oporavku
nakon povrede perifernog aksona.

Gilen-Bareov sindrom

To je jedno od najčešćih oboljenja perifernog nervnog sistema koje je opasno po život. Može
nastati spontano, ili nakon virusne infekcije, što ukazuje na imunološku osnovu bolesti.
Manifestuje se brzom, progresivnom ushodnom mišićnom slabošću koja može završiti
smrtnim ishodom, ukoliko zahvati respiratornu muskulaturu. Oštećenje motorne funkcije je
izraženije u odnosu na senzornu. Histološki se vidi segmentna demijelinizacija uz oskudnu
infiltraciju perifernog nerva makrofagima i limfocitima. U likvoru može biti povišen nivo
proteina. Sa odgovarajućom terapijom, većina oboljelih se postepeno oporavi.

Tumori perifernog nervnog sistema

Švanom (neurilemom)

Švanomi su benigni tumori porijeklom iz Švanovih ćelija. Simptomi se odnose na lokalnu

kompresiju zahvaćenog nerva ili pritisak na susjedne strukture. Obično nastaju u lobanjskoj
šupljini, u predjelu ponto-cerebelarnog ugla, iz vestibularne grane osmog kranijalnog nerva.
Kod tih bolesnika se javlja tinitus (zaglušenost, zvonjenje) i gubitak sluha. Može nastati i na
drugim mjestima, uključujući grane trigeminalnog nerva i dorzalne korjenove spinalnih
nerava, a kad imaju ekstraduralnu lokalizaciju, najčešće se razvijaju u velikim nervima u
tijelu, gdje su motorna i senzorna vlakna izmiješana.

134
Švanomi su dobro ograničene, čvrste, sive, inkapsulirane mase povezane sa nervom, mada
mogu biti i odvojene od njega. Mikroskopski se mogu vidjeti dva tipa rasporeda tumorskih
ćelija: Antoni A i Antoni B. U Antoni A tipu, ćelije su izdužene, sa citoplazmatskim
produžecima, i poredane u snopove sa područjima srednje ili guste celularnosti, a stroma je
oskudna. Mogu se vidjeti i tzv. Verokajeva tijela koja predstavljaju „zone bez jedara“,
izgrađene samo od ćelijskih produžetaka postavljnih između područja palisadno raspoređenih
jedara. U Antoni B tipu, gustina tumorskih ćelija je manja, a mogu se naći mikrociste i
miksoidne promjene. Tokom rasta tumora dolazi do potiskivanja nerva iz kojeg tumor potiče,
te aksoni uglavnom nisu uključeni u tumor.

Neurofibrom

Najčešći tipovi su kutani neurofibrom (nastaje u koži), i solitarni neurofibrom (nastaje u

perifernim nervima). Mogu nastati sporadično, ili u sklopu neurofibromatoze tipa 1. Promjene
na koži su u vidu čvorića koji ponekad mogu biti hiperpigmentirani. Rizik od maligne
transformacije je mali, tako da čvorići uglavnom predstavljaju samo estetski problem. Postoji
još jedan, rjeđi tip neuro fibroma – pleksiformni neurofibrom, koji se uglavnom javlja u
sklopu neurofibromatoze tipa 1.

Kutani neurofibromi nastaju u dermisu i potkožnom masnom tkivu, kao jasno ograničene ali
neinkapsulirane mase izgrađene od vretenastih ćelija. Uglavnom nisu invazivni, a stroma
tumora je kolagenizirana i sadrži malo miksoidnog materijala. Solitarni neurofibromi su iste
histološke građe kao i kutani. Pleksiformni neurofibromi se najčešće razvijaju na stablima
velikih nerava, i često su multipli. U području tumora, nerv je nepravilno proširen, a tumor je
nemoguće odvojiti od nerva. Granice tumora na proksimalnom i distalnom kraju su nejasne, i
liče na prstolike produžetke, a histološki se vidi rijetka miksoidna osnova oskudne
celularnosti. Mogu se naći brojne ćelijske vrste, uključujući Švanove ćelije, krupnije
multipolarne fibroblaste i neravnomjerno raspoređene upalne ćelije. Ovaj tumor ima
potencijal za malignu transformaciju.

Maligni tumor omotača perifernih nerava

To su sarkomi visokog stepena maligniteta. Lokalno su invazivni, a mogu i metastazirati.

Nataju de novo, ili transformacijom pleksiformnih neurofibroma. To su nejasno ograničene
tumorske mase koje rastu infiltrativno duž nerva, ali i u susjedna meka tkiva. Često su
prisutne nekroze, mitoze i izrazita jedarna anaplazija. Histološka građa je raznolika. Ćelije
često podsjećaju na Švanove, sa izduženim jedrima, i mogu formirati snopove.

Familijarni tumorski sindromi

Neurofibromatoza tipa 1

NF1 je poremećaj koji se prenosi autosomno dominantno, a sačinjavaju je neurofibromi,

gliomi optičkog nerva, pigmentirani čvorići u irisu (Lišovi čvorići) i kožne hiperpigmentirane
mrlje boje bijele kafe. Kod osoba sa NF1 je veća sklonost ka malignoj transformaciji
neurofibroma, posebno pleksiformnog. Smatra se da u patogenezi ovog poremećaja značajnu
ulogu igra gen NF1, ali još uvijek nije u potpunosti utvrđeno na koji način. Tok bolesti je

135
različit, i ne zavisi od specifične mutacije. Kod nekih osoba se može naći mutirani gen, a da
one budu bez simptoma, dok se kod drugih razvija progresivna bolest sa deformacijama
kičme i kompresijom vitalnih struktura (kičmene moždine).

Neurofibromatoza tipa 2

NF2 se također nasljeđuje autosomno dominantno. U sklopu ovog poremećaja se javljaju

obostrani vestibularni švanomi, multipli meningiomi, a mogu se javiti i gliomi (uglavnom
ependimomi) kičmene moždine. Za razliku od NF1, kod bolesnika sa NF2 postoji određena
korelacija između tipa mutacije i kliničkih simptoma. Ulogu u nastanku bolesti igraju
mutacije gena NF2, koje se mogu pronaći i kod sporadičnih oblika meningioma i švanoma.

Tuberozna skleroza

Tuberozna skleroza je autosomno dominantni nasljedni sindrom za koji je karakterističan

razvoj hamartoma i benignih tumora u mozgu i drugim tkivima. Hamartomi nastaju kao
kvrgavi kortikalni čvorovi i subependimni hamartomi. Kao posljedica kortikalnih lezija se
javljaju konvulzivni napadi koje je teško kontrolisati antiepileptičkim lijekovima. Mogu se
pojaviti i lezije izvan mozga, kao što su angiomiolipomi bubrega, glijalni hamartomi
mrežnjače, plućne lezije i rabdiomiomi srca. Mogu se razviti i ciste u različitim
lokalizacijama, uključujući jetru, bubrege i pankreas. Kožne lezije su česte, a obuhvataju
agiofibrome, mrljasta ograničena zadebljanja, hipopigmentisana područja i subungualne
fibrome. Tuberozna skleroza nastaje zbog poremećaja tumor supresorskog gena TSC1 koji
kodira hamartin ili TSC2 koji kodira tuberin.

Kortikalni hamartomi su čvrsta područja kore mozga. Građeni su od neurona koji su

aranžirani bez reda, tako da je narušena normalna laminarna građa kore. Krupne hamartomske
ćelije su mješavina glijalnih i neuronskih ćelija, sa krupnim vezikularnim jedrima sa
jedarcima i obilnom eozinofilnom citoplazmom. Slične karakteristike imaju i subependimni
čvorovi u kojima su krupne ćelije nalik na astrocite nakupljene ispod površine moždane kore.

Fon Hipel-Lindauova bolest

To je autosomno dominantno nasljedno oboljenje kod kojeg se u hemisferama malog mozga,

retini oka i rjeđe u moždanom stablu i kičmenoj moždini razvijaju hemangioblastomi.
Bolesnici mogu imati i ciste u jetri, pankreasu i bubrezima, te imaju povećanu sklonost ka
nastanku svijetloćelijskog karcinoma bubrega. Missense mutacije tumor supresorskog gena
VHL doprinose nastanku hemangioblastoma, ali i feohromocitoma.

Kapilarni hemangioblastom malog mozga je glavna neurološka manifestacija oboljenja.

Razvija se kao čvorić u zidu velike ciste ispunjene tečnošću.. Mikroskopski, promjena se
sastoji od krvnih sudova veličine kapilara, ili većih krvnih sudova tankog zida, izmiješanih sa
stromalnim ćelijama koje imaju vakuoliziranu citoplazmu bogatu lipidima.

136
137