PATOGENESIS HIV-AIDS AND CLINICAL APLICATION MUHAMMAD VITANATA, ‘Sub Division Tropik-Infeksi Departemen Iimu Penyakit Dalam FK Unair-RSU drSoetomo Institute of Tropical Disease Airlangga University PENDAHULUAN Gejala dari AIDS pertama kali dikenal pada tahun 1980an yaitu :Pada tahun 1981, infeksi paru- paru yang jarang terjadi dikenal Pneumonia Pneumosystis carinii mulai bermunculan pada kaum homoseksual yang hidup di Los Angeles dan New York.Pada tahun yang sama, kasus tumor yang sangat jarang yang dikenal sebagai Sarkoma Kaposi juga dilaporkan terjadi pada kaum muda homoseksual. Tumor ini sebelumnya diketahui menyerang kaum laki-laki dewasa, terutama di bagian dari Afrika Gambaran terbaru dari tumor ini lebih agresif pada laki-laki muda dan muncul pada bagian tubuh dibandingkan pada kulit. Pada pasien-pasien tersebut tercatat terjadi penurunan yang sangat hebat pada satu tipe sel pada darah yang merupakan bagian terpenting dari system imunitas, yaitu sel T C04" Sel ini berfungsi sebagai sel T helper, membantu tubuh melawan suatu infeksi:Tak lama setelah itu, penyakit ini telah dikenal di Amerika Serikat, Eropa Barat, dan Afrika. Pada tahun 1983, ilmuwan asal Perancis, Dr. Luc Montagnier menemukan virus yang dinamakan LAV (Lymphadenopathy Associated Virus) dari seorang penderita dengan gejala Lymphadenopathy syndrome (pembengkakan kelenjar getah bening). Selanjutnya pada tahun 1984, Dr Robert Gallo dari National Institute of Health, USA menemukan virus lain yang disebut HTLV-IIl (Human T lymphotropic Virus Type Ill. Kedua virus ini oleh ‘masing-masing penemunya diklaim sebagai penyebab AIDS, karena dapat diisolasi dari penderita AIDS di ‘Amerika, EropadanAfrikaTengah.Penyelidikan lebih lanjut membuktikan kalau kedua virus Ini ternyata sama. Dan pada akhir Mei 1986, sesuai dengan pertemuan Internasional Committee on Taxonomy of Viruses, WHO memberinama Human Immunodeficiency Virus (HIV). Struktur HIV HIV termasuk dalam genus Lentivirus dari family Retroviridae. Struktur HIV hamper sama dengan anggota genus lenti virus lainnya. Berbentuk sferis yang terdiri atas capsid yang terselimuti dengan envelope yang berupa komponen membrane dan membrane yang berasal dari sel Host. Capsid berbentuk peluru yang terbentuk dari protein p24 dari gen gag, capsid berisi dua duplikatutas RNA yang merupakangenom virus. Berdekatandengan RNA virusyangberada di dalamcapsidterdapat protein nukleokapsid p7 dan p9. Didalam capsid jugaterdapatenzim reverse transcriptase, RNase H, Integrasedan Protease. Capsid ini akan dibungkus oleh membrane lipid host yang didapatkan pada saat budding darisel yang terinfeksi, sehingga terdapat protein permukaansel host pada membrane HIV. Dibawah membrane host yang membungkus capsid terdapat matrix yang membentuk struktur virus yang tersusun oleh protein p17 gag outer core. Permukaan luar membrane terdapat envelop glikoprotein yang terdiri atas dua komponen yaitu gp41 dan gp120. komponen gp41. merupakan protein trans membran dan bagian eksternalnya terikat protein29120 secara non kovalen hidrofobik. Unit gp41-gp120 terdapat pada permukaan virus dalam bentuk trimer dan berperan dalam binding dan fusivirion pada sel target. Pada tiap permukaan virion terdapat 72 struktur tersebut. Protein tersebut pada envelop virus mengalami glikosilasi kuat berupa penambahan kompleks-rantai samping karbohidrat oleh enzim selular selama melewati reticulum endo plasma dan apparatus golgi. Kegunaan dari rantai samping karbohidrat untuk evasi dari respons antibody host (Boisot& Pier, 2004) Gambari Struktur HIV .A. Struktur HIV; B. Elektronmikrograf HIV (Goldsby, 2000) Genom HIV Genom HIV terdiridari 2 molekul identik single stranded positive RNA yang biasa dikenal sebagai diploid. Genom HIV mengkode 3 struktural protein yaitu gag, pol dan env, serta mengkode juga 6 gen regulator. Dua gen regulator yaitu tat dan rev dibutuhkan pada saat replikasi dan empat lainnya yaitu nef, vif, vor dan vpu, tidak dibutuhkan saat replikasi dan dikenal dengan Accessory genes (Levinson, 2004). Secara umum, gen akan ditranslasi menjadi protein precursor dan akan mengalami pemotongan dan proses untuk membentuk protein sub unit yang matur yang digunakan dalam membentuk virion (Boisot& Pier, 2004). Gen gagmengkode protein-protein core atau, yang terpenting adalah p24, sebagai antigen yang digunakan dalam tes serologis. Gen pol mengkode beberapa protein nonstructural yang berperan sebagai polymerase yaitu protease, polimerase, RnaseH dan integrase. Adalah reverse transkriptase- enzim yang dibutuhkan untuk mensintesa DNA komplementer (cDNA) dengan templat genom RNA virus. Integrase yaitu enzim yang dibutuhkan untuk mengintegrasikan DNA virus kedalam DNA sel Host. Sedangkan protease dibutuhkan untuk memotong precursor protein virus. Gen env mengkode gp160, yaitu glikoprotein yang akan terpecah menjadi 2 bentuk glikoprotein permukaan (envelop), yaitu gp120 dan gp41 Accessory genes menghasilkan accessory proteins yang berperan pada infeksi HIV. Protein Tat (Transactivating Protein) yang dikode oleh gen tat, berperan dalam aktivasi trankripsi gen virus. Protein Rev (Regulator of Expression of virion protein) yang dikode oleh gen rev , membantu transport mRNA dari nucleus ke sitoplasma sehingga dapat segera dilakukan sintesa protein virus. Protein Nef (Negatif regulatory Factor) yang dikode oleh gen nef, bersama dengan protein Tat berperan dalam merepresi sintesa protein MHCkelas |, sehinggasel yang terinfeksi'virus tidak dapat dikenali oleh Sel T sitotoksik untuk dimusnahkan. Gen vif, vpr dan vpu menghasilkan Protein Vif, Vpr dan Vpu. Protein Vif (Viral infectivity factor) memicu infectivitas HIV yaitu dengan menghambat aksi APOBEC3G, yaitu enzim yang menyebabkan hipermutasi pada DNA virus. Protein Vpr membantu transport core virus dari sitoplasma ke nucleus pada non diving cells, Sedangkan protein Vpu berperan dalam memicu virion lepas dari sel host. ‘Tropismesel : reseptor dan kore septor Reseptor untuk melekatnya HIV kepermukaan sel adalah CD4, dimana molekul CD4 diekspresikan oleh sel T dan Makrofag. Diperlukan koreseptor untuk dapat mempermudah melekat pada permukaan sel dan melakukan fusi dengan membrane sel sebagai tambahan D4. Studi di laboratorium menunjukkan T-cell dan monosit dapat terinfeksi oleh beberapa strain HIV, sedangkan strain tertentu tidak. Diduga terdapat koreseptor yang berbeda untuk beberapa strain HIV. Secara umum, terdapat dua feno tipe dari isolat HIV : M-tropic (Macrophage-tropic) isolat, dapat menginfeksi monosit tetapi tidak pada sel T danT tropic (Lymphocyte-trophic) -isolat yang dapat bereplikasi pada sel T, tetapi tidak pada monosit. Ekspresi koreseptor berupa reseptor kemokin pada beberapa sel memberikan jawaban terhadap keberadaan strain HIV, M-trophic dan T-trophic. CCR5 terutama digunakan oleh HIV strain Macrophage-tropic. CXCR4 digunakan oleh HIV strain Lymphocyte-trophic. ‘Sebagai koreseptor adalah reseptorkemokin, CCRS dan CXCR4. Kemokin adalah sitokin yang memiliki eran sebagai kemoatraktan, kemoatraktan-sitokin. CCRS adalah reseptor untuk kemokin Regulatedupon Activation Normal T cell Express Sequence (RANTES) , Macrophage Inflammatory Protein-1c. (MIP-1c), MIP-1Bdanmonocyte chemoattractant protein-2 (MCP-2 ). Sedangkan CXCR4 adalah reseptor untuk kemokin stromal cell-erived factor-1 (SDF-1). Karena reseptor kemokin merupakan koreseptor HIV, maka individu dengan homozigot delesi pada CCRS atau produk mutan pada molekul tersebut akan melindungi host dari infeksi HIV. Mutasi pada promoter CCR-5 akan memberikan gambaran melambatnya progresifitas penyakit. Melihat pentingnya peran koreseptor, strategi pengobatan antiviral juga ada yang diarahkan pada koreseptor HIV tersebut. Reseptor mirip lectin yang. diekspresikan oleh sel Dendritik (DC) yang dinamai DC-SIGN dapat mengikat HIV tetapi tidak dapat masuk ke dalam sel. Hal ini dapat memfasilitasi transport HIV oleh dendritic cell ke jaringan limfoid dan memicu infeksi pada sel T (Brooks et al, 2004). PATOGENESIS DAN PATOLOG! Kebanyakan AIDS disebabkan oleh HIV-1, dan beberapa kasus oleh HIV-2, Transmisi virus terjadi ‘melalui cairan tubuh yang terinfeksi seperti hubungan seksual, kontak homoseksual, penggunaan jarum terkontaminasi, tranfusi darah atau produk darah serta bayi yang dilahirkan ibu dengan penyakit. HIV adalah virus retro yang menginfeksi system imun terutama sel yang mempunyai molekul permukaan CD4 (sel CD4") dan menimbulkan destruksi sel tersebut. Partikel HIV terdiri atas genom virus, satu untalan RNA, diploid, dalam kapsid yang dilindungi envelop lipid asal se! hospes. Siklus hidup HIV :infeksi sel, produksi DNA virus dan integrasi kedalam genom, ekspresi gen virus, produks! partikel virus. Virus menginfeksi sel dengan menggunakan glikoprotein envelop yang disebut gp 120 (120 kOglikoprotein) yang terutama mengikat sel CD4* dan reseptor kemokin (CXCR4 dan CCRS) dari sel manusia. (Gambar 2)