Ana M. Casas - Manual de Soporte en Oncologia (OCR) (Opt) PDF

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© 2008. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

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sin el permiso por escrito de los titulares del Copyright.
ISBN: 978-84-612-7046-0
Depósito legal: M-48449-2008
Maquetación e impresión: Dispublic, S.L.
Edita: Dispublic, S.L.

AGRADECIMIENTOS
Nuestro agradecimiento a la Sociedad Española de Oncología, Junta Directiva

y a su Presidente, Ramon Colomer, por darnos la oportunidad de editar este
Manual en el que han trabajado con gran responsabilidad y profesionalidad todos
sus autores.
Deseamos expresarles nuestro agradecimiento así como a todo el Comité

Editorial que forma parte de la Sección SEOM de Cuidados Continuos y a
Amgen como patrocinador.
Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

Coordinadora del Manual
Septiembre 2008
KWWSERRNVPHGLFRVRUJ
Patrocinado por:
Comité Editorial
Dr. FRANCISCO BARÓN DUARTE
Complejo Hospitalario Universitario. Santiago de Compostela
Dr. CARLOS CAMPS HERRERO

Hospital General Universitario. Valencia
Dr. JOAN CARULLA TORRENT

Hospital General Universitario Vall d’Hebrón. Barcelona
Dra. ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Dr. JAIME FELIÚ BATLLE

Hospital Universitario La Paz. Madrid
Dr. RAMÓN DE LAS PEÑAS BATALLER

Consorcio Hospitalario Provincial. Castellón
Dr. NOFRE PONS SUREDA

Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
Dr. CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ

Hospital Clínico Universitario. Salamanca
Dr. EUGENI SAIGÍ GRAU

Corporació Sanitària Parc Taulí. Barcelona
Dr. VICENTE VALENTÍN MAGANTO

Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Dr. JOSÉ ANTONIO VIRIZUELA ECHABURU

Hospital Virgen Macarena. Sevilla
Manual de Soporte en Oncología 5

ÍNDICE DE AUTORES
Índice de Autores
ALBERT ABAD ESTÉVEZ 153

Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO).
Badalona.
MÓNICA ALAÑA GARCÍA 195

Servicio de Neurología.
Hospital Universitario.
Salamanca.
ALBERTO J. ARIZCUN SÁNCHEZ-MORATE 113

Unidad de Oncología Médica.
Hospital Río Carrión.
Palencia.
FERNANDO ARRANZ ARIJA 113

Palencia.
DAVID BALAGUER MUÑOZ 59

Hospital General Universitario.
Valencia.
FRANCISCO JAVIER BARÓN DUARTE 97

Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.
A Coruña.
TERESA BONFILL ABELLA 171

Hospital de Sabadell. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell.
Barcelona.
CRISTINA CABALLERO DÍAZ 59

Valencia.
8 Manual de Soporte en Oncología

CARLOS CAMPS HERRERO 59

Valencia.
JOAN CARULLA TORRENT 27

Coordinador de la Sección de Cuidados Continuos de la SEOM.
Hospital General “Mateu Orfila”. Mahón.
Menorca.
ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA 219

Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Sevilla.
JESÚS CORRAL JAIME 219

Sevilla.
ELSA DALMAU PÓRTULAS 171

Barcelona.
RAMÓN DE LAS PEÑAS BATALLER 39

Consorcio Hospital Provincial de Castellón.
Castellón.
CARLOTA DELGADO FERNÁNDEZ 113

Palencia.
ANTONIA PILAR DÍAZ VERDE 27

Coordinador de Oncología y Cuidados Continuos.
Hospital General “Mateu Orfila”. IB-Salut. Mahón.
Menorca.

Índice de Autores
Mª JOSÉ FLOR ONCALA 219

Sevilla.
ALEJANDRA GIMENEZ ORTÍZ 39

Consorcio Hospital Provincial.
Castellón.
LUIS LEÓN MATEO 97

A Coruña.
JOSÉ LUIS MANZANO MOZO 153

Servicio Oncología Médica.
Badalona.
RAQUEL MARSÉ FABREGAT 139

Hospital Universitario Son Dureta.
Palma de Mallorca.
TERESA MORÁN 153

Badalona.
LUIS MIGUEL NAVARRO MARTÍN 195

Salamanca.
JOSEFA Mª PÉREZ LIANES 27

Coordinador de Oncología y Cuidados Continuos.
Hospital General “Mateu Orfila”. IB-Salut. Mahón.
Menorca.

NOFRE PONS SUREDA 139

Palma de Mallorca.
JULI RIFÀ FERRER 139

Palma de Mallorca.
CESAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ 195

Salamanca.
Mª CONCEPCIÓN ROLDÁN PUCHALT 39

Consorcio Hospital Provincial.
Castellón.
ISABEL RUIZ MARTÍN 113

Palencia.
EUGENI SAIGÍ GRAU 171

Barcelona.
FRANCIS VAZQUEZ RIVERA 97

A Coruña.

ÍNDICE
PRÓLOGO 17
Ramon Colomer
INTRODUCCIÓN 21
CAPÍTULO 1 27
TRATAMIENTO DE SOPORTE EN ONCOLOGÍA:
CUIDADOS CONTINUOS
Joan Carulla Torrent, Antonia Pilar Díaz Verde, Josefa Mª Pérez Lianes
CAPÍTULO 2 39
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA QUIMIOTERAPIA
CITÓXICA CONVENCIONAL
Ramón de las Peñas Bataller, Alejandra Gimenez Ortiz, Mª Concepción Roldán Puchalt
CAPÍTULO 3 59
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS NUEVOS AGENTES
BIOLÓGICOS DIANA-ESPECÍFICOS
Carlos Camps Herrero, David Balaguer Muñoz, Cristina Caballero Díaz
CAPÍTULO 4 97
TRATAMIENTO DE LA ANEMIA INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
Francis Vazquez Rivera, Luis León Mateo, Francisco Javier Barón Duarte

Índice
CAPÍTULO 5 113
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA
SECUNDARIA A QUIMIOTERAPIA
Isabel Ruiz Martín, Carlota Delgado Fernández, Fernando Arranz Arija,
Alberto J. Arizcun Sánchez-Morate
CAPÍTULO 6 139
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA EMESIS INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA
Nofre Pons Sureda, Raquel Marsé Fabregat, Juli Rifà Ferrer
CAPÍTULO 7 153
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
POR QUIMIOTERAPIA (DIARREA, MUCOSITIS, ESTREÑIMIENTO)
Teresa Morán, José Luis Manzano Mozo, Albert Abad Estébez
CAPÍTULO 8 171
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA TOXICIDAD CARDIACA Y PULMONAR
INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA
Eugeni Saigí Grau, Elsa Dalmau Pórtulas, Teresa Bonfill Abella
CAPÍTULO 9 195
TOXICIDAD NEUROLÓGICA INDUCIDA POR QUIMIOTERAPIA
Cesar A. Rodríguez Sánchez, Luis Miguel Navarro Martín, Mónica Alaña García
CAPÍTULO 10 219
TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS EN ONCOLOGÍA
Ana Mª Casas Fernández de Tejerina, Mª José Flor Oncala, Jesús Corral Jaime

PRÓLOGO
RAMON COLOMER
Presidente de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)
Director, Centro Oncológico MD Anderson España.

Madrid
En nombre de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) me complace presentar el Manual

SEOM de Tratamiento de Soporte en Oncología, una guía práctica que contribuirá a mejorar la atención
de los pacientes con cáncer.
A través de sus diez capítulos, este libro da una respuesta rápida, clara y sencilla a las consultas puntua-
les que surgen durante la actividad clínica diaria en el tratamiento de soporte, tratando de unificar diver-
sos aspectos terapéuticos.
Este manual, que está editado en un formato cómodo y manejable, será sin duda de gran ayuda porque
ha sido elaborado por un nutrido grupo de expertos con un carácter eminente práctico y con el fin último
de beneficiar a nuestros pacientes.
Uno de los objetivos de la SEOM es garantizar la seguridad de los pacientes y los tratamientos más ac-
tuales y eficaces. También es nuestra responsabilidad que los profesionales que tratan el cáncer tengan
una formación óptima y puesta al día.
Felicito a todos los autores que han colaborado en la realización de este libro y a la coordinadora del pro-
yecto, la Dra. Ana Casas, y os emplazo a que lo tengáis como guía de consulta.
Ramon Colomer
Presidente SEOM

INTRODUCCIÓN
ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA
Servicio de Oncología Médica

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Actualmente el cáncer ha dejado de ser el símbolo fatídico de años atrás. Ya no representa

una sentencia de muerte ni siquiera en sus fases avanzadas. De forma general, la situa-
ción ha cambiado mucho en estos últimos años tanto en términos de supervivencia como
de calidad de vida para los pacientes. El perfeccionamiento de los medios diagnósticos,
de los tratamientos y el diagnóstico en fases tempranas de la enfermedad aumenta la efi-
cacia de cualquier gesto terapéutico en todos los tipos de tumores y con ello las posibi-
lidades de curación.
La curación es la principal esperanza de los pacientes y el objetivo de nuestro quehacer

como oncólogos. No obstante, en los últimos tiempos somos cada vez más conscientes
de la importancia de otras cuestiones que antaño quedaron relegadas como son el con-
trol de los efectos secundarios de los tratamientos y todos los aspectos relacionados con
la calidad de vida.
Los efectos secundarios de los tratamientos han supuesto siempre una barrera terapéu-
tica. En muchos casos han comprometido su eficacia a corto y largo plazo cuando las to-
xicidades producidas por la quimioterapia son limitantes de dosis. Por otra parte, desde
un punto de vista psicológico, la mera posibilidad de sufrir determinados efectos secun-
darios ha llegado a originar un verdadero temor entre los pacientes a recibir el tratamiento
oncológico y llegan a considerar incluso, a veces hasta en los tiempos actuales, que no
merece la pena someterse a tratamientos que van a causar tales sufrimientos.
Afortunadamente, este panorama ha cambiado mucho. La Oncología Médica moderna

está propiciando un cambio de paradigma en el que, gracias a los avances de la Biología
Molecular, los fármacos son cada vez más específicos y menos tóxicos. Es un hecho
también que el avance en los tratamientos de soporte ha progresado de forma paralela.
Hoy en día, problemas insuperables hasta muy recientemente en muchos casos, como
los vómitos post-quimioterapia ó las toxicidades hematológicas han dejado de represen-
tar un problema grave y pueden ser prevenidos merced a los avances en la Bioquímica y
en la Biología Molecular y al mejor conocimiento de su manejo.
En este Manual de Soporte en Oncología tratamos de recoger los aspectos más impor-
tantes del control de los efectos secundarios de los tratamientos oncológicos y de algu-
nos de los síntomas que causan más sufrimiento a los pacientes mediante las diferentes
estrategias preventivas y terapéuticas disponibles en el momento actual.
En el Capítulo 1, el Dr. Joan Carulla y colaboradores exponen la necesidad de integrar los

cuidados oncológicos desde la perspectiva de los pacientes y de considerar de forma es-

Introducción
pecial la evaluación de la calidad de vida. En las sucesivas etapas de la enfermedad. Este

Capítulo aporta dimensiones relevantes de cara al futuro y diversas recomendaciones de
programas internacionales. Reitera la consideración del tratamiento de soporte basado en
siempre en la evidencia científica y en la utilización de una metodología rigurosa.
En el Capítulo 2, el Dr. Ramón de las Peñas y colaboradores desarrollan todos los facto-
res relacionados con la prevalencia y cronología de los Efectos Adversos de la Quimio-
terapia Convencional. Hacen una exposición detallada de la valoración y escalas de medida
de la toxicidad de los tratamientos y su valor pronóstico. Finalmente, analizan pormeno-
rizadamente cada una de las toxicidades comunes y especificas y las precauciones que
se deben tener en el manejo de la toxicidad de quimioterapia.
En el Capítulo 3, el Dr. Carlos Camps y colaboradores realizan una exposición exhaustiva

de las toxicidades relacionadas con los diferentes Agentes Biológicos y de su correcto ma-
nejo: agentes anti-EGFR tanto anticuerpos monoclonales como los inhibidores de TK,
agentes antiangiogénicos, agentes anti-HER-2, agentes anti-CD20, IMATINIB, agentes
inhibidores de M-TOR y agentes inhibidores del PROTEASOMA.
En el Capítulo 4, el Dr. Francisco Barón y colaboradores analizan la importancia de la Ane-

mia secundaria a quimioterapia en el paciente oncológico, el diagnóstico diferencial de las
diferentes situaciones y hacen un recorrido por las diferentes opciones terapéuticas ha-
ciendo un especial énfasis en su tratamiento con Agentes Eritropoyéticos y perspectivas
de futuro siguiendo las Guías y Recomendaciones de Organismos Expertos.
En el Capítulo 5, la Dra. Isabel Ruiz y colaboradores desarrollan ampliamente todos los as-
pectos relacionadas con la profilaxis y el tratamiento de la Neutropenia Febril haciendo un
énfasis en especial en el manejo de los Factores Estimulantes de Colonias de Granulo-
citos siguiendo las Guías y Recomendaciones de Organismos Expertos.
En el Capítulo 6, el Dr. Nofre Pons y colaboradores exponen el tema de las Náuseas y los
Vómitos asociados a quimioterapia, los factores de riesgo asociados al paciente y a los
tratamientos, la fisiopatogenia, clasificación según su cronología y control. Finalizan el ca-
pítulo con los distintos algoritmos de tratamiento según el riesgo emetizante de los dife-
rentes agentes y esquemas terapéuticos.
En el Capítulo 7, el Dr. Albert Abad y colaboradores desarrollan el tema de la Toxicidad Gas-

trointestinal asociada a Quimioterapia en sus tres principales manifestaciones: Diarrea,
Mucositis y Estreñimiento. Analizan las causas y manifestaciones clínicas más impor-
tantes y las medidas más importantes para su prevención y tratamiento con especial én-
fasis en los factores de crecimiento.
En el Capítulo 8, el Dr. Saigi y colaboradores exponen todos los aspectos relacionados con
la Prevención y el Tratamiento de la Toxicidad Cardiaca y Pulmonar inducida por Quimio-

terapia. Se analizan los factores de riesgo y los diferentes patrones de toxicidad asocia-
dos a cada fármaco. De igual modo, hacen recomendaciones para su prevención y trata-
miento.
En el Capítulo 9, el Dr. César Rodríguez y colaboradores desarrollan el tema de la to-

xicidad neurológica tanto a nivel central como periférico y exponen pormenorizada-
mente los diferentes grados de toxicidad causada por los diversos agentes
antineoplásicos. Asimismo explican los factores de riesgo para desarrollar neuropatía
y escalas de evaluación.
Finalmente, en el Capítulo 10 exponemos los aspectos más relevantes en la actualidad

del control de las metástasis óseas desde el desarrollo y aplicaciones de los bifosfonatos
hasta las nuevas aportaciones de la Biología Molecular merced al desarrollo de anticuer-
pos monoclonales para la prevención y el tratamiento de la afectación del sistema es-
quelético ligada a las anomalías de metabolismo óseo.
Es ya una máxima en Medicina considerar que cada enfermo es distinto y que por tanto
cada tratamiento debe ser individualizado. En Oncología, esta individualización tiene una
doble vertiente. Por una parte, la Biología Molecular está cambiando el modo de enten-
der el cáncer y abre nuevas esperanzas para su control. Los nuevos fármacos actúan
frente a alteraciones moleculares específicas y empezamos a poder predecir la respuesta
de cada enfermo concreto a cada fármaco y adelantarnos a minimizar su toxicidad.
Por otra parte, la individualización tiene otra faceta en Oncología. La atención de los pa-
cientes debe ser personalizada, adaptada a sus características, a "su medida". Esto sig-
nifica que hay que considerar todos los aspectos ya que, además de los puramente
biológicos, intervienen en el desarrollo de la enfermedad factores psicológicos, familiares,
sociales, económicos y laborales que influyen mucho en la forma de afrontar la enfer-
medad y que constituyen la verdadera esencia de la atención continuada oncológica de
la cual una parte muy importante es el Tratamiento de Soporte. Confiamos que este ma-
nual sea una ayuda para continuar perfeccionándolo.

Coordinadora del Manual
Septiembre 2008

Capítulo 1
TRATAMIENTO
DE SOPORTE EN
ONCOLOGÍA:
CUIDADOS CONTINUOS
JOAN CARULLA TORRENT(1) (3)

ANTONIA PILAR DÍAZ VERDE(1)
JOSEFA Mª PÉREZ LIANES(2)
(1)Coordinación de Oncología y Cuidados Continuos

(2)Unidad de Psicooncología
Hospital General “Mateu Orfila”. Menorca.

(3)Coordinador de la Sección SEOM de Cuidados Continuos
Tratamiento de Soporte en Oncología: Cuidados Continuos
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. PERSPECTIVAS DE LOS PACIENTES
3. HERRAMIENTAS DE EVOLUCIÓN MÁS UTILIZABLES
4. DIMENSIONES A INCLUIR EN EL FUTURO
5. RECOMENDACIONES NOVEDOSAS DE LOS EXPERTOS EN SOPORTE
6. EL PRESENTE EN EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE, BASADOS EN LA

EVIDENCIA
7. RECOMENDACIONES METODOLÓGICAS DE FUTURO
8. CONCLUSIONES
9. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
¿Qué significa y que importancia tienen los cuidados continuos para el

bienestar de los pacientes oncológicos?
La Oncología Médica, como especialidad médica, desarrollada con un ideario originario ba-
sado en la visión integral del paciente, ha demostrado a lo largo de su crecimiento, una sen-
sibilidad especial, fundamentada en la complejidad del binomio “paciente-enfermedad”.
Esta complejidad se ha ido simplificando debido al desarrollo y adquisición de buenas

prácticas, basadas siempre en la evidencia. Evidencia fundamentada en una metodología
exquisita, el ensayo clínico, que a lo largo de su (corta) historia, ha permitido recopilar una
cantidad de conocimientos por unidad de tiempo… insuperable por otras especialidades
de la Medicina.
Pero esta peculiaridad, no tendría la categoría de excelencia, si la aplicación inmediata

asistencial no se produjera casi automáticamente. En primer lugar, porque una cantidad
ingente de pacientes se benefician precozmente de tratamientos novedosos, y en se-
gundo lugar, porque la “violación de guías, protocolos, consensos…” por todos nos-
otros se hace “conscientemente”, formando parte del “arte mágico” que debe
acompañar a cualquier toma de decisiones delante de problemas concretos, de un pa-
ciente concreto.
Algunas veces, escasas afortunadamente, en situaciones que vemos irresolubles, con la

inmediatez acuciante de una consulta masificada, nos queda el recurso de echar mano
de Susanna Tamaro y su “A donde el corazón te lleve”, y curiosamente, si uno tiene
tiempo de “rebobinar”, resulta que la decisión tomada intuitivamente hace diana, con lo
cual, el estrés generado anteriormente, se disipa y nuestro rictus angustiado se va trans-
formando en “persona-médico”, de nuevo preparada para atender al siguiente paciente
o familia.
El tratamiento de soporte en Ciencias de la Salud y muy especialmente en Oncología

tiene como beneficiario inmediato al paciente, a su entorno familiar íntimo y retroalimenta
beneficios objetivos y subjetivos al equipo tratante, repercutiendo esta suma de acciones
en un costo-efectividad altamente positivo en el sistema sanitario.
Pero lo más importante es la percepción de beneficio clínico por el propio paciente, de ma-
nera que, para poder hacer un balance final, necesitamos herramientas de evaluación

metodológicamente fiables, sencillas de uso, aplicables en el entorno asistencial, y ho-

mologadas para poder comparar series de entornos similares.
El desarrollo de instrumentos de medida de la calidad de vida, de toxicidades, o de efi-

cacia de tratamiento de intangibles, lleva una cronología paralela al desarrollo de los fár-
macos o de las nuevas intervenciones oncológicas.
La necesidad de medir la calidad de vida se inició con la utilización de los primeros fár-
macos citostáticos: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de la vinca, etc.,
que dieron lugar a la aparición de toxicidades tales como mucositis, neutropenia,neu-
rotoxicidad. Siguió con los antieméticos de alta eficacia tras la introducción de antraci-
clinas, Cis-platino y derivados, etc En la última década, el arsenal terapéutico, se ha
ampliado exponencialmente, y también se han detectado nuevas toxicidades, agudas
o diferidas.
El espectro de los problemas derivados del tratamiento se ha ido sofisticando a medida

que los esquemas han sido más agresivos y por tanto “poli-tóxicos”, quimio-radioterapia,
trasplantes, agentes anti-diana, etc.
En el momento actual, en que se consiguen respuestas impensables con un altísimo

porcentaje de largos supervivientes, las herramientas de medición de la calidad de
vida precisan incluir dos observadores, la percepción del equipo clínico y la del pa-
ciente.
2. PERSPECTIVAS DE LOS PACIENTES
¿Es posible contemplar una perspectiva del paciente para diseñar los
cuidados de soporte en cáncer?
Los pacientes en tratamiento específico “activo” o ya finalizado, prefieren el conti-

nuum asistencial de sus equipos a equipos alternativos o paliativos (1). Para ello,
desde el punto de vista del paciente pueden medirse las opiniones que generan una
buena asistencia, sensibilidad, atenciones en las múltiples visitas ambulatorias a lo
largo de su enfermedad, recomendándose que estas evaluaciones se hagan en di-
ferido, post-consulta, en domicilio, para evitar sesgos producto de algunas “coac-
ciones”(2).
La evaluación de la calidad de vida en el entorno asistencial se va implantando, a medida

que los cuestionarios se hacen prácticos, menos extensos y comprensibles. Su gran valor
es que nos permiten avanzar pronósticos de respuesta y supervivencia a los tratamien-
tos integrales en los pacientes que perciben ganancia rápida en los parámetros de su ca-
lidad de vida(3, 4).

3. HERRAMIENTAS DE EVALUACIÓN MÁS UTILIZABLES
Una opción genérica de cuestionario de calidad de vida, que actualmente se incluye in-
cluso en ensayos clínicos, es el Euro-QoL-5D(5), que nos permite en todo momento del
proceso, evaluar la calidad de vida, mediante estados de salud, informatizables, y perci-
bir la “tendencia” de la calidad de vida del paciente a lo largo de la enfermedad, tomando
decisiones rápidas si alguna de las cinco dimensiones se descompensa. A continuación,
se pueden usar herramientas más sofisticadas de evaluación, si lo consideramos opor-
tuno, del tipo QLQ-C30 de la EORTC, CARES-Short Form, FACT, FACIT, Mc Gill QoL, SF-
36 Health, etc.
Dentro de este marco aparentemente lógico, sencillo, instrumentalizado pero fiable, no

se debe caer en la solución fácil, “fiebre equivale a infección…” sino que deben con-
templarse otros inputs que generan, el entorno próximo del paciente, la enfermería, el psi-
cólogo, puesto que con la ayuda de todos evitaremos interpretaciones falsas de estados
de calidad de vida, por negación de la enfermedad, por miedos a recaídas, a cambios de
tratamiento que clínicamente deban acometerse(6).
4. DIMENSIONES A INCLUIR EN EL FUTURO
Con la perspectiva de Stevenson G. que proyecta los costos de los cuidados de una pobla-
ción que envejece, de tal manera que en 2040, dichos costos se triplicarán(7), debemos igual-
mente reflexionar acerca de la población que estamos tratando, envejecida, que se cura, que
contrae una segunda, tercera neoplasia, y que en su trayectoria vital contrae comorbilida-
des, aumentando la complejidad del paciente desde el punto de vista de proceso asistencial.
Ante este escenario, nada lejano, la evaluación de problemas psico-sociales, económicos,

y de salud, de manera integral se hace imprescindible, tanto desde el punto de vista de
abordar integralmente los cuidados, como desde la perspectiva que nos puede brindar la
evaluación de pacientes geriátricos para tomar decisiones terapéuticas costo-eficicaces.
Estas evaluaciones integrativas(8), contemplan parámetros rutinarios tales como:
1. Edad.
2. ECOG.
3. Grados de dependencia física.
4. Niveles de independencia.
5. Presencia de cuadros depresivos crónicos.

6. Deterioro cognitivo.
7. Capacidad de realizar las actividades de la vida diaria.
8. Co-morbilidades agudas o crónicas.
9. Uso de polifarmacia.
10. Síndromes geriátricos específicos.
11. Cuidadores familiares capaces.
En estos momentos disponemos de herramientas de evaluación de síntomas, unidi-

mensionales, multidimensionales, tratamientos específicos de alta eficacia en soporte y
paliación, cuestionarios de satisfacción del paciente y familia, etc; Por ello la investigación
debe seguir avanzando ya que ante los retos expuestos, no podemos solucionarlo todo
en un abrir y cerrar de ojos.
5. RECOMENDACIONES NOVEDOSAS DE LOS EXPERTOS EN SOPORTE
La investigación institucional es la que aporta más recursos para su desarrollo, siendo

“rentable e incentivadora”. Pero la investigación institucional, incluso en economías “fuer-
tes” es habitualmente inexistente o hace el papel de pariente pobre…
Michael J. Fisch, director del Programa General Oncológico, del M. D. Anderson Cancer
Center(9), reclama atención hacia la investigación en el manejo de síntomas, analizando
retos y oportunidades, “…no ha sido fácil de realizar pero hay razones para ilusionarse…”,
sugiriendo dianas investigacionales, suscritas por el National Cancer Institute, dentro del
Programa Oncológico Clínico Comunitario (COOP), que entre otros incluyen:
1. Cuidados Paliativos y Rehabilitación:
2. Acido alfa-lipoico para prevenir la neuropatía.
3. Medicina Integrativa:
• Acupuntura para tratar la xerostomía inducida por la radioterapia.
• Relajación-Visualización para mitigar el distrés relacionado con la quimioterapia o
radioterapia.
4. Soporte Oncológico:
• Celecoxib para prevenir el síndrome mano-pié.
• Dronabinol con palonosetron/dexametasona para prevención de las náuseas.

Es urgente generar conocimiento del uso de las medicinas integrativas (mal llamadas
complementarias-alternativas), usadas de antiguo en nuestros casos y que en muchos pa-
íses, alcanzan rangos que van del 15 al 73%(10).
La literatura va enriqueciéndose de estudios bien diseñados en que se testan estas es-

trategias de soporte, que pese a su efecto placebo inherente, no presentan apenas efec-
tos secundarios ni interacciones imprevisibles (excepto algunos “fármacos extraídos de
plantas” bien identificados). Son ejemplos de algunas intervenciones: los masajes o la
acupuntura en pacientes oncológicos recién operados, o la práctica de yoga en pacientes
con cáncer de mama(11, 12).
No obstante, debemos tener una visión ecléctica sobre estas terapias, dado que en mu-
chos casos, la duración del efecto es corto, y pueden producir en el paciente desespe-
ranza hacia su futuro, con aumento del sufrimiento existencial, precisamente porque
normalmente se usan en etapas de refractariedad a los tratamientos oncológicos o para
el difícil control de síntomas de enfermedad avanzada.
6. EL PRESENTE EN EVALUACIÓN Y TRATAMIENTO DE SOPORTE BASADO EN LA

EVIDENCIA
El soporte durante el tratamiento con quimioterapia convencional debe efectuarse con la

intención de prevenir las toxicidades agudas y subagudas.
Un ejemplo puede ser, la prevención y manejo de la hipomagnesemia, tan asociada a la

terapia con Cis-platino, pero también observada con el uso prolongado de ciclosporina, y
con el aumento del uso de los inhibidores del EGFR. En el caso del Cetuximab, se en-
cuentra hipomagnesemia grado 3/4 en el 1,8 a 5,8% de los pacientes incluídos en estu-
dios pivotales relevantes como: NCIC CO.17, EPIC o CRYSTAL(13).
Trotti ha desarrollado una herramienta de evaluación de toxicidades agudas y tardías desde

el análisis retrospectivo de ensayos clínicos con quimio-radioterapia y con agentes bioló-
gicos diana-específicos concomitante a radioterapia(14), denominada “TAME”: toxicidad
aguda (T), efectos tardíos adversos (A), riesgo de mortalidad (M), para cada tipo de trata-
miento, y generación de un resultado final “end” (E). Este índice global se ha experi-
mentado sobre todo en tratamientos de cáncer de cabeza y cuello y precisa mayor
seguimiento para poder precisar el dominio “A”, de efectos tardíos, así como la aplica-
ción a terapias de otras localizaciones tumorales.
Existen otros estudios que demuestran gran beneficio en el soporte, como el uso de ga-
bapentina a dosis bajas junto a un antidepresivo en el manejo de las sofocaciones no con-
troladas, que si bien es un problema menor en toxicidad, repercute seriamente en la
calidad de vida de los pacientes durante largos períodos de tiempo(15).

En nuestro medio, se han iniciado experiencias sobre la percepción y autocrítica, de cómo los
profesionales tratamos determinadas situaciones complejas, por ejemplo el dolor oncológico.
La SEOM ha auspiciado el proyecto ALGOS, que a su vez ha desarrollado las fases del
estudio DOME (dolor en oncología médica), que se ha dividido en tres fases:
1. Percepción de los oncólogos médicos del manejo del dolor oncológico, objetiván-
dose la realidad y lo que debería ser una actuación ideal(16).
2. Estudio multi-céntrico sobre el manejo del dolor oncológico en condiciones asis-

tenciales en servicios de Oncología Médica en España.
3. Estudio multi-céntrico sobre percepción del paciente de la calidad del tratamiento del
dolor oncológico, practicado su oncólogo y equipo.
Siguiendo la línea investigacional del proyecto DOME, se ha finalizado el estudio con

metodología de “caso-control”, obsevacional, retrospectivo de predicción de depresión
menor y mayor inducida por dolor oncológico descontrolado, utilizando la escala de an-
siedad-depresión de Beck. (Estudio D-PRESS), del que ya disponemos de los resulta-
dos. El estudio, pendiente de publicación actualmente, muestra unos resultados muy
positivos.
Un reto importante que se nos presenta es el control preventivo de la neurotoxicidad pe-

riférica de muchos de los citostáticos actuales, que ofrecen respuestas espectaculares
en enfermedad metastásica, mama, colo-rectal, pulmón etc., pero con un costo de to-
xicidad aguda y crónica demasiado elevado para el bienestar del paciente avanzado, o cu-
rado.
Existen multitud de cuestionarios validados de dolor neuropático, pero no se adecuan

a la realidad oncológica asistencial. Dunlap reclama una estandarización de estas me-
didas de evaluación continua(17), dado que si se aplican cuestionarios globales de dolor
neuropático, no reflejan la intensidad percibida más que en dos localizaciones, manos,
pies, y al contacto con el frío(18), siendo percepciones de disconfort distintas de las de
las pacientes tratadas con taxanos (mama, ovario) o pulmón(19).
A lo largo de este manual de tratamiento de soporte, se analizarán en profundidad y se

darán soluciones a los problemas más frecuentes que presentan los pacientes some-
tidos a tratamiento oncológico. Sin duda las recomendaciones estarán basadas en la evi-
dencia, debido al gran esfuerzo que se lleva haciendo en estos últimos años en
aumentar el arsenal para combatir los efectos secundarios del tratamiento oncológico.
Este arsenal se ha contrastado en multitud de ensayos clínicos, se han hecho meta-aná-
lisis y se han ido actualizando por consenso, guías de buena práctica. Pero seguirán
quedando asignaturas pendientes, que ya hemos empezado a estudiar: las visiones del

oncólogo de su quehacer diario, las percepciones a corto y largo plazo de los pacientes
y familia, etc.
7. RECOMENDACIONES METODOLÓGICAS DE FUTURO
Las metodologías para conseguir herramientas de evaluación del proceso, desde pers-
pectivas “enfrentadas”…(el paciente habitualmente se sienta “enfrente” del oncó-
logo, o psicólogo, o enfermera clínica), deben adecuarse al punto de mira del paciente,
contar con él, que es el que sufre, no vayamos a caer en la triste y cruel frase sacada
de una etapa histórica de la Humanidad: “!...todo para el paciente, pero sin el pa-
ciente…!
Del mundo de los metodólogos, psicólogos, economistas y un sinfín de profesionales, que

han arado sus campos de cultivo adecuadamente, podemos aplicar sus conocimientos en
el estudio de estas asignaturas.
Nos referimos al empleo de los grupos focales de pacientes, de profesionales sanitarios, de vo-
luntarios… para diseñar nuevas escalas de percepción de situaciones concretas de enferme-
dad o de bienestar, como el desarrollado en nuestro país: el Estudio PERFORM, primer
cuestionario español y mundial de percepción de la astenia del paciente oncológico, totalmente
generado por pacientes, que enfrentado al cuestionario estándar FACT-F, le supera en algún atri-
buto del constructo. Este hito, creemos que va a motivar la investigación en otros síntomas.
Existe otro amplio campo de investigación, en el que desde las áreas de gestión se está
mostrando interés y que creemos de importancia capital en el manejo de las enferme-
dades crónicas y complejas, como el cáncer:
1. Los costos a largo plazo de la curación del cáncer (largos supervivientes).
2. Los costos “colaterales” sufridos en forma de dinero y en distrés por el paciente y

las familias, desplazamientos largos a centros de referencia para tratamiento, con-
troles, pruebas diagnósticas, esperas eternas…
3. La percepción global subjetiva (con demasiados elementos objetivos) del proceso de

curarse, los cuidados recibidos, la amabilidad, la empatía.
4. La integración de los pacientes debidamente asesorados, en la toma de decisiones,

conjuntamente con los profesionales de la salud y los políticos-gestores.
Aunque suene a utópico, a futuro lejano, no hay otra salida que el consenso, para que el
sistema sea sostenible, y sobre todo para que podamos optimizar los recursos sin redu-
cir estándares de calidad ofrecida y percibida.

8. CONCLUSIONES
1. El soporte en Oncología nace a la vez que las terapias iniciales para combatir el cán-
cer, con el fin de proteger al paciente.
2. El paciente y su entorno psico-socio-económico son las dianas incuestionables del

soporte integral.
3. El desarrollo de herramientas de evaluación de las intervenciones en soporte, surge

de la misma necesidad de evaluación y medida de la respuesta al tratamiento es-
pecífico, para con ambas, alcanzar el máximo beneficio clínico.
4. El soporte, al igual que la investigación clínica de nuevos tratamientos, dispone de

metodología para conseguir el mismo nivel de evidencia.
5. Las herramientas de evaluación de las intervenciones deben ser fiables, sencillas,

aplicables tanto en investigación clínica como en la práctica clínica habitual.
6. Las futuras herramientas de evaluación en soporte se deben actualizar al unísono

con los avances en nuevos tratamientos oncológicos.
7. La mentalidad abierta a “curar y/o cuidar” a nuestros pacientes, pasa por conocer
todas las estrategias que han demostrado evidencia científica.
8. En soporte no deben olvidarse, las intervenciones no farmacológicas, que han de-

mostrado eficiencia y altos niveles de evidencia.
9. Las intervenciones en soporte deben ser preventivas. Deben ser evaluadas antes,
durante y después del tratamiento: (“la misma mano que prescribe un opioide, debe
prescribir un laxante…”).
10. Las tendencias en investigación de nuevas herramientas de evaluación en soporte,

apuntan hacia la participación de los pacientes (“focus groups”).
11. Los costos del proceso deben incluir siempre los efectos colaterales (psicológicos,
sociológicos, económicos, etc).
12. El proceso no acaba con la curación o el deceso del paciente. Durante el segui-
miento del paciente libre de enfermedad, deben detectarse precozmente las reci-
divas y los efectos tóxicos diferidos del tratamiento “curativo”.
13. Los largos supervivientes son una población de riesgo de segundas, terceras ne-
oplasias, y presentan efectos colaterales que causan incapacidades de mayor o

menor grado, estigmatizaciones, trastornos cognitivos, que les pueden acompañar

durante el transcurso de su vida, y por lo tanto debemos ayudarles a envejecer con
dignidad.
9. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 2
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LA QUIMIOTERAPIA
CITOTÓXICA
CONVENCIONAL
RAMON DE LAS PEÑAS BATALLER(1)

ALEJANDRA GIMENEZ ORTIZ(2)
Mª CONCEPCIÓN ROLDÁN PUCHALT(3)

(1) Jefe de Sección; (2)Médico Adjunto; (3)Médico Interno Residente
Consorcio Hospital Provincial. Castellón
Efectos Secundarios de la Quimioterapia Citotóxica Convencional
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. INCIDENCIA Y FACTORES PRONÓSTICOS
3. CRONOLOGÍA Y VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD
4. VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD
5. TOXICIDADES INDUCIDAS POR LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL

5.1. Toxicidades comunes
5.1.1. Alopecia
5.1.2. Náuseas y vómitos
5.1.3. Estomatitis
5.1.4. Citopenias
5.2. Toxicidades específicas
5.2.1. Toxicidad cardíaca
5.2.2. Toxicidad pulmonar
5.2.3. Toxicidad renal
5.2.4. Toxicidad neurológica
5.2.5. Reacciones de hipersensibilidad
5.2.6. Toxicidad cutánea
5.2.7. Extravasación de citostáticos
5.2.8. Toxicidad tardía
6. PRECAUCIONES ESPECIALES EN EL MANEJO DE QUIMIOTERAPIA
7. CONCLUSIONES
8. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
Prácticamente todos los fármacos eficaces tienen el potencial de producir efectos se-
cundarios o toxicidad tanto en los niveles terapéuticos como fuera de ellos. Los fárma-
cos antineoplásicos son, en general, biológicamente activos y de una eficacia demostrada
si se considera que están llamados a ejercer la difícil tarea de erradicar las células can-
cerosas sin producir una toxicidad letal para el huésped. Aunque este objetivo se alcanza
en un número progresivamente mayor de tipos de neoplasia, es una realidad que en mu-
chos casos el tratamiento con quimioterapia falla en uno u otro sentido. En aquellos tipos
de cáncer o en las situaciones en que, por la extensión de la enfermedad, la curación no
es una posibilidad razonable, el tratamiento con quimioterapia puede ser planteado con
el intento de aliviar o prevenir el desarrollo de problemas sintomáticos o prolongar una su-
pervivencia útil. En estas circunstancias la toxicidad esperada del tratamiento debe ser
ponderada aún más frente al resultado esperado, y ello debe ser discutido con el paciente
que puede aceptar un menor nivel de toxicidad si no se le puede anticipar una curación.
La toxicidad de la quimioterapia viene complicada por el uso frecuente de combinaciones
de fármacos en lugar de la monoterapia, así como por el hecho de que muchos agentes
suman o potencian sus niveles de toxicidad; por otro lado, algunas toxicidades de la qui-
mioterapia se producen dentro del rango terapéutico y no por dosis excesiva, por lo que
se deben conocer, prevenir en lo posible y en muchos casos asumirlas como parte del tra-
tamiento. Afortunadamente en los últimos años se han hecho importantes progresos en
el conocimiento, en la prevención y en el manejo de la mayoría de las toxicidades de la
quimioterapia.
2. INCIDENCIA Y FACTORES PRONÓSTICOS
Los efectos secundarios de los fármacos son responsables de un 6.5% de todos los in-
gresos hospitalarios y de al menos 100.000 muertes al año en US. Hay pocos estudios
que analicen la incidencia de la toxicidad en pacientes con cáncer que reciben quimiote-
rapia, salvo los aportados en distintos tipos de cáncer en particular, como el cáncer de
mama, el cáncer de pulmón y las neoplasias hematológicas. En estos estudios, y con dis-
tintos matices, se aporta que los efectos secundarios severos más frecuentes son los he-
matológicos y digestivos.
La incidencia y severidad de la toxicidad por quimioterapia están relacionadas con una

serie de factores que dependen del fármaco y del paciente (tabla 1). Los fármacos anti-
tumorales tienen una actividad citotóxica sobre las células neoplásicas y sobre tejidos

sanos, lo que conlleva que, en relación a la dosis, esquema terapéutico, combinación de

cistostáticos, vías de administración o interacción con otros fármacos, la quimioterapia
pueda ser responsable de una constelación de efectos tóxicos indeseables en el trans-
curso del tratamiento antineoplásico.
TABLA 1. Factores pronosticos de toxicidad a quimioterapia convencional
Factores dependientes Dosis

del tratamiento Combinación
Esquema terapéutico
Vía de administración
Interacciones farmacológicas
Factores dependientes Edad

del huésped Performance status
Estado nutricional
Reserva medular
Estado funcional hepático y renal
Factores genéticos
Gracias a que el desarrollo clínico de los fármacos citostáticos se realiza de forma per-
fectamente reglada por medio de los ensayos clínicos, se conoce bien el perfil tóxico de
la quimioterapia convencional, pudiendo estar afectado cualquier órgano o sistema con
una población celular en crecimiento (tabla 2).
TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional
Fármaco Citopenia Emesis Alopecia Otra tox

Actinomicina D 3 2 2 M, Cut
Bleomicina 0 1 2 P, D, A
Bortezomib 2 2 2 N
Busulfán 3 1 1 P
Carboplatino 2 2 0 R
Capecitabina 1 1 0 D, Cut
Carmustina 3 3 1 P, R
Cisplatino 2 3 1 R, N
Ciclofosfamida 3 2 2 U

TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional (Continuación)

Citarabina 3 2 1 M, Bi, N
Dacarbacina 2 3 1 A
Daunorrubicina 3 2 3 C
Docetaxel 2 1 3 Cut, N, edema
Doxorrubicina 3 2 3 C
Doxorrubicina liposomal 2 2 3 C, Cut,
Epirrubicina 3 2 3 C
Estramustina 0 2 0 Trombosis
Etopósido 2 1 1 N, M
Fludarabina 2 2 1 N
5-Fluorouracilo 1 1 0 D, M
Gemcitabina 2 2 1 P
Hydroxiurea 2 1 0 Cut
Idarrubicina 3 2 3 C
Ifosfamida 3 1 3 N, U
Irinotecan 2 1 2 D
Lomustina 3 2 1 P, R
Melfalán 2 1 0 R
Mercaptopurina 2 1 0 Bi
Methotrexate 2 1 0 M, N
Mitramicina 2 1 0 Hipocalcemia
Mitomicina 3 1 1 P, R, TTP
Mitoxantrone 2 1 1 C
Oxaliplatino 1 2 0 N
Paclitaxel 2 1 3 N
Pemetrexed 2 1 0 M, Cut
Pentostatin 1 1 0 R
Procarbacina 2 1 0 R
Raltitrexed 2 1 0 R
Streptozocina 1 3 0 H, R
Suramina 2 2 0 R
Temozolomida 2 2 0
Tenipósido 2 1 1 N

TABLA 2. Toxicidades de la quimioterapia convencional (Continuación)

Talidomida 2 1 0 N, Cut
Tioguanina 2 1 0 Bi
Tiotepa 2 1 0 R
Topotecan 3 2 2 R
Trimetrexate 2 1 2 M, Cut
Uracil/Tegafur 1 1 0 D, Cut
Vinblastina 2 1 1 N
Vincristina 0 1 1 N
Vindesina 1 1 2 N
Vinorelbina IV 2 1 1 N
Vinorelbina O 1 2 1 N
A= alergia; Bi= colestasis; C= cardíaca; Cut= cutánea; D= diarrea; H= hepática;

M= mucositis; N= neurológica; P= pulmonar; R= renal; TTP: púrpura trombocítica-
trombocitopénica; U= cistitis.
En su expresión máxima, los límites de los efectos biológicos de la quimioterapia son

la curación total del cáncer con la erradicación completa del tejido neoplásico y la
muerte tóxica del paciente como consecuencia de los efectos indeseables del trata-
miento. Por ese motivo, es imprescindible el conocimiento del perfil tóxico de los
fármacos citostáticos para ajustar al máximo el rango terapéutico –mayor eficacia con
menor toxicidad–. Aunque hay datos contradictorios en algunos estudios, se consi-
dera que, en general, la toxicidad de la quimioterapia es mayor en pacientes de edad
avanzada, pudiendo complicar de forma severa el plan terapéutico. El conocimiento
de los efectos de la edad en los parámetros de metabolismo, efectos farmacológicos
y toxicidad de la quimioterapia ha ido aumentando en los últimos años conforme au-
menta la incidencia de cáncer en sujetos de edad avanzada. La comorbilidad es muy
frecuente en estos pacientes, y dado que este grupo de enfermos generalmente
queda excluido de los ensayos clínicos controlados, se sabe poco sobre la influencia
de tal comorbilidad en la toxicidad de la quimioterapia. El aspecto más importante
que relaciona la mayor toxicidad de la quimioterapia en los pacientes de edad avan-
zada, es la existencia de unos cambios fisiológicos de susceptibilidad a dicha toxici-
dad (tabla 3).

TABLA 3. Cambios fisiológicos y consecuencias de la quimioterapia en pacientes con edad

avanzada
Cambio fisiológico Consecuencia de la quimioterapia
• Reducción de la reparación del DNA • Toxicidad prolongada

• Reducción reserva medular y hematopoyésis • Lenta recuperación de toxicidad hematológica
y mucosas
• Cambios en secreción gástrica • Reducción de capacidad de absorción
• Reducción en capacidad funcional de órganos • Mayor riesgo de fallo orgánico
y sistemas
• Reducción de masa corporal • Cambios en la distribución tisular
• Reducción de nefronas • Defectos de eliminación
• Reducción de masa hepática • Defectos de metabolismo
• Reducción de proteinas plasmáticas • Cambios en niveles plasmáticos
Independientemente de la edad, la intensidad y severidad de la toxicidad por quimioterapia

está en relación con otras características del paciente, entre las que destaca el estado nu-
tricional, la reserva medular, el estado funcional global –performance status– y las varia-
bles genéticas (polimorfismos) relacionadas con los mecanismos de acción o resistencia
a fármacos.
3. CRONOLOGÍA DE LA TOXICIDAD A QUIMIOTERAPIA
Es bien conocido que la toxicidad a la quimioterapia convencional tiene un perfil cro-

nológico, que depende del fármaco citostático (tabla 4).La toxicidad más conocida y
reportada en los distintos estudios de eficacia y toxicidad es la que aparece en las
horas o días inmediatos a la infusión (toxicidad aguda), así como la que se produce
en las semanas posteriores a aquella (toxicidad precoz y retardada). Cuando se ana-
lizan, sin embargo, los efectos tardíos de la quimioterapia, que pueden darse lugar la
cabo de meses y años después de haberse administrado, son menos los estudios que
las refieren, tal vez porque exigen que las neoplasias tratadas sean de buen pronós-
tico y con una adecuada tasa de largos supervivientes que permita su análisis epide-
miológico.

TABLA 4. Cronología de la toxicidad por quimioterapia convencional
Tiempo Toxicidad
Horas-días Emesis
Extravasación/Irritación
Reacción Anafiláctica
Cistitis Hemorrágica
Fallo Renal Agudo
Fiebre Farmacológica
Flebitis
Días-semanas Toxicidad Hematológica

Alopecia
Mucositis
Trastornos Metabólicos
Toxicidad Hepática Aguda
Colostasis
Toxicidad Renal
Semanas-meses Neurológica
Cardíaca
Cutánea
Pulmonar
Ototoxicidad
Meses-años Infertilidad
Carcinogénesis
Toxicidad Ocular
Toxicidad Hepática
4. VALORACIÓN DE LA TOXICIDAD
Dada la potencial severidad de la toxicidad inducida por quimioterapia, así como su im-
portancia para la toma de decisiones y para el correcto cumplimiento de los tratamientos
previstos, es fundamental que el oncólogo y el equipo de cuidados valore la aparición de
los efectos secundarios de manera que estén perfectamente objetivados y reflejados en
el historial clínico. Forma parte de la rutina de los Servicios de Oncología la utilización de
gradaciones de toxicidad por síntomas, aparatos y sistemas, mediante sistemas acepta-
dos por la comunidad científica (tabla 5).

TABLA 5. Criterios de toxicidad común para estudios internacionales (CTC)
GRADO
TOXICIDAD 0 1 2 3 4
Sangre/médula ósea
Leucocitos 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0
(109/l)
Plaquetas DLN 75,0-normal 50,0-74,9 25,0-49,9 <25,0
(109/l)
Hgb (g/l, g/dl) DLN >10,0-normal 8,0-10,0 6,5-7,9 <6,5
Granulocitos/ 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5
cayados (109/l)
Linfocitos 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 <0,5
(103/mm3)
Hemorragia no leve, no precisa macroscópica, macroscópica, masiva, transfusión
(clínica) transfusión transfusión de 1-2 transfusión de 3-4 de >4 unidades por
unidades por episodio unidades por episodio episodio
Infección no leve moderada intensa riesgo de muerte

Gastrointestinal
Náuseas no capaz de una ingesta bastante sin ingesta --
ingesta razonable reducida, pero posible significativa
Vómitos no 1 episodio en 24 2-5 episodios en 24 6-10 episodios en >10 episodios en 24
horas horas 24 horas horas, o necesidad
de apoyo parenteral
Diarrea no aumento de 2-3 aumento de 4-6 depo- aumento de 7-9 aumento de ≥10
deposiciones por siciones por día, o de- deposiciones/día, o deposiciones/día, o
día pretratamiento posiciones noctur- incontinencia, o diarrea sanguinolenta,
nas, o retortijones retortijones intensos o necesidad de apoyo
moderados parenteral
Estomatitis no úlceras indoloras, eritema doloroso, eritema doloroso, requiere apoyo

eritema o dolor de edema o úlceras, edema o úlceras, parenteral o enteral
garganta leve pero capaz de comer incapaz de comer
Hígado
Bilirrubina DLN -- <1,5 X N 1,5-3,0 X N >3,0 X N
Transaminasas DLN 2,5 X N 2,6-5,0 X N 5,1-20,0 X N >20,0 X N
(SGOT, SGPT)
Fosfatasa DLN 2,5 X N 2,6-5,0 X N 5,1-20,0 X N >20,0 X N
alcalina ó
5'nucleotidasa
Hígado sin cambios -- -- precoma coma hepático
(clínica) respecto a
situación basal
DLN: dentro de los límites normales
N: límite superior de normalidad

TABLA 5. Criterios de toxicidad común para estudios internacionales (CTC) (Continuación)
GRADO
TOXICIDAD 0 1 2 3 4
Riñón, vejiga
Creatinina DLN <1,5 X N 1,5-3,0 X N 3,1-6,0 X N >6,0 X N
Proteinuria sin 1+ ó <0,3 g% ó <3 g/l 2-3+ ó 0,3-1, 0-1,0 g% 4+ ó >1,0 g% ó >10 g/l Síndrome nefrótico
cambios ó 3-10 g/l
Hematuria negativa sólo microscópica macroscópica, sin macroscópica + precisa transfusión
coágulos coágulos
Alopecia sin pérdidas pérdida leve de pérdida acusada o -- --
cabello total del cabello
Pulmonar no o sin asintomático, disnea con disnea con nivel disnea en reposo
cambios anomalías en esfuerzos normal de actividad
pruebas pulmonares importantes
Corazón
Arritmias no asintomática, recurrente o precisa tratamiento precisa vigilancia o
cardíacas transitoria, no persistente, no presenta hipotensión,
precisa tratamiento precisa tratamiento o taquicardia
ventricular, o fibrilación
Función no asintomática, fracción asintomática, fracción ICC leve, responde ICC intensa o
cardíaca de eyección en reposo de eyección en reposo al tratamiento refractaria
reducida en menos del reducida en más del
20% del valor basal 20% del valor basal
Isquemia no aplanamiento asintomática, cambios angina sin indicios infarto agudo de

cardíaca inespecífico de la de ST y onda T que de infarto miocardio
onda T sugieren isquemia
Pericardio no derrame pericarditis (roce, derrame taponamiento

asintomático, no dolor torácico, sintomático precisa precisa drenaje
precisa tratamiento cambios ECG) drenaje urgente
Tensión arterial
Hipertensión no o sin aumento temporal aumento recurrente o precisa tratamiento crisis hipertensiva
cambios asintomático mayor persistente mayor de
de 20 mmHg (0) o a 20 mmHg (0) o a
>150/100 si >150/100 si
previamente DLN no previamente DLN no
precisa tratamiento precisa tratamiento
Hipotensión no o sin cambios que no precisa reposición precisa tratamiento precisa tratamiento y
cambios precisan tratamiento de líquidos u otro y hospitalización se hospitalización
(incluida hipotensión tratamiento, pero no resuelve en 48 durante >48 horas
ortostática pasajera) hospitalización horas al suspender después de
el agente suspendido el agente

GRADO
TOXICIDAD 0 1 2 3 4
Neurológica
Neurosensorial no o sin parestesias leves, pérdida sensorial pérdida sensorial --
cambios pérdida de reflejos objetiva leve o objetiva intensa o
tendinosos moderada parestesias que
profundos parestesias interfieren en la
moderadas función
Neuromotora no o sin debilidad subjetiva debilidad objetiva debilidad objetiva parálisis

cambios ausencia de leve sin alteración con alteración de la
hallazgos objetivos significativa de la función
función
Neurocortical no somnolencia o somnolencia o somnolencia coma, convulsiones,

agitación leves agitación intensa, agitación, psicosis tóxica
moderadas confusión,
desorientación o
alucinaciones
Neurocerebe- no incoordinación leve, temblor intencional, ataxia locomotriz necrosis cerebelosa
losa disdiadococinesia dismetría, habla
balbuceante,
nistagmo
Estado de sin cambios ansiedad o ansiedad o ansiedad o ideas suicidas
ánimo depresión leves depresión depresión intensas
moderadas
Neurocefaleas no leve moderada o intensa, inexorable e intensa --
pero pasajera
Neuroestreñi- no o sin leve moderada intensa íleo > 96 horas
miento cambios
Neuroaudición no o sin pérdida auditiva tinnitus pérdida de audición sordera imposible

cambios asintomática sólo que interfiere en la de corregir
en la audiometría función, pero
corregible con
ayuda auditiva
Neurovisión no o sin -- -- pérdida de visión ceguera

cambios subtotal sintomática
Piel no o sin erupción maculosa erupción maculosa erupción papulosa, dermatitis exfoliativa
cambios o papulosa irregular o papulosa irregular maculosa o o dermatitis
o eritema o eritema con vesiculosa ulcerosa
asintomático prurito u otros sintomática
síntomas asociados generalizada

GRADO
TOXICIDAD 0 1 2 3 4
Alergia no exantema pasajero, urticaria, fiebre enfermedad del suero, anafilaxia
fiebre farmacológica medicamentosa broncoespasmo,
<38º C >38º C, precisa medidas
broncoespasmo leve parenterales
Fiebre en no 37,1-38,0º C 38,1-40,0º C > 40º C, durante > 40º C durante

ausencia de menos de 24 horas más de 24 horas o
infección fiebre acompañada
de hipotensión
Local no dolor dolor y tumefacción, ulceración indicada la cirugía
con inflamación o plástica
flebitis
Ganancia/ <5,0 % 5,0-9,9 % 10,0-19,9 % 20,00% --

pérdida de
peso
Metabólica
Hiperglucemia <6,4 6,4-8,8 8,9-13,7 13,8-27,5 >27,5 o cetoacidosis
(mmol/l)
Hipoglucemia >3,5 3,0-3,5 2,2-2,9 1,7-2,1 <1,7
(mmol/l)
Amilasa DLN <1,5 X N 1,5-2,0 X N 2,1 - 5,0 X N >5,1 X N
Hipercalcemia 2,15-2,59 2,6-2,89 2,9-3,09 3,1-3,3 >3,3
(mmol/l)
Hipocalcemia 2,15-2,59 1,9-2,14 1,7-1,89 1,5-1,69 <1,5
(mmol/l)
Hipomagnese >1,4 1,4-1,2 1,1-0,9 0,8-0,6 0,5
mia (mmol/l)
Coagulación
Fibrinógeno DLN 0,99-0,75 X N 0,74-0,50 X N 0,49-0,25 X N 0,24 X N
Tiempo de DLN 1,01-1,25 X N 1,26-1,50 X N 1,51-2,00 X N >2,00 X N
protrombina
Tiempo de DLN 1,01-1,66 X N 1,67-2,33 X N 2,34-3,00 X N >3,00 X N

tromboplastina
parcial
* Otros (no no o normal leve moderada intensa riesgo de muerte
reseñados
antes)
* modificación de la escala CTC

TABLA 6. Modificaciones de dosis de la quimioterapia
Causa de modificación de dosis

Disfunción Disfunción Disfunción
Fármaco
renal hepática neurológica
Actinomicina D + +
Bleomicina +
Bortezomib +
Busulfán +
Carboplatino +
Capecitabina +
Carmustina +
Cisplatino + +
Ciclofosfamida + +
Citarabina + +
Dacarbacina + +
Daunorrubicina +
Docetaxel +
Doxorrubicina +
Doxorrubicina liposomal +
Epirrubicina +
Etopósido + +
Fludarabina +
5-Fluorouracilo +
Gemcitabina + +
Hydroxiurea + +
Idarrubicina + +
Ifosfamida +
Irinotecan +
Lomustina +
Melfalán +
Mercaptopurina + +
Methotrexate + +

Una vez graduada la toxicidad, su anotación en la historia clínica es necesaria para poder
seguir tomando las decisiones futuras que pasan desde el cambio de esquema tera-
péutico-suspensión de fármacos tóxicos, reducción de dosis, retrasos en los ciclos, etc-
hasta el uso de tratamientos que van a intentar reducir la toxicidad en tratamientos ul-
teriores.
5. TOXICIDADES INDUCIDAS POR LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL
5.1 Toxicidades comunes

Se incluyen en este grupo aquellos efectos secundarios que son producidos por la
mayor parte de los citostáticos, en mayor o menor grado: la caída de pelo o alopecia,
las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, la estomatitis y las citopenias, fun-
damentalmente la granulocitopenia.
5.1.1 Alopecia
Puede ocurrir con la mayoría de citostáticos. Se produce por el efecto del fármaco
sobre las poblaciones celulares de rápida proliferación. Es prácticamente segura con
las antracilinas, los taxanos y el etopósido, siendo menos constante con el resto,
aunque el uso de combinaciones de citostáticos potencia significativamente el
efecto secundario. Aunque el uso de casquetes fríos puede ser eficaz, apenas se
usan. Se debe explicar que va a ocurrir y que es reversible cuando finalice el trata-
miento de quimioterapia.
5.1.2 Náuseas y vómitos

Las náuseas y los vómitos –emesis– se han considerado de forma consistente como
uno de los efectos secundarios más temidos por los pacientes que reciben qui-
mioterapia. Un control inadecuado de la emesis empeora de forma significativa la
calidad de vida y aumenta el riesgo de mal cumplimiento de los tratamientos, por
lo que ha sido uno de los campos de investigación principales en los últimos años,
con importantes avances terapéuticos que incluyen los nuevos conocimientos en la
fisiopatología de la emesis, el reconocimiento del valor de la combinación de antie-
méticos, el tratamiento diferenciado para emesis aguda (<24 h después de la qui-
mioterapia) y emesis retardada (>24 h después de la quimioterapia) y el desarrollo
de nuevos agentes antieméticos, en particular los antagonistas selectivos del re-
ceptor tipo 3 de la serotonina y, más recientemente, los antagonistas del receptor
NK1. Al igual que en otros aspectos de los cuidados de soporte –p.e. anemia–, la dis-
ponibilidad de los nuevos agentes antieméticos con sus correspondientes mayores
costos comparados con los antiguos antieméticos ha hecho necesario desarrollar
guías clínicas que ayuden a su uso racional y coste-efectivo. Para ello, se han tenido
que revisar los factores pronósticos asociados a la emesis postquimioterapia, de
manera que sea posible predecir al máximo el riesgo emético de los tratamientos
oncológicos. Algunos de estos factores están relacionados con el tratamiento, in-

cluyendo los propios agentes citostáticos, la dosis de los mismos, la vía de admi-
nistración y el esquema utilizado. Como resultado de esta relación entre tratamiento
de quimioterapia y emesis, se ha establecido una clasificación, recientemente ac-
tualizada, de riesgo emetógeno en función de los citostáticos administrados. Asi,
son considerados de alto riesgo emetógeno –100% de emesis aguda– cisplatino, da-
carbacina, carmustina, mecloretamina y ciclofosfamida a dosis altas.
5.1.3 Estomatitis
La irritación o ulceración de las mucosas, en particular de la oral es también la con-
secuencia de la acción de los citostáticos sobre tejidos en proliferación, por lo que
es un efecto secundario muy común en los pacientes tratados con quimioterapia.
Los fármacos responsables más frecuentes son el methotrexate, las antraciclinas
y las fluopirimidinas. El efecto se ve agravado por la mala higiene de la cavidad oral
y por el uso de la radioterapia previa o concurrente. Por el contrario, una adecuada
limpieza oral y una prevención de los traumas que suponen los alimentos muy ca-
lientes o irritantes, así como de las infecciones locales pueden reducir mucho la in-
cidencia de esta toxicidad.
5.1.4 Citopenias
La toxicidad sobre la médula ósea en forma de citopenias, sobre todo de granulo-
citopenia, es también la consecuencia de la acción de los citostáticos sobre los te-
jidos proliferantes, en este caso del sistema hematopoyético. Es una toxicidad muy
frecuente, aunque solo en determinados casos es grave. Suele ser la toxicidad li-
mitante de dosis y la responsable de los retrasos en los ciclos en la mayoría de los
esquemas de quimioterapia. Son excepcionales los fármacos que respetan la mé-
dula ósea –bleomicina y vincristina–, por loque hay que considerar que la toxicidad
hematológica es la norma cuando se utililiza quimioterapia. Aunque el perfil gene-
ral es que la granulocitopenia ocurra entre los días 7 y 14 del ciclo, con algunos fár-
macos esta toxicidad puede retrasarse y ser más prolongada, como es el caso de
las nitrosoureas, elbusulfán y la mitomicina. Algunos citostáticos como mitomicina,
carboplatino y gemcitabina se caracterizan porque provocan más trombocitopenia
que otros agentes. Los pilares fundamentales para el manejo de esta toxicidad son
el cálculo correcto de las dosis, el ajuste de dosis y/o retraso del tratamiento en fun-
ción de la toxicidad en ciclo previo, y el adecuado tratamiento de las complicaciones
infecciosas o hemorrágicas mediante el soporte transfusional y el uso de antibiote-
rapia. El uso de los factores de crecimiento hematopoyético (G-CSF, eritropoyeti-
nas) ha mejorado de forma significativa el riesgo de los pacientes al permitir un
mejor abordaje de la toxicidad hematológica y sus complicaciones.
5.2 Toxicidades específicas

Constituyen un grupo de efectos secundarios sobre aparatos o sistemas que van li-
gados a determinados agentes citostáticos y que en algunos casos revisten una es-
pecial gravedad.

5.2.1 Cardiomiopatía
Es una toxicidad ligada esencialmente a las antraciclinas –doxorrubicina y dauno-
rrubicina, y en menor grado a la epirrubicina y mitoxantrone– Su riesgo y severidad
están ligados a la dosis total acumulada del citostático –mayor de 450 mg/m2 en el
caso de doxorrubicina–, si presentan enfermedad cardiaca previa y si se asocia ra-
dioterapia. También aumenta el riesgo la edad avanzada y la combinación con otros
fármacos con sinergismo de toxicidad como trastuzumab y los taxanos. Puede ma-
nifestarse cómo arritmias precoces, aunque la clínica más relevante aparece a las
semanas o meses de haber finalizado la quimioterapia, en forma de insuficiencia
cardíaca.
5.2.2 Toxicidad pulmonar

Se trata de una toxicidad de mecanismo desconocido en la mayoría de los casos y
que parece aumentar en incidencia. El ejemplo más característico y el mejor tipifi-
cado es el asociado a la bleomicina. Otros fármacos con riesgo de toxicidad pul-
monar son busulfán, gemcitabina, methotrexate, mitomicina, ciclofosfamida y
nitrosoureas. Son factores de riesgo la dosis total, la edad avanzada, el uso de ra-
dioterapia previa o concurrente, la oxigenoterapia y el uso de determinados fárma-
cos como G-CSF.
5.2.3 Toxicidad renal

Aunque puede ocurrir con varios agentes citostáticos se relaciona fundamental-
mente con el cisplatino, en forma de una tubulopatía que puede alterar la función glo-
merular. Otros agentes con alto potencial nefrotóxico son ifosfamida, mitomicina,
streptozocina y methotrexate a altas dosis. Son factores de riesgo para la nefroto-
xicidad por cisplatino el pico plasmático elevado, el uso previo del fármaco, el uso
de fármacos nefrotóxicos de forma simultánea al cisplatino y la función renal pre-
viamente alterada. El riesgo de toxicidad renal se ve diminuido de forma significa-
tiva mediante una adecuada hidratación previa y posterior a la administración del
fármaco, con el objetivo de mantener una adecuada diuresis.
5.2.4 Toxicidad neurológica

La aparición de neurotoxicidad es un fenómeno frecuente entre los pacientes tra-
tados con quimioterapia, manifestándose como neuropatía periférica sensitivo-mo-
tora en un 10-20% de los pacientes. Puede haber neuropatía tóxica con los
alcaloides de la vinca –vincristina, vinblastina y vinorelbina–, con los derivados del pla-
tino y con los taxanos. La clínica se inicia días después del tratamiento, es acumu-
lativa, con alteraciones sensitivas y dolor neuropático, disestesias, pérdida
sensibilidad profunda, posicional, dolorosa y térmica de distribución en guante y cal-
cetín. En la mayoría de los casos es leve y parcialmente reversible. Son factores de
riesgo la dosis y la existencia de neuropatía previa. Menos frecuentes son los casos
de neurotoxicidad de tipo central –encefalopatía– causada por ifosfamida, metho-
trexate, 5-fluorouracilo, carmustina o cisplatino, entre otros.

5.2.5 Reacciones alérgicas y de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad resultan de la sensibilización inmunológica frente
al fármaco al que se ha expuesto previamente el individuo o frente a una sustancia
con la que se relaciona químicamente de forma cruzada. Suelen ocurrir durante las
primeras horas de la infusión, generalmente combinando manifestaciones dérmicas
–urticaria, angioedema–, cardiovasculares –hipo o hipertensión–, respiratorias –bron-
cospasmo– y otras como fiebre o dolor lumbar. Pueden ser causadas por la mayor
parte de fármacos citotóxicos o sus disolventes. En fármacos con alta incidencia de
reacciones de hipersensibilidad –paclitaxel, cetuximab o trastuzumab– se reco-
mienda la premedicación con esteroides y antihistamínico de forma rutinaria, que re-
ducen su incidencia y la reaparición de los síntomas.
5.2.6 Dermatitis causada por efecto citotóxico directo del fármaco

No son mediadas por mecanismo inmunológico sino por toxicidad directa. Los fár-
macos que la producen con mayor frecuencia son los antimetabolitos. Son típicas
la dermatitis con descamación producida por el methotrexate, la dermatitis con fo-
tosensibilidad e hiperpigmentación seundaria al 5-fluorouracilo y la dermatitis palmo-
plantar de la capecitabina. El tratamiento es sintomático y con ajuste de dosis del
citostático, siendo el uso de esteroides muy controvertido salvo en la prevención de
la toxicidad cutánea asociada a docetaxel.
5.2.7 Extravasación de citostáticos

Ocurre con poca frecuencia –menos del 5% de las infusiones–. La gravedad de-
penderá del agente extravasado y de su concentración. Se diferencian tres tipos de
citostáticos: los no vesicantes, que no causan reacciones agudas ni necrosis tisu-
lar; los irritantes, que causan inflamación o flebitis a nivel local pero no necrosis; y
los vesicantes, que provocan necrosis tisular, con posible ulceración, pérdida de
sustancia y posibles lesiones neurológicas o de movilidad. Entre los vesicantes des-
tacan las antraciclinas, etopósido, 5-fluorouracilo, mitomicina, paclitaxel y los alca-
loides de la vinca. Es mandataria la interrupción inmediata de la infusión de
quimioterapia y el tratamiento específico en función del fármaco extravasado.
5.2.8. Toxicidad tardía de la quimioterapia

Bajo este concepto se suelen incluir dos circunstancias que se pueden producir en
los pacientes que alcanzan largas remisiones de la enfermedad: la esterilidad por to-
xicidad gonadal y la aparición de segundos tumores. Las alteraciones en la mens-
truación y en la espermatogénesis son muy frecuentes en el tratamiento citostático
dependiendo su intensidad de la edad del paciente y del tipo de citostático emple-
ado. En pacientes varones se puede criopreservar esperma para mantener la capa-
cidad reproductiva tras el tratamiento. En mujeres existen varias opciones:
criopreservación de ovocitos, criopreservación de corteza ovárica y técnicas de re-
producción in vitro, en especial la fecundación in vitro con inyección intracitoplas-
mática, que obtiene tasas de fecundación del 50-60%. Tras el tratamiento

quimioterápico se ha observado un aumento de segundas neoplasias debido al

efecto mutagénico de estos fármacos sobre el DNA de las células sanas. Los agen-
tes alquilantes, los inhibidores de topoisomerasa y las antraciclinas son los fárma-
cos que con mayor frecuencia se asocian a segundos tumores, en especial
neoplasias hematológicas. La incidencia de segundos tumores aumenta si al trata-
miento quimioterápico se asoció radioterapia.
6. PRECAUCIONES ESPECIALES EN EL MANEJO DE LA TOXICIDAD A LA

QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia debe ser administrada en función del funcionamiento de los principales

órganos y sistemas, para poder controlar así su posible toxicidad (tabla 6). Dado que la ma-
yoría de los citostáticos o sus metabolitos activos se excretan por la orina, en ellos se
debe ajustar la dosis en caso de que esté reducido el aclaramiento renal; esto es funda-
mental en ciertos fármacos muy utilizados en la práctica oncológica diaria: derivados del
platino, ciclofosfamida e ifosfamida, methotrexate y bleomicina. Los fármacos que de-
penden del metabolismo hepático incluyen sobre todo las antraciclinas, los inhibidores de
la topoisomerasa, taxanos y alcaloides de la vinca. En ellos debe ajustarse la dosis en re-
lación a los parámetros de función hepática, sobre todo las cifras de bilirrubina. Otras cir-
cunstancias que obligan al ajuste de dosis son la existencia de tercer espacio, que obliga
a reducir las dosis de methotrexate y sus derivados, así como la existencia de deterioro
neurológico que obliga a ajustarlas dosis de fármacos tan importantes como los taxanos
y los alcaloides de la vinca.
7. CONCLUSIONES
Los fármacos antitumorales tienen una actividad citotóxica sobre las células neoplásicas
y sobre tejidos sanos, por lo que, en función de variables como la dosis de los citostáti-
cos, la combinación de los mismos, la secuencia temporal utilizada, las vías de adminis-
tración o la interacción con otros fármacos, la quimioterapia pueda ser responsable de una
constelación de efectos tóxicos indeseables en el transcurso del tratamiento antineoplá-
sico. Es imprescindible conocer el perfil tóxico de la quimioterapia para ajustar al máximo
el índice terapéutico, consiguiendo una mayor eficacia con la mínima toxicidad. También
es imprescindible conocer cuáles son los factores que influyen en que la toxicidad sea
mayor: edad, alteraciones orgánicas, estado nutricional, reserva medular, estado funcio-
nal global –performance status– y las variables genéticas (polimorfismos) relacionadas
con los mecanismos de acción o resistencia a fármacos. El equipo de cuidados debe va-
lorar de forma sistemática aparición de los efectos secundarios de manera que estén per-
fectamente objetivados y reflejados en el historial clínico, sólo así se podrán seguir
tomando las decisiones futuras desde un posible cambio de esquema terapéutico hasta
el uso de tratamientos que van a intentar reducir la toxicidad en tratamientos ulteriores.

8. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 3
EFECTOS SECUNDARIOS
DE LOS NUEVOS
AGENTES BIOLÓGICOS
DIANA-ESPECÍFICOS
CARLOS CAMPS HERRERO(1)

DAVID BALAGUER MUÑOZ(2)
CRISTINA CABALLERO DÍAZ(3)

(1) Jefe de Servicio; (2)MIR; (3)Médico Adjunto
Hospital General Universitario Valencia
Efectos Secundarios de los Nuevos Agentes Biológicos Diana-Específicos
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. TOXICIDAD AGENTES ANTI-EGFR

2.1 Generalidades
2.1.1 Anticuerpos monoclonales
2.1.2 Inhibidores Tirosin-kinasa
2.2 Toxicidad cutánea
2.2.1 Tratamiento de la toxicidad cutánea
2.3 Toxicidad Gastrointestinal
2.4 Reacciones de Hipersensibilidad
2.5 Hipomagnesemia
2.6 Toxicidad pulmonar
3. TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS

3.1 Generalidades
3.2 Hipertensión y eventos cardiovasculares
3.2.1 Hipertensión
3.2.2 Proteinuria
3.2.3 Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular
3.3 Hemorragia
3.4 Perforación intestinal
3.5 Mucositis y toxicidad cutánea
3.6 Astenia
3.7 Hipertransaminasemia
3.8 Complicaciones neurológicaS
3.9 Síndrome mano-pie (EPP)
3.10 Mielosupresión
3.11 Cardiotoxicidad
3.12 Hipotiroidismo

4. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2

4.1 Transtuzumab
4.1.1 Cardiotoxicidad
4.1.2 Reacciones Infusionales
4.1.4Otros efectos adversos
4.2 Lapatinib
5. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB

5.1 Generalidades
5.2 Reacción Infusional
5.3 Infecciones
5.4 Toxicidad hematológica
5.5 Otras
6. OTRAS MOLÉCULAS
6.1 Imatinib mesylato
6.1.1 Toxicidad hematológica
6.1.2 Toxicidad no hematológica
6.2 Inhibidores m-TOR (Temsirolimus)
6.3 Inhibidores del Proteasoma (Bortezonib)
7. OTRAS MOLÉCULAS NO COMERCIALIZADAS
8. CONCLUSIONES
9. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
El concepto agente biológico diana-específico o target, hace referencia a los fármacos

que actúan directamente sobre proteínas o mecanismos implicados en la proliferación y
crecimiento de las células tumorales. Estas dianas moleculares frente a las que se diri-
gen los nuevos agentes incluyen una gran variedad de moléculas, entre las que se en-
cuentran: proteínas del ciclo celular, moduladores de apoptosis, moléculas de señalización
intracelular, receptores de crecimiento y moléculas implicadas en la capacidad de invasión
y en la angiogénesis. Todas ellas constituyen parte fundamental para el desarrollo de la
célula tumoral(1).
Cuando los nuevos agentes diana-específicos se comparan con la quimioterapia tra-

dicional y se estudia su perfil de seguridad, se objetivan evidencias de menor toxici-
dad debido a que presentan una mayor selectividad por el tejido patológico que por
el tejido sano, este hecho unido a los resultados positivos obtenidos en el tratamiento
de los distintos tumores, ha propiciado el amplio desarrollo de estos agentes, su in-
clusión en ensayos clínicos, y su uso, cada vez más frecuente, en la práctica clínica
diaria(2).
Es importante destacar, además, la posibilidad de utilización de estos fármacos en com-

binación con quimioterapia convencional y/o radioterapia, con actividad sinérgica y un mí-
nimo incremento de la toxicidad.
Aún así, a pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biológicos diana-específi-
cos por las células tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de ésta y
los posibles efectos adversos derivados de un uso prolongado de los mismos aún per-
manece en estudio, y el manejo de éstos va a precisar, en ocasiones, un abordaje multi-
disciplinar, como veremos en el manejo de la toxicidad cutánea inducida por los agentes
anti-EGFR(2).
El objetivo de este capítulo es realizar una descripción de las diferentes toxicidades rela-
cionadas con los nuevos agentes diana-específicos, documentadas en los diferentes en-
sayos clínicos así como en la práctica clínica habitual, y describir cuales son los
mecanismos patogénicos más frecuentemente implicados para, de este modo, poder
prevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible, ya que, no hemos de olvidar que el ma-
nejo de estos efectos secundarios va a repercutir, no sólo, en el grado de cumplimenta-
ción del paciente, sino también en el mejor conocimiento de la droga y en la efectividad
del tratamiento.

2. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-EGFR
2.1 Generalidades
En condiciones normales, los receptores de factores de crecimiento epidérmico re-
gulan procesos celulares relacionados con la proliferación, diferenciación y la supervi-
vencia celular, de manera que la existencia de mecanismos de señalización aberrante,
mediados a través de factores de crecimiento epidérmico, van a jugar un papel muy
importante en la oncogénesis y en la progresión de la enfermedad tumoral(2, 3).
Se han descrito 4 receptores de factores de crecimiento epidérmico: HER-1 (epidermal

growth factor receptor, EGFR o c-erb B1), HER-2 (c-erb B2), HER-3 (c-erb B3) y HER-4
(c-erb B4)(2). La activación de HER-1, HER-2 y HER-4 posee actividad intrínseca tirosin-
kinasa, desencadenando mecanismos de transducción que controlan la diferenciación,
proliferación y supervivencia celular. De los 4 receptores, los dos que presentan mayor
implicación terapéutica van a ser EGFR y HER-2. En este apartado vamos a desarrollar
la toxicidad más relevante de los agentes anti-EGFR(3).
EGFR es una glicoproteína transmembrana codificada por el protooncogen c-erb B1,

que posee un gran número de ligandos endógenos como el factor de crecimiento epi-
dérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante (TGF-α); tras la unión del li-
gando, se produce la dimerización del receptor, y la activación de la función catalítica
tirosin-kinasa que promueve una cascada de señales de transducción intracelular con-
tribuyendo a distintos procesos, como la progresión del ciclo celular, la inhibición de la
apoptosis, la angiogénesis y la capacidad de metastatización(3).
EGFR se expresa de forma habitual en las células de los distintos tejidos del organismo.
Las células normales presentan alrededor de 40.000-100.000 receptores, sin embargo,
en muchas células tumorales la expresión de EGFR se encuentra ampliamente aumen-
tada, presentando algunos tumores un porcentaje de sobreexpresión de EGFR cercano
al 100%, pero este porcentaje no es homogéneo entre los distintos tipos tumorales(4).
TABLA 1. Sobreexpresión de EGFR en tumores
Tipo Tumoral Porcentaje de tumores que sobreexpresen EGFR

Colon 25-77 %
Cabeza y cuello 80-100 %
Páncreas 30-50 %
CNMP 40-80 %
Carcinoma renal 50-90 %
Ovario 35-70 %
Vejiga 31-48 %
EGFR, Receptor de factor de crecimiento epidémico; CNMP, Cáncer no mincrocilítico de pulmón

Se ha demostrado que la sobreexpresión de EGFR se correlaciona con un peor pro-

nóstico de la enfermedad debido a una reducción de supervivencia global y supervi-
vencia libre de progresión, un aumento del riesgo de recurrencia y de la diseminación
metastásica(2, 4).
Dado el papel del EGFR en contribuir al desarrollo tumoral y la presencia de sobreex-

presión del mismo en numerosos tipos de carcinoma, es una diana clave para tratar tu-
mores que expresen EGFR, bloqueando los mecanismos patogénicos derivados de su
activación; para ello, es importante conocer el estatus tumoral de EGFR previo al tra-
tamiento con un inhibidor, con el objetivo de identificar los pacientes que más se van
a beneficiar de este tipo de tratamiento.
Varios mecanismos de inhibición de EGFR se han investigado, entre ellos los anticuer-
pos monoclonales, los inmunoconjugados, los oligonucleótidos antisentido y los inhibi-
dores tirosin-kinasa. De todos ellos, los que en la actualidad tienen mayor aplicación
clínica son los anticuerpos monoclonales (mAbs) y los inhibidores tirosin-kinasa (TKIs). Su
mecanismo de acción es distinto; de modo que mientras los mAbs actúan bloqueando
el dominio extracelular del receptor, los TKIs actúan bloqueando a nivel intracitoplásmico
el locus del receptor ATP-dependiente y la cascada de señalización intracelular(3, 4).
Entre los fármacos más importantes inhibidores de EGFR nos encontramos:
Cetuximab: Anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico. Actualmente aprobado:
• En el tratamiento de carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avan-

zado en combinación con Radioterapia (FDA y EMEA).
• En el tratamiento de carcinoma escamoso de cabeza y cuello metastásico o re-

currente refractario a tratamiento con platino (FDA).
• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico que exprese EGFR en combina-

ción con Irinotecan (FDA y EMEA), y probablemente tras ASCO 2008 en pa-
cientes Kras negativos.
• En monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastático, con mala tole-

rancia al tratamiento quimioterápico basado en Irinotecan (FDA).
Panitumumab: Anticuerpo monoclonal IgG2 humanizado, aprobado en:
• En cáncer colorrectal metastásico en progresión de enfermedad tras haber recibido re-

gímenes quimioterápicos basados en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecan (FDA).

2.1.2 Inhibidores Tirosin-kinasa

Existen 2 fármacos aprobados en la actualidad:
Erlotinib: Inhibidor tirosin-kinasa de EGFR aprobado en:
• Monoterapia para tratamiento de CNMP localmente avanzado o metastásico tras

fallo a primera línea de quimioterapia (FDA y EMEA).
• Tratamiento de primera línea de cáncer de páncreas localmente avanzado, irre-

secable o metastásico, en combinación con Gemcitabina. (FDA y EMEA).
Gefitinib: Aprobado únicamente en EE.UU. en tercera línea de tratamiento de

CNMP en pacientes que ya estaban beneficiándose del mismo, ya que datos pos-
teriores del ensayo fase III fallaron en demostrar beneficios en supervivencia(5). Ade-
más aprobación en Japón y otros países asiáticos en el tratamiento del CNMP
inoperable o recurrente.
2.2 Toxicidad cutánea

Son los efectos adversos más frecuentemente documentados con los IEGFR (tanto an-
ticuerpos monoclonales como inhibidores tirosin-kinasa). Ocurre en un 50-100% de
los pacientes sometidos a tratamiento, sobre todo con Cetuximab y Panitumumab.
Aunque este espectro de toxicidad es variado, la forma más común de presentación

es el mal llamado rash acneiforme o reacción papulopustular, definida como una
erupción dermatológica confinada fundamentalmente a zonas ricas en glándulas se-
báceas como son: cara, cuello, zona retroauricular, espalda, parte superior de tórax y
cuero cabelludo, pudiendo afectar a otras zonas pero siempre respetando las palmas
de las manos y las plantas de los pies(6). La erupción es de características similares in-
dependientemente del mecanismo de acción del fármaco (tanto TKI como mAbs) y es
dosis dependiente, si bien es cierto que tiende a ser más severa, más frecuente y ex-
tensa con los anticuerpos monoclonales(7). El similar espectro de toxicidad cutánea ob-
servado en ambos grupos de fármacos sugiere que dicha toxicidad es más bien un
efecto de clase.
La cronología de esta toxicidad pasa por distintas fases:
1. Alteración sensitiva con eritema y edema (semana 0-1) en las zonas afectas,
2. Erupción papulopustular (semanas 1-3),
3. Fase de costra (semanas 3-5) y,
4. Zona de eritemato-telangiectasia.

Normalmente el rash se resuelve en unas 4-6 semanas desde la aparición, quedando

en la zona afecta una evidente sequedad cutánea(8).
Por lo que respecta a los mecanismos fisiopatológicos que generan esta toxicidad, se
sabe que EGFR juega un papel crítico e importante en la epidermis, estimulando el
crecimiento de la misma, inhibiendo la diferenciación celular, protegiendo frente al
daño inducido por la radiación ultravioleta, y acelerando la cicatrización de las heridas.
EGFR se expresa en los queratinocitos de la epidermis, en las glándulas ecrinas y se-

báceas, y en el epitelio del folículo piloso. Por tanto, la inhibición del EGFR por los dis-
tintos fármacos conlleva a cambios a estos niveles, alterando la proliferación del
queratinocito, su diferenciación y migración, y en definitiva, su fisiología. Estos hechos
podrían explicar la xerosis y la reacción papulopustular(8). Aún así, el conocimiento fi-
siopatológico no es completo, y permanece en estudio.
Otras toxicidades cutáneas(6) que pueden aparecer en relación al uso de IEGFR in-
cluyen: la xerosis, cambios ungueales y pilosos, telangiectasias y zonas de hiperpig-
mentación.
1. Xerosis o sequedad cutánea: principalmente en pacientes de edad avanzada, que

han llevado tratamiento previo con citotóxicos y que presentan historia de ec-
zema atópico. Presenta una frecuencia de aparición en torno al 10%.
2. Cambios ungueales: aparecen en el 10-15% de los pacientes, se trata de un

evento tardío (raramente aparece antes de las 8 semanas de tratamiento). Se
caracterizan porque las uñas tienden a crecer más lentamente, a tener mayor
fragilidad y mayor tendencia a romperse. Puede aparecer paroniquia, manifes-
tándose como inflamación y dolor del lecho ungueal (habitualmente del primer
dedo), semejando una uña encarnada.
3. Los cambios a nivel piloso se definen por tricomegalia, crecimiento más lento del
pelo del cuero cabelludo que se vuelve más fino y rizado, e hipertricosis en la
zona facial.
4. Telangiectasia e Hiperpigmentación: como resultado final de la resolución de la

erupción acneiforme. Puede agravarse con la exposición solar.
La toxicidad cutánea derivada del uso de IEGFR parece estar relacionada con la res-
puesta tumoral y la supervivencia del paciente. Por tanto, la aparición del rash y su se-
veridad podría ser un marcador predictivo de la eficacia de los IEGFR. Esta correlación
ha sido ampliamente estudiada con Erlotinib tal como se vio en el ensayo fase III pi-
votal en pacientes con CNMP avanzado previamente tratados(9). Estudios similares se
han llevado a cabo con Cetuximab y Gefitinib. No obstante, estas correlaciones preci-

san ser validadas con estudios prospectivos, no se puede asumir que la no aparición
de rash con el tratamiento implique la inefectividad del mismo, aunque sí nos obliga
en los pacientes en los que aparezca rash a realizar un buen tratamiento del mismo,
para mejorar la cumplimentación y agotar la respuesta del tratamiento con IEGFR.
TABLA 2. Incidencia de toxicidades dermatológicas en ensayos pivotales fase III de IEGFR
Cetuximab Panitunumab Erlotinib Genfitinib

CCR CCyC CCR CNMP Cáncer CNMP
de Páncreas
Efectos Más Monoterapia Más Monoterapia Monoterapia Más Monoterapia
adversos irinotecan radioterapia gemcitabina
Rash 88% 90% 87% 22% 75% 69% 47%
Dermatitis - - 57% - - -
acneiforme
Xerosis - - - 10% 12% - 11%
Prurito 10% 11% 16% 57% 13% - 8%
Eritema - - - 65% - - -
Alteraciones 12% 16% - 29% - - -
ungueales
Alopecia 21% 4% - 9% - 14% -
CCR, Cáncer colorrectal; CCyC, Cáncer de cabeza y cuello; CNMP, Cáncer no microcítico de pulmón; IEGFR,
inihibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
2.2.1 Tratamiento de la toxicidad cutánea

No se dispone en la actualidad de recomendaciones basadas en la evidencia para
el tratamiento de la toxicidad cutánea secundaria a IEGFR, por lo que se basa en la
opinión de expertos(10, 11).
Es preciso realizar, previo al tratamiento, una gradación de su severidad(11):
• Toxicidad leve: reacción papulopustular localizada, mínimamente sintomática, sin

signos de sobreinfección ni interferencia con las actividades de la vida diaria.
• Toxicidad moderada: reacción papulopustular generalizada, acompañada de leve

prurito o fragilidad, con mínimo impacto en las actividades de la vida diaria y sin
signos de sobreinfección.

• Toxicidad severa: reacción papulopustular generalizada, acompañada por prurito

o fragilidad cutánea severa, con impacto significativo en las actividades de la vida
diaria, y que potencialmente está sobreinfectada o cabe la posibilidad de so-
breinfección de la misma.
El objetivo principal del tratamiento de la toxicidad cutánea es aliviar el malestar fí-

sico y emocional que sufren los pacientes. Si la toxicidad no se trata adecuada-
mente, la cumplimentación del tratamiento puede verse comprometida, y en
definitiva, sus resultados.
Es imprescindible, antes de iniciar el tratamiento con IEGFR informar a los pacien-

tes de los posibles efectos adversos, las medidas preventivas para minimizarlos y
tratar las manifestaciones cutáneas cuando sea necesario.
El tratamiento debe de ser individualizado, con una valoración adecuada del tipo y
extensión de las lesiones, precisando en los casos más severos de la cooperación
con los dermatólogos.
1. Medidas generales
• Humedecer las zonas secas de la piel 2 veces al día con un emoliente sin alcohol.
• Evitar la exposición solar, con aplicación de protector solar 1-2 horas previas
a la exposición.
2. Medidas de intervención según la gravedad de toxicidad
• Toxicidad leve: no requiere intervención. Puede ser apropiado el uso de hi-

drocortisona tópica al 1 % o clindamicina en gel al 1 %. La dosis de IEGFR no
debería verse modificada.
• Toxicidad moderada: El tratamiento consta de: hidrocortisona tópica al 1 % o

al 2,5 % o clindamicina en gel al 1 %, y la adición de doxiciclina o minociclina
100 mg 2 veces al día. Igualmente, la dosis de IEGFR no debería verse modi-
ficada.
• Toxicidad severa: el tratamiento recomendado es el mismo que para la toxici-

dad moderada pero además en este caso sí que se recomienda la reducción
de dosis de IEGFR. Si la toxicidad no mejora en 2-4 semanas, será necesario
la interrupción del tratamiento.
Es importante recordar que este tratamiento debe mantenerse incluso cuando se

haya disminuido o interrumpido la toma con IGFR, debido a que las toxicidades pue-

den ser de larga duración. No se debe mantener el uso de corticoterapia más allá de
14 días consecutivos, si es preciso, se interrumpirá unos días y se volverá a iniciar.
Como conclusión, resaltar que la toxicidad cutánea es fácilmente manejable y sólo

en casos severos va a precisar la interrupción del tratamiento(11).
2.3 Toxicidad gastrointestinal

Es consecuencia del daño producido a nivel de la mucosa del intestino delgado y colon,
produciendo un exceso de fluidos secretados en la luz intestinal. Aunque no es total-
mente conocido su mecanismo fisiopatológico, parece claro que el EGF interviene en
el mantenimiento de la integridad de la mucosa y la maduración del epitelio escamoso
del tracto gastrointestinal y su deficiencia se relaciona con la presencia de sintomato-
logía gastrointestinal.
De este modo, la diarrea es la principal toxicidad limitante de dosis de los TKI de EGFR,
y se potencia con la adición de otros fármacos quimioterápicos, como es el caso de la
asociación de cetuximab con irinotecan en CCR.
La toxicidad gastrointestinal más importante se ha descrito con Gefitinib. Existen varios

estudios en los que se ha descrito esta toxicidad, así en el estudio de Capuzzo(12), lle-
vado a cabo en pacientes con CPNM avanzado, se observó como en ancianos previa-
mente tratados, la diarrea grado 1-2 aparecía hasta en el 23,6 % de los casos, siendo la
segunda toxicidad más frecuente (por detrás de la toxicidad cutánea). Resultados simi-
lares se recogen en el estudio de Xin-Lin Mu(13) para CPNM avanzado, donde la diarrea
fue la segunda toxicidad más frecuente, afectando al 35 % de los pacientes, sin ningún
caso grado 4; o en el estudio de Veronese(14) donde 10 de los 13 pacientes tratados con
Gefitinib asociado a irinotecan y 5-FU presentaban un síndrome intestinal caracterizado
por dolor abdominal y diarrea que requirió reducción de dosis, en todos ellos.
2.4 Reacciones de hipersensibilidad

Las reacciones infusionales de hipersensibilidad aparecen de forma frecuente en los
tratamientos con mAbs IEGFR, principalmente con el uso de Cetuximab.
Aproximadamente, el 20 % de los pacientes en tratamiento con Cetuximab van a ex-

perimentar una reacción de hipersensibilidad de cualquier grado durante la infusión del
fármaco. Un 3 % presenta toxicidad grado 3-4, sobre todo, durante la primera dosis de
fármaco; por ello, es obligatoria la premedicación con un antihistamínico H1 antes de
las administraciones.
El mecanismo fisiopatológico se explica por el componente quimérico que presenta el

Cetuximab (contiene secuencias murinas y humanas combinadas mediante ingeniería
genética); las reacciones de hipersensibilidad podrían ser mediadas por anticuerpos
humanos anti-murinos. Este hecho explicaría la baja incidencia de estas reacciones

producidas por el Panitumumab (<1%), que es un anticuerpo monoclonal completa-

mente humanizado, y que no va a precisar premedicación con antihistamínicos(2).
2.5 Hipomagnesemia
La aparición de hipomagnesemia en suero, es un efecto secundario frecuente con
los mAbs IEGFR, aparece en el 22 % de los pacientes tratados con Cetuximab(15) y en
el 39 % de los pacientes tratados con Panitumumab (4 % presentó hipomagnesemia
grado 3-4 que precisó suplementos orales o intravenosos). El mecanismo fisiopato-
lógico consiste en una alteración en la reabsorción del magnesio a nivel de la porción
ascendente del asa de Henle., donde se reabsorbe el 70% del magnesio filtrado y
donde EGFR se expresa de forma importante. Cuando se bloquea el EGFR por los
mAbs IEGFR se interfiere en el transporte de Magnesio provocando una depleción del
mismo.
Es importante pues, en los pacientes que están en tratamiento con Cetuximab o Pa-
nitumumab, realizar una medición rutinaria del magnesio sérico, y sospechar la hipo-
magnesemia en aquellos pacientes que desarrollen debilidad muscular durante el
tratamiento.
2.6 Toxicidad pulmonar

Toxicidad descrita principalmente con los TKI de EGFR, tanto Gefitinib como Erlotinib.
Frecuentemente se trata de una enfermedad pulmonar intersticial cuya fisiopatología
no está aclarada, parece ser que EGFR tiene un papel importante en el mantenimiento
y reparación del tejido epitelial que regula la producción de mucina en las vías aéreas.
Sobre la toxicidad pulmonar por Gefitinib, es importante resaltar dos grandes estu-
dios multicéntricos, randomizados, fase II, IDEAL 1 y IDEAL 2 en los que se demostró
actividad antitumoral significativa en monoterapia, en pacientes con CNMP avanzado
que previamente habían recibido tratamiento quimioterápico basado en platino. Con
tasas de respuesta del 18 y del 11% respectivamente, estos estudios mostraron me-
joría de los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida, propiciando
la aprobación del fármaco en Japón para el tratamiento de CNMP inoperable o recu-
rrente. Aunque la toxicidad más frecuente, tal como corresponde a un TKI de EGFR es
la diarrea y el rash acneiforme, lo cierto es que la toxicidad más preocupante ha sido
la afectación pulmonar. Ocurre típicamente dentro de los primeros 90 días de trata-
miento, con una incidencia en torno al 1-2 % en las series Japonesas y una mortalidad
en torno al 0.87% y una incidencia del 0,3 % en EE.UU. La toxicidad es descrita como
una neumonía Intersticial de aparición aguda, siendo fatal en un tercio de los casos y
cuya frecuencia aumenta en pacientes con antecedente de fibrosis pulmonar, historial
de tabaquismo y/o radioterapia torácica previa(15).
Por todo ello, la indicación de Gefitinib debería ser cuidadosa, especialmente en pa-
cientes con comorbilidades pulmonares y en aquellos con sintomatología respiratoria

o hallazgos radiológicos de fibrosis durante los 2 primeros meses de inicio de trata-

miento con Gefitinib(16).
Se han descrito episodios de pneumonitis con el uso de Erlotinib a dosis de 150 mg (la
dosis habitual), así, en el ensayo fase III de Herbst y colaboradores (TRIBUTE) para pa-
cientes con CNMP E-IIIB o IV que no habían recibido tratamiento quimioterápico previo,
un 1 % de los casos que recibieron tratamiento con Erlotinib desarrollaron pneumonitis
severa y fallo respiratorio, produciéndose el fallecimiento en el 100% de los mismos(17).
El tratamiento de la pneumonitis inducida por drogas (tanto de Gefitinib como Erloti-

nib) consiste en la interrupción del agente causal y corticoterapia sistémica. Es impor-
tante excluir la causa infecciosa de la pneumonitis antes de iniciar el tratamiento
corticoideo, por su efecto inmunosupresor. En casos graves, el paciente puede preci-
sar del uso de ventilación mecánica.
3. TOXICIDAD DE AGENTES ANTIANGIOGÉNICOS
3.1 Generalidades
El VEGF es un factor predominantemente proangiogénico, que se une a varios recep-
tores endoteliales, principalmente VEGFR-1 y VEGFR-2, desencadenando una cascada
de señalización intracelular que permite y regula la proliferación endotelial y la angio-
génesis.
El VEGF juega un papel fundamental en diversos procesos fisiológicos como la cica-

trización de las heridas y el mantenimiento de la integridad de la mucosa, por ello, su
inhibición puede desembocar en distintos efectos adversos, poco frecuentes con otros
tratamientos(2).
Tres son las moléculas que se dirigen específicamente frente a la vía de señalización
del VEGF aprobadas actualmente por la FDA y EMEA para el tratamiento de distintos
tipos de tumores:
Bevacizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, que se une al

VEGF, evitando su unión al receptor endotelial VEGFR-1 y VEGFR-2. Aprobaciones:
• En primera línea de tratamiento para Adenocarcinoma Colorrectal metástásico.
• En CNMP no epidermoide, en primera línea asociado a quimioterapia
• En primera línea de Carcinoma renal de células claras avanzado asociado a IFN
• En primera línea de cáncer de mama metastático asociado a Paclitaxel.

Sunitinib: es una pequeña molécula que inhibe múltiples receptores tirosin-kinasa

(VEGFR, PDGFR, KIT o stem cell factor receptor, RET y FLT3). Aprobaciones:
• Primera línea de cáncer renal avanzado de células claras.
• Segunda línea de GIST tras progresión o resistencia a Imatinib (FDA).
Sorafenib: es una pequeña molécula que inhibe múltiples receptores tirosin-kinasa

(raf-kinasa, VEGFR, PDGFRβ, c-KIT y RET). Aprobaciones:
• Cáncer renal de células claras avanzado.
• Tratamiento de primera línea de Hepatocarcinoma.
La principal diferencia entre estos dos grandes grupos de fármacos es la disponibilidad

oral de los inhibidores TK frente a los VEGF, que sólo pueden utilizarse por vía intrave-
nosa. La utilización cada vez más extendida de estos tres agentes, nos ha llevado al
mejor conocimiento de su toxicidad, de manera que sabemos que sus efectos se-
cundarios son bastante similares, si bien, la inhibición de otras vías moleculares por
parte de Sunitinib y Sorafenib (aparte de la vía del VEGFR) dificulta la interpretación de
determinados efectos adversos.
Como consecuencia de la inhibición de la vía del VEGF, las toxicidades más frecuen-
temente documentadas, común a los 3 agentes y cuyo tratamiento es necesario co-
nocer son: hipertensión, proteinuria, eventos tromboembólicos, complicaciones
hemorrágicas y perforación gastrointestinal.
3.2 Hipertensión y eventos cardiovasculares
3.2.1 Hipertensión
Es un efecto de clase de todos los inhibidores de la angiogénesis, tanto de los anti-
cuerpos monoclonales como de los ITK. Es consecuencia del papel principal del VEGF
en regular el tono vasomotor y el mantenimiento de la tensión arterial. Fisiopatoló-
gicamente se explica por la disminución en la producción y la liberación de óxido ní-
trico, que es un potente vasodilatador, por parte de las células endoteliales(18).
La hipertensión grado 3-4 (según el criterio de toxicidad de la NCI-CTC), producida

por Bevazucimab, se estima, en un 8-18 %, siendo la incidencia de hipertensión
grado 4 secundaria a Bevacizumab menor al 1 %. Es importante conocer la defini-
ción de hipertensión G3-4, de manera que consideramos hipertensión grado 3 como
la que requiere de más de un fármaco antihipertensivo o tratamiento más intensifi-
cado que el que llevaba el paciente previamente, para su adecuada regulación. El
grado 4 define las situaciones amenazantes para la vida como la crisis hipertensiva.

Por lo que respecta a la hipertensión secundaria al uso de Sorafenib, en un metaa-

nálisis recientemente llevado a cabo por Wu, se objetivó una incidencia de hiper-
tensión grado 3-4 del 5.7 %, con cifras del 23.4 % si consideramos la hipertensión
de cualquier grado(19).
TABLA 3. Riesgo de hipertensión arterial con inhibidores de angiogénesis
Fármaco Referencia Incidencia HTA

Sorafenib Wu et al. Lancet 2008 23,4%
Sunitibit Motzer et al. NEJM 2007 24%
Bevazucimat Zhu X et al. Am J Kidney 2007 25,4%
El tratamiento de la hipertensión secundaria al uso de agentes antiangiogénicos, y

teniendo en cuenta el mecanismo fisiopatológico de actuación de los mismos, va-
soconstricción, consiste en drogas vasodilatadoras. Son de elección: los IECAs,
ARA-II o los antagonistas del Calcio.
En el caso de que con la utilización de dos fármacos antihipertensivos a dosis má-

ximas no sea suficiente para la normalización de cifras, o que la hipertensión se
acompañe de signos y síntomas de daño orgánico, el tratamiento con inhibidores de
angiogénesis deberá ser interrumpido.
3.2.2 Proteinuria
De forma extraordinaria, el uso de inhibidores de angiogénesis puede desembocar
en un síndrome nefrótico o necesitar de hemodiálisis, pero objetivar proteinuria asin-
tomática en los pacientes tratados con estas nuevas drogas no es infrecuente, sobre
todo asociado al uso de Bevacizumab. En el estudio pivotal de 1ª línea de trata-
miento para cáncer colorrectal metastático con Bevacizumab en combinación, lle-
vado a cabo por Hambleton, se objetivó una incidencia de proteinuria grado 3
(definida como proteinuria mayor a 3.5 g/24 horas) del 0.8 %, sin presentar ningún
paciente proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico)(20).
En la práctica, los pacientes que estén siendo tratados con Bevacizumab requieren mo-
nitorización mensual de su proteinuria en orina de 24 horas, de manera que ante un
aumento progresivo de la proteinuria es necesario la reducción de la dosis de trata-
miento y si la proteinuria en orina es mayor a 2 g/24 horas, la interrupción del mismo.
3.2.3 Tromboembolismo cardiovascular y cerebrovascular

Existe una alta incidencia de accidentes isquémicos transitorios (AITs), accidentes
cerebrovasculares (ACVs), angina de pecho e infartos de miocardio en pacientes en

tratamiento con inhibidores de la angiogénesis, a menudo asociado a hipertensión

y daño microvascular largamente mantenido en el tiempo. La incidencia de eventos
tromboembólicos asociado al uso de Bevacizumab es del 4,4 % del total de los pa-
cientes tratados.
Los factores de riesgo más importantes son: la edad superior a 65 años, presentar
una historia previa de este tipo de patología y desde el punto de vista fisiopatológico
parece ser que el daño endotelial es básico.
Aunque hay datos suficientes para afirmar que el tratamiento anticoagulante com-
binado con Bevacizumab es seguro, ante la aparición de cualquier evento trombo-
embólico atribuible a un inhibidor de angiogénesis, la recomendación es la
interrupción inmediata del tratamiento(21).
3.3 Hemorragia
El VEGF tiene un papel fundamental en mantener la integridad de los tejidos y la re-
paración de las heridas, de modo que su inhibición puede interferir en estos procesos
fisiológicos, facilitando un retraso en la cicatrización y favoreciendo complicaciones
hemorrágicas, permitiendo que la integridad tisular se vea amenazada (mucositis).
Debido al retraso producido por Bevacizumab en el proceso de cicatrización de las he-

ridas, no debe usarse dentro de los siguientes 28 días de realización de cirugía
mayor(20). De hecho, en el estudio de Hurwitz para cáncer colorrectal metastásico, las
complicaciones derivadas del retraso en la cicatrización de heridas supuso un 13 % de
los pacientes que habían recibido Bevazucimab frente al 3,4 % del grupo de pacientes
que no lo habían recibido, recomendándose a partir de este estudio, diferir interven-
ciones de cirugía mayor al menos a 6 semanas tras la administración de la última
dosis(20).
El tratamiento con Bevacizumab aumenta el riesgo de hemorragia, habitualmente se

trata de episodios de hemorragia menor (grado 1) como epistaxis, que aparecen en un
tercio de los pacientes. Sin embargo, pueden aparecer casos de hemoptisis masiva,
así se corroboró en el estudio fase II para CNMP, en el que pacientes con histología de
carcinoma epidermoide presentaron mayor riesgo de hemoptisis fatal(22), lo que llevó
a excluir esta histología del diseño del estudio pivotal para aprobación de Bevacizu-
mab combinado con QT en CNMP(23).
Por ello, Bevacizumab no debe administrarse nunca en pacientes con historia reciente
de hemoptisis de más de media cucharada de sangre roja.
Otros eventos hemorrágicos menos frecuentes son: hemorragia gastrointestinal,

subaracnoidea e ictus hemorrágico. No podemos afirmar que la presencia de me-
tástasis cerebrales aumente el riesgo de sangrado con el uso de antiangiogénicos,

ya que en todos los estudios los pacientes con metástasis cerebrales han sido ex-
cluidos.
Hallazgos similares a las manifestaciones hemorrágicas descritas con el uso de Beva-

cizumab, hallazgos similares se han documentado con el uso de inhibidores tirosin-ki-
nasa de VEGFR, por lo que las recomendaciones de uso en pacientes con metástasis
cerebrales o en tratamiento anticoagulante son similares.
Evidentemente, en el manejo de estas hemorragias severas, una vez resuelto el pro-

ceso agudo, es obligatoria la interrupción del tratamiento.
3.4 Perforación
El uso de inhibidores de la angiogénesis aumenta el riesgo de perforación gas-
trointestinal (gástrica, intestino delgado o colon). Típicamente se manifiesta como
un abdomen agudo, por ello la exploración meticulosa y repetida del paciente con
dolor abdominal que está siendo tratado con inhibidores de angiogénesis es obli-
gatoria.
Aunque el mecanismo fisiopatológico no se conoce, sí se han identificado una serie de

factores de riesgo: el uso de AINEs, la enfermedad inflamatoria crónica, presentar úl-
cera gástrica, haber tenido cirugía reciente, haber recibido radioterapia abdominal o
tener un cuadro oclusivo secundario al crecimiento tumoral(2).
Se han descrito casos de perforación intestinal tanto con anticuerpos monoclonales

anti-VEGF (Bevacizumab) como con ITK del VEGFR (Sunitinib, Sorafenib), disponién-
dose de datos de tasas de perforación con el uso de Bevacizumab en torno al 2 % de
los pacientes tratados.
En cualquier caso, ante la aparición de un evento de estas características, se ha de in-

terrumpir el tratamiento.
3.5 Mucositis y toxicidad cutánea

El VEGF tiene un papel fundamental en el mantenimiento y la integridad de los tejidos,
así como en la reparación de la mucosa dañada. Por ello, su inhibición puede llevar a
lesiones en la mucosa del tracto digestivo así como de la piel (manifestándose como
rash, o incluso un síndrome mano-pie).
Hay una llamativa diferencia de este tipo de toxicidad entre ITK de VEGFR (Sunitinib,
Sorafenib) y anticuerpos monoclonales anti-VEGF (Bevacizumab). Parece ser que la
alta tasa de mucositis con ITK se debe a la supresión del efecto local que el VEGF
ejerce sobre la mucosa del tracto digestivo. De este modo, la incidencia de diarrea con
Sunitinib en el estudio fase III llevado a cabo por Demetri en GIST fue del 29% (un 3
% era grado 3-4)(24), y del 58% para Sorafenib(25).

El manejo de estos efectos adversos no difiere de los métodos convencionales del

tratamiento de la mucositis y la diarrea.
3.6 Astenia
La administración de inhibidores de la angiogénesis (tanto ITK de VEGFR como an-
ticuerpos monoclonales anti-VEGF) se asocia con astenia de intensidad leve a mo-
derada, o incremento de su intensidad. Se considera uno de los efectos
secundarios más frecuentes en los pacientes tratados con ITK con una frecuencia
de aparición del 73% en los pacientes tratados con Sorafenib(25) y del 51% en los
tratados con Sunitinib(24, 26), aunque la incidencia de astenia G3-4 sea inferior al
10% en ambos casos. La anemia como causa de astenia secundaria al uso de
estos agentes no es frecuente, pero el hipotiroidismo como causa tratable de as-
tenia sí que debe ser investigado (ya que ocurre en más del 50 % de pacientes tra-
tados con Sunitinib). Por ello, en pacientes que presenten astenia y que además
asocien cambios en la piel, cambios en la voz o estreñimiento es obligatorio reali-
zar un estudio tiroideo(26).
3.7 Hipertransaminasemia
Ambos agentes, tanto los ITK de VEGFR como los anticuerpos monoclonales anti-
VEGF, pueden producir elevación de cifras de transaminasas, y a veces, hepatotoxici-
dad limitante de dosis.
Aunque el mecanismo fisiopatológico no está totalmente estudiado, sí que es conocida

la función del VEGF en la integridad estructural y funcional del hígado.
Ante cualquier grado 3 o 4 de hipertransaminasemia es obligatorio interrumpir el tra-

tamiento, casi siempre son hipertransaminasemias reversibles, y en caso de prose-
guir el tratamiento se requerirá reducción de dosis del fármaco causante.
3.8 Complicaciones neurológicas

El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) con una incidencia de
< 0.1 % ha sido descrito con el uso de Bevacizumab. Se trata de un trastorno neuro-
lógico que se manifiesta con cefalea, letargia, confusión, ceguera y otros trastornos
neurológicos consecuencia de edematización de la sustancia blanca posterior. Fre-
cuentemente se asocia a hipertensión moderada o severa pero no es preciso para el
diagnóstico, el cual se hará mediante técnica de imagen con IRM.
Por ello, los inhibidores de VEGF deben ser usados con precaución en pacientes con
hipertensión arterial mal controlada, administrándose tras un adecuado control de la
misma.
Ante la aparición de RPLS, se debe interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la an-

giogénesis, e iniciar el tratamiento antihipertensivo. Los síntomas suelen mejorar y re-

solverse en unos días, aunque en algunos pacientes pueden quedar secuelas neuro-
lógicas.
3.9 Síndrome mano-pie (EDPP)

La eritrodisestesia palmoplantar (EDPP) o síndrome mano-pie, se define como eritema
doloroso, a menudo precedido de parestesias en palmas de las manos y plantas de los
pies, que puede aparecer como efecto secundario con el uso de ITK de VEGFR (tanto
con Sunitinib(24) como con Sorafenib(25)), no asociándose con el uso de anticuerpos mo-
noclonales anti-VEGF.
Aparece con una frecuencia aproximada del 19% de los pacientes tratados con Sora-
fenib y del 18% de los tratados con sunitinib, pero con una frecuencia inferior al 5%
de grado 3-4.
El tratamiento consiste en la aplicación de compresas frías, tratamiento con corticos-

teroides, vitamina B6, vitamina E y Dimetil-sulfóxido al 99% tópico.
3.10 Mielosupresión
La mielosupresión es uno de los efectos adversos que puede aparecer con el uso de
inhibidores de la angiogénesis, principalmente por el uso de ITK de VEGFR (Sorafe-
nib(25) y Sunitinib(24)). Estos agentes bloquean no solo la vía de la angiogénesis sino
otras muchas vías tirosinkinasa como la vía de Kit, produciendo afectación de la mie-
lopoyesis, manifestándose habitualmente como neutropenia y trombocitopenia pero
muy raramente como anemia.
3.11 Cardiotoxicidad
Actualmente disponemos de datos de cardiotoxicidad secundaria al tratamiento con Su-
nitinib.
Los datos disponibles en la actualidad provienen de los dos principales estudios reali-
zados con Sunitinib, tanto el estudio de Demetri(24) que dio la aprobación de Sunitinib
para el tratamiento del GIST como el estudio de Motzer en cáncer renal(26). En ambos
estudios se objetivaron reducciones de la FEVI (fracción de eyección del ventrículo iz-
quierdo) en el 10% de los pacientes tratados con sunitinib sin secuelas clínicas.
Recientemente se ha publicado el estudio de Chu, en el que de forma retrospectiva

se evalúan los eventos cardiovasculares en pacientes con GIST tratados con Suniti-
nib. Un 11 % de los pacientes evaluados desarrollaron eventos cardíacos adversos,
siendo el más común el fallo cardíaco congestivo grado III-IV de la NYHA (presente
en un 8 %). Un 19 % presentó una disminución de la FEVI de al menos un 15 %, y tras
realizar un estudio de mecanismos potenciales de cardiotoxicidad secundaria al uso de
Sunitinib en cardiomiocitos de ratón, se corroboró que causaba daño mitocondrial in-
duciendo su apoptosis(27).

Todos estos datos son muy recientes y precisan estudios prospectivos que puedan
definir claramente la relación de Sunitinib y la cardiotoxicidad, las tasas de aparición de
esta toxicidad, y especialmente evaluar su indicación en pacientes con factores de
riesgo cardiovascular, o historia de enfermedad coronaria.
3.12 Hipotiroidismo
El hipotiroidismo, definido como cuadro clínico caracterizado por astenia, cambios tró-
ficos, estreñimiento y letargia, así como alteraciones bioquímicas como la elevación de
TSH, es un efecto adverso frecuente secundario al tratamiento con Sunitinib(28).
Así en el estudio de Desai(29) en pacientes con GIST tratados con Sunitinib, los niveles
anormales de TSH se objetivaron en el 62 % de los pacientes, y el 36 % del total des-
arrolló un hipotiroidismo primario y persistente. En este último grupo de pacientes, un
40 % tuvieron supresión de las concentraciones de TSH previo al desarrollo de hipoti-
roidismo, sugiriendo tiroiditis en el mecanismo de producción. En cuanto al mecanismo
fisiopatológico, la evidencia de ligera tirotoxicosis que precedía a hipotiroidismo en al-
gunos pacientes del estudio, sugiere que este ITK puede causar tiroiditis destructiva
por un mecanismo desconocido actualmente, y cuyo resultado final es el hipotiroi-
dismo.
El riesgo de hipotiroidismo aumenta con la duración del tratamiento con Sunitinib; de

forma que en este estudio de Desai, el 18 % de los pacientes que recibieron trata-
miento durante 36 semanas desarrollaron la enfermedad, frente al 29 % de pacien-
tes tratados durante un año, o el 90 % de pacientes tratados durante más de 96
semanas.
Por lo que respecta al manejo de esta toxicidad, dada la alta frecuencia de hipotiroi-
dismo y los síntomas inespecíficos acompañantes, los pacientes deberían ser moni-
torizados (TSH y T4) antes del comienzo del tratamiento con Sunitinib y cada 2 o 3
meses, teniendo en cuenta que bajos niveles de TSH en pacientes con leves síntomas
de tirotoxicosis puede preceder al establecimiento del hipotiroidismo.
Cuando la clínica del hipotiroidismo se ha establecido, ha de ser tratado; incluso debe

ser considerado su tratamiento en aquellos casos con hipotiroidismo subclínico. Debido
a que esta patología es fácilmente tratable, no es indicación para interrumpir el trata-
miento con Sunitinib, siendo muy recomendable derivar al paciente a la consulta de En-
docrinología.

TABLA 4. Efectos adversos de los inhibidores de la angiogénesis
Efecto Adverso Bevacizumab Sorafenib Sunitinib

Hipertensión arterial si si si
Proteinuria si no si
Efectos Trombóticos si si si
Hemorragia si si si
Perforación gastrointestinal si si si
Astenia si si si
Diarrea no si si
Síndrome mano-pie no si si
Hipotiroidismo no no si
Toxicidad cardiaca no si si
TABLA 5. Toxicidad de los inhibidores tirosin-kinasa multidiana
Fármacos Toxicidad G3-4 frecuente Toxicidad poco frecuente

SORAFENIB EPP (6%) Disnea
Rash (1%) Dolor Óseo
Astenia (5%) Perforación GI
Diarrea (2% Efectos Trombóticos
HTA (4%) Hemorragia
Anemia (3%)
SUNITINIB Diarrea (5%) Toxicidad cardiaca
Astenia (7%) Mialgias
Nauseas (3%) Pigmentación cutánea
Mucositis (1%) Hipotiroidismo
HTA (8%) Perforación GI
EPP (5%)
Rash (1%) Efectos trombóticos
Leucopenia (5%) Hemorragia
Anemia (3%)
AXITINIB HTA (16%) Proteinuria
(AGO13736) Astenia (14%)
EPP (14%)
Diarrea
PAZOPANIB Hipertransaminasemia (14%)
(GW786034) Hiponatremia (8%)
HTA (8%)
Astenia (4%)
Diarrea (3%)

4. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-HER2
Aproximadamente el 20-25 % de los cánceres de mama sobreexpresan el receptor del

factor de crecimiento epidérmico EGFR-2 o HER-2 (c-erb B2). Esta característica molecular
se asocia con un peor pronóstico y una supervivencia global menor.
En la actualidad se disponen de 2 fármacos dirigidos específicamente frente a esta diana

molecular, con distinta vía molecular de actuación y distinta indicación en el tratamiento
oncológico del cáncer de mama: Trastuzumab y Lapatinib.
4.1 Trastuzumab
El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1, que se une selectiva-
mente y con alta afinidad al dominio extracelular del EGFR-2 o HER-2.
Aprobaciones en el momento actual:
• Tratamiento de las pacientes con cáncer de mama metastásico que sobreexprese

HER-2 en combinación con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no hayan re-
cibido tratamiento quimioterápico previo para enfermedad metastásica.
• En monoterapia en pacientes que hayan recibido tratamiento quimioterápico pre-

vio para enfermedad metastásica.
• En adyuvancia, para tratamiento de pacientes con cáncer de mama que sobreex-

presen HER-2 tras tratamiento quimioterápico y radioterápico estándard.
Los efectos secundarios más frecuentes asociados al tratamiento con Transtuzumab

son:
4.1.1 Cardiotoxicidad
El ensayo clínico en el que se basó la aprobación de Trastuzumab en el cáncer de
mama metastásico que sobreexpresaba HER-2, se publicó en 2001, comparando
quimioterapia sola versus quimioterapia más trastuzumab, demostrando un au-
mento significativo de la supervivencia libre de progresión y de la supervivencia
global; siendo la principal toxicidad observada la cardiotoxicidad(30). Como resul-
tado de esta observación, se creó un comité independiente de revisión y eva-
luación cardíaca (CREC) cuyo cometido fue revisar de forma retrospectiva la
cardiotoxicidad presentada en pacientes tratados con trastuzumab en 7 estudios
fase II y III. La tasa de disfunción cardíaca tras los resultados de la revisión del
CREC fue del 8 % para las pacientes tratadas con antraciclinas, cifra que au-
mentaba al 27 % cuando se asociaba Trastuzumab a esta combinación; sin em-
bargo, la tasa de disfunción cardíaca del tratamiento con Paclitaxel fue del 1 %,
llegando al 13 % al asociar Trastuzumab.

En esta revisión se concluyó que había mayor riesgo de cardiotoxicidad a mayor

edad y al asociar Antraciclinas con Trastuzumab(31).
En cuanto al tratamiento adyuvante, en base a los resultados de la revisión reali-

zada para el tratamiento con Trastuzumab en cáncer de mama metastásico, la fun-
ción cardíaca fue monitorizada con ecocardiografías. Los resultados de los ensayos
clínicos con Trastuzumab adyuvante muestran que la combinación de éste con Ta-
xanos administrados de forma secuencial tras la administración de quimioterapia
con regimen de antraciclinas, aumenta el riesgo absoluto de insuficiencia cardíaca
congestiva sintomática (grado III/IV de la NYHA) entre el 0.6 % en el ensayo HERA
y el 4.1 % en el ensayo NSABP B-31.
El mecanismo fisiopatológico responsable de la cardiotoxicidad no se conoce com-

pletamente. En un estudio con ratones deficientes en ErbB-2, se observó que estos
desarrollaron cardiomiopatía dilatada, dilatación cameral, adelgazamiento de pared y
disminución de la contractilidad cardíaca, por ello se postula que ErbB-2 y su señali-
zación es clave a nivel de los miocitos en la prevención de la cardiomiopatía dila-
tada(31). En contraste con la toxicidad cardíaca de las Antraciclinas (que es irreversible,
dosis-dependiente y asocia cambios ultraestructurales), la cardiotoxicidad asociada a
Trastuzumab es reversible, idiosincrática y no se asocia con daño estructural.
Por lo que respecta al tratamiento de la toxicidad, se ha establecido que ante la aparición

de insuficiencia cardíaca congestiva se ha de interrumpir definitivamente el tratamiento,
y temporalmente cuando se detecte un descenso de la fracción de eyección del 15 %
(respecto a nivel basal previo a inicio del tratamiento) o por debajo del 50 %. Trastuzu-
mab puede ser reiniciado a las 4-8 semanas si se comprueba que la FEVI retorna a límites
normales y la disminución absoluta respecto a su nivel basal es menor al 15 %.
Hay datos que sugieren que en pacientes con enfermedad metastásica con un des-
censo significativo de la FEVI, el tratamiento con betabloqueantes o IECAs puede
permitir la reintroducción del tratamiento con Trastuzumab, asumiendo la paciente
y el médico responsable el riesgo en función del beneficio(31).
Por todo lo expuesto, se debe en pacientes que inicien un tratamiento con Trastu-
zumab, realizar una correcta valoración de la función cardíaca previo al inicio del
mismo y un seguimiento posterior de la misma. Prestar especial atención a los pa-
cientes en tratamiento adyuvante libres de enfermedad, que hayan recibido regíme-
nes con Antraciclinas y Trastuzumab, ya que la cardiotoxicidad puede aparecer a largo
plazo.
4.1.2 Reacciones infusionales

Durante la primera infusión de Trastuzumab, en el 40 % de las pacientes, aparece
una reacción consistente en fiebre y escalofríos. Se trata con Paracetamol, resol-

viéndose el cuadro en la gran mayoría de casos, únicamente la interrupción perma-

nente de Trastuzumab es requerida en <1 % de pacientes.
Otros signos o síntomas que pueden aparecer durante la reacción infusional son
náuseas, vómitos, dolor (habitualmente en la zona tumoral), rigidez, cefalea, disnea,
rash y astenia.
En aquellos pacientes que durante la infusión de Trastuzumab experimenten disnea

o hipotensión clínicamente significativa, se ha de interrumpir la infusión, y se han de
iniciar medidas médicas que incluyan la administración de difenhidramina, bronco-
dilatadores, corticosteroides, oxígeno y epinefrina, si precisa. De forma que, la ad-
ministración de trastuzumab deberá ser definitivamente interrumpida en los
pacientes en los que acontezca una reacción infusional severa.
Durante el periodo post-comercialización del fármaco, se han comunicado algunas

reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia.

La incidencia de pneumonitis inducida por trastuzumab se estima en un 0,4 a 0,6 %,
esta pneumonitis puede presentarse con una progresión rápida de infiltrados pul-
monares y fallo respiratorio tras haber recibido la primera dosis de trastuzumab o
después de 6 semanas de tratamiento. La mortalidad de esta complicación se sitúa
en torno al 0,1 %(32).
Otra de las toxicidades pulmonares también registrada con el uso de trastuzumab

es la alveolitis neutrofílica aguda y la neumonía organizada tras el tratamiento con
trastuzumab(33).
La toxicidad respiratoria en el contexto de reacción infusional también ha sido des-

crita aunque con una muy baja frecuencia, con síntomas que incluyen: hipotensión,
angioedema, broncoespasmo, disnea, fiebre, escalofríos y urticaria; de forma se-
vera, que pueda llevar a la muerte de la paciente.
4.1.4 Otras efectos adversos

Otras toxicidades menos comunes asociadas al uso de trastuzumab han sido la dia-
rrea con una incidencia del 25% y la glomerulopatía, en forma de síndrome nefró-
tico. Ésta última aparece de forma poco frecuente entre los 4 y los 18 meses tras
el inicio del tratamiento.
4.2 Lapatinib
Lapatinib es una pequeña molécula inhibidor tirosin-kinasa (ITK) que presenta una
acción doble: inhibe el dominio tirosin-kinasa intracelular de EGFR/ErbB-1 y HER-
2/ErbB-2.

Actualmente está aprobado su uso por la EMEA en combinación con capecitabina, en

el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyo tumor sobreex-
prese HER-2 y que haya recibido previamente tratamiento que incluya regímenes con
antraciclinas, taxanos y trastuzumab, demostrando aumento de la SLP(34).
La principal toxicidad derivada del uso de Lapatinib, observada en los estudios fase I y
II y corroborada en el fase III es la gastrointestinal, y más concretamente la diarrea.
En el estudio pivotal, la diarrea de cualquier grado ocurrió en el 60 % de los pacientes
que recibían tratamiento combinado (lapatinib + capecitabina) frente al 39 % del brazo
que recibía capecitabina en monoterapia, la diferencia fue estadísticamente significa-
tiva; sin embargo, sólo un 1 % experimentó diarrea G4.
También fue más frecuente en el grupo de tratamiento con lapatinib la aparición de

rash que ocurrió en un 27 % de los pacientes, tratados con la combinación frente a un
15 % en el brazo que recibía capecitabina en monoterapia.
La seguridad cardíaca del fármaco, en base a que se trata de un agente anti-HER2,

también ha sido evaluada. Los datos se han recopilado de todos los estudios fase I-III,
en los cuales se ha objetivado que un 1,6 % de los pacientes tratados con lapatinib ex-
perimentaban una disminución de la FEVI, con una disminución sintomática de la
misma en el 0,2 %.
En el estudio fase III que dio la aprobación a lapatinib no hubieron eventos cardíacos
sintomáticos, y no se objetivaron diferencias estadísticamente significativas en la caída
de la FEVI entre los dos brazos de tratamiento, si bien existía el sesgo de que las pa-
cientes participantes en el estudio tenían un “buen perfil cardíaco”, ya que previa-
mente habían recibido trastuzumab y mantenían una buena FEVI(34).
5. TOXICIDAD DE AGENTES ANTI-CD20. RITUXIMAB
5.1 Generalidades
El CD20 es una proteína transmembrana hidrofóbica, presente en los linfocitos B ma-
duros. El antígeno es expresado en la mayoría de LNH (linfomas no Hodgkin) de célu-
las B, pero no se encuentra en las “stem cells”, células pro-B, celulas plasmáticas,
células T ni en otros tejidos normales. Es por ello que CD20 es una diana molecular idó-
nea ya que no se expresa en las células “stem cells” y las células tumorales CD20 po-
sitivas pueden ser eliminadas sin causar excesiva toxicidad.
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino, cuya diana mole-

cular a la que se une es el antígeno CD20. Rituximab produce una rápida eliminación
de la circulación de las células B, de tal forma que los niveles de células B tardan una
media de 12 meses en volver a la normalidad tras finalización del tratamiento.

Los mecanismos por los que rituximab induce la muerte celular son varios: la citotoxi-
cidad dependiente de complemento, la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo
y la estimulación de la vía apoptótica(35).
Rituximab está indicado en el tratamiento de:
• LNH de células B de bajo grado o folicular CD20 positivo, en recaída o refractario

al tratamiento.
• LNH de células B folicular CD20 positivo, en primera línea de tratamiento combi-

nado con quimioterapia esquema CVP.
• LNH de células B de bajo grado CD20 positivo, en pacientes con enfermedad

estable o que han conseguido una respuesta completa o parcial tras primera
línea de tratamiento quimioterápico con CVP (ciclofosfamida, vincristina, pred-
nisona).
• LNH de células grandes B difuso CD20 positivo, en primera línea de tratamiento

en combinación con tratamiento quimioterápico esquema CHOP (ciclofosfamida,
adriamicina, vincristina, prednisona), u otros regímenes basados en antraciclinas.
Los datos de seguridad para rituximab en función de los distintos ensayos clínicos re-
alizados han permitido establecer que los efectos secundarios más frecuentes son los
derivados de la infusión del fármaco.
En conjunto, la toxicidad del rituximab en combinación con quimioterapia es bien

tolerada, y a excepción de la reacción infusional y la mayor toxicidad hematoló-
gica, no añade mucha más toxicidad relevante al régimen de quimioterapia utili-
zado(35).
5.2 Reacción infusional

La reacción infusional asociada a Rituximab de intensidad leve-moderada, y que con-
siste en fiebre y escalofríos, ocurre en la mayoría de pacientes durante la perfusión
del fármaco; de hecho, se ha objetivado hasta en el 77 % de los mismos durante la
primera infusión, disminuyendo en subsiguientes infusiones, siendo del 14 % en la
octava.
Otros síntomas frecuentes que pueden ocurrir durante la infusión de Rituximab

son: náuseas, astenia, hipotensión, prurito, cefalea, broncoespasmo, rinitis, mial-
gias y urticaria. Generalmente, ocurren entre los 30 y los 120 minutos tras haber
iniciado la infusión, y se resuelven disminuyendo la velocidad de perfusión o inte-
rrumpiendo la misma, precisando en ocasiones de medidas de soporte farmaco-
lógico.

5.3 Infecciones
Rituximab induce depleción de células B en el 70 a 80 % de los pacientes con LNH,
asociándose con una disminución de inmunoglobulinas séricas en un mínimo número
de ellos. Es por eso, que el tratamiento con Rituximab, puede predisponer a infec-
ciones.
En datos que disponemos del uso de Rituximab en el tratamiento de LNH folicular o

de bajo grado CD20 positivo en recaída o refractario al tratamiento, la incidencia de
eventos infecciosos fue del 31 %. Procesos infecciosos graves (grado 3 o 4) inclu-
yendo sepsis, se dieron en un 2 % de pacientes.
En datos disponibles de toxicidad con Rituximab en el tratamiento de LNH de bajo

grado CD20 positivo, tras tratamiento con esquema de quimioterapia CVP, en el que
se randomizaban a recibir Rituximab vs no tratamiento, la incidencia de infecciones
fue del 19 % vs 9 % respectivamente.
Especial atención y cuidado se ha de tener en pacientes hepatitis B positivos, ya que

se han registrado casos de reactivación de virus de hepatitis B, con hepatitis ful-
minante y fallo hepático, tras el tratamiento con Rituximab, siendo la mediana de
tiempo de diagnóstico de hepatitis de 4 meses tras el inicio de Rituximab(36). Es por
ello que los pacientes portadores de VHB (virus hepatitis B) deberían ser seguidos
y monitorizados analíticamente durante el tratamiento y varios meses después de
finalizarlo. Ante aparición de reactivación de VHB, el tratamiento con Rituximab de-
berá ser interrumpido inmediatamente e iniciarse la terapia antiviral correspon-
diente.
5.4 Toxicidad hematológica

En datos que disponemos del uso de Rituximab en el tratamiento de LNH folicular o
de bajo grado CD20 positivo en recaída o refractario al tratamiento, la citopenia grado
3 o 4 se objetivó en un 48 % de pacientes tratados, estas citopenias estaban distri-
buídas de forma que apareció linfopenia en un 40 %, neutropenia en un 6 %, anemia
en un 3 % y trombocitopenia en un 2 % del total de los pacientes tratados. La dura-
ción mediana de la linfopenia, que fue la toxicidad hematológica más frecuente, fue de
14 días, aunque puede prolongarse bastante en el tiempo.
En un estudio que comparaba Rituximab más CVP frente a CVP sin Rituximab en el tra-
tamiento de LNH folicular CD20 positivo no tratado previamente, la tasa de neutrope-
nia fue mayor en el grupo de tratamiento combinado (8 vs 3 %).
5.5 Otras toxicidades

Con el uso de Rituximab, aunque de forma infrecuente, pueden aparecer aconteci-
mientos cardiopulmonares severos que incluyen: hipoxia, infiltrados pulmonares, sín-
drome de distrés respiratorio agudo e incluso arritmias supraventriculares.

6. OTRAS MOLÉCULAS
6.1 Imatinib Mesylato

Imatinib es un inhibidor selectivo de la señal de transducción capaz de inhibir los re-
ceptores de tirosin-kinasa BCR-ABL, C-KIT y PDGF (factor de crecimiento derivado de
plaquetas).
En la actualidad sus indicaciones son:
• Tratamiento de los GIST (Tumores del estroma gastrointestina) c-kit positivos.
• Tratamiento de primera línea de la LMC (Leucemia mieloide crónica).
De los datos de tolerabilidad obtenidos en el estudio fase III de pacientes con LMC y
de los distintos estudios fase II, podemos decir que los efectos secundarios más fre-
cuentes producidos por Imatinib son(37):
6.1.1 Toxicidad no hematológica

El rash fue el efecto adverso reportado en todos los estudios analizados con fre-
cuencia 20-66%, siendo unos de los efectos no hematológicos más frecuentes.
Además del rash se han objetivado otras toxicidades cutáneas asociadas al trata-
miento con Imatinib, como son: la hiperpigmentación o hipopigmentación de la piel
y el cuero cabelludo, la siringometaplasia escamosa ecrina, la pitriasis rosada de Gil-
bert y el riesgo más elevado de sufrir infección por herpes zoster.
La toxicidad gastrointestinal más frecuentemente asociada al tratamiento con

Imatinib fueron: nauseas (43-55%), diarrea (25-32%); vómitos (17-41%), dispep-
sia (18%) y estreñimiento (8.5%) de los pacientes. Dichas reacciones se deben
fundamentalmente al efecto irritativo local causado por la administración oral de
la droga. Destacar la presencia de hepatotoxicidad en un 5% de los pacientes
presentes en los distintos estudios, relacionada principalmente con la elevación
de los niveles de transaminasas y en menor grado con elevación de bilirrubina.
En algunos casos se requirió la interrupción temporal del tratamiento o la reduc-
ción de dosis del mismo.
El edema superficial, generalmente periorbitario es el efecto secundario más fre-

cuentemente observado en los pacientes tratados con Imatinib. Aparece en 13-50%
de los mismos. Otros edemas menos frecuentemente observados son: derrame
pericárdico, edema pulmonar, ascitis, anasarca y edema cerebral.
Las algias son también efectos adversos frecuentemente asociados al tratamiento

con Imatinib, consistente en dolor abdominal (27%), artralgias (13-28%), mialgias
(21%) y dolores óseos.

6.1.2 Toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica más frecuentemente observado en los 1030 pacientes
con LMC incluidos en los 3 ensayos prospectivos fueron: neutropenia 37.6%, trom-
bocitopenia 20.4% y anemia 9.3%. Altas dosis se asociaron con mayor mielosu-
presión y estos efectos secundarios fueron observados más frecuentemente en
pacientes con crisis blástica.
6.2 Inhibidores de M-TOR (Temsirolimus)

Temsirolimus es un inhibidor de la kinasa rapamycina m-TOR de los mamíferos, un
componente de las vías de señal intracelular que se encargan del crecimiento y proli-
feración celular. Temsirolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12 formando un
complejo capaz de inhibir la señal m-TOR y por tanto, capaz de suprimir la producción
de proteínas que regulan la progresión del ciclo celular y la angiogénesis.
Aprobado en el tratamiento de carcinoma de células renales avanzado, tanto en histo-

logía de células claras como de células no claras.
Los efectos tóxicos más frecuentemente observados(38) (> 30%) en el tratamiento con
Temsirolimus fueron: rash, astenia, mucositis, nauseas, edemas y anorexia. La altera-
ciones de laboratorio más frecuentes (> 30%) fueron: anemia, hiperglucemia, hiperli-
pemia e hipercolesterolemia.
Reacciones de hipersensibilidad: manifestadas como anafilaxia, disnea, flushing y dolor

precordial, son el efecto secundario más frecuentemente asociado con el fármaco. Es
necesario premeditar al paciente con antihistamínicos (difenhidramina) 30 minutos
antes de la infusión.
Hiperglucemia: El uso de Temsirolimus se asocia con un 89% de elevación de la glu-

cosa sérica, según los datos del ensayo fase III, de los cuales 26% presentaron hi-
perglucemias mantenidas. Importante valorar las cifras de glucemia del paciente antes
y durante el tratamiento y avisar al mismo de la probable necesidad de modificación
de antidiabéticos orales o insulina, si se trata de un diabético conocido.
Hiperlipemia: El uso de Temsirolimus se asocia con aumento de las cifras de coleste-

rol y triglicéridos. En el ensayo fase III este aumento se objetivó en el 87% de los pa-
cientes. Importante valorar las cifras de colesterol y triglicéridos previo al comienzo
del tratamiento y cada 3-4 semanas, durante el mismo.
Toxicidad gastrointestinal en forma de mucositis o diarrea apareció en el 30-40% de los

pacientes pero menos del 3% presentaron grado 3-4.
La astenia apareció en el 50% de los pacientes tratados en el estudio fase III, de los
cuales el 11% presentaron grado 3-4.

Otras toxicidades menos frecuentes: se objetivaron casos de enfermedad pulmonar in-

tersticial y perforación intestinal.
6.3 Inhibidores de Proteosoma (Bortezomib)

Bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad tipo quimotripsina del protea-
soma 26S, un gran complejo proteico cuya función es degradar las proteínas ubiqui-
tinizadas.
La vía ubiquitina-proteasoma es esencial en el mantenimiento de la homeostasis ce-

lular, ya que se encarga de mantener una concentración adecuada de proteínas intra-
celulares, induciendo proteolisis de las ubiquitinizadas. De forma que, la inhibición del
proteasoma puede afectar a las múltiples señales intracelulares, alterando la home-
ostasis y llevando a la muerte celular.
Actualmente bortezomib está aprobado en:
• El tratamiento de pacientes con Mieloma Múltiple que hayan recibido al menos

una línea de tratamiento previa.
• En pacientes con linfoma de células del manto que hayan recibido al menos una
línea de tratamiento previa.
En cuanto a su perfil de seguridad y toxicidad, de los datos obtenidos del estudio fase
III del tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido una o más lí-
neas previas, las principales toxicidades fueron: la astenia (61%), diarrea (57%), es-
treñimiento (42%), neuropatía periférica (36 %), trombocitopenia (35%), pirexia (35%),
vómitos (35%) y anemia (26%). En todos los casos, salvo en el de la anemia, las dife-
rencias en toxicidad respecto al brazo control (pacientes tratados con dexametasona)
fueron estadísticamente significativas.
Como toxicidad reseñable con el uso de bortezomib, destacar la reactivación de la in-

fección por virus herpes zoster y herpes simple, documentada en un 13 % de los pa-
cientes que recibieron este tratamiento.
Habitualmente bortezomib se administra a dosis de 1,3 mg/m2/kg, si bien su dosis

ha de ser reducida en función de la toxicidad, de forma que es importante cono-
cer el manejo de reducción de dosis en la neuropatía periférica, que está estable-
cida según la siguiente tabla y según la graduación de los criterios de toxicidad de
la NCI.

TABLA 6. Modificación de dosis ante neuropatía periférica secundaria a bortezomib
Signos y síntomas de neuropatía periférica Modificación de dosis

Grado 1 (debilidad, parestesias) sin dolor No requiere
Grado 1 con dolor o grado 2 (interfiere con la Reducir bortezomib a 1mg/m2/kg
funcionalidad, no con las actividades de la vida
diaria)
Grado 2 con dolor o grado 3 (interfiere con las Interrumpir bortezomib hasta resolución Cuando
actividades de la vida diaria) se reanude, se hará a dosis de 0,7mg/m2/kg, y
modificar esquema de tratamientoa 1 vez por
semana
Grado 4 (neuropatía se sensitiva que incapacita Interrumpir bortezom
o neuropatía motora que produce plejia)
7. OTRAS MOLÉCULAS NO COMERCIALIZADAS
En la actualidad existen múltiples agentes diana-específicos en desarrollo. La siguiente

tabla resume algunos de los fármacos que tras estudios preclínicos se encuentran en la
actualidad en EC fase I y II.
TABLA 7. Fármacos no comercializados
Grupo Fármaco Tumores Tipo EC Toxicidad

AC ABX-EGF colon, RCC, cabeza y Fase I y II Toxicidad cutánea (31%)
monoclonales (Planitumumab) cuello Hipomagnesemia (3%)
contra dianas
HER EMD 72000 ovario, colon, cervix, Fase I y II Toxicidad cutánea
(Matuzumab) cabeza y cuello Cefalea
Astenia
Diarrea
Pancreatitis
hR3 cabeza y cuello Fase I Toxicidad cutánea (Rash)
(Nimotuzumab)
Pertuzumab mama, ovario, Fase III Diarrea (61%)
próstata, NSCLC Nauseas (34%)
Astenia (34%)
Artromialgias (31%)
Anorexia (26%)

TABLA 7. Fármacos no comercializados (Continuación)
Grupo Fármaco Tumores Tipo EC Toxicidad

Inhibidores TK CI-1033 tumores sólidos Fase I y II Diarrea (47%)
Rash (55%)
Mucositis (32%)
Nauseas (32%)
Reacciones alérgicas (9%)
Trombocitopenia (8%)
EKB-569 colon Fase II Astenia
Diarrea
BMS 599626 tumores solidos Fase I Pendiente resultados
AEE-788 tumores solidos Fase I Pendiente resultados
Inhibidores TK RAD-001 (Everolimus) RCC, NSCLC Fase II Estomatitis
multidiana Astenia
Hiperglucemia
AP 23573 RCC Fase II Rash
(Deforolimus) Astenia
Nauseas
Trombocitopenia
Algias
PKC 412 NSCLC Fase I Pendiente resultados

BIBF 1120 ovario y próstata Fase II Pendiente resultados
8. CONCLUSIONES
A pesar de la alta selectividad de los nuevos agentes biológicos diana-específicos por las
células tumorales, su espectro de toxicidad, el rango de gravedad de ésta y los posibles
efectos adversos derivados de un uso prolongado de los mismos aún permanece en es-
tudio, y el manejo de éstos va a precisar, como hemos comentado a lo largo del capítulo,
de un abordaje multidisciplinar. El objetivo fundamental de este capítulo ha sido realizar
una descripción de las diferentes toxicidades relacionadas con los nuevos agentes diana-
específicos, documentadas en los diferentes ensayos clínicos así como en la práctica clí-
nica habitual, y describir cuales son los mecanismos patogénicos más frecuentemente
implicados para, de este modo, poder prevenirlas y tratarlas en la medida de lo posible,
ya que, no hemos de olvidar que el manejo de estos efectos secundarios va a repercutir,
no sólo, en el grado de cumplimentación del paciente, sino también en el mejor conoci-
miento de la droga y en la efectividad del tratamiento.

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Capítulo 4
TRATAMIENTO
DE LA ANEMIA
INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
FRANCIS VAZQUEZ RIVERA

LUIS LEÓN MATEO
FRANCISCO JAVIER BARÓN DUARTE
Servicio de Oncología Medica.

A Coruña
Tratamiento de la Anemia Inducida por Quimioterapia
ÍNDICE:
1. INTRODUCCIÓN. DIAGNÓSTICO
1.1 Definición y fidiopatología
1.2 Diagnóstico
1.2.1 Anámesis y exploración física
1.2.2 Laboratorio
1.2.3 Escalas de toxicidad de Anémia
2.TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
2.1 Soporte transfusional
2.2 Administración de hierro
2.2.1 Hierro oral
2.2.2 Hierro intravenoso
2.3 Agentes eritropoyéticos. Clasificación y esquemas de administración
2.4 Agentes eritropoyéticos: Toxicidades y perspectivas de futuro
3. CONCLUSIONES
4. BIBLIOGRAFÍA

I. INTRODUCCIÓN. DIAGNÓSTICO
1.1 Definición y fidiopatología

La anemia es un síndrome provocado por una disminución de la concentración de he-
moglobina (Hb) o de hematíes circulantes en sangre. El diagnóstico de anemia se es-
tablece habitualmente con niveles de Hb < 13 gr/dL en hombres o < 12 gr/dL en
mujeres. La anemia secundaria al cáncer o a la quimioterapia es una alteración fre-
cuente, presente en hasta el 60% de los pacientes oncológicos y que compromete de
modo importante su calidad de vida(1).
La etiología de la anemia es habitualmente multifactorial y se relaciona con los efec-

tos tóxicos secundarios a quimioterapia y/o radioterapia (tabla 1), infiltración medular,
disminución de la vida media de los hematíes y hemolisis, hiperesplenismo, pérdidas
gastrointestinales y déficit de vitamina B12, hierro o eritropoyetina(2). De todos modos
la forma más frecuente de anemia en oncología es la denominada anemia de enfer-
medad crónica, caracterizada por hiposideremia, ferritinemia alta, transferrina normal
o alta y capacidad de fijación del hierro baja.
La anemia asociada a cáncer y otros procesos crónicos se caracteriza por una produc-
ción bloqueada de la eritropoyetina ante la hipoxia y un promedio reducido de vida de
los eritrocitos. Ello es debido a la presencia de citokinas proinflamatorias como el Fac-
tor de Necrosis Tumoral, el Interferón Gammma, y las Interleukinas 1 y 6 (IL-1, la IL–
6) que actúan sobre el sensor de la hipoxia.
Estos mediadores también producen una inhibición de los precursores eritroides o Uni-
dades formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E) de la médula ósea. Esta acción es co-
nocida como efecto proapoptótico frente al efecto antiapoptótico de la Eritropoyetina(3).
TABLA 1. Anemia en pacientes con quimioterapia
Esquema Tumor Grado 1/2 (%) Grado 3/4 (%)

CAF Mama 55 11
Topotecan Ovario 67 32
CHOP LNH 49 17-79
Carboplatino/Paclitaxel Pulmón 10-59 3-34

1.2 Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la historia clínica y determinaciones de laboratorio.
1.2.1 Anámesis y exploración física

Los síntomas más frecuentes son la astenia, anorexia y disnea (Tabla 2). En la ex-
ploración física son signos habituales la palidez de piel y mucosas, la taquicardia y
la presencia de un soplo sistólico funcional. Debe descartarse pérdidas por tracto
gastrointestinal, con especial atención a la presencia de hematemesis, melenas o
rectorragia, valorando la realización de un tacto rectal. Resulta fundamental conocer
los fármacos que recibe el paciente, así como la existencia de otras alteraciones
que puedan contribuir a la anemia (hipotiroidismo, hemólisis, etc…).
TABLA 2. Sintomas de la anemia
Astenia, anorexia
Palpitaciones
Disnea
Trastornos visuales
Cefalea
Mareos, vértigo
Síncopes
Alteraciones del sueño
Alteraciones de conducta
1.2.2 Laboratorio
Hemograma
Los valores de Hb permiten diagnosticar la existencia de anemia y medir su grave-
dad. El volumen corpuscular medio (VCM) permite distinguir 3 grandes grupos de
anemia: microcítica, normocítica y macrocítica (tabla 3). La amplitud de distribución
eritrocitaria (ADE) nos informa sobre la heterogeneidad en la distribución de las po-
blaciones eritrocitarias.
El recuento en sangre periférica de reticulocitos es útil para conocer la respuesta me-

dular a la anemia. Los rangos de la normalidad para la producción de reticulocitos os-
cilan entre 0,5-2% o 25.000-75.000/mm3. Según el recuento de reticulocitos la
anemia se clasificará en regenerativa o no regenerativa.

TABLA 3. Clasificación morfológica de la anemia
Anemia microcítica hipocrómica (VCM < 81 HCM < 26)

Déficit de hierrro
Sideroblástica
Anemia normocítica normocrómica (VCM 81-99 HCM 26-31)
Por enfermedad crónica
Posthemorrágica aguda
Anemia macrocítica normocrómica (VCM > 100 HCM 26-31)
Megalobástica por déficit de ácido fólico o vitamina B12
Anemia aplásica
Secundaria a fármacos
Estudio del hierro

Las dos causas más frecuentes de anemia en pacientes oncológicos son la anemia
ferropénica y la relacionada con enfermedad crónica. En el diagnóstico diferencial de
ambas y posterior tratamiento resulta fundamental el estudio de la cinética del hie-
rro(4). Por ello es necesario el estudio de la sideremia, la capacidad total de fijación de
hierro (CTFH), el índice de saturación de transferrina (IST) y la ferritinemia (tabla 4).
El índice de saturación de transferían se puede calcular a partir del valor de hierro

sérico y transferrina sérica con la siguiente fórmula:
IST(%) = (Fe sérico (ug/ml) x 100)/(Trf sérica (mg/dl) x 1,27.
La anemia ferropénica se caracteriza por una sideremia y ferritinemia bajas, una sa-
turación de transferrina inferior al 15% y una CTFH elevada. La anemia de proceso
crónico también presenta hiposideremia, pero la ferritinemia es normal o elevada,
y la saturación de transferrina y la CTFH normales o bajas.

TABLA 4. Diagnóstico diferencial de anemia según estudio del hierro
Sideremia Ferritina CTFH Saturación

Parámetros VCM (fl)
(microg/dl) (microg/dl) (microg/dl) Transferrina
Valores normales 81-100 50-175 15-300 250-460 15-60
A. Ferropénica < 81 < 30 < 12 < 15
Enfermedad crónica < 81/81-100 < 30 Normal < 250-460 Normal
Ferropenia + crónica < 81 < 30 15-300 < 250-460 < 15
Sobrecarga Fe
1.2.3 Escalas de toxicidad de anemia

Las clasificaciones más utilizadas para valorar la intensidad de la anemia son la del
National Cancer Institute (NCI) y las de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(5).
El NCI establece como valores normales de Hb 14-18 g/dL para hombres y 12-16
g/dL para mujeres. La escala del NCI es la más utilizada en oncología, aunque como
se aprecia en la tabla 5, ambas clasificaciones son similares y solo difieren en la de-
finición de anemia grados 0-2.
TABLA 5. Escalas de toxicidad de anemia
Grado Nivel Gravedad NCI OMS

0 Ninguno DLN < 11
1 Leve 10-DLN 9,5-10
2 Moderado 8-octu 8-9,4
3 Severo 6,5-7,9 6,5-7,9
4 Amenaza vital < 6,5 < 6,5
DLN: Dentro de límites normales; NCI: Nacional Cancer Institute;

OMS: Organización Mundial de la Salud

2. TRATAMIENTO DE LA ANEMIA
Tras el diagnóstico de anemia es necesario establecer la gravedad de la misma, en fun-

ción del grado y de la afectación clínica. Dado que la consecuencia final de la anemia es
la disminución de la capacidad transportadora de oxígeno a las células, el tratamiento in-
tenta revertir este déficit de oxígeno mediante una o varias de las siguientes opciones:
• Corrección de las etiologías subyacentes.
• Transfusión de concentrados de hematíes.
• Factores eritropoyéticos.
• Ferroterapia.
FIGURA 1. Algoritmo inicial del manejo de la anemia
Tiempo instauración
Gravedad
Anemia Clínica: síntomas Cardíaca/pulmones
secundaria a QT Comorbilidad
Hemograma
Hb<11g/dL
Frotis
Sangrado
Anemia por Hemolisis
otras causas Ferropenia
Déficit nutricional
Anemia secundaria a cáncer RT
TRATAMIENTO
QT: Quimioterapia; RT: Radioterapia
2.1 Soporte transfusional
Indicaciones de transfusión de Concentrados de Hematíes.

Los Concentrados de Hematíes sólo deben utilizarse cuando sea necesario mejorar la
capacidad transportadora de Oxígeno y no para aumentar el volumen sanguíneo, la
presión osmótica o como sustitutivo de tratamiento con Vitamina B 12 o Hierro. La
guía de consenso del Instituto de la Salud de EE.UU. y del Colegio Americano de Mé-
dicos de 1992 establece que la indicación de la transfusión de Concentrado de He-

matíes debe basarse en una adecuada valoración clínica del paciente anémico consi-
derando la rapidez de instauración de la anemia y la tolerancia individual de cada pa-
ciente al grado de anemia.
Los pacientes con patología cardíaca o respiratoria pueden requerir niveles de hemo-
globina más altos que otros pacientes con cáncer sin estas patologías asociadas(6).
De modo general los consensos internacionales recomiendan no trasfundir con cifras

de Hb > 10 gr./ dL. Como resumen las indicaciones de Transfusión de Concentrados
de Hematíes en el paciente oncológico serían:
• Anemia crónica severa: Hb<8 g/dL (CTC-NCI).
• Anemia crónica moderada + síntomas: Hb 8-10 g/dL (CTC-NCI).
• Anemización aguda amenazante para la vida (pérdidas de 30% de volumen san-

guíneo conducen a shock hipovolémico).
• Considerar el estado clínico global del paciente:
- Edad.
- Comorbilidad (especialmente cardiopatías isquémicas).
- Síntomas. Rapidez de instauración.
- Mecanismos compensatorios.
Efectos secundarios de las Transfusiones.

En las tablas 6 y 7 se recogen los efectos secundarios relacionados con las transfu-
siones de concentrados de hematíes.
TABLA 6. Riesgo de infecciones(7)
Infección Riesgo por nº de Unidades

Contaminación por infección bacteriana 1 en 500.000
VHB 1 en 164.992
VHC 1 en 463.8660.025
VIH 1 en 541.078
Variante de la Enfermedad de Creutfeld-Jacob Riesgo teórico

TABLA 7. Riesgos no infecciosos (8)
(porcentaje del total del año 2006

Complicación
para 1.500 incidentes registrados)
Reacciones febriles 35%
Reacciones alérgicas 30%
Reacción hemolítica retardada 3,50%
Edema pulmonar cardiogénico 1.9%
Edema pulmonar no cardiogénico 2,10%
Aloinmunizaciones 1,50%
Infección bacteriana 1%
Reacción febril tras autotransfusión 0,10%
2.2 Administración de hierro
2.2.1 Hierro oral

En la tabla 8 se recogen distintos preparados de hierro oral.
TABLA 8. Suplementos orales de hierro
Suplemento mg/cap-tab Fe elem/cap-tab

Fumarato ferroso 300 mg/cap 100 mg
Sulfato ferroso 300 mg/tab 66 mg
Gluconato ferroso 300 mg/tab 34 mg
Se recomienda tomarlo en ayunas, ya que alimentos como la leche, el café o el té

pueden disminuir su absorción. A su vez el hierro puede disminuir la absorción de
tetraciclinas, quinolonas, bifosfonatos, hormonas tiroideas, o levodopa, por lo que
se debe distanciar 2 h la administración de estos medicamentos.
Los principales efectos secundarios de los suplementos orales de hierro son la in-
tolerancia digestiva (dolor abdominal, nauseas, estreñimiento, diarrea) y las reac-
ciones alérgicas.

2.2.2 Hierro intravenoso

Los estudios actuales recomiendan en el paciente oncológico la administración pa-
renteral de Hierro. Disponemos de hierro dextrano, hierro sucrosa y gluconato fé-
rrico. El Hierro Dextrano está contraindicado por reacciones alérgicas graves y se
recomienda el Hiero sucrosa.
• Indicaciones:
- Deficiencia de hierro en la que se precisa un restablecimiento rápido del de-

pósito.
- Anemia en relación a fallo renal.
- Deficiencia funcional de Fe durante Tratamiento con EPO.
• Efectos secundarios: hipersensibilidad y anafilaxia, sabor metálico, cefalea,

mareo, HTA, prurito, fiebre, dolores musculares, náuseas.
• Contraindicaciones: hipersensibilidad a otros preparados Fe IV, asma o alergia

atópicas, infección aguda o crónica, hepatitis/cirrosis o elevación transaminasas
> valor Normal.
• Administración de Hierro i.v Hierro sucrosa (Venofer)

Administrarlo hasta alcanzar niveles de ferritina > 100 y/o saturación de ferritina
> 20%. Después añadir Eritropoyetina si indicación según nivel de Hb.
• Cálculo de la dosis máxima para evitar la hemosiderosis:
- Peso (kg) x (15 – Hb/100 ml) x 2.4 + 500.
2.3 Agentes eritropoyéticos. Clasificacion y esquemas de administración
Definición de agentes eritropoyéticos y recomendaciones generales.

Los Agentes Eritropoyéticos son proteínas recombinantes de la Eritropoyetina endó-
gena con afinidad por los receptores de la Eritropoyetina de la Unidades formadoras de
colonias de Eritrocitos. Se denominan Agonistas de los Receptores de la Eritropoye-
tina o Agentes Eritropoyéticos (AE).
Actualmente se dispone de tres tipos de AE cuyas características se resumen en la

tabla 9.

TABLA 9. Clasificación de los agentes eritroproyéticos
Nombre Comercial Molécula Homología en la Año de introducción

secuencia con la EPO
humana / peso
molecular
EPREX® Epoetin alfa 100% / 31 KDa 1994
NEORECORMON® Epoetin beta 100% / 31 KDa 1995
ARANESP® Darbepoetin alfa 97% / 37 KDa 2002
Antes del inicio del tratamiento con AE es esencial excluir otras causas de anemia.
Debe realizarse una historia clínica que incluya la exposición a drogas o sangrado, exa-
men físico cuidadoso, frotis de sangre periférica, descartar deficiencia de hierro, ácido
fólico o vitamina B12, e insuficiencia renal. El test de Coombs está indicado en pa-
cientes con leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin o historia de enfermedad
autoinmune. Los niveles endógenos de eritropoyetina pueden predecir respuesta en
pacientes con mielodisplasia.
El objetivo del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia (AIQ) con AE es

mantener niveles de hemoglobina en valores próximos a la normalidad, reducir la ne-
cesidad de transfusiones de concentrados de hematíes, evitar el síndrome anémico y
el deterioro de la calidad de vida que ello conlleva.
La efectividad y seguridad de eritropoyetina (alfa o beta) y darbopoetina administradas

a las dosis recomendadas son equivalentes en el tratamiento de la AIQ(9).
La recomendación de utilización de AE en pacientes oncológicos con diagnóstico de

AIQ, según guías consenso(10) es anemia severa, con niveles de hemoglobina < 10 gr/dl.
Las circunstancias clínicas y la comorbilidad del paciente, justifican el inicio precoz de
tratamiento con estos agentes en anemia moderada (nivel de hemoglobina inferior a 12
gr/dl pero superior a 10 gr/dl). En este grupo de pacientes se incluyen ancianos con fun-
ción cardiopulmonar limitada, cardiopatia isquémica o disminución de la capacidad para
realizar actividades de la vida diaria. En estas circunstancias el médico debería ser muy
cuidadoso en la valoración de los riesgos/beneficios que la instauración de este trata-
miento conlleva e interrumpir precozmente la administración de AE en pacientes que
no alcanzan el beneficio esperado en el período de tiempo apropiado.
La deficiencia funcional de hierro es una de las causas de mala respuesta a tratamiento

con AE. Se recomienda monitorización de ferritina, sideremia, capacidad total de fija-

ción de hierro y saturación de transferrina y, en caso de depleción de estos niveles,

debe instaurarse suplementos con hierro.
Como se ha señalado previamente distintos estudios han demostrado que la efectivi-

dad del tratamiento con hierro endovenoso es significativamente mayor que los su-
plementos con hierro oral siendo la ferroterapia intravenosa una vía de mejora de la
terapia con agentes eritropoyéticos(11, 12).
Recientes publicaciones demuestran que el suplemento de hierro en pacientes con

AIQ, sin deficiencias de hierro, reduce significativamente el fracaso del tratamiento
con darbopoetina sin toxicidad adicional(13). Ensayos randomizados permitirán conocer
los tiempos adecuados de monitorización, la formulación óptima, dosis y periodicidad
de administración de hierro.
El tratamiento con AE se interrumpirá cuando no es efectivo, es decir, cuando no dis-

minuyen los requerimientos de transfusión o el incremento de los niveles de hemo-
globina es menor de 1-2 gr/dl tras 6-8 semanas de tratamiento.
Se recomienda realizar una reducción de dosis de los AE cuando en la monitorización

de los niveles de hemoglobina el incremento del nivel de hemoglobina es superior a 1
g/dl en 2 semanas o cuando la hemoglobina excede 11 gr/dl.
En la tabla 10 se resumen las dosis iniciales de los AE, sus incrementos de dosis y du-
ración del tratamiento así como la reducción de dosis y criterios de suspensión del tra-
tamiento.
TABLA 10. Dosis iniciales y modificaciones de dosis de Agentes Eritropoyéticos recomendadas
Dosis y Eritropoyetina alfa Eritropoyetina Darbopoetina

modificaciones Beta
Dosis inicial 150 U/kg sc 3 40.000 U 150 UI/kg 2.25 mcg/kg 500 mcg
veces/semana sc/semana sc/semana sc/semana sc/3semanas
Incremento 300 U/kg sc 60.000 U 300 UI/kg sc 4.5 mcg/kg si

de dosis tres sc/semana si 3 veces incremento de
veces/semana no incremento /semana nivel de Hg > 1
si no incremento en niveles de gr/dl tras 6
de niveles de hemoglo-bina semanas de
hemoglobina >1g/dl tras 4 tratamiento
tras 8 semanas sema-nas de
o disminución trata-miento,
de la necesidad en ausencia de
de transfusión transfusión

TABLA 10. Dosis iniciales y modificaciones de dosis de Agentes Eritropoyéticos recomendadas

(Continuación)
Dosis y Eritropoyetina alfa Eritropoyetina Darbopoetina

modificaciones Beta
Reducción Disminución del 25% de la dosis Disminución del 40% de la dosis

de dosis cuando la Hgb alcanza un nivel cuando la Hgb alcan-za un nivel
adecuado para evitar adecuado para evitar
transfusiones o incrementa > transfusiones o in-crementa >
1g/dl en dos semanas 1g/dl en dos s.
Suspensión Si Hgb>12gr/dl, se suspenderá Si Hgb>12gr/dl, se suspenderá

la administración hasta que la adminis-tración hasta que
descienda la Hb hasta valores en descie-nda la Hb hasta valores
que puedan ser necesaria la en que puedan ser necesaria la
transfusión. Iniciar la transfusión. Iniciar la
administración con una administración con dismi-nución
disminución del 25 % de la última del 40 % de la última dosis
dosis
El tratamiento con AE en pacientes con anemia y cáncer que no reciben tratamiento

con quimioterapia o radioterapia no está indicado. Esta recomendación se basa en
los resultados de un ensayo randomizado fase III, doble ciego, con darbopoetina en
pacientes con anemia y cáncer que no reciben quimioterapia ni radioterapia cuyo ob-
jetivo primario era determinar si los pacientes que reciben darbopoetina, disminuyen
las necesidades de transfusión. Se concluye que no hay diferencias en los requeri-
mientos de transfusiones y que la supervivencia en el brazo de darbopoetina es sig-
nificativamente menor que en brazo control(14).
En pacientes con mieloma, leucemia linfocítica crónica o linfoma no Hodgkin, se acon-

seja iniciar tratamiento con quimioterapia y/o corticoides y evaluar la respuesta hema-
tológica alcanzada con la respuesta tumoral, previo a plantear el tratamiento con AE,
que debería seguir las recomendaciones anteriormente señaladas. Son necesarias pre-
cauciones especiales ante tratamientos o enfermedades con alto riesgo de trombosis.
2.4 Agentes eritropoyéticos: Toxicidades y perspectivas de futuro

La utilización de AE en el tratamiento de anemia inducida por quimioterapia conlleva
una serie de riesgos, entre ellos la disminución de supervivencia en pacientes con cán-
cer, el incremento de eventos tromboembólicos, hipertensión arterial y aplasia de cé-
lulas rojas.

Desde el año 2003 se han publicado seis estudios que comunican una disminución de
la supervivencia en pacientes oncológicos que reciben AE para la corrección de ane-
mia, cuando el nivel de hemoglobina a alcanzar es superior a 12 gr/dl. Los riesgos de
disminución de la supervivencia y progresión tumoral no han sido descartados cuando
los niveles de hemoglobina alcanzados son inferiores a 12 gr/dl. Ensayos clínicos pros-
pectivos diseñados para medir la supervivencia del paciente oncológico, proporciona-
rán datos que guíen el correcto uso de agentes eritropoyéticos.
En el momento actual se recomienda no administrar AE a pacientes fuera del período

de tratamiento del cáncer, es decir, tras el inicio de quimio o radioterapia hasta 6 se-
manas después de finalizar este tratamiento y no exceder el nivel de hemoglobina de
12 gr/dl.
Los pacientes que reciben AE presentan un incremento del riesgo de eventos trom-
boembólicos, relacionados con el potencial trombogénico de la eritropoyetina, que in-
cluyen trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar, infarto águdo de
miocardio, accidentes cerebrovasculares(15).
No se han definido factores de riesgo específicos para el desarrollo de eventos trom-

bóticos. Por tanto, previo al inicio de tratamiento con AE deben valorarse factores pre-
disponentes al desarrollo de trombosis como períodos prolongados de inmovilización
o actividad limitada, historia de trombosis o cirugía reciente o diagnóstico de mieloma
múltiple tratados con lenalidomida o talidomida y doxorrubicina o corticoides(16).
La tensión arterial debe ser monitorizada regularmente en pacientes que reciben tra-
tamiento con AE ya que se ha relacionado con un mayor riesgo de hipertensión arte-
rial. Inicialmente se asumió que los AE actuaban exclusivamente estimulando los
progenitores de células eritroides. Experimentos diseñados para el estudio de los efec-
tos secundarios vasculares, han revelado que las células endoteliales tienen un gran
número de receptores de eritropoyetina y que la exposición a ESA incrementa su pro-
liferación y migración en vivo. Asimismo se ha demostrado la presencia de estos re-
ceptores in vitro en líneas celulares de cáncer de mama, melanoma, cáncer de
endometrio, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y en presencia de concentra-
ciones farmacológicas de ESA se produce la activación de una serie de cascadas in-
tracelulares relacionadas con la supervivencia celular en líneas celulares de cáncer de
pulmón(17).
La aplasia pura de células rojas (PRCA) es otro de los efectos adversos que pueden
desarrollar pacientes que reciben tratamiento con ESA. La PRCA se interpreta como
anemia asociada con anticuerpos neutralizantes de eritropoyetina. Ante cualquier pa-
ciente que presente de forma súbita pérdida de respuesta a AE, acompañada por se-
vera anemia y bajo recuento de reticulocitos, deben evaluarse las posibles causas,
incluida la presencia de anticuerpos neutralizantes de eritropoyetina. Si se sospecha la

presencia de anemia asociada a anticuerpos antieritropoyetina, se debe interrumpir el

tratamiento con AE y realizar un análisis de suero para detectar estos anticuerpos. El
desarrollo de estos anticuerpos determina la interrupción de tratamiento con AE de
forma definitiva(18).
3. CONCLUSIONES
La anemia en el paciente con cáncer es un evento clínico importante en prevalencia y re-

percusión para el paciente.
En el mejor conocimiento de la fisiopatología de la anemia del paciente con cáncer asienta

las mejoras en la investigación clínica y tratamiento.
Disponemos hoy en día de conocimientos suficientes para optimizar el tratamiento de la

anemia de pacientes con cáncer y quimioterapia mediante el uso de Agentes eritropo-
yéticos y ferroterpia.
4. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 5
PROFILAXIS Y TRATAMIENTO
DE LA NEUTROPENIA
SECUNDARIA A
QUIMIOTERAPIA
ISABEL RUIZ MARTÍN(1)

CARLOTA DELGADO FERNÁNDEZ(2)
FERNANDO ARRANZ ARIJA(3)
ALBERTO J. ARIZCUN SÁNCHEZ-MORATE(4)
(1) (2) (3) Facultativo Especialista de Área; (4)Jefe de Sección
Hospital Río Carrión. Palencia
Profilaxis y Tratamiento de la Neutropenia Secundaria a Quimioterapia
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. PROFILAXIS DE LA NEUTROPENIA
2.1 Factores estimulantes de colonias hematopoyéticas

2.2.1 Profilaxis primaria
2.2.2 Profilaxis secundaria
2.2 Profilaxis antibacteriana
2.3 Profilaxis antifúngica
2.4 Profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii
2.5 Profilaxis antiviral
2.6 Vacunas
2.7 Ambientes protegidos
3. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA. NEUTROPENIA FEBRIL
3.1 Evaluación diagnóstica inicial

3.2 Tratamiento antibiótico empírico
3.2.1 Monoterapia
3.2.2 Tratamiento combinado sin glicopéptido
3.2.3 Tratamiento combinado asociando glicopéptido
3.3 Tratamiento antifúngico empírico
3.4 Evaluación y tratamiento específico según el foco infeccioso
3.5 Seguimiento y duración de la terapia
3.5.1 Paciente con fiebre tras 3-5 días de tratamiento
3.5.2 Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento
3.6.1 Tratamiento de la neutropenia afebril
3.6.2 Tratamiento de la neutropenia febril
4. CONCLUSIONES
5. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
A pesar de los avances experimentados en la prevención, diagnóstico y tratamiento del

cáncer, las infecciones continúan siendo una importante causa de morbilidad y mortalidad
en los pacientes oncológicos. Se han descrito múltiples factores que pueden favorecer
su aparición, incluyendo algunos relacionados con el propio tumor (histología, localización
o estadio), las características del huésped (edad, performance status o comorbilidad, por
ejemplo) o la terapia administrada (maniobras invasivas, quimioterapia, radioterapia o cor-
ticoides, entre otras).
En pacientes oncológicos que reciben tratamiento con quimioterapia la neutropenia por

sí misma, su intensidad, duración y velocidad de instauración, constituyen los factores de
riesgo más importantes para el desarrollo de infecciones, de forma que con recuentos de
neutrófilos inferiores a 100/mm3 existe un alto riesgo de infecciones severas. La grave-
dad de estas infecciones hace necesario en muchos casos el ingreso hospitalario y la uti-
lización de antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa, con las consiguientes
repercusiones sobre la calidad de vida y el gasto hospitalario.
Por otra parte, la neutropenia secundaria a la quimioterapia a menudo provoca reduccio-

nes de dosis y retrasos en el tratamiento, lo que puede comprometer en ocasiones la efi-
cacia terapéutica.
Entre las posibles complicaciones que pueden presentar los pacientes neutropénicos,
destaca la neutropenia febril. Se denomina neutropenia febril a la presencia de fiebre,
definida como la determinación aislada de una temperatura oral mayor o igual a 38,3ºC
o mayor o igual a 38ºC en dos determinaciones separadas al menos por una hora de di-
ferencia, en presencia de una cifra de neutrófilos inferior a 500/mm3 o inferior a
1.000/mm3 si se espera que descienda por debajo de 500/mm3 en las 48 horas si-
guientes.
Dada la severidad del cuadro, la ausencia de identificación en la mayoría de los casos del
patógeno causante y la posibilidad de una rápida progresión a shock séptico y muerte, en
los años 70 comenzó a recomendarse la administración de un tratamiento antibiótico em-
pírico en la neutropenia febril para cubrir los gérmenes más habituales, en aquel mo-
mento las bacterias gram negativas (principalmente Pseudomonas aeruginosa,
Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae). Debido a su sinergismo frente a gram negati-
vos, la combinación utilizada con más frecuencia era un betalactámico más un amino-
glucósido, con lo que se obtuvo un descenso significativo de la mortalidad.

Durante los años 80 se produjo un incremento en la incidencia de infecciones causadas

por bacterias gram positivas, como Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus
y enterococos. Este cambio estuvo condicionado posiblemente por diferentes factores,
como el uso de catéteres endovenosos permanentes, el empleo de esquemas de qui-
mioterapia más agresivos, con mucositis y aplasias secundarias más severas, o la utili-
zación de profilaxis antibiótica con fármacos activos frente a gram negativos pero no
frente a gram positivos, como las quinolonas. Todo ello motivó la introducción de glico-
péptidos en el régimen de tratamiento empírico.
Durante los años 90 la aparición de agentes de amplio espectro, como las cefalosporinas
con actividad antipseudomona, posibilitó la administración de tratamiento antibiótico con
un solo fármaco. Además, durante esta década se demostró que los glicopéptidos no
eran generalmente necesarios en la terapia inicial, sino que su uso debía reservarse para
situaciones con alto riesgo de infección por gram positivos.
En los últimos años se han desarrollado nuevos antibióticos activos frente a gram positi-
vos, incluyendo Staphylococcus aureus meticilin-resistentes y enterococos resistentes a
vancomicina. Entre ellos se encuentran linezolid, daptomicina y tigeciclina (una nueva te-
traciclina semisintética con actividad frente a bacterias resistentes a otras tetraciclinas),
y otros aún no comercializados, como dalbavancina (un glicopéptido semisintético) o cef-
tobiprole (una cefalosporina de amplio espectro).
Por otra parte, la aparición de infecciones por hongos se ha visto favorecida por diversos
factores, como el uso de corticoides, las neutropenias prolongadas o los trasplantes alo-
génicos, lo que ha conducido a la aceptación del tratamiento antifúngico empírico en pa-
cientes neutropénicos con fiebre persistente.
Las infecciones por virus son poco frecuentes, relacionándose en la mayoría de los casos
con situaciones de inmunosupresión celular en pacientes con neoplasias hematológicas.
Las repercusiones de la neutropenia secundaria a quimioterapia y la relevancia de las po-

sibles complicaciones infecciosas asociadas justifica el interés que despiertan actualmente
las medidas de prevención y tratamiento de la neutropenia en el paciente oncológico.
2. PROFILAXIS DE LA NEUTROPENIA
Se han ensayado diferentes estrategias con el fin de evitar la neutropenia y sus compli-
caciones infecciosas asociadas, entre ellas el empleo de factores estimulantes de colo-
nias hematopoyéticas o la administración profiláctica de antibióticos, antifúngicos o
antivirales. En la actualidad, las principales Guías de nuestro entorno, recomiendan el uso
de factores estimulantes de colonias de forma más generalizada. Las demás opciones son
válidas en determinadas situaciones especiales, como se describe a continuación.


La administración profiláctica de factores estimulantes de colonias o CSF (colony-sti-
mulating factors), granulocíticas (G-CSF) o granulocíticas macrofágicas (GM-CSF) re-
duce la incidencia, duración y severidad de la neutropenia y previene las infecciones
asociadas(1). Tanto los G-CSF, filgrastim (Neupogen®) y lenograstim (Granocyte®), como
su derivado pegilado introducido más recientemente, pegfilgrastim (Neulasta®), con
más larga duración de acción, han sido aprobados para disminuir la duración y la inci-
dencia de la neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia. Las reco-
mendaciones actuales acerca del uso de CSF como profilaxis son las siguientes(1, 2, 3)
(figura 1):
2.1.1 Profilaxis primaria

La profilaxis primaria con CSF consiste en su administración desde el primer ciclo
de quimioterapia, antes de que haya ocurrido ningún episodio de neutropenia. En
este contexto, antes de plantear el uso de CSF es necesario realizar una valoración
del riesgo de aparición de neutropenia febril. Para ello deben tenerse en cuenta no
sólo la mielotoxicidad del esquema de quimioterapia utilizado, sino también otros
factores, como la edad superior a 65 años, comorbilidad, estado general, estadio
tumoral avanzado, tratamientos administrados previamente, presencia de citope-
nias secundarias a infiltración medular, administración de quimiorradioterapia con-
comitante y por supuesto, la intención del tratamiento (curación o adyuvancia,
prolongación de la supervivencia o paliación de síntomas)(1, 4).
Se recomienda el uso profiláctico de CSF en pacientes que vayan a recibir trata-

miento con quimioterapia mielosupresora y presenten un riesgo estimado de neu-
tropenia febril igual o mayor del 20%. No obstante, debe valorarse en cada caso la
disponibilidad de otros esquemas de quimioterapia alternativos que ofrezcan una
eficacia similar y que no requieran soporte CSF.
En el grupo de pacientes con un riesgo intermedio, definido como un riesgo de neu-

tropenia febril entre 10 y 20%, se aconseja llevar a cabo una valoración individuali-
zada, considerando cuidadosamente la intención del tratamiento administrado. Si
el objetivo es alcanzar la curación o prolongación de la supervivencia, podría consi-
derarse la utilización de CSF para mantener la intensidad de dosis, evitando retrasos
o reducciones de dosis.
No se recomienda el uso rutinario de profilaxis con CSF en pacientes con un riesgo

menor de 10%, salvo circunstancias específicas que impliquen graves consecuen-
cias en caso de neutropenia febril.
2.1.2 Profilaxis secundaria

La profilaxis secundaria con CSF consiste en su administración en los ciclos suce-
sivos tras haber presentado un episodio de neutropenia febril o un episodio de neu-

tropenia cuya duración haya motivado un retraso o reducción de dosis de la qui-

mioterapia.
La aparición de una complicación neutropénica en un ciclo de quimioterapia previo

se considera un factor de alto riesgo para los ciclos sucesivos, lo que justifica la va-
loración de CSF profilácticos como una alternativa a una reducción de dosis o a un
retraso del tratamiento, especialmente en casos en los que una disminución en la
intensidad de dosis pueda comprometer la supervivencia global o libre de enfer-
medad, como ocurre en tratamientos adyuvantes o tumores quimiocurables.
FIGURA 1. Profilaxis primaria y secundaria con G-CSF
Evaluación inicial del riesgo de neutropenia febril

- Características del paciente
- Tipo de tumor y estadio
- Esquema de quimioterapia utilizado
- Intención del Tratamiento
Alto (>20%) Medio (20%-10%) Bajo (>10%)
Profilaxis 1ªcon Tratamiento No indicada

curativo/ Tratamiento
G-CSF profilaxis 1ª
adyuvante paliativo
Considerar
profilaxis 1ª No indicada
con G-CSF profilaxis 1ª
TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA
No neutropenia Neutropenia
grado 3-4
Continuar
quimioterapia Tratamiento Tratamiento
curativo/ paliativo
adyuvante
Cosiderar profilaxis 2ª Valorar retraso o

con G-CSF reducción de dosis

2.2 Profilaxis antibacteriana

Las quinolonas son los agentes empleados con más frecuencia como profilaxis anti-
bacteriana en los pacientes con neutropenia secundaria a quimioterapia. Su adminis-
tración durante el periodo afebril de la neutropenia ha demostrado reducir las
infecciones por gram negativos, y esta reducción podría asociarse a una disminución
de la mortalidad, de los episodios febriles y de las infecciones documentadas (princi-
palmente en pacientes con neoplasias hematológicas)(5); sin embargo, la profilaxis an-
tibiótica podría contribuir al aumento de infecciones por patógenos resistentes, por lo
que su utilidad es controvertida.
Actualmente debe valorarse la administración de profilaxis con quinolonas (preferible-

mente con levofloxacino) en aquellos pacientes en los que se prevea una neutropenia
prolongada (recuento de neutrófilos inferior a 1.000/mm3 durante más de 7 días)(6). Por
el contrario, en los pacientes neutropénicos con bajo riesgo de complicaciones infec-
ciosas no se recomienda la profilaxis antibacteriana. En este grupo, donde se incluyen
la mayoría de los pacientes con tumores sólidos en los que la duración esperada de la
neutropenia es inferior a 7 días, el principal beneficio de la profilaxis antibacteriana con-
siste en una reducción de los episodios febriles, más que en la reducción en la inci-
dencia de infecciones documentadas(7).
2.3 Profilaxis antifúngica

Debe emplearse únicamente en aquellos pacientes con alto riesgo de infección fúngica
(pacientes neutropénicos sometidos a trasplante alogénico, enfermedad injerto contra
huésped, leucemias agudas, síndromes mielodisplásicos, etc.). Además, debe consi-
derarse la profilaxis secundaria en aquellos pacientes que han presentado previamente
una candidiasis diseminada o una infección invasiva por hongos filamentosos. Los
agentes utilizados con más frecuencia son fluconazol, itraconazol y posaconazol. Debe
tenerse en cuenta que estos dos últimos azoles son potentes inhibidores del cito-
cromo P450 3A4 y pueden interferir en el aclaramiento de otros fármacos, como los
alcaloides de la vinca, por lo que debe evitarse su administración concomitante.
En la mayoría de pacientes con tumores sólidos que reciben tratamiento con quimio-
terapia estándar no se recomienda la administración de antifúngicos profilácticos.
2.4 Profilaxis frente a Pneumocystis jirovecii

La administración de tratamiento profiláctico con Trimetoprim/Sulfametoxazol
(TMP/SMX) está indicada en pacientes con leucemia linfocítica aguda, en los que re-
ciben tratamiento con alemtuzumab o en aquellos sometidos a un trasplante alogé-
nico. Debe considerarse su empleo en otras situaciones, como en caso de tratamientos
prolongados con corticoides, quimiorradioterapia concomitante con temozolomida, tra-
tamiento con análogos de purinas o trasplante autólogo de células hematopoyéticas de
sangre periférica(8). En caso de intolerancia a TMP/SMX, otras alternativas son dap-
sona, pentamidina inhalada y atovacuona.

2.5 Profilaxis antiviral

El herpes virus simple (HVS) es un frecuente patógeno en pacientes que desarrollan
neutropenia y mucositis. La infección por HVS ocurre generalmente por reactivación
del virus latente, por lo que puede ser útil su determinación sexológica previa al trata-
miento. Su profilaxis se aconseja en los casos en que exista alto riesgo de reactivación
del virus, como por ejemplo, pacientes con leucemias agudas en tratamiento con qui-
mioterapia o aquellos sometidos a trasplante alogénico. También debe considerarse la
profilaxis antiviral frente a HVS y herpes zoster en pacientes con neoplasias hemato-
lógicas que presenten neutropenias prolongadas o en los que reciben tratamiento con
análogos de purinas, alemtuzumab o altas dosis de corticoides. Además, en pacientes
que ya han presentado una reactivación del HVS, es recomendable realizar profilaxis
antiviral en los episodios posteriores de neutropenia secundaria a quimioterapia. Los
agentes utilizados con más frecuencia son aciclovir, valaciclovir y famciclovir (tabla 1).
TABLA 1. Pautas posológicas de los antivirales más utilizados en profilaxis (HVS: virus herpes
simple; H. zoster: virus herpes zoster)
Aciclovir (Virherpes®, Zovirax®):

Profilaxis: HVS: 200 mg v.o. cada 6 horas ó 400 mg v.o. cada 12 horas
Tratamiento: HVS: 5 mg/kg i.v. cada 8 horas
H. zoster: 800 mg v.o. cada 4 horas ó 5 mg/kg i.v. cada 8 horas
H. zoster en inmunodeprimidos o encefalitis por HVS: 10 mg/kg
i.v. cada 8 horas
Valaciclovir (Valherpes®, Valtrex®):
Profilaxis: HVS o H.zoster: 500 mg v.o. cada 12 horas
Tratamiento: HVS: 500 mg v.o. cada 24 horas
H. zoster: 1 g v.o. cada 8 horas
Famciclovir (Famvir®):
Tratamiento: H. zoster: 250 mg v.o. cada 8 horas o 750 mg v.o. cada día
2.6 Vacunas
Las vacunas de virus vivos atenuados pueden ser causa de enfermedad en los pacientes
inmunocomprometidos, por lo que debe evitarse su administración a pacientes en trata-
miento con quimioterapia o radioterapia, al menos hasta 3 meses después de su finaliza-
ción. Por el contrario, las proteínas purificadas y las vacunas de virus inactivos generalmente
pueden ser administradas sin problemas. No obstante, es recomendable evitar la admi-
nistración en el mismo día de la vacuna y la quimioterapia, siendo preferible efectuar la va-
cunación al menos 2 semanas antes del tratamiento citotóxico o inmunosupresor.

El virus influenza es responsable de un importante porcentaje de episodios de neu-

tropenia febril en épocas de brotes comunitarios. Por este motivo, se recomienda la
vacunación anual con virus influenza inactivado en aquellos pacientes inmunodeprimi-
dos, así como a sus familiares, personal médico y otros individuos que mantengan un
estrecho contacto con ellos.
2.7 Ambientes protegidos

El empleo de filros de partículas aéreas de alta eficacia (high-efficiency particulate air
-HEPA-) se recomienda actualmente en las habitaciones de pacientes con trasplante
alogénico o de aquellos pacientes no trasplantados que presenten una neutropenia
prolongada. Su ventaja radica principalmente en la prevención de infecciones fúngi-
cas. Otras medidas, como el flujo laminar, no han demostrado un claro beneficio, por
lo que no se recomienda su uso en la práctica clínica habitual.
3. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA. NEUTROPENIA FEBRIL
Dada la frecuencia de infecciones subyacentes sin foco aparente en los pacientes con
neutropenia febril y la posibilidad de una rápida progresión a sepsis grave, es importante
realizar una cuidadosa evaluación inicial del enfermo e iniciar lo antes posible un trata-
miento antibiótico empírico.
3.1 Evaluación diagnóstica inicial

En la evaluación inicial del paciente con neutropenia febril se deben intentar determi-
nar los posibles focos infecciosos y microorganimos causantes de la infección. Es im-
portante tener en cuenta que el paciente neutropénico posee una respuesta
inflamatoria deficitaria, por lo que los síntomas y signos habituales de la infección pue-
den estar atenuados e incluso ausentes.
Por otra parte, no siempre la fiebre en un paciente neutropénico es equivalente a una in-
fección, sino que existen otras causas relativamente frecuentes de fiebre, como por ejem-
plo algunos fármacos, reacciones transfusionales, episodios de tromboflebitis o el propio
tumor.
Una correcta valoración inicial del paciente con neutropenia febril debe contener(9) (figura 2):
a) Anamnesis detallada, que incluirá los antecedentes del paciente, historia de in-
fecciones previas, medicación habitual y tiempo transcurrido desde la administración
del último ciclo de quimioterapia.
b) Exploración física, prestando especial atención al estado general, nivel de concien-

cia y constantes vitales (tensión arterial, frecuencia cardiaca, diuresis, saturación ar-
terial de oxígeno), ya que pueden ser indicadores precoces de la gravedad del cuadro.

Deben examinarse minuciosamente aquellas localizaciones que constituyan posibles

focos infecciosos, especialmente mucosa oral, faringe, senos paranasales, pulmón,
lesiones cutáneas, periné o puntos de acceso de catéteres vasculares.
c) Analítica, con hemograma, urea, creatinina, iones, bilirrubina y transaminasas, in-

cluyendo también gasometría arterial con equilibrio ácido-base en caso de sospecha
de sepsis. La realización de sistemático y sedimento de orina se valorará en función
de los síntomas.
d) Radiografía de tórax, si existen síntomas o signos respiratorios, aunque podría

considerarse su realización como parte de la evaluación inicial en aquellos pacien-
tes que vayan a requerir hospitalización o presenten alto riesgo de complicaciones
infecciosas (por ejemplo, neoplasias hematológicas o administración de corticoi-
des). No obstante, debe recordarse que en casos de neutropenia severa los signos
radiológicos de infección respiratoria pueden estar ausentes.
e) Cultivos, obtenidos inmediatamente después de completar la anamnesis y explo-

ración física. Deben extraerse al menos dos hemocultivos a través de una vena pe-
riférica y/o un catéter central y realizarse además cultivos de cualquier foco accesible
potencialmente infectado (orofaringe, orina, heces, esputo, etc.).
FIGURA 2. Evaluación diagnóstica inicial del paciente con neutropenia febril
Fiebre (temperatura ≤38.3ºC) + Neutropenia (<500 neutrófilos/mm3)
Anamnesis Exploración Física

Síntomas Constantes vitales
Comorbilidad Examinar posibles focos infecciosos
Medicación habitual (orofaringe,pulmón, piel, periné, accesos
Infecciones previas de catéteres vasculares, etc.)
Tiempo desde QT
Cultivos
Hemocultivos (x 2)
Cultivos de áreas sospechosas (heces, piel, orofaringe, orina, esputo, etc.)
Pruebas de laboratorio Radiografía de tórax

Analítica completa +/- equilibrio ácido-base Si existen síntomas respiratorios
Sistemático/sedimento de orina, si existen síntomas

Como parte de la evaluación inicial los pacientes deben ser clasificados en grupos de
alto o bajo riesgo, con objeto de predecir la probabilidad de complicaciones graves, in-
cluyendo la mortalidad, durante el episodio febril y definir el tratamiento empírico inicial.
Los criterios que definen al subgrupo de pacientes de alto riesgo son los siguientes (4, 10):
• Recuento de neutrófilos inferior a 100/mm3, con una duración esperada de más de

7 días.
• Comorbilidad (diabetes mellitus, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insu-

ficiencia renal, hepatopatía crónica, etc.).
• Inestabilidad clínica (hipotensión, taquipnea, taquicardia, oliguria, disminución del

nivel de conciencia o disfunción de un órgano).
• Neumonía u otra infección grave.
• Neoplasia no controlada (leucemia que no se halla en remisión completa o tumor

sólido que progresa tras más de 2 ciclos de quimioterapia).
• Paciente hospitalizado en el momento de aparición de la fiebre.
La Asociación Multinacional para el Tratamiento de Soporte en Cáncer(11) ha propuesto

un sistema de puntuación para estratificar el riesgo (tabla 2):
TABLA 2. Sistema de puntuación para estratificación del riesgo de la Asociación Multinacional

para el Tratamiento de soporte en Cáncer(11) (MASCC)
Características Puntuación
a
Extensión de la enfermedad
Asintomático o con síntomas leves 5
Síntomas moderados 3
Ausencia de hipotensión 5
Ausencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4
Tumor sólido y ausencia de infección fúngica 4
Ausencia de deshidratación 3
Paciente ambulatorio al inicio de la fiebre 3
Edad menor de 60 añosb 2
Una puntuación >21 identifica a los pacientes con bajo riesgo de complicaciones y muerte.
a. Elegir un solo item.
b. No aplicable en pacientes ≤16 años. En niños, un recuento de monocitos >100/mm3, ausencia de
comorbilidad y radiografía de tórax normal, indican un bajo riesgo de infecciones bacterianas importantes.

3.2 Tratamiento antibiótico empírico (figura 3)

En los pacientes neutropénicos el tratamiento antibiótico empírico debe iniciarse ante
los primeros signos de infección, incluso en ausencia de fiebre, ya que su retraso se
asocia a un aumento de la mortalidad(10, 12).
En la elección del régimen antibiótico inicial deben tenerse en cuenta diferentes as-
pectos como el grupo de riesgo del paciente, el potencial foco infeccioso, los micro-
organismos asociados con más frecuencia, la situación clínica del paciente, alergias o
uso reciente de antibióticos (incluyendo profilaxis).
Los pacientes con neutropenia febril incluidos en el grupo de alto riesgo deben ser
hospitalizados y recibir tratamiento con antibióticos intravenosos, existiendo tres es-
trategias apropiadas:
• Monoterapia
Actualmente, el empleo de un agente único en monoterapia constituye una alter-
nativa razonable al tratamiento combinado (generalmente un betalactámico con
un aminoglucósido), proporcionando una eficacia similar con una menor tasa de
efectos secundarios, principalmente de nefrotoxicidad(13). En monoterapia puede
emplearse una cefalosporina de 3ª o 4ª generación con actividad antipseudomona,
como ceftazidima o cefepima, un carbepenem, como imipenem o meropenem, o
piperacilina/tazobactam (tabla 3). Todos ellos han demostrado ser válidos cuando
se emplean como agentes únicos, aunque la ceftazidima presenta el inconve-
niente de su escasa actividad frente a gram positivos y gram negativos producto-
res de β-lactamasas de espectro extendido(14). Recientemente un meta-análisis(15)
ha comparado varios betalactámicos en monoterapia mostrando un aumento de
la mortalidad asociado al uso de cefepima; sin embargo, no existen suficientes
datos en la actualidad para desaconsejar su administración en el tratamiento em-
pírico de pacientes con neutropenia febril.
TABLA 3. Pautas posológicas de los antibióticos más utilizados en pacientes con

neutropenia febril
Penicilinas con actividad anti-pseudomona

Piperacilina/Tazobactam (Tazocel®) 4 g/500 mg i.v. cada 6 horas
Cefalosporinas de amplio espectro
Ceftazidima (Fortam®, Kefamin®) 2 g i.v. cada 8 horas
Cefepima (Maxipime®) 2 g i.v. cada 8 horas
Carbapenem
Imipenem (Tienam®) 0,5-1 g i.v. cada 6 horas
Meropenem (Meronem®) 1 g i.v. cada 8 horas

TABLA 3. Pautas posológicas de los antibióticos más utilizados en pacientes con

neutropenia febril
Aminoglucósidos
Amikacina (Biclin®) 15-20 mg/kg i.v. cada día
Gentamicina (Gevramycin®) o Tobramicina (Tobi®) 4,5-5 mg/kg i.v. cada día
Quinolonas
Ciprofloxacino (Baycip®) 500-750 mg v.o. ó 400 mg i.v. cada 12 horas Levofloxacino (Tavanic®)
500-750 mg v.o. o i.v. cada 24 horas
Glicopéptidos
Vancomicina 1 g i.v. cada 12 horas
Teicoplanina (Targocid®) 6 mg/kg i.v. o i.m. cada 12 horas por 3 dosis
luego 3-6 mg/kg cada día
Otros agentes frente a gram positivos
Linezolid (Zyvoxid®) 600 mg v.o. o i.v. cada 12 horas
Daptomicina (Cubicin®) 4-6 mg/kg i.v. cada 24 horas
Quinupristina/Dalfopristina (Synercid®) 7,5 mg/kg i.v. (vía central) cada 8 horas
• Tratamiento combinado sin glicopéptido

Los esquemas utilizados con más frecuencia incluyen un betalactámico con acti-
vidad antipseudomona (penicilina con actividad anti-pseudomona o cefalosporina
de amplio espectro) más un aminoglucósido (tabla 3). Entre las ventajas del trata-
miento combinado se encuentran su acción sinérgica frente a algunos bacilos
gram negativos y la menor inducción de resistencias a antibióticos. Sus principa-
les inconvenientes son su escasa actividad frente a algunos patógenos gram po-
sitivos y la toxicidad asociada al tratamiento con aminoglucósidos, principalmente
ototoxicidad y nefrotoxicidad, aunque la incidencia de esta última ha disminuido
con la administración de una dosis única diaria(16). Otra opción válida consistiría en
la combinación de ciprofloxacino con una penicilina antipseudomona. Actualmente,
dada la disponibilidad de agentes altamente eficaces en monoterapia, la terapia
combinada se reserva generalmente para aquellos pacientes clínicamente inesta-
bles o con alto riesgo de infección por Pseudomonas (por ejemplo, infecciones
previas por Pseudomonas o presencia de ectima gangrenoso).
• Tratamiento combinado asociando glicopéptido

El empleo indiscriminado de vancomicina entre los pacientes hospitalizados se ha
asociado a un incremento de microorganimos resistentes, por lo que actualmente

se recomienda su inclusión en el esquema inicial únicamente en aquellos pacien-

tes con alto riesgo de infección severa por gram positivos(17) (tabla 4).
TABLA 4. Indicaciones de tratamiento empírico con vancomicina
• Sospecha de infección severa relacionada con catéter.

• Hemocultivos positivos para bacterias gram positivas, antes de la identificación final de la
bacteria y antibiograma.
• Colonización por S.pneumoniae resistente a penicilina y a cefalosporinas o S.aureus
meticilín-resistente.
• Hipotensión o shock séptico sin patógeno identificado.
• Infección de partes blandas.
• Alto riesgo de bacteriemia por estreptococos del grupo viridans: mucositis severa (aunque
en estos casos podría omitirse su uso si se emplean betalactámicos de amplio espectro con
actividad frente a la flora oral) y profilaxis con quinolonas o TMP-SMX.
El tratamiento empírico con vancomicina debe ser suspendido tras 2-3 días si no se
han identificado patógenos gram positivos resistentes y el paciente permanece clí-
nicamente estable. La teicoplanina puede considerarse como alternativa a la van-
comicina en pacientes con indicación de tratamiento empírico con glicopéptidos.
En infecciones causadas por organismos gram positivos resistentes a vancomicina

se recomienda la utilización de linezolid (vigilando la posible aparición de toxicidad
hematológica, principalmente trombocitopenia), daptomicina (no indicada en casos
de neumonía, ya que es inhibida por el surfactante pulmonar) o quinupristina/dal-
fopristina. A pesar de la eficacia de estos nuevos fármacos frente a gram positi-
vos, actualmente no se recomienda su inclusión habitual en el tratamiento
empírico del paciente con neutropenia febril.
En pacientes alérgicos a betalactámicos generalmente se emplea la combinación de

aztreonam y vancomicina.
Por otra parte, los pacientes incluidos en el grupo de bajo riesgo pueden ser evalua-
dos inicialmente en el hospital y recibir luego tratamiento ambulatorio con antibióticos
orales, siempre que se disponga de una adecuada infraestructura y medios (entorno
favorable, cuidador en el domicilio, teléfono y fácil acceso al centro médico) para man-
tener un control estricto de la evolución clínica. Un esquema apropiado para estos pa-
cientes es la combinación de ciprofloxacino con amoxicilina/clavulánico(4, 10) (tabla 5),
sustituyendo esta última por clindamicina en caso de alergia a penicilina. En caso de
empeoramiento clínico, persistencia de la fiebre, cultivos positivos o imposibilidad de
cumplir con el régimen antibiótico pautado debe considerarse el ingreso hospitalario.

TABLA 5. Tratamiento antibiótico por vía oral en pacientes de bajo riesgo
Tratamiento antibiótico ambulatorio en pacientes de bajo riesgo

Amoxicilina/Clavulánico (Augmentine®, Clavumox®) 875 mg v.o. cada 8 horas +
Ciprofloxacino (Baycip®) 500 mg v.o. cada 12 horas
Tratamiento en pacientes con alergia a penicilina
Clindamicina (Dalacin®) 150-450 mg v.o. cada 6-8 horas +
Ciprofloxacino (Baycip®) 500 mg v.o. cada 12 horas
FIGURA 3. Tratamiento empírico del paciente con neutropenia febril
PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL
Evaluación inicial
hospitalaria
Bajo riesgo Alto riesgo
Tratamiento VÍA ORAL

Tratamiento INTRAVENOSO
Amoxicilina/Clavulánico
HOSPITALARIO
+ Ciprofloxacino
Si alergia a penicilina:
Clindamicina Monoterapia Tratamiento combinado
+ Ciprofloxacino
Cefepime, Sin glicopéptido Con glicopéptido
Ceftazidima,
¿Entorno social favorable? Imipenem,
Meropenem o Aminoglucósido
Piper/Tazobact. Ver indicaciones
+ en Tabla 4
SÍ NO Cefepime,
Ceftazidima o
Piper/Tazobact.
Tratamiento Tratamiento o
AMBULATORIO HOSPITALARIO Ciprofloxacino
+
Piper/Tazobact
Control diario e ingreso
Si alergia a penicilina: Aztreonam + Vancomicina
si complicaciones
Si existe foco infeccioso conocido, modificar
tratamiento según localización (ver Tabla 6)

3.3 Tratamiento antifúngico empírico

Teniendo en cuenta el riesgo de infecciones fúngicas que presentan los pacientes neu-
tropénicos y la baja sensibilidad de la exploración física y los cultivos en estos casos,
se recomienda valorar el tratamiento empírico con antifúngicos en aquellos pacientes
que continúan con fiebre tras 4-7 días de tratamiento antibiótico empírico. Puede con-
siderarse su introducción más temprana en casos de alto riesgo de infección fúngica
(neutropenia prolongada, trasplante alogénico, altas dosis de corticoides) o en pacien-
tes clínicamente inestables que no hayan recibido previamente profilaxis con antifún-
gicos.
En casos de alto riesgo de infección fúngica (por ejemplo, neutropenia prologanda con
fiebre persistente o recurrente o pacientes en tratamiento con corticoides) es conve-
niente realizar un TAC torácico, en busca de lesiones sugerentes de aspergilosis o de
infección por otros hongos filamentosos. Se ha cuestionado recientemente la utilidad
de las pruebas de laboratorio, como la detección de galactomanano sérico y beta-glu-
cano, en el diagnóstico precoz y seguimiento de pacientes con alto riesgo de infec-
ciones fúngicas, pero actualmente no se recomienda su uso rutinario en pacientes con
neutropenia febril.
Aunque la anfotericina B ha sido tradicionalmente el tratamiento antifúngico empí-

rico de elección, las nuevas formulaciones lipídicas han demostrado una eficacia si-
milar con menos efectos secundarios (18) (menor nefrotoxicidad, principalmente)
(tabla 6).
El fluconazol constituye una posible alternativa en pacientes con neutropenia febril,

siempre que no lo hayan recibido como profilaxis y que no exista sospecha de infec-
ción por Aspergillus o por especies de Candida resistentes (C. krusei o C. glabrata). El
itraconazol, otro azol con amplia actividad antifúngica, incluyendo Candida y Aspergi-
llus spp, ha demostrado como tratamiento empírico una actividad similar a la anfoteri-
cina B convencional y menor toxicidad(19). No obstante, su efecto inotropo negativo
contraindica su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca. Aunque no ha sido apro-
bado como tratamiento empírico, el voriconazol podría ser una opción aceptable en
pacientes con alto riesgo de infección fúngica y es el tratamiento de elección de la as-
pergilosis invasiva.
Entre las equinocandinas, activas frente a especies de Candida y Aspergillus aunque

no frente a otros hongos oportunistas, destaca la caspofungina, recomendada actual-
mente como primera línea de tratamiento en la candidiasis invasiva e indicada como
tratamiento empírico en pacientes con neutropenia febril(20).

TABLA 6. Pautas posológicas de los antifúngicos más utilizados en pacientes con neutropenia febril
Formulaciones de Anfotericina B
Anfotericina B (Fungizona®) 0,5-1,5 mg/kg i.v. cada día
Anfotericina liposomal (Ambisome®) 3 mg/kg i.v. cada día
Anfotericina complejo lipídico (Abelcet ®) 5 mg/kg i.v. cada día
Azoles
Fluconazol (Diflucan®, Loitin®) 400 mg v.o. o i.v. cada día
Itraconazol (Canadiol®, Sporanox®) 200 mg i.v. cada 12 horas por 4 dosis,
seguido de 200 mg i.v. cada día o 400 mg v.o. cada día
Voriconazol (Vfend®) 6 mg/kg i.v. cada 12 horas por 2 dosis,
seguido de 4 mg/kg i.v. cada 12 horas o 200 mg v.o. cada 12 horas
Equinocandinas
Caspofungina (Cancidas®) 70 mg i.v. el día 1º, seguido de 50 mg i.v. cada día
3.4 Evaluación y tratamiento específico según el foco infeccioso

En caso de que exista un foco infeccioso conocido el tratamiento empírico inicial puede
modificarse (tabla 7), incluyendo en cualquier caso un esquema antibiótico de amplio
espectro.
TABLA 7. Modificaciones de la estrategia inicial según el foco infeccioso
Foco infeccioso Modificaciones en la actitud inicial

BOCA
• Ulceras necróticas • Cultivos y biopsia de zonas sospechosas de infección fúngica
• Asegurar cobertura para anaerobios
• Valorar tratamiento para Herpes virus y hongos
• Aftas • Antifúngicos (fluconazol como tratamiento de elección; considerar nuevos

azoles o equinocandinas en casos refractarios)
• Lesiones vesiculares • Tratamiento para Herpes virus simple

TABLA 7. Modificaciones de la estrategia inicial según el foco infeccioso (Continuación)

ESÓFAGO
•Pirosis •Cultivos de lesiones sospechosas
•Disfagia, odinofagia • Antifúngicos (fluconazol como tratamiento de elección; considerar
nuevos azoles o equinocandinas en casos refractarios)
• Aciclovir; considerar ganciclovir o foscarnet si existe alto riesgo de
esofagitis por CMV
• Valorar endoscopia para obtener cultivos si no hay respuesta al tratamiento
SENOS PARANASALES • TAC de senos paranasales/RM orbitaria

• Sinusitis • Cultivos/biopsias de zonas sospechosas de infección fúngica
• Celulitis periorbitaria • Asociar vancomicina si hay sospecha de celulitis periorbitaria
• Ulceración nasal • Asociar anfotericina B liposomal para cubrir posible aspergilosis y
mucormicosis en pacientes de alto riesgo y sospecha radiológica
DOLOR ABDOMINAL • TAC/ecografía abdominal

• Considerar tiflitis (colitis neutropénica) en el diagnóstico diferencial
• Metronidazol si se sospecha infección por C.difficile
• Asegurar cobertura para anaerobios
DOLOR PERIRRECTAL • Asegurar cobertura para anaerobios

• Considerar cobertura para enterococos
• Cuidados locales
DIARREA • Coprocultivos (bacterias y/o parásitos)

• Determinación de toxina de C.difficile en heces
• Si se sospecha infección por C.difficile, asociar metronidazol oral
ACCESOS VASCULARES • Hemocultivos por cada luz del catéter

• Inflamación punto de • Incluir vancomicina al inicio o asociarla si no hay respuesta tras 48
entrada o salida horas de tratamiento empírico
• Infección del tunel • Retirar el catéter y realizar cultivo
• Asociar vancomicina
PULMÓN • Hemocultivos y cultivos de esputo

• Detección de Ag Legionella en orina
• Valorar determinación de galactomanano sérico y βglucano
• Considerar lavado broncoalveolar, especialmente si no hay respuesta al
tratamiento inicial o si existe un infiltrado difuso
• Valorar la realización de TAC torácico en pacientes de alto riesgo
• Asociar azitromicina o fluroquinolona para cubrir bacterias atípicas
• Valorar tratamiento antifúngico y antiviral
• Valorar TMP-SMX si se sospecha una posible infección por
Pneumocystis jirovecii
• Considerar asociación de G-CSF

Tabla 7. Modificaciones de la estrategia inicial según el foco infeccioso (Continuación)

CELULITIS • Valorar aspirado o biopsia para cultivo
• Considerar la asociación de vancomicin
SÍNTOMAS URINARIOS • Urinocultivo

• No es preciso un tratamiento adicional hasta la identificación del
patógeno
SISTEMA NERVIOSO • TAC y/o RM; valorar si es posible punción lumbar

CENTRAL • Ante la sospecha de meningitis, el tratamiento empírico debe incluir un
betalactámico asociado a vancomicina y ampicilina
• Ante la sospecha de encefalitis, asociar aciclovir a altas dosis
3.5 Seguimiento y duración de la terapia (figura 4)

Debe realizarse una evaluación diaria del paciente, incluyendo una cuidadosa explora-
ción física, en busca de síntomas y signos que orienten a un posible foco infeccioso,
y una revisión de los cultivos realizados, modificando el esquema de tratamiento ini-
cial en función de los organismos aislados. Tras 3-5 días se reevaluará la eficacia y to-
xicidad del tratamiento pautado, teniendo en cuenta que el tiempo de defervescencia
de la fiebre varía entre 2 y 7 días con un tratamiento antibiótico apropiado. La duración
de la terapia antimicrobiana dependerá del foco infeccioso, organismos causantes, re-
cuperación de las cifras de neutrófilos y situación clínica del paciente, pero general-
mente se recomienda mantener el tratamiento antibiótico al menos hasta que el
recuento de neutrófilos sea superior a 500/mm3.
3.5.1 Paciente con fiebre tras 3-5 días de tratamiento

En caso de que la fiebre persista tras 3-5 días de tratamiento sin que se haya loca-
lizado un foco infeccioso o patógeno causante debe valorarse la posibilidad de una
infección no bacteriana (fúngica o vírica), infección por organismos resistentes al
tratamiento antibiótico empírico, niveles de antibiótico infraterapéuticos, aparición
de una segunda infección o fiebre secundaria a fármacos.
Debe replantearse el esquema de tratamiento en función de la situación clínica del

paciente, teniendo en cuenta los hallazgos clínicos y microbiológicos a la hora de re-
alizar modificaciones terapéuticas.
Si el paciente permanece estable puede mantenerse el tratamiento antimicrobiano

inicial, sobre todo si es previsible una recuperación temprana de la neutropenia; por

el contrario, si la situación clínica del paciente empeora debe plantearse la modifi-

cación de la terapia:
• Valorar la asociación de vancomicina en pacientes clínicamente inestables.
• Tras tratamiento con ceftazidima, reemplazar por ésta por un carbapenem ante
la posibilidad de infección por patógenos productores de β-lactamasas de es-
pectro extendido.
• Tras tratamiento con un carbapenem, considerar la posibilidad de infeccion por

Stenotrophomonas maltophilia o Pseudomonas sp. resistente a carbapenem y
valorar la sustitución de éste por un nuevo esquema que incluya piperaci-
lina/tazobactam, un aminoglucósido y TMP/SMX.
• Valorar la asociación de un antifúngico.
3.5.2 Paciente afebril tras 3-5 días de tratamiento

En caso de que no exista un foco infeccioso conocido, el tratamiento antibiótico
pude ser suspendido una vez que el recuento de neutrófilos sea superior a
500/mm3. Por el contrario, si persiste la neutropenia se recomienda mantener el
mismo esquema de tratamiento hasta que se recuperen las cifras de neutrófilos
o bien valorar el cruce a una pauta oral (amoxicilina/clavulánico más ciprofloxa-
cino). En pacientes clínicamente estables que han cumplido entre 7 y 14 días de
terapia antimicrobiana podría considerarse su finalización, aunque persista la neu-
tropenia.
Si existe un foco de infección documentado la duración del tratamiento antibiótico

debe individualizarse, aunque generalmente se recomienda mantener el trata-
miento antibiótico al menos hasta que el recuento de neutrófilos sea superior a
500/mm3.

FIGURA 4 . Seguimiento del paciente con neutropenia febril
REEVALUACIÓN DEL PACIENTE TRAS 3-5 DÍAS
Respuesta favorable: Respuesta desfavorable:

• Descenso de la fiebre • Fiebre persistente o recurrente
• Mejoría o estabilización de los • No mejoría de los síntomas y
síntomas y signos de infección signos de infección
• Estabilidad hemodinámica • Inestabilidad hemodinámica
• Persistencia de hemocultivos
positivos
Mantener tratamiento
empírico inicial
Estable Inestable
Con foco Sin foco

Mantener Valorar cobertura de anaerobios,
tratamiento gram negativos y gram positivos
Continuar hasta resistentes
neutrófilos
≥500/mm3 y valorar Considerar asociación de G-CSF
según foco
Valorar asociación de antifúngicos
Si existe infección documentada,

Neutrófilos Neutrófilos modificar tratamiento según
≥500/mm3 <500/mm3 antibiograma
Suspender Continuar tratamiento Valorar modificación del esquema inicial:

tratamiento hasta neutrófilos
(si afebril ≥48 horas) ≥500/mm3 o cumplir • Considerar indicaciones de vancomicina
7-14 días de • Tras tratamiento con ceftazidima, reemplazar por
tratamiento un carbapenem
• Tras tratamiento con un carbapenem, considerar
Considerar cruce nuevo esquema con piperacilina/tazobactam +
a pauta oral aminoglucósido + TMP/SMX
(amoxicilina/clav.
+ ciprofloxacino)


Aunque durante muchos años los CSF han sido utilizados de forma rutinaria en el tra-
tamiento de la neutropenia secundaria a quimioterapia, con o sin fiebre, actualmente
se recomienda su administración en situaciones seleccionadas, tal y como veremos a
continuación(1, 2, 3).
• Neutropenia afebril
No se ha demostrado beneficio clínico con la administración de CSF en pacientes
neutropénicos que permanecen afebriles, por lo que actualmente no se reco-
mienda su empleo rutinario en este contexto.
• Neutropenia febril
No está justificado el uso rutinario de CSF en pacientes con neutropenia febril. Sin
embargo, deben ser considerados en aquellas circunstancias que asocien alto
riesgo de complicaciones infecciosas, como ocurre cuando se prevé una neutro-
penia severa (recuento de neutrófilos inferior a 100/mm3) o de larga duración (más
de 10 días), pacientes mayores de 65 años, neoplasia no controlada, neumonía, hi-
potensión, disfunción multiorgánica, infección fúngica u hospitalización en el mo-
mento de aparición de la fiebre. En estos casos, la administración de CSF ha
demostrado acortar la duración de la neutropenia y la estancia hospitalaria, sin que
esto provoque diferencias significativas en la mortalidad.
4. CONCLUSIONES
1. La neutropenia es una complicación frecuente en pacientes que reciben tratamiento

con quimioterapia y constituye el factor de riesgo más importante para el desarro-
llo de infecciones en estos pacientes, lo que provoca importantes repercusiones
sobre la calidad de vida, el gasto hospitalario y la eficacia terapéutica.
2. La administración profiláctica de G-CSF reduce la incidencia, duración y severidad de

la neutropenia y previene las infecciones asociadas.
3. La profilaxis primaria con G-CSF se recomienda en pacientes que vayan a recibir qui-
mioterapia mielosupresora y presenten un riesgo estimado de neutropenia febril igual
o mayor del 20%, aunque debe valorarse en cada caso la disponibilidad de otros es-
quemas de quimioterapia con similar eficacia y que no requieran soporte con G-CSF.
4. La profilaxis secundaria con G-CSF se recomienda tras la aparición de una compli-

cación neutropénica en un ciclo de quimioterapia previo, como una alternativa a una
reducción de dosis o a un retraso del tratamiento, especialmente en casos de tra-
tamientos adyuvantes o tumores quimiocurables.

5. Debe valorarse la administración de profilaxis antibiótica con quinolonas en aque-

llos pacientes en los que se prevea una neutropenia prolongada (recuento de neu-
trófilos inferior a 1.000/mm3 durante más de 7 días).
6. Ante la presencia de una neutropenia febril es importante realizar una cuidadosa

evaluación inicial del paciente, teniendo en cuenta que los síntomas y signos habi-
tuales de infección pueden estar atenuados o incluso ausentes, e iniciar lo antes
posible un tratamiento antibiótico empírico.
7. La clasificación de los pacientes con neutropenia febril en grupos de alto o bajo

riesgo, permite predecir la probabilidad de complicaciones graves y definir el trata-
miento empírico inicial. Los pacientes incluidos en el grupo de alto riesgo deben ser
hospitalizados y recibir tratamiento con antibióticos intravenosos, mientras que los
del grupo de bajo riesgo pueden realizar tratamiento ambulatorio con antibióticos
orales, siempre que se disponga de una adecuada infraestructura.
8. En la elección del régimen antibiótico inicial para la neutropenia febril deben tenerse
en cuenta diferentes aspectos, como el grupo de riesgo del paciente, el potencial
foco infeccioso, los microorganismos aislados con más frecuencia, la situación clí-
nica del paciente o el uso reciente de antibióticos.
9. En el tratamiento antibiótico empírico de la neutropenia febril, la monoterapia cons-

tituye una alternativa razonable al tratamiento combinado, proporcionando una efi-
cacia similar con una menor tasa de efectos secundarios.
10. La terapia antibiótica combinada suele incluir un betalactámico con actividad an-
tipseudomona más un aminoglucósido y se reserva generalmente para aquellos
pacientes clínicamente inestables o con alto riesgo de infección por Pseudomonas.
11. No es necesaria generalmente la inclusión de un glicopéptido en el esquema anti-

biótico empírico inicial, sino que se recomienda su uso únicamente en pacientes
con alto riesgo de presentar infecciones severas por gram positivos.
12. Se recomienda valorar el inicio de tratamiento empírico con antifúngicos en caso de

fiebre persistente tras 4-7 días de tratamiento antibiótico, aunque puede considerarse
su introducción más temprana en casos de alto riesgo de infección fúngica o en pa-
cientes clínicamente inestables que no hayan recibido previamente profilaxis antifún-
gica.
13. La administración de G-CSF en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril

debe ser considerada en casos de alto riesgo de complicaciones infecciosas, como
ocurre cuando se prevé una neutropenia severa y prologada, pacientes mayores de
65 años, neoplasia no controlada, neumonía, hipotensión, disfunción multiorgánica,

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Capítulo
TRATAMIENTO
6
Y PREVENCIÓN DE
LA EMESIS INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
Y RADIOTERAPIA
NOFRE PONS SUREDA

RAQUEL MARSÉ FABREGAT
JULI RIFÀ FERRER
Servicio de Oncología.
Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca
Tratamiento y Prevención de la Emesis Inducida por Quimioterapia y Radioterapia
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. NAUSEAS Y VÓMITOS. UN SÍNTOMA QUE REQUIERE UN DIAGNÓSTICO
3. FISIOPATOGENIA DE LA NAUSEA Y DEL VOMITO
4. CLASIFICACIÓN
5. FACTORES DE RIESGO
6. TRATAMIENTO
6.1 Control de la emesis anticipatoria

6.2 Control de la emesis aguda
6.3 Control de la emesis tardía
6.4 Control de la emesis irruptiva y la refractaria
6.5 Algoritmos de tratamiento según riesgo emetizante
6.6 La acupuntura en el tratamiento de la emesis
7. CONCLUSIONES
8. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
Las nauseas y vómitos asociados a la quimioterapia en los pacientes oncológicos, son sín-
tomas que deben tratarse de manera intensiva. No sólo porque afectan a la comodidad,
a la calidad de vida e incluso a la autoestima de los pacientes, sino también porque han
venido a formar parte de la leyenda del cáncer como enfermedad maldita. Como afirmaba
un paciente influenciado negativamente por su nefasto entorno familiar y cultural: "el cán-
cer es una enfermedad en la que se cae el pelo y vomitas como un loco para, al final, mo-
rirte". Los profesionales de la oncología deben conocer que, afortunadamente, la realidad
es otra.
Aunque a cultura, el prejuicio y el mito siguen ahí, actualmente disponemos de ins-

trumentos terapéuticos, –farmacológicos y no farmacológicos– de control de los vó-
mitos relacionados con la quimioterapia en la inmensa mayoría de los casos, y
estamos obligados a ofrecer un control de la emesis en la inmensa mayoría de los
casos.
De utilizarlos correctamente depende una parte importante de la calidad de vida de nues-

tros pacientes sometidos a citostáticos. Aconsejamos como complemento de este capí-
tulo la lectura detallada y utilización de las guías clínicas de consenso, tanto nacionales
como internacionales(1, 2).
2. NAUSEAS Y VÓMITOS: UN SÍNTOMA QUE REQUIERE UN DIAGNÓSTICO
No debemos olvidar que la emesis es siempre un síntoma, y por tanto, es obligada una
adecuada anamnesis y valoración clínica. No es excepcional el atribuir a un cuadro de
emesis tardía lo que, en un paciente con tumor gastrointestinal, desemboca en una sub-
oclusión u oclusión intestinal instaurada. Antes de considerar el tratamiento como res-
ponsable del cuadro clínico del paciente, debemos descartar una serie de causas. El
mismo ejercicio clínico debemos practicar en las emesis que definiremos como refrac-
tarias o irruptivas.
• Causas centrales
- Metástasis cerebrales.
- Hipertensión intracraneal.

- Metabólicas: Hipercalcemia, uremia, hiponatremia.
- Toxicidad farmacológica: opioides.
• Causas periféricas
- Oclusión intestinal.
- Infiltración tumoral del tubo digestivo.
- Perforación intestinal.
- Gastroparesia inducida por quimioterapia.
- Síndrome vertiginoso.
3. FISIOPATOGENIA DE LA NAUSEA Y DEL VÓMITO
El nausea, y el vomito que conlleva, es el resultado de una vía refleja de múltiples pasos.
Se desencadena por impulsos aferentes en lo que se ha venido en llamar clásicamente
centro del vómito, y que en realidad es una trama neuronal mal delimitada y situada en
la medula oblonga. Los impulsos provienen de los receptores de la zona diana mesen-
cefálica (en contacto con el líquido cefalorraquídeo), faringe, tracto gastrointestinal y cor-
tex cerebral.
Las vías aferentes de la zona van al centro de salivación, produciendo la sialorrea aso-
ciada, los músculos abdominales, el centro respiratorio y los nervios craneales: se produce
un aumento de presión abdominal, movimientos antiperistálticos abdominales y salida
del contenido gástrico al exterior.
En el proceso participan múltiples neurotransmisores, el papel de los cuales no está com-

pletamente aclarado. En la figura 1 se muestran los receptores implicados.

FIGURA 1. Mecanismo de acción del vómito
Muscarina (M1),
Dopamina (D2),
Serotonina (5-HT) Higher
Neurokinina -1(NK1) CNS
Histamina (H1) centers
Endorfinas
Endocannabinoides
Sustancia P.
Chemoreceptor trigger zone

Medulla
oblongata Vomiting center Chemotherapy
Increased afferent input

to the chemoreceptor trigger
zone and vomiting center Serotonina
Small
intestine
Cell damage
Activation of Realase of
vagus and neuroactive
splanchnic nerves agents
Se postula que la fase aguda del vómito es mediada principalmente por la serotonina,
mientras que la fase tardía es el resultado de mecanismos exclusivamente centrales,
mediados por la sustancia P, que se combina al receptor de la neurokinina-1 (NK-1).
(figura 2).

FIGURA 2. Evolución en el tiempo de los mecanismos del vómito
98% pacientes
6-7 episodios/pac.2
Serotonina 89% pacientes

68% ≥3 episodios3
Sustancia P (Central)
Latencia PICO Valle 2º PICO

1-3 h. 6-8 h. 12 h. 16 h. 24-72 h.
Adaptado de Tavorath R, Hesketh PJ Drugs 1996; 52: 639-48 y Hesketh et al. Eur J Cancer
2003; 39: 1074-80.
Los antieméticos pueden bloquear diferentes vías neuronales, y ejercen sus efectos en
diferentes puntos en el curso de la emesis. Al no haberse identificado una vía única de
producción de los vómitos, ningún agente es capaz de producir una completa protección
contra las distintas fases de la emesis.
4. CLASIFICACIÓN
Podemos considerar, en cuanto al tiempo en que se produce la emesis,
Emesis anticipatoria
Es la que se produce en las horas que preceden a la quimioterapia. Es una respuesta
aprendida (reflejo condicionado), a las experiencias de sesiones anteriores. Tiende a au-
mentar su incidencia con el número de tratamientos recibidos, y se produce en un 20%
de los casos más allá del cuarto ciclo de tratamiento.
• El mejor mecanismo para mejorar la emesis anticipatoria es un correcto control de la

emesis aguda y tardía de los ciclos anteriores. También es la que mejor responde a téc-
nicas de intervención psicológica: hipnosis, desensibilización sistemática, biofeedback.
• Considerar siempre la pertinencia de utilización de ansiolíticos previos al proceso de

la quimioterapia, iniciando el tratamiento la noche anterior: alprazolam o lorazepan. No
existen evidencias de que disminuyan la intensidad o frecuencia de los vómitos, pero
sí modulan la vivencia desagradable que los acompaña.

Emesis aguda
Es la que se produce en las 24 horas posteriores a un tratamiento quimioterápico. Está
mediada principalmente por los receptores a la serotonina, a nivel central y periférico
(tubo digestivo).
Emesis tardía
Por definición, es la que se produce a partir de las 24 horas después del inicio del trata-
miento. Sin embargo, el mecanismo de producción, a través de los receptores de NK-1,
se inicia a partir de las 16 horas del tratamiento.
Existe una tendencia a minusvalorar la incidencia de este síntoma, ya que el paciente lo

suele sufrir en su domicilio, y no siempre lo refiere en la anamnesis de la siguiente consulta.
Emesis irruptiva
Es un episodio de vómito inesperado y sin nauseas en un paciente hasta el momento
tenia un buen control de sus síntomas.
Emesis refractaria
La que se produce en los sucesivos tratamientos cuando la profilaxis y/o el rescate ha fra-
casado en ciclos precedentes.
5. FACTORES DE RIESGO
a. Dependientes del paciente

Existen grupos de pacientes con un riesgo de presentar nauseas o vómitos que la
media. Se citan (tabla 1) como indicadores de riesgo: quimioterapia previa, género
(peor control del vómito en mujeres), historia de hiperemesis gravídica o cinetosis
del viajero. La ingesta alcohólica, actual o en el pasado, curiosamente, protege al pa-
ciente de los vómitos. Todos estos datos deben ser recogidos cuidadosamente en
la anamnesis dirigida en la entrevista médica o la consulta de enfermería previa al
inicio de la quimioterapia.
TABLA 1. Factores que afectan la intensidad de la emesis
Tipo de quimioterapia
Género: más en mujeres
Quimioterapia previa
Cinetosis del viajero
Hiperémesis gravídica
Habituación alcohólica: factor protector

b. Dependientes del tratamiento

El factor más importante que determina la frecuencia e intensidad de la emesis es
el tipo de fármacos usados y la dosis de los mismos. Se han llevado a cabo distin-
tas clasificaciones de los quimioterápicos en cuanto a su capacidad emetógena.
La más utilizada es la que publicó Grunberg en 2005(5), que ha sido adoptada por las
guías clínicas mas importantes, como la de la National Comprehensive Cancer Net-
work (N.C.C.N) (6). Define las capacidades emetógenas de los fármacos en 4 grupos
(tabla 2).
TABLA 2. Niveles de riesgo emétogeno según la N.C.C.N.(4)
Alto riesgo Moderado riesgo Bajo riesgo Mínimo riesgo

Prácticamente todos Del 30 al 90% de los Del 10 al 30% de los Menos del 10% de los
los pacientes: pacientes pacientes pacientes
más del 90%
La tabla 3 describe los más utilizados en cada uno de los grupos. Debemos aconsejar
una terapia antiemética más intensiva en los medicamentos de cada grupo que se ad-
ministran por vía oral, ya que un mal control de los vómitos puede originar una dismi-
nución de su efectividad.
TABLA 3. Potencial emetógeno de los quimioterápicos endovenosos
Intravenosos Orales
Alto riesgo Adriamicina / epiadriamicina-ciclofosfamida Procarbazina
Cisplatino > 50 mg./m2
Dacarbacina
Ciclofosfamida > 1500 mg./m2
Moderado riesgo Carboplatino Ciclofosfamida
Cisplatino <50 mg./m 2 Etoposido
Ciclofosfamida Temozolomida
Citarabina Vinorelbina
Adriamicina Imatinib
Epirrubicina
Irinotecan
Oxaliplatino
Methotrexate> 250 mg./m2

TABLA 3. Potencial emetógeno de los quimioterápicos endovenosos (Continuación)
Intravenosos Orales
Bajo riesgo Gemcitabina Capecitabina
2
Citarabina <200 mg./m Fludarabina
Docetaxel
Paclitaxel
Etopósido
5-fluorouracilo
Mitoxantrona
Pemetrexed
Doxorrubicina liposomal
Methotexate
Vincristina, vinblastina, vinorelbina.
Mínimo riesgo Cetuximab Sorafenib
Bevacizumab Sunitinib
Rituximab Temsirolimus
Panitumumab Lapatinib
Clorambucil
6. TRATAMIENTO
6.1 Control de la emesis anticipatoria

• El mejor mecanismo para mejorar la emesis anticipatoria es un correcto control
de la emesis aguda y tardía de los ciclos anteriores. También es la que mejor res-
ponde a técnicas de intervención psicológica: hipnosis, desensibilización sis-
temática, biofeedback. Aconsejamos la valoración psico-oncológica de todos
los pacientes candidatos a una quimioterapia, por si pueden beneficiarse de estos
procedimientos.
• Considerar siempre la pertinencia de utilización de ansiolíticos previos al proceso

de la quimioterapia: alprazolam, lorazepam. No existen evidencias de que dismi-
nuyan la intensidad o frecuencia de los vómitos, pero sí modulan la vivencia des-
agradable que los acompaña.

6.2 Control de la emesis aguda

• Los fármacos básicos en el tratamiento de las nauseas y vómitos agudos rela-
cionados con la quimioterapia son los inhibidores de serotonina (tabla 4).
TABLA 4. Antagonistas de la Serotonina
Intravenoso Oral
GRANISETRÓN (Kytril®) 1 mg 2 mg
ONDANSETRÓN (Zofran®) 8 mg 16 mg
TROPISETRÓN (Navoban®) 5 mg 5 mg
DOLASETRÓN (Anzemet®) 100 mg 100 mg
PALONOSETRON (Aloxi®) 0,25 mg
• Han representado un avance significativo y sin duda ayudan a romper el bino-

mio quimioterapia = vómitos, tan arraigado culturalmente.
• Ondansetrón, dolasetrón, granisetrón y palonosetrón tienen afinidades distintas

al receptor de la serotonina, (el palonosetrón tiene cien veces más afinidad que
el resto). Los estudios comparando directamente estos fármacos no muestran
diferencias entre ellos, excepto que el granisetrón puede ser mas eficaz que el
tropisetrón en las primeras 24 horas(7).
• El palonosetrón, con una vida media más larga que sus congéneres, es efectivo
también en la emesis tardía.
• Los efectos secundarios son de escasa relevancia, y su perfil de seguridad

bueno. Pueden producir estreñimiento, y ocasionalmente, diarrea y cefalea. Aso-
ciados a corticoides, generalmente dexametasona a dosis de 8 a 20 mg, Utilizada
siempre previa a la quimioterapia y como profilaxis, esta asociación consigue
controlar más del 70% de la emesis aguda.
• La metoclopramida (antagonista de la dopamina), y las butirofenonas, de amplia

utilización en épocas anteriores, han caído a la tercera línea de tratamiento por
su menor efectividad y sus mayores efectos secundarios.
6.3 Control de la emesis tardía

• En la emesis tardía, y desde 2003 disponemos de un medicamento altamente
efectivo, el aprepitant, MK 869 que impide la unión de la sustancia P a los re-

ceptores de neurokinina-1. Se administra por vía oral. La dosis con mejores re-
sultados es de 120 mg. el primer día, seguidos de 80 mg. los días 2 y 3 después
del tratamiento(4, 8).
• En algunos estudios se ha prolongado el tratamiento hasta el quinto día, sin ma-

yores efectos secundarios.
• Sus efectos secundarios son estreñimiento, diarrea, hipo, astenia. Se metaboliza

por la vía del citocromo P450, enzima 3A4 (CYP3A4). Es substrato, inductor y un
moderado inhibidor de la misma. Por ello, interfiere con los fármacos con los que
comparte la vía metabólica: taxanos, etopósido, imatinib, derivados de la vinca y
muchos otros. Se ha utilizado, sin embargo, combinado con estos tratamientos
sin reducción de dosis.
• El aprepitant aumenta el área bajo curva de concentración de la dexametasona.

Por ello se aconseja reducción de la dosis de ésta última cuando se usa en com-
binación con el aprepitant (tabla 5).
TABLA 5. Dosis recomendadas de dexametasona
Emesis aguda Emesis retardada

Alto riesgo 20 mg. IV dosis única 8 mg./12 horas durante 3-4 días
12 MG. si se usa aprepitant 8 mg./24 horas si se usa aprepitant
Moderado riesgo 8 mg. dosis única 4 mg./12 horas 2-3 días
Bajo riesgo 4-8 mg. dosis única
• La FDA americana aprobó la utilización del derivado del aprepitant Fosaprepitant

dimeglumine, con actividad equivalente a dosis de 11 el día 1 de tratamiento en
los pacientes con emesis anticipada o aguda que no les permite ingesta oral. No
está comercializado en nuestro país.
6.4 Control de la emesis irruptiva y la refractaria

• La emesis irruptiva y la refractaria suponen una situación difícil. Se debe insistir
en la administración pautada de antieméticos para prevenir. Aún así, en casos de
refractariedad utilizaremos fármacos adicionales: metoclopramida, haloperidol,
corticosteroides, olanzapina.
• Por otra parte, debemos asegurar una adecuada hidratación, si es necesario por
vía endovenosa, con correcta monitorización de los electrolitos séricos.

• La nabilona, un derivado de la cannabis indica, está aprobado por la FDA para las
nauseas y vómitos refractarios. En nuestro medio es relativamente frecuente la
utilización de marihuana, aceite de hashis etc., como tratamiento alternativo, a
pesar de tener menor eficacia que éstos en el control de nauseas y vómitos por
quimioterapia. Muchos pacientes los obtienen por vías informales, y los utilizan
a dosis no controladas: fumados o en ingesta oral con excipientes grasos. Este
detalle también debe ser consignado en la anamnesis dirigida.
6.5 Algoritmos de tratamiento según riesgo emetizante

La Tabla muestra el esquema terapéutico aconsejado en relación con el riesgo emeti-
zante de los quimioterápicos utilizados. Se debe tener en cuenta el carácter orientativo
de las pautas y, en el caso e mal control de síntomas en el primer ciclo, considerar ele-
var el nivel de protección en sucesivos tratamientos.
Quimioterapia Aprepitant, oral 125 mg. día 1, 80 mg. dias 2 y 3

de Alto riesgo Dexametasona 12 mg. oral día 1, 8 mg. días 2 y 3
Ondansentron 8-12 mg. IV, o equivalentes
OPCIONAL: Lorazepam 1-2 mg. o Alprazolam 0,25-0,5 mg. cada 6-12 horas
Quimioterapia Dexametasona 12 mg. oral día 1, 8 mg. días 2 y 3
de Moderado riesgo Ondansetrón 8-16 mg. IV, o equivalentes
OPCIONAL: Lorazepam 1-2 mg. o Alprazolam 0,25-0,5 mg. cada 6-12 horas
Aprepitant, oral 125 mg. día 1, 80 mg. dias 2 y 3 (en pacientes seleccionados)
Quimioterapia Dexametasona 12 mg. oral día 1, 8 mg. días 2 y 3
de Bajo riesgo o Metoclopramida 10 mg. oral o IV cada 4-6 horas
Quimioterapia de No realizar profilaxis de rutina
Mínimo riesgo
La emesis asociada a radioterapia

Si exceptuamos la causada por la irradiación de cuerpo entero y la administrada en ab-
domen superior o en campos con superficie mayor de 400 cm2, la emesis por radio-
terapia es de menor importancia en incidencia y magnitud que la causada por
quimioterápicos(9).
Se aconseja tratar con anti-serotoninérgicos y dexametasona 2 mg/8 horas oral en los

vómitos causados por la radioterapia en abdomen superior.

6.6 La acupuntura en el tratamiento de la emesis

Del mismo modo que la utilización informal de derivados del cannabis, la acupuntura
es un sistema de control de vómitos usado a menudo por los pacientes, con el cono-
cimiento del profesional responsable o sin él.
Existen pocas evidencias científicas de su utilidad: en un estudio fase II, se mostró

capaz de controlar los vómitos por quimioterapia en un 97%. En un estudio randomi-
zado y controlado con "acupuntura placebo", mostró mayor efectividad en los cinco pri-
meros días después el tratamiento.
No existen comparaciones de la acupuntura con las pautas standard de tratamiento, ni

datos que sugieran que la adición de la misma mejore los resultados de aquellas(10).
7. CONCLUSIONES
• Las nauseas y vómitos constituyen un efecto secundario del tratamiento del cáncer
con importante repercusión en la calidad de vida del paciente.
• Disponemos en la actualidad de tratamientos antieméticos potentes que, en adecuada

combinación consiguen controlar estos síntomas en la inmensa mayoría de pacientes.
• Es importante planificar la profilaxis de la emesis, valorando los factores de riesgo

emetógeno del paciente y del tratamiento que va a recibir.
• Un adecuado tratamiento farmacológico debe combinarse con elementos de con-

fort, relajación y soporte psicológico.
8. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 7
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
DE LA TOXICIDAD
GASTROINTESTINAL
POR QUIMIOTERAPIA
(DIARREA, MUCOSITIS, ESTREÑIMIENTO)
TERESA MORÁN(1)
JOSÉ LUIS MANZANO MOZO(2)
ALBERT ABAD ESTÉVEZ(3)
Servei Oncologia Mèdica.

(1)
Médica Adjunta; (2)Médico Adjunto; (3)Jefe de Sección.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. (ICO) Badalona
Prevención y Tratamiento de la Toxicidad Gastrointestinal por Quimioterapia
ÍNDICE
1. DIARREA
2. MUCOSITIS
2.1 Manejo de complicaciones orales durante la quimioterapia

2.1.1 Agentes terapéuticos
2.2 Papel de los factores de crecimiento hematopoyético
3. ESTREÑIMIENTO
4. CONCLUSIONES
5. BIBLIOGRAFÍA

1. DIARREA
La diarrea en pacientes con enfermedad neoplásica puede presentarse secundariamente

a los tratamientos oncológicos. La quimioterapia produce diarrea por irritación directa de
la mucosa intestinal. La radioterapia también produce daño directo sobre la mucosa de in-
testino delgado o del colon, dando lugar a diarrea de tipo secretor y siendo el efecto se-
cundario más frecuente cuando se realiza radioterapia sobre la pelvis. Sin embargo,
durante el tratamiento con quimioterapia puede jugar un papel importante la presencia de
gérmenes involucrados en la patogénesis de diarrea de carácter infeccioso.
La tabla 1 refleja los grados de toxicidad para la diarrea según la NCI.
TABLA 1. NCI common toxicity criteria para la diarrea
0 No diarrea
1 Aumento número de deposiciones sin exceder 4 episodios al día
2 Aumento número de deposiciones, 4-6 episodios al día, presentación nocturna
3 >7 episodios al día, incontinencia, signos de deshidratación, necesidad de hidratación endovenosa
4 Signos de deshidratación severa con repercusión hemodinámica
El riesgo de diarrea depende del tipo de citostático empleado, así como las dosis, el
tiempo de infusión y la utilización de esquemas de poliquimioterapia. Los citostáticos que
producen diarrea con mayor frecuencia son 5- flurouracilo, irinotecán, topotecán.
Debe considerarse la posibilidad de otros fármacos implicados en la presencia de diarrea, la

ingesta concomitante de suplementos ricos en fibra y la etiología infecciosa. Debe conside-
rarse la infección por Clostridium difficile u otras bacterias causantes de enterocolitis en pa-
cientes tratados previamente con antibióticos. Entre estas bacterias se encuentran E. Coli,
Shigella, Salmonella y Campylobacter. La administración de quimioterapia aumenta el riesgo
de desarrollar diarrea asociada a antibióticos por selección de la flora intestinal y fenómenos
de sobrecrecimiento bacteriano. Muchos pacientes bajo tratamiento antibiótico pueden des-
arrollar diarrea autolimitada como efecto secundario propio del antibiótico, como ocurre con
la administración de ampicilina o inhibidores de las beta-lactamasas. Sin embargo, el uso de

otro tipo de antibióticos tales como clindamicina y antibióticos de amplio espectro pueden
llegar a producir diarreas severas secundarias a infección por clostridium que podrían des-
arrollar colitis psedomembranosa. En caso de infección por Clostridium difficile debería eli-
minarse el uso del antibiótico implicado, iniciar tratamiento oral con vancomicina o
metronidazol y la administración de Lacto-bacillus para reconstrucción de la flora intestinal.
El manejo de la diarrea aguda asociada al tratamiento de quimioterapia/ radioterapia in-

cluye unas medidas dietéticas y farmacológicas. Es necesaria una dieta rica en alimentos
astringentes con ingesta fraccionada y una correcta reposición hídrica. En caso de deshi-
dratación moderada- severa es necesaria la hidratación endovenosa. Debe evitarse la in-
gesta de bebidas alcohólicas, cafeína, comidas especiadas, cítricos, fibra y grasas. Entre
los fármacos a eliminar durante el cuadro diarreico están los laxantes y la metoclopramida.
Si las medidas higienico-dietéticas no son suficientes para el control de la diarrea será ne-
cesario el inicio de tratamiento médico específico. Dentro de los agentes antidiarreicos
están los derivados de opioides, loperamida y difenoxilato, y el octeotride.
En pacientes con riesgo de presentar diarrea deberá tenerse especial consideración con
un correcto cumplimento de las medidas higiénico-dietéticas. En caso de diarreas deberá
iniciarse tratamiento con agentes opioides. Ante la resolución del cuadro de diarrea de-
berá valorarse la modificación de la dosis y el esquema quimioterápico. Si a pesar de ello
se repiten las diarreas debería iniciarse el tratamiento con octeótride.
La loperamida debe iniciarse en caso de diarrea a una dosis inicial de 4 mg, seguidos de
dosis de 2 mg tras cada deposición diarreica o 2 mg cada 4 horas. Se podrá interrumpir
su administración tras 12 horas sin deposiciones.
En diarreas grado 1 ó 2 persistentes tras 48 horas de tratamiento con loperamida deberá

incrementarse la dosis de loperamida a 2 mg cada 2 horas. Si persiste diarrea grado 1 ó
2 deberán cursarse cultivos de las heces, someter al paciente a exploración abdominal
para descartar otros procesos y valorar la necesidad de hidratación endovenosa y de ini-
cio de octeotride.
En diarreas grado 3 ó 4 de inicio o progresión de las diarreas tras 48 horas de manejo ade-
cuado deberá considerarse el ingreso hospitalario para reposición hidroelectrolítica en-
dovenosa, tratamiento antidiarreico con octeotride y valorar la necesidad de cobertura
antibiótica, en especial si signos de deshidratación, fiebre y sangre en heces(1-4).
2. MUCOSITIS
La mucositis engloba todas aquellas alteraciones que se producen sobre las diferentes
mucosas corporales por efecto de la lesión que condiciona el tratamiento. Todas las mu-

cosas del cuerpo pueden verse afectadas durante el tratamiento oncologicopudiéndose

producir mucositis, esofagitis, enteritis, proctitis y afectación de la mucosa genital. Sin em-
bargo, las localizaciones más frecuentes suelen ser la mucosa oral y labial, la superficie
lingual, el paladar blando y la orofaringe.
La mucositis oral se presenta como efecto secundario ya sea de la radioterapia como de

la quimioterapia de manera frecuente y la debemos considerar de gravedad pues origina
dolor, dificultad a la alimentación y en los casos de más alto grado puede poner en peli-
gro la vida del paciente (deshidratación, sobreinfección, etc.). Se trata de un problema no
resuelto a pesar de que se han utilizado y se utilizan numerosos fármacos para su trata-
miento y profilaxis. La revisión más extensa y reciente la obtenemos de la Biblioteca
Cochrane aunque la revisión data del 2002. Dejando aparte la importancia de los cuida-
dos generales de la boca (especialmente frente a radioterapia) algunos medicamentos
mostraron mejoría. Los que demostraron reducción de la mucositis sobre una incidencia
esperada del 60% son la amifostina, pasta o pastilla antibiótica, astillas de hielo y también
el GM-CSF con una reducción de 3 veces de la incidencia de mucositis (IC 95%: 2-20).
En cualquier caso se trata de un problema no resuelto, no se utiliza profilaxis de manera
regular ni en los tratamientos a altas dosis con TMO y no tenemos un estándar.
La mucositis se produce en mayor o menor grado en aproximadamente un 40% de los

pacientes en curso de quimioterapia y puede condicionar situaciones de malnutrición,
sepsis e infección, siendo un problema potencialmente serio. En pacientes durante el
tratamiento activo la frecuencia de aparición de problemas en la cavidad oral puede os-
cilar entre un 12%, en pacientes que reciben tratamiento de quimioterapia, y cerca de un
100% de pacientes tratados con radioterapia que incluye en sus campos a la zona de la
cavidad oral, especialmente cuando las dosis exceden los 5.000 cGy. Las diferentes com-
plicaciones que pueden aparecer sobre la cavidad oral durante el tratamiento de quimio-
terapia y/o radioterapia quedan reflejadas en la tabla 2.
TABLA 2. Complicaciones orales durante el tratamiento
Complicaciones directas Complicaciones indirectas Complicaciones de la quimioterapia

Mucositis Infecciones Mucositis oral / mucositis
Atrofia del epitelio Bacterianas
Eritema/ inflamación Víricas
Edema Fúngicas
Disfunción de las glándulas salivares

Neurotoxicidad
Disfunciones del sentido del gusto

Dependiendo del momento de aparición la mucositis se puede clasificar en dos grandes

grupos:
1. La mucositis por toxicidad directa, aquella que es debida a la disminución de la re-

novación de las células de la línea basal epitelial de las mucosas y que ocurre durante
la segunda o tercera semana postinfusión del tratamiento de quimioterapia.
2. La mucositis por toxicidad indirecta, relacionada con el efecto citotóxico sobre la

médula ósea y que ocurre de forma paralela al nadir de la quimioterapia (es decir,
aproximadamente entre el día +7 a + 14, dependiendo del citostático. La recupera-
ción de la mucosa es paralela a la recuperación de las cifras de leucocitos. Durante
los días que dura la neutropenia y de forma paralela la mucositis existe mayor riesgo
de infección de la mucosa por diferentes gérmenes.
Otros efectos indirectos sobre la mucosa oral son la xerostomía y los transtornos de
la sensibilidad gustativa, por efecto del daño de las papilas gustativas, que se tra-
duce en ageusia (pérdida habitualmente transitoria del sentido del gusto), hipogeusia
(o disminución, también transitoria, de la capacidad gustativa) y disgeusia (que con-
diciona sabores desagradables con la posibilidad de rechazo a determinados alimen-
tos durante el tratamiento). La xerostomía se ve potenciada durante los tratamientos
con radioterapia, dado que interfiere con la producción de saliva pudiendo incremen-
tar la tasa de complicaciones orales ante la pérdida del efecto protector de la saliva.
Especial atención debe ponerse a este respecto en el tratamiento combinado de tu-
mores del área otorrinolaringológica. Debe tenerse en cuenta que las complicacio-
nes orales durante el tratamiento con quimioterapia y/o radioterapia pueden llegar a
ser muy dolorosas y son difíciles de resolver. Pueden ocasionar una severa altera-
ción en la calidad de vida de los pacientes sometidos a estos tratamientos. Condi-
cionan aspectos tan elementales como son la ingesta, el mantenimiento de peso y
de energía para el desarrollo de una vida normal y puede alterar también el sueño.
Debe considerarse que determinadas alteraciones pueden mantenerse a largo plazo
o dar complicaciones futuras como podría ser la osteorradionecrosis, los trastornos
de salivación y del gusto, y las anormalidades de los tejidos blandos adyacentes a la
zona irradiada, como el edema crónico cervical ocasionado tras irradiación de tumo-
res de cabeza y cuello.
Ante la dificultad de tratamiento de las complicaciones sobre la mucosa una vez esta-
blecidas juega un papel fundamental la profilaxis para minimizar estos efectos secunda-
rios. Maniobras previas y durante el tratamiento pueden minimizar la incidencia y
severidad de determinadas complicaciones.
La posibilidad de desarrollar mucositis viene directamente ligado con el fármaco utilizado,

la dosis y el esquema de administración. La tabla 3 refleja una selección de fármacos qui-
mioterápicos que presentan un mayor potencial de afectación de mucosa.

TABLA 3. Agentes quimioterápicos específicos relacionados con la mucositis
Antimetabolitos Metotrexate
5Fluorouracilo
Arabinósido de citosina
Antibióticos Doxorrubicina
Actinomicina D
Mitoxantrone
Mitomicina
Bleomicina
Alcaloides Vincristina
Vinblastina
Etopósido
Otros Hidroxiurea
Agentes biológicos Interleukinas
La mucositis se inicia como sensación de quemazón en la mucosa oral que progresiva-

mente va tornándose eritematosa, dificultando la ingesta de sólidos por vía oral y en de-
terminadas ocasiones, cuando el grado de la afectación sobre la mucosa aumenta, puede
llegar a impedir también la ingesta de líquido. A partir de los 3-5 días de su inicio suele re-
solverse desapareciendo íntegramente las ulceraciones sobre la mucosa. La tabla 4 re-
coge la clasificación de la mucositis según el NCI.
TABLA 4. Clasificación de la mucositis según el NCI.
Grado 0 No aparición de mucositis

Grado 1 Úlceras indoloras, eritema o dolor moderado
Grado 2 Eritema, edema o úlceras dolorosas, pero permiten la ingesta vía oral
Grado 3 Eritema, edema o úlceras dolorosas que impiden la ingesta
Grado 4 Requiere soporte enteral o parenteral

De una manera específica para cada una de las partes de la cavidad oral que pueden verse
implicadas en la mucositis, la tabla 5 refleja los diferentes grados de afectación en fun-
ción del grado de la lesión.
TABLA 5. Toxicidades especificas en la cavidad oral
1 2 3 4
Labios Intactos Levemente enrojecidos Seca, rugosa con líneas Muy secos, inflamados,
inflamatorias inflamados y con
úlceras hemorrágicas
Lengua Intactos Papilas prominentes, Papilas enrojecidas, Muy seca, enrojecida y
Lengua seca con áreas sequedad lingual con descamación
enrojecidas
Mucosa oral Intactos Sequedad con Roja, seca inflamada, Edema severo y
posibilidad de pústulas edematosa ulcerada aparición de
ulceraciones
Dientes Intactos Afectación leve de Pérdida de algunas Afectación completa de

piezas dentarias piezas dentarias con las piezas dentarias,
áreas de irritación imposibilidad de
colocación de prótesis
dentales
Saliva Intactos Aumento de la Disminuida Viscosidad

salivación
Se han asociado determinados factores al riesgo de desarrollar mucositis durante el

tratamiento de quimioterapia. La edad del paciente. Habitualmente pacientes más jó-
venes suelen experimentar toxicidades mucosas más importantes. El estado previo de
la cavidad oral y sus cuidados durante el tratamiento. Parece que un estado preca-
rio de higiene bucal puede ser un factor predisponente para poder desarrollar afectación
mucosa durante la quimioterapia. Es por eso que debe insistirse en una valoración den-
tal antes del inicio del tratamiento y mantener unos correctos hábitos de higiene durante
el mismo. El tipo de tumor. Lógicamente existen determinadas localizaciones en que
existe una mayor posibilidad de desarrollar afectación mucosa durante el tratamiento
especialmente si recibe de forma concomitante tratamiento con radioterapia. De este
modo, tumores de cabeza y cuello (es decir de cavidad oral, cavum, lengua, cuerdas vo-
cales, glándulas salivares...) en curso de tratamiento comibinado pueden experimentar
daño mucoso por afectación directa del tratamiento, así como cambios en el sentido del

gusto, y mayor viscosidad de la saliva. Pacientes en curso de tratamiento de quimio-

rradioterapia por tumores de pulmón o de esófago pueden experimentar esofagitis que
se traducen en disfagia y dolor retroesternal. Otras localizaciones tumorales en curso
de quimioterapia, por ejemplo tumores colorrectales, próstata, cérvix, útero, páncreas...
pueden experimentar pérdida de apetito, dierrea, meteorismo y dificultad para tolerar
productos lácteos. Parece que un factor predisponente a desarrollar mucositis sería el
haber presentado un episodio previo en algún cicloanterior. Generalmente una vez su-
frido un primer episodio de alteración de la mucosa se puede repetir en mayor o menor
grado en ciclos posteriores. En muchos casos, si la afectación de las mucosas ha sido
severa deberá valorarse la modificación de las dosis de citostáticos en ciclos posterio-
res. Especial importancia tiene el hecho de que el episodio de mucositis se produzca
de forma paralela a un episodio de neutropenia. Se ha comentado antes la existencia
de una mucositis indirecta, aquella que está relacionada con el efecto tóxico de los ci-
tostáticos sobre la médula ósea y que se produce de forma paralela al nadir de la qui-
mioterapia. Esta mucositis suele producirse en esos días de mayor riesgo de
neutropenia (días 7 a 14 postinfusión del citostático dependiendo del tipo de fármaco).
Cuando se produce este tipo de mucositis debe considerarse el riesgo añadido que la
disrupción de la mucosa dañada produce en la función fisológica de barrera frente a
posibles gérmenes. De este modo, existe riesgo de que gérmenes saprofitos puedan
atravesar la mucosa alterada y originar paso de gérmenes a la sangre condicionando si-
tuaciones de septicemia, complicación potencialmente severa. La mucositis como com-
plicación durante el tratamiento de quimioterapia está directamente relacionada con el
tipo de cistotático, la dosis empleada y la asociación de cistostáticos en esquemas
de poliquimioterapia, así como las velocidades de infusión de determinados agentes,
(tabla 3). Determinados fármacos asociados a la quimioterapia pueden potenciar el
efecto lesivo sobre las mucosas, tales como salicilatos, sulfonilureas, cloranfenicol, te-
traciclinas y sulfonamidas(5).
2.1 Manejo de complicaciones orales durante la quimioterápia

El principal objetivo durante el tratamiento con quimioterapia en cuanto a los cuidados
de la cavidad oral consiste en la prevención de la aparición de estas alteraciones. Pre-
viamente al inicio de la quimioterapìa debería realizarse una evaluación del estado de
la cavidad oral con especial atención a la lengua, paladar blando, labios, encías y mu-
cosa vaginall. Previo al inicio del tratamiento todos los pacientes deberían someterse
a una evaluación de las piezas dentarias en orden a disminuir posibles complicaciones
durante el tratamiento.
No debe olvidarse que toda disrupción de la mucosa de la cavidad oral puede llegar a
ser un potencial foco de infección y dependiendo de la extensión de este daño sobre
la mucosa puede llegar a condicionar situaciones de desnutrición severa.
Durante el tiempo que dura el tratamiento deberán efectuarse controles sistemáticos

con documentación del estado de la cavidad oral de forma periódica.

2.1.1 Agentes terapéuticos

Agentes limpiadores: dentro de este grupo se incluyen aquellas sustancias que
ayudan en el mantenimiento de una correcta higiene oral, como son soluciones sa-
linas, peróxido de hidrógeno (debe utilizarse diluido en agua o en suero y además
tiene efecto germicida), suero bicarbonatado (que ayuda a neutralizar el ácido de la
boca) y soluciones que contengan clorhexidina (deberán utilizarse también diluidas
y tienen efecto antimicrobiano).
Agentes lubricantes: especialmente indicados en aquellas situaciones en que

existe un déficit en la producción de saliva. Dentro de este grupo estarían los sus-
titutos de la saliva (similar a la saliva humana, su acción disminuye la sensación de
sequedad) y lubricantes con base agua o aceite (que actúan como emolientes). Los
lubricantes con base oleosa deben evitarse si existe extensa afectación, sobre todo
de la lengua, ya que existe mayor riesgo de aspiración a la vía aérea).
Agentes analgésicos: para el tratamiento del dolor que la mucositis puede desenca-
denar debemos tener en cuenta dos grandes grupos de tratamiento: aquellos que ejer-
cen su efecto a nivel local y aquellos que lo producen por vía sistémica. Dentro del
primer grupo encontramos un conjunto de tratamientos que administrados de forma
local producen una película de revestimiento sobre la mucosa dañada disminuyendo el
disconfort. Encontraríamos en este grupo preparados del tipo sucralfato, vitamina E y
preparados antiácidos como el almagato y la crema de magnesio. También eantán los
preparados de carácter gelatinoso con componentes anestésicos que producen im-
portante efecto de alivio local transitorio, como la lidocaína viscosa, aunque debe te-
nerse en cuenta que hay que evitarlo antes de la comida por el riesgo de aspiraciones
a la vía aérea. Dentro de los agentes analgésicos que ejercen su efecto por vía sisté-
mica encontramos los antinflamatorios no esteroideos (que podrán utilizarse en función
del perfil de cada paciente teniendo en cuenta forma de preparación y grado de mu-
cositis que puede dificultar la deglución de determinados tipos de presentación, y po-
sibilidad de alergias de los pacientes). Sin embargo, la mucositis puede llegar a ser un
proceso extremadamente doloroso que requiera de la utilización de opiáceos menores
o mayores. En caso de requerirse opiáceos mayores, debe prestarse especial atención
a los opiáceos de administración transdérmica, extraordinariamente útiles en aquellos
pacientes con alteraciones severas de la deglución.
En casos de mucositis grado 4 es necesario el tratamiento analgésico endovenoso

dado que la ingesta está imposibilitada(6).
2.2 Papel de los factores de crecimiento hematopoyético

Los factores de crecimiento tienen una amplia representación en los estudios de trata-
miento de la mucositis. La mayoría de ellos en pacientes sometidos a radioterapia de ca-
beza y cuello o a transplante. Muy recientemente, en junio 2006, se ha publicado los
resultados de dos revisiones sistemáticas desarrolladas por el “Mucositis Study Group

of the Multinational Association of Suportive Care in Cancer” y la “International Society

for Oral Oncology” con factores de crecimiento y citoquinas utilizados profilacticamente.
La primera revisión incluye 29 artículos y concluye que no existe suficiente evidencia en
la literatura para recomendar su uso. Por el contrario Vikers et al en un trabajo publicado
en junio de este año obtienen con la utilización de GM-SGF una reducción de la apari-
ción de mucositis y de la necesidad de gastrostomía y una reducción significativa de la
duración de la radioterapia en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello en
tratamiento postoperatorio con radioterapia. También el GM-SGF utilizado para tratar la
mucositis ya establecida puede reducirla significativamente respecto a otros tratamien-
tos tópicos convencionales. La segunda revisión concluye recomendando la utilización
profiláctica del “recombinant human keratinocyte Growth Factor-1” (palifermin) en pa-
cientes sometidos a altas dosis de quimioterapia e irradiación total corporal(7-9).
Palifermin es hoy por hoy el fármaco con más expectativas. Pertenece a la superfami-
lia de los FGF (factores de crecimiento de los fibroblastos). En 2004 se publicaron en
NEJM(10) los resultados de la profilaxis con palifermin de la mucositis en pacientes tra-
tados de tumores hematológicos con irradiación corporal total y altas dosis de quimio-
terapia. Se comparó a un placebo y se incluyeron 212 pacientes. La mucositis grado 3-4
se presentó en 63% en el brazo de palifermin frente a 98% en el placebo con alta sig-
nificación estadística (p<0.001) con una reducción también significativa de la duración de
3 días a 9 y del consumo de analgesia con opiáceos. Palifermin (Kepivance) fue aprobado
por la FDA en Marzo de 2005 con la indicación en neoplasias hematológicas tratadas con
altas dosis de quimioterapia, irradiación y TMO(11). Su utilidad fue aceptada y confirmada
en diversas revisiones y este mismo año se han publicado dos trabajos con palifermin
en la profilaxis de la mucositis en pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia y
transplante con células madre. El primero incluye solo 5 pacientes de una sola institu-
ción y se obtiene una reducción en la intensidad de la mucositis esperada(12). El segundo,
publicado en JCO(13) incluye 212 pacientes y compara palifermin con placebo. Se analiza
un cuestionario de mucositis. Palifermin reduce la incidencia y la duración de la muco-
sitis grave y es constatada por clínicos y pacientes con alta significación estadística
(p<0.001). Otros factores de la familia de los FGF están siendo estudiados.
Podemos concluir que el papel de los factores de crecimiento no ha encontrado su

situación definitiva en el tratamiento de los tumores sólidos en general siendo en
este momento palifermin el factor estimulante del crecimiento de los fibroblastos
el factor a utilizar y con buenos resultados en el tratamiento de la mucositis inducida
por los tratamientos a altas dosis con TMO en las neoplasias hematológicas.
De este modo, queda claro que el tratamiento de la mucositis es sintomático y po-

dría quedar reflejado en los siguientes puntos:
1. Dietas blandas, sin especias ni componentes salados ni ácidos. Evitar alimen-

tos calientes.

2. Correctas medidas de higiene oral. Enjuagues con agentes limpiadores diluidos

para evitar irritaciones por el alcohol que contienen.
3. Se ha postulado que la crioterapia (es decir, el masticar hielos unos minutos

antes de la infusión de la quimioterapia) puede disminuir el riesgo de mucosi-
tis. Parece que el frio local por mecanismos de vasoconstricción disminuye la
cantidad de cistotático que llega a la mucosa oral y por tanto disminuye la to-
xicidad directa.
4. Ante mucositis instauradas debe asegurarse una adecuada ingesta pudiendo

ser necesaria la administración de agentes anestésicos locales. Si está com-
prometida la ingesta por el dolor que produce la mucositis deberá ajustarse la
analgesia en función del grado de dolor.
5. En mucositis prolongadas debe considerarse la posibilidad de la infección de

la mucosa, que requerirá un tratamiento específico. Si existe muguet en la ca-
vidad oral deberá realizarse tratamiento antimicótico oral con Nystatina. Ante
una sospecha de infección herpética deberá realizase tratamiento antivírico
(aciclovir, tanto si la sospecha es de infección por Virus Herpes Simple 1 o 2 o
por Virus Varicela Zoster). Las infecciones bacterianas de la mucosa suelen
estar causadas en la mayor parte de los casos por bacilos gram negativos
(Pseudomona, Serratia, Enterobacter, E. Coli y Proteus). Sin embargo, un 10%
de las infecciones suelen ser de etiología estreptocócica y estafilocócica. El
tratamiento antibacteriano dependerá de la sospecha etiológica y de la confir-
mación tras cursar frotis de las lesiones mucosas. Dependiendo del tipo de ul-
ceraciones que se produce en la mucosa, la sospecha diagnóstica debe llevar
al inicio de antibioterapia empírica. En caso de sospechar infección por Bacilos
gram negativos puede ser necesario en inicio de cefalosporinas de tercera ge-
neración junto con aminoglucósidos. En caso de sospechar infección por coco
gram positivo puede ser necesario el inicio de glucopéptidos. El tratamiento es-
pecífico debe realizarse en función del resultado de los cultivos de las úlceras.
En determinados casos, cuando se forman úlceras de importante tamaño
puede ser necesario el desbridamiento quirúrgico de las mismas.
6. Palifermin en los tratamientos a altas dosis con TMO en las neoplasias hema-
tológicas.
3. ESTREÑIMIENTO
Aunque no se le reconoce como una toxicidad importante, supone el síndrome de dis-

función intestinal más frecuente en los pacientes con cáncer y bajo terapia con cistostá-
ticos y puede llegar a ser grave. Habitualmente se presta poco atención y suele estar

infratratado. Es más frecuente en mujeres (en una proporción 3:1) y afecta a un 40% de
pacientes con enfermedad avanzada, aumentando esta incidencia al 90% de pacientes
bajo tratamiento analgésico con opiáceos. Podría definirse como la disminución de la de-
fecación a menos de dos deposiciones a la semana con alteración en la dureza de las
heces junto con la posibilidad de tenesmo rectal. Las manifestaciones clínicas del estre-
ñimiento pueden ser: alteración del ritmo de defecación y calidad de las heces, dolor ab-
dominal, sensación de plenitud abdominal, anorexia, náuseas y/o vómitos, alteraciones
urinarias y pseudodiarrea. Un cuadro de estreñimiento no tratado de forma adecuada
puede dar lugar a las siguientes complicaciones: inadecuada absorción de medicación vía
oral, impactaciones fecales, complicaciones a nivel anal como pueden ser fisuras, he-
morroides y sangrados, emesis con deshidratación secundaria, obstrucción intestinal y
perforación intestinal, (tablas 6 y 7).
TABLA 6. Manifestaciones clínicas del estreñimiento TABLA 7. Complicaciones del estreñimiento

Disminución de la cantidad de heces Inadecuada absorción de medicación oral
Alteración de la calidad de las heces (mayor dureza) Emesis con deshidratación secundaria
Dolor abdominal Dolor anal, hemorroides, fisuras
Nauseas y/ o vómitos Impactación fecal
Anorexia Obstrucción y perforación intestinal
Pseudodiarrea
Distensión abdominal
Alteraciones urinarias
Existen múltiples factores implicados en el estreñimiento como son las trasgresiones

dietéticas durante el tratamiento, determinados fármacos adyuvantes como pueden
ser los opiáceos, y la disminución de ejercicio físico. Diversos citostáticos pueden
estar implicados en la producción de estreñimiento. Suelen ser fármacos neurotóxicos
como los alcaloides de la vinca, etopósido y el cisplatino. Presentan mayor riesgo de
desarrollar estreñimiento pacientes ancianos y cuando se alcanzan dosis acumulativas
de estos fármacos. El mecanismo por el que se produce el estreñimiento suele ser por
disfunción del sistema nervioso autónomo y por asociación a neuropatía periférica sen-
sitivomotora. En la situación más severa, el estreñimiento puede llegar a producir íleo
paralítico. También la disminución de movimiento intestinal si existe enfermedad in-
traabdominal, trastornos hidroelectrolíticos como la hipercalcemia o la hipopotasemia,
la deshidratación y las alteraciones neurológicas centrales pueden contribuir en el es-
treñimiento.

TABLA 8. Factores etiológicos del estreñimiento
Trastornos estructurales
Obstrucción intestinal
Tumores pélvicos
Fibrosis postradioterapia
Trastornos anales (fisuras, hemorroides y abscesos perianales)
Fármacos
Opiáceos
Agentes con actividad anticolinérgica (antidepresivos, antiespasmódicos, antipsicóticos, antiácidos
con aluminio, antieméticos...)
Diuréticos
Anticomiciales
Hierro
Antihipertensivos
Cistotáticos (alcaloides de la vinca, etopósido, derivados de platino...)
Trastornos hidroelectrolíticos
Deshidratación (fiebre, déficit de ingesta hídrica, emesis, tratamiento diurético...)
Hipercalcemia/Hipopotasemia
Diabetes mellitus
Uremia
Hipotiroidismo
Trastornos neurológicos
Tumores cerebrales
Compresión medular
Compresiones del plexo sacro
Trastornos del sistema nervioso autónomo
Para un correcto manejo del estreñimiento debe tenerse en cuenta el grado y la sinto-
matología. En el estreñimiento crónico es más fácil la profilaxis que la resolución del cua-
dro ya instaurado. Son necesarias unas correctas medidas higiénico-dietéticas: eliminar
o reducir los factores que contribuyen a su aparición, una ingesta hídrica abundantes, die-
tas ricas en fibra y frutas, ejercicio físico si es posible. Si no es suficiente deberán em-

plearse medidas laxantes y propulsores del tránsito intestinal. Dentro de estas medidas
terapéuticas encontramos los siguientes: los agentes formadores del bolo intestinal, los
agentes osmóticos, los agentes catárticos, los agentes lubricantes y los agentes proci-
néticos. Otros tratamientos específicos serían medidas locales de enemas y suposito-
rios. El objetivo del tratamiento médico del estreñimiento sería doble facilitando, por una
parte la consistencia blanda de las heces, y por otra estimulando la peristalsis.
Entre los agentes formadores del bolo intestinal se encuentra la metilcelulosa que se
utiliza como suplemento dietético. Reduce la absorción intestinal de agua y favorece la
formación de heces de consistencia más blanda, precisando para su ingesta elevada can-
tidad de agua e iniciándose su efecto a los 2-4 días de iniciarse la ingesta. Los agentes
catárticos como las sales de magnesio o sodio promueven el movimiento de agua a la
luz intestinal y resultan en heces semilíquidas por disminuir el tiempo de tránsito intesti-
nal. Suelen iniciar su efecto a las 3 horas de la ingesta. Deben evitarse en pacientes con
cardiopatía o trastorno renal de base. Dentro de este grupo de laxantes se encuentran
también la lactulosa y el sorbitol. Actúan promoviendo el movimiento de agua al interior
de la luz intestinal y disminuyendo su absorción en el intestino delgado. Producen de-
gradación de bacterias en la luz del colon que, por disminución del pH, pueden activar la
peristalsis intestinal. Suelen ser efectivos a las 24- 48 horas, pero un 20% de los pacien-
tes presentan flatulencia. Los agentes catárticos actúan a nivel del colon reduciendo la ab-
sorción de agua y electrolitos. Son rápidamente efectivos pero pueden dar como
complicación más importante el denominado “colon catártico”. Los agentes lubricantes
suelen ser más efectivos en el tratamiento de estreñimiento agudo transitorio o de la im-
pactación fecal. Su uso crónico puede producir irritación de la región perianal y alterar la
absorción de vitaminas liposolubles.
Cuando las medidas laxantes no son suficientes puede ser necesario el uso de fármacos
que estimulan la actividad colinérgica a nivel intestinal e inhiben la actividad dopaminér-
gica central, tales como la metoclopramida y la domperidona. En el estreñimiento se-
cundario a opiáceos el empleo de dosis bajas de naloxona y metilnaltrexona puede ayudar
a revertirlo. En caso de estreñimiento pertinaz puede ser necesario el cambio de trata-
miento opiáceo realizando una rotación en la vía de administración(14-16).
4. CONCLUSIONES
La toxicidad gastrointestinal por quimioterapia es una de las complicaciones más fre-

cuentes del tratamiento que además de muy sintomática en los casos de alto grado puede
llegar a comprometer la vida del paciente. Destacamos la diarrea que debe hacernos con-
siderar los factores de riesgo que pueda presentar el paciente, asociación con otros tra-
tamientos etc. La terapéutica incluirá medidas dietéticas y farmacológicas y debe ser
enérgica sobretodo en aquellos casos que se prevé una toxicidad de lato grado como en
los tratamientos que contienen irinotecan por ejemplo. También la mucositis puede re-

vestir gravedad y debe ser prevenida. Si consideramos todas las neoplasias, la mucosi-
tis se presenta en un 40% de los pacientes siendo más frecuente en los tumores he-
matológicos y en pacientes tratados con radioterapia. No tenemos tratamiento específico
por lo que deberemos extremar las medidas preventivas considerando los fármacos a
administrar y los factores de riesgo como edad, estado basal de la cavidad oral y el tipo
de tumor. El estreñimiento o constipación es una complicación que no debemos olvidar
ya que origina sintomas importantes al paciente y en los casos más extremos también
puede revestir gravedad. En esta complicación también las medidas preventivas dietéti-
cas y el ejercicio físico son fundamentales. En resumen se trata de un grupo de efectos
secundarios a la quimioterapia a tener muy en cuenta ya que: 1) generan sintomatología
muy importante; 2) pueden comprometer la vida del paciente y 3) una vez establecidos
son de difícil tratamiento.
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Capítulo
PREVENCIÓN
8
Y TRATAMIENTO DE
LA TOXICIDAD CARDÍACA
Y PULMONAR INDUCIDA
POR QUIMIOTERAPIA
EUGENI SAIGÍ GRAU

ELSA DALMAU PÓRTULAS
TERESA BONFILL ABELLA

Hospital de Sabadell. Corporación Sanitaria Parc Tauli.
Instituto Universitario
Prevención y Tratamiento de la Toxicidad Cardíaca y Pulmonar Inducida por Quimioterapia
ÍNDICE
1. TOXICIDAD CARDÍACA
1.1 Introducción
1.2 Factores de riesgo de toxicidad cardíaca
1.3 Fármacos cardiotóxicos. Prevención y tratamiento
1.3.1 Antraciclinas
1.3.2 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida e Ifosfamida
1.3.3 Antimetabolitos: 5Fluoracilo, Capecitabina, Gemcitabina
1.3.4 Antimicrotúbulos: Taxanos, Alcaloides de la vinca
1.3.5 Anticuerpos monoclonales: Inhibidores Her-2 (trastuzumab) e Inhibidores
angiogenésis (Bevacizumab, sunitinib)
2. TOXICIDAD PULMONAR
2.1 Introducción
2.2 Factores de riesgo de toxicidad pulmonar
2.3 Fármacos con toxicidad pulmonar
2.3.1 Bleomicina
2.3.2 Mitomicina
2.3.3 Derivados del platino: Oxaliplatino
2.3.4 Agentes alquilantes: Ciclofosfamida e ifosfamida
2.3.5 Antimetabolitos: Gemcitabina y metotrexate
2.3.6 Antimicrotúbulos: Taxanos
2.3.7 Agentes inhibidores de la topoisomerasa: Irinotecan, Topotecan, Etopósido
2.3.8 Inhibidores de tirosin-quinasa: Gefitinib, Imatinib y Erlotinib
2.3.9 Anticuerpos monoclonales: Bevacizumab, Trastuzumab
2.4 Prevención y tratamiento de fármacos con toxicidad pulmonar
3. CONCLUSIONES
4. BIBLIOGRAFÍA

En los últimos años la gran evolución de los tratamientos oncológicos ha permitido disminuir
la morbilidad y mortalidad de los diferentes tipos de cáncer y aumentar así la supervivencia.
Este beneficio en la supervivencia nos obliga a ser cada vez más cuidadosos con la toxi-
cidad ocasionada por los agentes quimioterápicos porqué influirá de forma importante en
la calidad de vida del paciente.
El objetivo de este capítulo es revisar la toxicidad cardíaca y pulmonar ocasionada por la

quimioterapia y los nuevos tratamientos biológicos, y aportar una serie de pautas en
cuanto a la prevención y al manejo de estas entidades.
1. TOXICIDAD CARDÍACA
1.1 Introducción
Son varios los agentes antineoplásicos y biológicos que se han relacionado con una to-
xicidad o daño cardíaco(1) (tabla 1).
TABLA 1. Agentes antineoplásicos con toxicidad cardíaca y su incidencia
Fármaco Toxicidad cardiaca Incidencia

Antraciclinas Disfunción VI. ICC 18 - 56%
Ciclofosfamida Pericarditis hemorrágica, miocarditis / ICC 25% / 17%
5-FU y capecitabina Vasoespasmo coronario, hipotensión, angina de pecho 1,6 - 68%
Taxol Bradicardia sinusal, bloqueo AV, taquicardia ventricular, hipotensión 0,5%
Alcaloides de la vinca Vasoespasmo coronario 25%
Bevacizumab Hipertensión ¿?
Trastuzumab Disfunción VI. ICC 7 – 28%
Rituximab Hipotensión, hipertensión, arritmia cardíaca 25%
Cetuximab Hipotensión ¿?
Etoposido Hipotensión, Isquemia miocárdica 1-2 %
ICC: Insuficiencia cardíaca congestiva. VI: ventrículo izquierdo

El espectro clínico de la disfunción cardíaca no solo depende del agente antineoplásico en

particular sino también de la dosis, el esquema y la susceptibilidad individual del paciente.
El tipo de afectación puede ser muy variable, desde un daño directo miocárdico y la po-
sible aparición del infarto de miocardio hasta los defectos de conducción con arritmias
o cambios electrocardiográficos inespecíficos, la miocarditis o pericarditis, la hiper-
tensión o la cardiomiopatia con insuficiencia cardíaca congestiva secundaria.
La miocardiopatía y su evolución a insuficiencia cardiaca congestiva es la manifestación

más frecuentemente observada. Se divide en dos tipos, descritos recientemente(2):
TABLA 2. Tipos de miocardiopatias
TIPO I TIPO II
(Daño miocárdico) (Disfunción miocárdica)
Fármaco de referencia Antraciclinas Trastuzumab

Dosis Dependiente Independiente
Mecanismo Formación de radicales libres, Inhibición via ErbB2
estrés oxidativoà daño celular
Daño Irreversible Reversible

Anatomia patológica Daño ultraestructural: No se visualizan anormalidades
(biopsia miocárdica) Vacuolas, necrosis…
Test no invasivo Ecocardiograma o ventriculografía: Ecocardiograma o ventriculografía:

descenso fracción eyección VE descenso fracción eyección VE
• Tipo I: es el mejor estudiado y asociado comúnmente a antraciclinas.

Suele ser irreversible en la mayoría de los casos y es dependiente de dosis. El me-
canismo de producción es a través de la formación de radicales libres y al estrés oxi-
dativo que provoca cambios en la ultraestructura celular y la posterior muerte del
miocito. La biopsia sería el método más sensible y especifico para el diagnóstico,
pero al tratarse de un procedimiento tan invasivo queda relegado su uso. Las prue-
bas no invasivas más comúnmente usadas son la ventriculografía cardíaca o la eco-
cardiografía que objetivan un descenso de la fracción de eyección del ventrículo
izquierdo.
• Tipo II: se ha descrito recientemente con la aparición de los anticuerpos monoclo-

nales cómo trastuzumab. No se considera dependiente de dosis y suele ser reversi-

ble, se expresa en un rango amplio de severidad y no se asocia a daño ultraestruc-

tural a nivel celular. El mecanismo de producción podría ser a través de la inhibición
de la via del ErbB2, que se relacionaría con el crecimiento, reparación y superviven-
cia de los miocitos. También se objetiva un descenso de la fracción de eyección del
ventrículo izquierdo por métodos no invasivos cómo la ventriculografía cardiaca o la
ecocardiografía.
Estas dos entidades pueden coexistir en un mismo paciente y el riesgo de disfunción

cardiaca se verá aumentado si damos fármacos de estos dos tipos a la vez.
1.2 Factores de riesgo de toxicidad cardíaca

Existen varios factores de riesgo que pueden predisponer a los pacientes a presentar
toxicidad cardíaca(3).
TABLA 3. Factores de riesgo para presentar cardiotoxicidad
Factores de riesgo
Dosis acumuladas
Dosis administrada por tratamiento
Existencia de enfermedad cardíaca previa
Hipertensión
Irradiación mediastínica
Edad
Sexo femenino
Combinación de agentes cardiotóxicos
1.3 Prevención y tratamiento. Fármacos cardiotóxicos

La potencial cardiotoxicidad tendría que ser reconocida antes de iniciar el tratamiento
quimioterápico. La realización de una ecocardiografía o ventriculografía cardíaca previa
y al finalizar el tratamiento detecta alteraciones en la contractilidad y función cardíaca.
Es importante reconocer los factores de riesgo cardiovascular e incidir sobre ellos en
cada paciente.
Están en estudio otros parámetros cardíacos que podrían ser más sensibles en la de-
tección precoz de la toxicidad cardíaca, cómo la disfunción diastólica medida por eco-
cardiografía-doppler o la realización de pruebas de esfuerzo o pruebas de estrés
farmacológico con dipiridamol. También se están estudiando marcadores séricos cómo
las troponinas o el péptido natriurético o endotelina-1 para ayudar en la detección pre-
coz del daño miocárdico(1) aunque no hay conclusiones claras.

La detección precoz nos permitirá poner en marcha estrategias precoces para dismi-
nuir la tasa de efectos adversos cardiotóxicos.
1.3.1 Antraciclinas
Son los agentes quimioterápicos más estudiados en cuanto a su cardiotoxicidad.
Entre ellos los más conocidos son Doxorubicina y Epirrubicina.
Se utilizan tanto en el tratamiento de neoplasias sólidas cómo hematológicas.
Aunque el espectro de toxicidades producidas por las antraciclinas es muy amplio,

el más frecuentemente observado es la miocardiopatia que lleva a un descenso de
la fracción de eyección ventricular y a la insuficiencia cardíaca congestiva.
El efecto de las antraciclinas es acumulativo y depende de:
• Factores relacionados con el paciente:
- edad
- cardiopatía previa
- radioterapia
- hipertensión
• Factores relacionados con la administración del fármaco:
- dosis administrada por sesión
- dosis acumulada
- esquema de administración
- combinación de fármacos y secuencia
- uso de formas liposomales
- uso de quelantes
Existe una relación muy estrecha entre la dosis acumulada y la incidencia de insu-
ficiencia cardíaca, siendo para cada tipo de antraciclina una dosis distinta.

TABLA 4. Dosis máxima recomendada para cada antraciclina
Dosis total acumulada (mg/m2) Dosis por ciclo (mg/m2)

Daunorrubicina 550 20-120
Doxorrubicina 450-550 40-75
Epirrubicina 900 75-90
Idarrubicina 120 8-12
Mitoxantrone 160 10-12
Existen tres formas de presentación de cardiotoxicidad:
1. Cardiotoxicidad aguda
- Ocurre durante o horas después de su administración.
- No es dependiente de dosis.
- Se manifiesta en forma de taquiarritmias supraventriculares o cambios ECG

que incluyen disminución del voltaje del complejo QRS, anomalías inespecífi-
cas del segmento ST-onda T y extrasístoles auriculares y ventriculares. Son,
por lo general, transitorios y ocurren hasta en un 40% de los pacientes. No se
relacionan con el desarrollo de miocardiopatía posterior.
2. Cardiotoxicidad crónica
- Aparece después de la administración de la última dosis y hasta 30 meses

más tarde (pico a los 3 meses de su última administración).
- Es dependiente de dosis e irreversible.
- Se manifiesta en forma de miocardiopatía degenerativa que puede culminar

en fallo cardíaco congestivo. Las manifestaciones clínicas son indistinguibles
de otras formas de insuficiencia cardíaca.
3. Cardiotoxicidad tardía
- Aparece entre 6 y 20 años después del tratamiento.
- Se manifiesta en forma de arritmias graves, incluyendo taquicardia y fibrilación

ventricular y bloqueos de segundo y tercer grados.

- La incidencia se incrementa al superar la dosis total acumulada recomendada

y la irradiación mediastínica.
Prevención
Una vez establecido el daño cardíaco por cardiomiopatía, en la mayoría de los casos
es irreversible y a veces progresivo.
Es importante reconocer el paciente de alto riesgo de toxicidad cardíaca para hacer

un buen seguimiento y aplicar estrategias de prevención (tabla 5). Aún así, a pesar
de la aplicación de estas medidas, la posibilidad de desarrollar toxicidad cardíaca
sigue existiendo.
TABLA 5. Estrategias para disminuir el riesgo de toxicidad cardíaca
Estrategias de prevención
No sobrepasar la dosis máxima acumulada
Infusiones administradas lentamente y de varias horas de duración
Uso de análogos de la doxurrubicina menos cardiotóxicos (Idarrubicina, Epirrubicina)
Administración de agentes cardioprotectores: Dexrazoxane (Cardioxane®, Zinercard®)*
Valorar uso de antraciclinas liposomales
Evitar la administración conjunta de antraciclinas, ciclofosfamida y trastuzumab
* Ver indicaciones de Dexrazoxane en el texto adjunto
La dosis acumulada de antraciclinas es el factor que más predispone a desarrollar

toxicidad cardiaca. En un análisis retrospectivo, Von Hoff demostraba un incremento
del riesgo con el incremento de la dosis total, siendo del 7% a partir de 550mg/m2
de doxorubicina. En estudios posteriores, se ha demostrado que una dosis de
350mg/m2 ya es capaz de producir casi un 5% de ICC, siendo necesario revisar las
dosis aceptadas para evitar este tipo de toxicidad cardíaca(4).
En estudios anteriores, análogos de segunda generación, cómo Idarrubicina y Epi-

rrubicina, parecían tener menos cardiotoxicidad. No obstante, cuando se utilizan a
dosis equivalentes para obtener el mismo efecto terapéutico, no hay diferencias en
cuanto a la cardiotoxicidad(5).
Dexrazoxane, agente quelante intracelular, se une al hierro intracelular y previene la

formación de complejos hierro-doxurubicina disminuyendo la producción de radica-
les libres. Previene de la toxicidad cardíaca aguda, pero no está demostrada su uti-

lidad en la prevención de toxicidad tardía. Además, aumenta el poder mielosupre-

sor de la antraciclina. Dexrazoxane no está indicado ni en neoadyuvancia ni en ad-
yuvancia por la posibilidad de reducción del poder anticancerígeno de las
antraciclinas. Estaría aceptado en la práctica clínica en mujeres con cáncer de mama
metastático que han recibido dosis acumuladas de antraciclinas superiores a
>300mg/m2 y en que se plantea un nuevo tratamiento con antraciclinas o en pa-
cientes mayores >65 años con enfermedad cardíaca de base. La ratio de dosis re-
comendada entre dexrazoxane y doxorubicina es 10:1(3, 6, 7).
Las antraciclinas liposomales (Myocet® y Caelyx®) se utilizan en el tratamiento del

carcinoma de ovario, sarcoma de Kaposi y en cáncer de mama metastásico(3). En es-
tudios preclínicos se muestra que prolongan el tiempo de vida media plasmática y
alteran la distribución tisular, reduciendo la cardiotoxicidad en tres estudios clínicos
en pacientes con cáncer de mama metastático(4).
No hay una prueba o test ideal para monitorizar los pacientes con alto riesgo de to-
xicidad por antraciclinas. En la práctica clínica se utiliza la evaluación clínica y ex-
ploración de signos sugestivos de insuficiencia cardiaca y la ecocardiografía o
ventriculografía cardiaca para evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
Schwartz et al proponen las siguientes pautas de actuación(8):
TABLA 6. Actuación en pacientes con tratamiento con antraciclinas en función de la FEVI

según Schwartz
FEVI ≤ 30% No tratamiento con antraciclinas

Se podría hacer tratamiento con antraciclinas, pero con una estrecha
FEVI 30-50%
monitorización cardíaca
Volver a evaluar la FEVI a los 200-300mg/m2 y posteriormente a los 450mg/m2

FEVI >50%
de dosis máxima acumulada
* Si descenso de la FEVI del 10% o paso de FEVI de >50% a < 50% o de 30-50% a <30%
se debe parar el tratamiento
Tratamiento
Si a pesar de las estrategias empleadas aparece toxicidad cardíaca en forma de
insuficiencia cardíaca, se debe parar la administración del fármaco, tratar los fac-
tores de riesgo cardiovasculares y administrar tratamiento apropiado para la dis-
función ventricular o insuficiencia cardiaca.

Los fármacos más comúnmente utilizados serían los IECAS (inhibidores de la enzima
conversiva de la angiotensina: enalapril, captopril), beta-bloqueantes (carvedilol, bi-
soprolol), digoxina, espironolactona y diuréticos (furosemida, torasemida)(1).
Algunos pacientes son refractarios al tratamiento convencional de la insuficiencia

cardiaca ocasionada por antraciclinas. Betabloqueantes como metoprolol han sido
utilizados con éxito(3).
En algunos casos de miocardiopatia por antraciclinas en pacientes jóvenes, el trans-

plante cardíaco ha sido usado con éxito.
1.3.2 Agentes alquilantes
Ciclofosfamida
Agentes quimioterápicos utilizados en combinación para tratar neoplasias sólidas,
leucemia, linfoma y mieloma múltiple. A dosis bajas no se asocia a cardiotoxicidad,
pero a dosis elevadas (120-170 mg/kg en 1-7 días) utilizadas en la citorredución e in-
munosupresión previa al trasplante medular pueden ocasionar varios efectos se-
cundarios cardíacos. Así pues, la dosis total aplicada en un ciclo tiene más papel en
la cardiotoxicidad que la dosis total acumulada, manifestándose de forma aguda y
no acumulativa. Se han descrito descensos en la amplitud del QRS, anormalidades
en el segmento ST, taquiarritmias, bloqueos completos, pericarditis y miocarditis,
vasculitis coronarias y fallida cardíaca congestiva. Otra complicación es la pancardi-
tis hemorrágica, la patogénesis de la cual se relaciona con daño capilar y suele apa-
recer a la semana de haber administrado el tratamiento.
Ifosfamida
La ifosfamida, que precisa cuatro veces más dosis que la ciclofosfamida para obte-
ner el mismo efecto antitumoral, provoca arritmias supraventriculares y cambios de
la onda ST-T. Estos eventos, cuando se manifiestan clínicamente, suelen ser rever-
sibles con el tratamiento específico. Existe controversia en el posible aumento de
la toxicidad cardíaca cuando se combina con antraciclinas.
Prevención y Tratamiento
No hay unas pautas establecidas para la prevención o el tratamiento de la toxici-
dad cardíaca por agentes alquilantes. Los antecedentes de exposisión a antraci-
clinas, radioterapia e insuficiencia cardiaca, así como una FEVI previa menor del
50% se correlacionan con la toxicidad clínica.
Se recomienda una estrecha monitorización de los signos y síntomas para de-

tectar el inicio de insuficiencia cardiaca. Si aparece sospecha de cardiomiopatia
hay que suspender el tratamiento y hacer un estudio completo cardiológico. El tra-
tamiento es el de la propia insuficiencia cardíaca. Se continuará el tratamiento

con el agente alquilante si la FEVI vuelve a ser ≥ 50%. La pancarditis hemorrágica

suele tener una evolución favorable con tratamiento con AINES y corticoides(10).
1.3.3 Antimetabolitos
Fluoracilo
Primidina fluorada de amplio uso en oncología. La toxicidad cardiológica es inde-
pendiente de dosis y aparece en las primeras 72 horas posteriores a la administra-
ción del fármaco. Se manifiesta clínicamente por dolor precordial con o sin cambios
ECG simulando angina o infarto cardíaco, los enzimas cardíacos no suelen alterarse,
mediado por un mecanismo vascular (vasoespasmo coronario).
También se han descrito algunos casos de arritmia cardíaca (fibrilación auricular y

ventricular), miocardiopatía tóxica aguda no isquémica de evolución fatal y episo-
dios de pericarditis aguda, más frecuente en la infusión continua.
Capecitabina
Fluoropirimidina oral utilizada en cáncer de mama y colon. Aunque no está clara la
causa de cardiotoxicidad de la capecitabina como en la infusión por 5FU se han des-
crito casos de infarto de miocardio y/o isquemia o angina, arritmias, fallo cardíaco,
muerte súbita, cambios electrocardiográficos y cardiomiopatía. Los antecedentes
de cardiopatía o nefropatía podrían ser factores de riesgo asociados.
Gemcitabina
Análogo fluorado de la desoxicitidina. Antimetabolito usado ampliamente en el trata-
miento de tumores sólidos. Se han reportado casos de arritmias cardíacas y descenso
en la FEVI y algún caso de fibrilación auricular especialmente en pacientes ancianos.
Se recomienda un seguimiento estrecho de los pacientes con antecedentes de
cardiopatía isquémica, tratamiento con infusión continua o radioterapia concu-
rrente, ya que tienen un mayor riesgo de padecer toxicidad cardíaca.
La utilización de forma profiláctica de los antagonistas del calcio y nitratos no esta

bien esclarecida.
Cuando ocurre un evento cardíaco durante el tratamiento, en forma de angina o

infarto, debe pararse la administración del fármaco e iniciar tratamiento antiangi-
noso según el protocolo clínico habitual. En la mayoría de los casos el cuadro clí-
nico se autolimita y los enzimas cardíacos no se ven alterados. El paciente deberá
ser seguido por un cardiólogo para valorar la realización de pruebas de detección
de isquemia (en la mayoría de los casos no presentan alteraciones dado que el
mecanismo de producción es debido a vasoespasmo coronario).

No se recomienda seguir con el tratamiento con 5-FU ni capecitabina después del

evento cardíaco, ya que la gravedad del cuadro clínico puede aumentar con exposi-
ciones repetidas(3).
1.3.4 Antimicrotúbulos
Taxanos
Los taxanos (paclitaxel y docetaxel) han demostrado su importante actividad en tu-
mores sólidos como el cáncer de mama, ovario o el cáncer no microcítico de pulmón.
Se han descrito arritmias cardiacas con Paclitaxel incluyendo bradicardia asintomá-

tica reversible. La aparición de bradicardia sintomática o bloqueo completo tiene una
incidencia del 0.1% en algunos estudios. En raras ocasiones y asociado a cardiopa-
tía de base o trastornos electrolíticos, pueden aparecer taquicardias ventriculares, is-
quemia o infarto de miocardio(11).La combinación con antraciclinas se ha asociado a
un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca congestiva del 20%(9).
Se han reportado anomalías en la conducción, angina e hiper/hipotensión arterial en

el tratamiento con docetaxel en monoterapia pero no hay una evidencia clara de una
relación directa entre el fármaco y la toxicidad cardiaca.
La cardiotoxicidad en la combinación no se ve incrementada si doxorubicina se ad-

ministra primero o su dosis no supera los 360 mg/m2.
Alcaloides de la vinca
Vincristina, vinblastina y vinorelbina se han visto implicados en casos de hiperten-
sión, isquemia e infarto de miocardio y otras complicaciones vasooclusivas, proba-
blemente asociados a sus propiedades vasoconstrictivas.
En la literatura no hay factores de riesgo específicos que predispongan a toxici-
dad cardíaca por estos agentes, no obstante los pacientes con patología cardíaca
de base deben hacer un seguimiento más estrecho.
La bradicardia sinusal asintomática no requiere ninguna intervención. En el resto

de eventos cardíacos, el tratamiento será el propio del evento.
Inhibidores HER2
Trastuzumab
Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el receptor del
factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2) que se sobreexpresa en 15-20% de
mujeres con cáncer de mama y en otra gran variedad de tumores.

La toxicidad producida por trastuzumab no parece tener relación con la dosis, es re-
versible y no se asocia a cambios ultraestructurales. Aunque el mecanismo de pro-
ducción no está bien definido se atribuye a la alteración que trastuzumab produce
en los mecanismos de reparación del miocardio y en la disfunción y apoptosis mi-
tocondrial(12). La disfunción cardiaca observada se define como: cardiomiopatía ca-
racterizada por descenso en la FEVI; síntomas de ICC; signos asociados de ICC;
descenso del 5% de la FEVI a partir del 55% con signos o síntomas de ICC; o des-
censo del 10% a partir del 55% sin signos o síntomas de ICC(13).
En un análisis multivariante, los factores de riesgo asociados al desarrollo de in-
suficiencia cardiaca descritos fueron el uso concomitante de antraciclinas, la ex-
posición previa a antraciclinas, edad>50 años y una clase funcional >II inicial
según los criterios de la NYHA.
Todos los pacientes candidatos para realizar este tratamiento deben ser some-
tidos a monitorización cardíaca (por ecocardiografía o ventriculografía cardíaca).
A continuación les mostramos el algoritmo de actuación de Trastuzumab en fun-
ción de la FEVI según estudio HERA (figura 1).
FIGURA 1. Algoritmo de continuación o discontinuación de Trastuzumab en función de

la FEVI según ensayo clínico HERA
FEVI
FEVI <50 FEVI </=50

CONTINUAR TRASTUZUMAB
FEVI </=44 FEVI 45-49

INTERRUMPIR >/=10 puntos de FE respecto <10 puntos de FE
TRASTUZUMAB de valor basal: respecto de valor
Repetir FEVI en 3 semanas INTERRUMPIR TRASTUZUMAB basal
Repetir FEVI en 3 semanas
FEVI</=44 o FEVI 45-49 y CONTINUAR
FEVI 45-49 y <10 puntos FEVI</=44 o FEVI 45-49 y TRASTUZUMAB
>/=10 puntos respecto de FEVI 45-49 y <10 puntos
respecto de valor basal o >/=10 puntos respecto de
valor basal FEVI >49 respecto de valor basal o
valor basal FEVI >49
ABANDONAR REANUDAR ABANDONAR REANUDAR

TRASTUZUMAB TRASTUZUMAB TRASTUZUMAB TRASTUZUMAB

Datos recientes sugieren que aproximadamente el 80% de los pacientes pre-

sentan una mejoría sintomática con tratamiento médico estándar para la ICC.
Inhibidores de la angiogénesis
Bevacizumab
Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de crecimiento del
endotelio vascular. Se ha estudiado en varios tipos de tumores sólidos como el
cáncer de mama, colon, no microcítico de pulmón o el cáncer de células renales.
Complicaciones tromboembólicas arteriales tales como accidente vascular cere-
bral, accidente isquémico transitorio, angina o infarto de miocardio se han visto
asociadas al tratamiento con bevacizumab, sobretodo en pacientes > 65 años y
en aquellos con antecedentes previos de alguna de estas complicaciones. La hi-
pertensión es el efecto secundario más frecuente asociado a los antiangiogéni-
cos, ya sean anticuerpos monoclonales o inhibidores de la TK. El bloqueo de los
receptores de las células endoteliales provoca una vasoconstricción con el con-
siguiente aumento de la presión arterial y el daño y disfunción de este endotelio
es el causante de los fenómenos tromboembólicos.
Sunitinib
Nuevo inhibidor de la tirosinquinasa con efecto antitumoral y antiangiogénico.
Aprobado en el tratamiento del cáncer de células renales, está en estudio para el
tratamiento de otros tumores sólidos. La hipertensión arterial es la principal com-
plicación observada y se han descrito también descensos en la FEVI(14).
Los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hi-
pertensión sea dependiente de dosis.
Se recomienda monitorizar la tensión arterial antes y durante el tratamiento. Ha-

bitualmente la hipertensión se controla satisfactoriamente utilizando el trata-
miento estándar adecuado para la situación individual de cada paciente.
El tratamiento con Bevacizumab debe interrumpirse de forma permanente si la

hipertensión es clínicamente significativa y no se controla con el tratamiento
antihipertensivo, o si el paciente desarrolla crisis o encefalopatía hipertensiva.
2. TOXICIDAD PULMONAR
2.1 Introducción
Los fármacos antineoplasicos pueden producir toxicidad pulmonar causando insufi-
ciencia respiratoria. Con la aparición constante de nuevos fármacos con diferentes me-
canismos de acción o las nuevas indicaciones de los ya conocidos y el número
creciente de pacientes en tratamiento la incidencia de toxicidad pulmonar se ve in-
crementada progresivamente.

Alrededor de una 10% de los pacientes con tratamientos antineoplásicos desarrolla-

ran toxicidad pulmonar. Para el diagnostico será necesario conocer la historia de ex-
posición a fármacos con potencial afectación pulmonar teniendo en cuenta que en
pacientes que reciben múltiples agentes quimioterápicos será difícil identificar el
agente causante(15).
Se puede considerar un diagnóstico de exclusión y hay que distinguirlo de otras causas de

daño pulmonar en pacientes con cáncer: a) infección, b) afectación directa de la neoplasia,
c) hemorragia pulmonar, d) embolismo pulmonar y d) insuficiencia cardiaca congestiva.
La toxicidad puede ser aguda, cuando aparece en el curso del tratamiento, o tardía, a
partir de los dos meses de haber finalizado la quimioterapia.
Existen varias formas de clasificación, basándose en criterios anatomopatológicos o clí-

nicos. Los síndromes clínicos descritos en la toxicidad pulmonar causada por la qui-
mioterapia pueden ser confusos dados los diferentes criterios usados en la literatura(15).
TABLA 7. Patrones clínicos de toxicidad pulmonar
Presentación Descripción Fármaco

Aguda
Broncospasmo Obstrucción del flujo aéreo. Gemcitabina, Paclitaxel, Trastuzumab
Reacción de Broncospasmo + otro síntoma: angioedema, Etoposido
hipersensibilidad rash, hipotensión, hipertensión, urticaria, vomitos
Reacción infusional Reacción de hipersensibilidad durante la infusión Doxorrubicina, Trastuzumab,

del fármaco Oxaliplatino
Neumonitis Tos, disnea progresiva y fiebre. Infiltrados Gemcitabina, Docetaxel, Gefitinib,
intersticiales y alveolares irinotecan
Edema pulmonar no Edema pulmonar no asociado a fallo cardíaco o Citarabina, interleuquina y bleomicina
cardiogénico aumento de la presión auricular izquierda
Capillary leak Edema pulmonar no cardiogénico asociado a Gemcitabina

síndrome edema generalizado con hipovolemia
Síndrome de distress Infiltrados pulmonares bilaterales, sin evidencia Gemcitabina, erlotinib, paclitaxel,
respiratorio agudo de aumento de la presión de la aurícula izquierda oxaliplatino, docetaxel, gefitinib
Neumonitis eosinófila Infiltrados pulmonares, hipoxemia i BAL con Fludarabina, oxaliplatino

eosinofilos
Derrame pleural Disnea, tos, dolor pleurítico asociados a derrame Gemcitabina, Fludarabina, Docetaxel,
pleural Imatinib
Tardía
Fibrosis intersticial Sustitución progresiva de los alveolos por tejido Oxaliplatino, gefitinib, gemcitabina
fibrótico

La neumonitis es la manifestación más frecuentemente observada y suele presen-

tarse al inicio con manifestaciones clínicas inespecíficas (síndrome catarral, tos, fie-
bre, disnea), para evolucionar rápidamente a insuficiencia respiratoria. La radiografía
torácica muestra infiltrados pulmonares intersticiales y/o alveolares uni o bilaterales. En
el BAL aparece neutrofília, limfocitosis y raramente eosinofília.
Existe una forma de presentación de la neumonitis llamada “recall”, en pacientes que

previamente habían recibido tratamiento con radioterapia a nivel torácico. Una vez ini-
ciado el tratamiento quimioterápico, el paciente presenta tos, disnea, hipoxemia y fie-
bre. La radiografía torácica muestra infiltrados pulmonares en el campo donde se hizo
la radioterapia y en casos severos progresa a infiltrados pulmonares bilaterales(15). Otras
manifestaciones en la neumonitis “recall” son la dermatitis, mucositis y miositis. Se
ha descrito en tratamientos con adriamicina, carmustina, etoposido, gefitinib, gemci-
tabina, paclitaxel y trastuzumab.
Es necesario hacer un correcto diagnostico diferencial (tabla 5) para poder diagnosti-

car esta entidad. No siempre es fácil hacer el diagnostico con la clínica y las pruebas
de imagen, en algunos casos nos tendremos que plantear la biopsia pulmonar.
TABLA 8. Principales entidades en el diagnostico diferencial
Entidades Pruebas complementarias

Infección Serologías, hemocultivos y cultivos esputo. FBS con BAL
Hemorragia alveolar FBS con BAL (depósitos de hemosiderina en los macrófagos)
Edema pulmonar cardiogénico Ecocardiograma
Progresión neoplásica a nivel Historia oncológica, pruebas de imagen, FBS y BAL. Valorar biopsia
pulmonar (linfangitis)
Sd. de distres respiratorio Clínica, exploración física y pruebas de laboratorio para descartar
(SDRA) broncoaspiración, sepsis, pancreatitis
2.2 Factores de riesgo de toxicidad pulmonar

Se ha descrito una mayor toxicidad pulmonar en los pacientes que reciben tratamien-
tos con varios fármacos a la vez y que han realizado o están realizando radioterapia. An-
tecedentes de otras enfermedades pulmonares o un índice de Karnofsky bajo
aumentan también el riesgo de toxicidad(15).

2.3 Fármacos con toxicidad pulmonar
2.3.1 Bleomicina
Ha sido usada en el tratamiento de numerosas enfermedades, entre ellas los tumo-
res germinales, linfomas y tumores escamosos de cabeza y cuello. Existen dos for-
mas de toxicidad pulmonar por bleomicina, aguda y tardía(16). La toxicidad tardía es la
más frecuente (en un 10% de los pacientes que reciben el fármaco) y aparece en
forma de fibrosis pulmonar entre uno y seis meses después de la administración. Es
dependiente de dosis. Los factores de riesgo asociados son la edad avanzada, la ad-
ministración endovenosa y el uso concomitante con otros citotóxicos. La radiotera-
pia puede incrementar el daño pulmonar producido. La toxicidad aguda se presenta
como reacción de hipersensibilidad y puede producir una neumonitis inflamatoria in-
tersticial. No es dependiente de dosis y no se conocen factores de riesgo asociados.
2.3.2 Mitomicina
Se han descrito múltiples manifestaciones de toxicidad pulmonar asociados a mi-
tomicina. El broncoespasmo suele aparecer a las pocas horas de la administración
del fármaco en un 4-6% de pacientes y es autolimitado. La neumonitis intersticial
aguda se caracteriza por disnea súbita y nuevos infiltrados intersticiales focales o di-
fusos en la radiografía y la forma crónica de neumonitis es muy infrecuente(16). La
fibrosis intersticial producida por mitomicina se asemeja a la producida por bleomi-
cina. La administración de corticosteroides durante 2 o 3 semanas produce una rá-
pida mejoría. La microangiopatia trombótica y el síndrome de distrés respiratorio
agudo se caracterizan por anemia microangiopática hemolítica, trombocitopenia, in-
suficiencia renal y daño agudo pulmonar. La administración previa con 5-fluouracilo
o con hemoderivados puede incrementar la incidencia del síndrome con mortalida-
des elevadas.
2.3.3 Derivados del platino
Oxaliplatino
De los análogos del platino de segunda generación que se han estudiado hasta el
momento, oxaliplatino es el único aprobado para uso clínico. Se utiliza junto a fluou-
racilo y leucovorin en el cáncer colorectal.
La toxicidad más frecuente es la reacción infusional, que se asocia a disestesias y

espasmo laríngeo. Cede con la administración de corticosteroides endovenosos y
la interrupción de la infusión.
Se han reportado casos de neumonitis intersticial con fibrosis a los 3-6 meses de la
administración. Se presenta inicialmente de forma lenta, con tos y disnea progresiva
durante varios meses, pero puede acelerarse de forma brusca hasta acabar con in-
suficiencia respiratoria en pocos días.

La neumonía eosinófila es una complicación poco frecuente.
2.3.4 Agentes alquilantes
Ciclofosfamida
Existen dos patrones distintos de toxicidad pulmonar. La neumonitis precoz apa-
rece entre el primero y sexto mes de iniciar el tratamiento en forma de tos, disnea,
fiebre y astenia. La radiografía muestra un patrón intersticial o en vidrio deslustrado.
El cese del tratamiento y el uso de corticosteroides pueden revertir el cuadro. La
neumonitis tardía o fibrosis puede aparecer 6 años después del tratamiento en pa-
cientes que han recibido el fármaco varios meses o años.
La radioterapia concomitante, el uso de otros agentes citotóxicos y altas concen-

traciones de oxígeno pueden empeorar esta toxicidad.
Ifosfamida
Agente alquilante usado en tumores sólidos como los sarcomas, cáncer de ovario
o pulmón. En combinación con otros fármacos antineoplásicos se describen casos
de neumonitis intersticial grave.
2.3.5 Antimetabolitos
Gemcitabina
Análogo fluorado de la desoxicitidina. Constituye el tratamiento de elección actual-
mente del cáncer de páncreas, pero es activo también en el cáncer de pulmón, de
vejiga, de mama, cáncer de ovario y sarcomas.
La toxicidad pulmonar por gemcitabina tiene diferentes formas de presentación. En

un 10% de los pacientes aparece disnea progresiva a las pocas horas de la infusión
que mejora con diuréticos y corticosteroides. En un 0.6% aparece broncoespasmo.
Estas reacciones relacionadas con la infusión son moderadas y raramente resultan
en una discontinuación del fármaco. La neumonitis se ha descrito en un 13.8% de
los pacientes en tratamiento con gemcitabina. Existen tres tipos de presentación: a)
“Capillary leak síndrome” con edema pulmonar, b) daño alveolar difuso o c) hemo-
rragia alveolar. También se han reportado casos de fibrosis pulmonar con reducción
de la capacidad de difusión. Enfermedades pulmonares previas, radioterapia torácica
y tratamiento concurrente con otros fármacos son posibles factores de riesgo.
Metotrexate
Antimetabolito usado en varias neoplasias y enfermedades inflamatorias crónicas.
La toxicidad pulmonar más frecuente es la neumonitis por hipersensibilidad y suele
aparecer durante el primer año después de finalizar el tratamiento. Se presenta en
forma de tos, disnea, fiebre alta e hipoxemia. La radiografía muestra opacidades in-

tersticiales que evolucionan a consolidaciones parcheadas junto con derrame pleu-

ral y adenopatía hiliares y mediastínicas(17). La discontinuación del tratamiento y el
uso de corticosteroides pueden revertir el cuadro. Otras manifestaciones observa-
das son bronquitis con hiperreactividad bronquial, edema pulmonar no cardiogénico,
fibrosis pulmonar y BONO.
2.3.6 Antimicrotúbulos
Taxanos
Utilizados mayoritariamente en el cáncer de mama, ovario y pulmón. Paclitaxel y
Docetaxel se han asociado a neumonitis con frecuencias del 0,73 al 12% y del 7 al
26% respectivamente. Se presenta con tos, disnea con hipoxemia e infiltrados pul-
monares que aparecen entre la primera semana y los tres meses de haber finalizado
el tratamiento. Los posibles factores de riesgo serían el uso de regimenes sema-
nales o bisemanales o combinaciones con otros fármacos cómo gemcitabina.
También se han descrito reacciones de hipersensibilidad con rash cutáneo, eritema,

hipotensión, disnea y broncoespasmo. Para prevenir su frecuencia y gravedad se re-
comienda la administración profiláctica de corticoesteroides, antihistamínicos y an-
tagonistas-H2 en el caso del paclitaxel, y premedicación rutinaria con corticoides
durante 3 días empezando el día antes del tratamiento en el caso del Docetaxel.
2.3.7 Agentes inhibidores de la topoisomerasa
Irinotecan (CPT-11)
Usado mayoritariamente en el tratamiento del cáncer colorectal. Se ha descrito dis-
nea de aparición brusca en un 20% de los pacientes, siendo en un 4% de los pa-
cientes de intensidad grave. Existen casos de neumonitis dosis-dependiente, la
incidencia suele ser baja y se ve aumentada con combinaciones con otros fármacos
cómo paclitaxel o radioterapia.
Topotecan (VP-16)
Fármaco radiosensibilizante. La toxicidad pulmonar es mucho más rara que en el
irinotecán. Esta puede ser en forma de neumonitis, daño alveolar difuso, neumonía
organizada y fibrosis intersticial.
Etopósido
Inhibidor de la topoisomerasa II. Usado principalmente en el cáncer microcítico de
pulmón. La reacción de hipersensibilidad es la toxicidad pulmonar más frecuente y
se presenta con síntomas de anafilaxis, angioedema, presión torácica, broncoes-
pasmo e hipotensión. La neumonitis aparece en raras ocasiones y se ve incremen-
tada con el uso de otros agentes neumotóxicos. También se ha descrito un aumento
del riesgo de neumonitis rádica con etopósido.

2.3.8 Inhibidores tirosin-quinasa, gefitinib, imatinib y erlotinib
Gefitinib (IRESSA®)
Gefitinib inhibe la fosforilización intracelular de numerosas tirosinquinasas asociadas
a receptores transmembrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados al
factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Aprobado en el CPNCP, ha demostrado ac-
tividad en el cáncer de ovario, colon, cabeza y cuello y mama. Se han descrito casos
de enfermedad intersticial pulmonar, siendo la incidencia más frecuente en pobla-
ción japonesa. Un tercio de los casos fueron fatales. Se caracteriza por una aparición
súbita de disnea, algunas veces asociada a tos o a fiebre leve, que se agrava en un
plazo corto y que requiere hospitalización. Factores de riesgo pueden ser la enfer-
medad previa pulmonar asociada al tabaco, quimioterapia, radioterapia, infección o
fibrosis pulmonar. También puede producir daño alveolar difuso, hemorragia alveo-
lar y fibrosis pulmonar.
Imatinib (GLEEVEC®)
Inhibidor de la tirosinquinasa se usa en el tratamiento de la LMC y en tumores del
estroma gastrointestinal. Las complicaciones pulmonares son raras, y suelen estar
relacionadas con la retención de fluidos, presentándose en forma de edema pul-
monar o derrame pleural. La neumonitis asociada a imatinib es poco frecuente y
cursa con disnea, fiebre e hipoxemia, observando un patrón en vidrio deslustrado di-
fuso o parcheado en el TC.
Erlotinib (TARCEVA®)
Inhibe la fosforilación intracelular de HER1/EGFR y se usa en el tratamiento del
CPNCP. La toxicidad pulmonar es inferior al 1% y aparece en forma de neumopatía
intersticial en algunos casos mortal. En la literatura se ha descrito como: neumoni-
tis, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de
distrés respiratorio agudo e infiltración pulmonar. En la mayoría de los casos se aso-
ció a otros factores contribuyentes, como quimioterapia concomitante o previa, ra-
dioterapia previa, neumopatía parenquimatosa preexistente, neumopatía matastásica
o infecciones pulmonares. Se presenta de forma aguda con síntomas pulmonares
nuevos o progresivos, como disnea, tos y fiebre.
2.3.9 Anticuerpos monoclonales. Bevacizumab y Tratuzumab
Bevacizumab (AVASTIN®)
Anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de crecimiento del en-
dotelio vascular. En cáncer de pulmón no microcítico, el tratamiento con bevacizu-
mab se relaciona con un aumento en la incidencia de hemoptisis, hemorragia
pulmonar y hematemesis, que en algunos casos puede llegar a ser grave. Se ha re-
lacionado con neoplasias centrales próximas a grandes vasos, con neoplasias cavi-

tadas o necrosadas y con histología de células escamosas. También se ha descrito

un aumento del riesgo de embolia arterial.
Trastuzumab (HERCEPTIN®)
Anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el receptor del
factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2). La toxicidad pulmonar es infrecuente.
Se han descrito algunos casos de disnea con broncoespasmo a las pocas horas de
la infusión en pacientes con patología pulmonar de base o con índice de karnofsky
bajo. También se ha descrito algún caso de neumonía organizada.
2.4 Prevención y tratamiento toxicidad pulmonar

No hay una estrategia de prevención útil en la toxicidad pulmonar secundaria a la qui-
mioterapia. Los tratamientos concurrentes con corticoides no son útiles para evitar estos
efectos. Hay que tener en cuenta los factores de riesgo individuales de cada paciente.
El tratamiento, cuando se hayan descartado otras causas, consiste en interrumpir la ad-

ministración del agente causante y administrar corticoides endovenosos. A pesar que
el tratamiento con corticosteroides es el tratamiento ampliamente utilizado, nunca ha
sido evaluado en ensayos clínicos. Se recomienda utilizar metilprednisolona (Urbason®)
1-1.5 mg/Kg/día al menos los tres primeros días y luego ir bajando lentamente las dosis.
Frecuentemente los pacientes presentan una rápida mejoría clínica una vez instaurado
el tratamiento. En algunos casos serán necesarios fluidos, drogas vasopresoras o ven-
tilación mecánica(15).
3. CONCLUSIONES
Los tratamientos oncológicos son cada vez más complejos y las cifras de largos super-
vivientes en los países occidentales se han incrementado en los últimos años y se prevé
que aumenten progresivamente con los avances diagnósticos y terapéuticos. Las con-
secuencias del cáncer y de los tratamientos administrados en supervivientes pueden ser
significativas.
En este capítulo se ha expuesto la toxicidad cardíaca y pulmonar que se puede presen-

tar debido al tratamiento oncológico. El tipo de afectación cardiaca puede ser muy varia-
ble, desde un daño directo miocárdico (Cardiopatía isquémica), defectos de conducción
(arritmias), la miocarditis o pericarditis, la hipertensión o la cardiomiopatía con insuficien-
cia cardiaca congestiva secundaria. La toxicidad pulmonar también tiene una forma di-
versa de presentación, la neumonitis con infiltrados pulmonares es la forma de
presentación más frecuente.
El potencial cardiotoxico debería ser reconocido antes de iniciar el tratamiento quimiote-

rápico para hacer un buen seguimiento y aplicar estrategias de prevención, y así dismi-
nuir la posibilidad de desarrollar toxicidad.

En cuanto a la toxicidad pulmonar las estrategias de prevención son escasas, pero hay que
considerar los factores de riesgo individuales para identificar los pacientes de más riesgo.
Cada vez las estrategias de prevención y la identificación de los pacientes de más riesgo
serán más importantes y permitirán desarrollar estrategias de detección y tratamiento
adecuados para que nuestros pacientes tengan una mejor calidad de vida.
4. BIBLIOGRAFÍA
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Capítulo 9
TOXICIDAD
NEUROLÓGICA
INDUCIDA POR
QUIMIOTERAPIA
CESAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ(1)

LUIS MIGUEL NAVARRO MARTÍN(2)
MÓNICA ALAÑÁ GARCÍA(3)
(1, 2) Servicio de Oncología Médica; (3)Servicio de Neurología.

Hospital Universitario de Salamanca
Toxicidad Neurológica Inducida por Quimioterapia
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
2. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
3. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
4. TOXICIDAD NEUROLÓGICA DE DIVERSOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
4.1 Agentes alquilantes

4.1.1 Sales de platino
4.1.2 Ifosfamida
4.1.3 Nitrosoureas
4.1.4 Temozolomida
4.2 Antimetabolitos
4.2.1 Metotrexate
4.2.2 Citarabina
4.2.3 5-Fluoruracilo
4.2.4 Capecitabina
4.3 Agentes antimicrotúbulo
4.3.1 Táxanos
4.3.2 Alcaloides de la Vinca
4.3.3 Epotilonas
4.4 Inmunoterapia
4.4.1 Interferones
4.4.2 Interleucina-2
4.5 Anticuerpos monoclonales
4.5.1 Rituximab
4.5.2 Trastuzumab
4.5.3 Fármacos antiangiogénicos

4.6 Otros fármacos

4.6.1 Talidomida
4.6.2 Bortezomib
4.6.3 Tamoxifeno
4.6.4Antieméticos
4.6.5 Coticosteroides
5. EVALUACIÓN DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA
6. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA POLINEUROPATÍA PERIFÉRICA
6.1 Analgésicos
6.2 Antidepresivos
6.3 Anticonvulsivantes
6.4 Agentes neuroprotectores
7. CONCLUSIONES
8. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
En el paciente con cáncer, la presencia de síntomas neurológicos es muy frecuente y sus

causas son muy diversas. De manera muy esquemática, la etiología de estos síntomas
puede resumirse en cuatro grandes apartados:
1. Síntomas relacionados con el propio tumor, como sucede con las metástasis cere-
brales, carcinomatosis meníngea, diversos síndromes paraneoplásicos o las crisis co-
miciales derivadas de la diseminación al sistema nervioso.
2. Enfermedades neurológicas no relacionadas con la presencia del tumor, similares a

las presentes en la población general (ictus, infecciones o enfermedades desmieli-
nizantes entre otras).
3. En relación con una descompensación endocrino-metabólica como sucede con la hi-

percalcemia, hipoglucemia, hiponatremia, etc.
4. Finalmente, los síntomas neurológicos pueden ser secundarios al tratamiento del

tumor con radioterapia, quimioterapia u otros agentes antineoplásicos; o bien cau-
sados por tratamientos sintomáticos o de soporte como analgésicos, sedantes, an-
tieméticos, etc.
Dentro de este último grupo, la toxicidad neurológica inducida por quimioterapia consti-
tuye un problema frecuente en la práctica oncológica cotidiana. Es fundamental para el
correcto diagnóstico de una posible causa iatrogénica descartar las otras causas descri-
tas con anterioridad, así como estar familiarizado con el tratamiento que recibe el pa-
ciente e investigar los posibles acontecimientos adversos y potenciales complicaciones
de los fármacos antineoplásicos los fármacos administrados en cada caso.
Los efectos secundarios neurológicos pueden ser en ocasiones limitantes de dosis y por
tanto repercutir negativamente en la eficacia del tratamiento, así como alterar de manera
importante la calidad de vida de los pacientes.
Es necesario recordar que los síntomas neurológicos pueden aparecer inmediatamente

después de recibir un fármaco, pero en ocasiones pueden tener lugar tras haber sus-
pendido este. Una vez instaurada la toxicidad inducida por quimioterapia, no se dispone
en el momento actual de un tratamiento claramente eficaz. Dependiendo del fármaco
empleado, de las dosis y de la vía de administración, la toxicidad neurológica será rever-

sible de una manera total o parcial con la retirada del fármaco, pero en algunas ocasiones
esta toxicidad será irreversible. Para evitar estas secuelas será fundamental la detección
precoz de los síntomas y la pronta retirada del agente farmacológico implicado.
2. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La barrera hematoencefálica constituye un elemento esencial en la protección del Sis-

tema Nervioso Central frente a la agresión de múltiples fármacos. Si no fuera por ella, la
toxicidad del SNC sería el principal factor limitante de dosis para los tratamientos con qui-
mioterapia. A pesar de esta barrera, podemos encontrar toxicidad, principalmente ence-
falopatía, con las dosis convencionales de algunos citostáticos. Globalmente, la
encefalopatía es rara con las dosis habituales de la mayor parte de los fármacos, con la
excepción de la encefalopatía causada por Ifosfamida.
Se han comunicado casos de encefalopatía con prácticamente todos los quimioterapicos

conocidos. Otros síndromes clínicos que pueden presentarse por toxicidad sobre el SNC
son: cefaleas, vasculopatías e ictus, síndromes cerebelosos, crisis comiciales, me-
ningitis asépticas, neuropatías craneales y mielopatías. La incidencia de la toxicidad
sobre el SNC se ve incrementada cuando la acción de la barrera hematoencefalica se so-
brepasa con altas dosis sistémicas, con la infusión del fármaco por vía intracarotidea, o
cuando la barrera se evita con la administración intratecal de quimioterapia.
Los fármacos quimoterapicos pueden, en algunos casos ser causas potenciales de ictus,
aunque su papel exacto en la patogenia no esté aclarado. Casos de ictus relacionados con
cisplatino y la presentación stroke-like de la encefalopatía por metotrexate han motivado
esta asociación.
Los corticoides y los antiepilépticos son fármacos usados habitualmente en neuroonco-

logía. Estos fármacos pueden interferir el efecto de la quimioterapia a través de la induc-
ción enzimática de P450. Además, los antiepilépticos pueden provocar efectos
secundarios neurológicos como trastornos de memoria y de atención que incluso pueden
sugerir una progresión de la enfermedad. Los nuevos antiepilépticos como levetiracetam
no presentan inducción enzimática y son mejor tolerados, por lo que su uso cada vez es
más frecuente en pacientes oncológicos.
En la tabla 1 se resumen las principales complicaciones sobre el SNC relacionadas con

el uso de fármacos en el paciente con cáncer.

TABLA 1. Complicaciones del SNC causadas por QT
Síndrome Fármacos Signos y síntomas

Encefalopatía BCNU Confusión
Ciclofosfamida Alucinaciones
Cisplatino Afasia
Citarabina Crisis
Ifosfamida Deterioro cognitivo
Interferón
Metrotexate
5-Fluorouracilo
Cefalea Etopósido
Tamoxifeno
Temozolomida
Trastuzumab
Ictus BCNU Focalidad neurológica
Cisplatino Síndrome stroke-like por metotrexate
Metotrexate
Toxicidad Cerebelosa Citarabina Dismetria, ataxia, disartria, nistagmo
5-Fluoruracilo
Parálisis de BCNU Oculomotores (III,IV,VI)
Pares Craneales Cisplatino Facial (VII)
Vincristina
Mielopatia Citarabina Nivel sensitivo,
Metotrexate Dolor lumbar,
Tiotepa Incontinencia
Meningitis aséptica Citarabina Cefalea, rigidez de nuca, fiebre
Metotrexate
3. TOXICIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO
La quimioterapia es la causa mas frecuente de neuropatía periférica en el paciente oncológico

y a su vez, la neuropatía periférica es la complicación neurológica más frecuente por trata-
mientos antineoplásicos. Esta toxicidad es tan común, entre otros motivos, por la ausencia en
el sistema nervioso periférico de una barrera hematoencefálica, como sucede en el SNC.

No se deben olvidar otros posibles factores (metabólicos, infecciosos, paraneoplásicos,

etc...) que pueden también afectar a la función nerviosa. Ante un paciente con historia clí-
nica sugerente de neuropatía periférica, debemos tener en cuenta las diversas etiologías
que se resumen en la tabla 2.
En muchos pacientes, la neuropatía periférica puede suponer una toxicidad limitante de

dosis. El tipo y grado de neuropatía va a depender de los agentes quimioterápicos y de
los esquemas de tratamiento. Los pacientes con neuropatías previas, como los diabéti-
cos, tienen un alto riesgo de desarrollar esta complicación.
En algunos pacientes, los signos y síntomas de neuropatía periférica van a progresar sema-
nas e incluso meses tras la retirada del fármaco. Este empeoramiento fuera de tratamiento
quimioterápico, ha sido bien documentado con agentes como la vincristina y el cisplatino.
Los avances en la terapéutica del cáncer permiten mayores intervalos libres de enfer-
medad, lo que ha incrementado la importancia de la calidad de vida y de las secuelas tar-
días del tratamiento, teniendo la neuropatía periférica, cuando es irreversible, un
importante impacto negativo sobre estos aspectos.
TABLA 2. Neuropatías periféricas en el paciente oncológico
I. Neuropatías periféricas paraneoplásicas

i. Neuronopatía sensitivas subagudas. (Síndrome de Denny-Brown)
ii. Neuropatía sensitivo-motora crónica
iii. Neuropatía asociada a gammapatía monoclonal
iv. Neuropatía sensitivo-motora aguda. (Síndrome de Guillain- Barre)
v. Neuropatía autonómica paraneoplásica
vi. Vasculitis paraneoplásica del nervio periférico
II. Neuropatías por compresión ó infiltración tumoral
i. Mononeuropatías
ii. Plexopatías
iii. Neurolinfomatosis
III. Neuropatías de causa nutricional
i. Tiamina-Vitamina B1
ii. Cobalamina-Vitamina B12
IV. Neuropatías inducidas por quimioterapia
V. Neuropatías producidas por radiación
VI. Neuropatías del enfermo crítico
VII. Neuropatías infecciosas

A continuación, se resumen, de forma breve, los principales efectos secundarios neuro-

lógicos relacionados con los principales agentes quimioterápicos.
4. TOXICIDAD NEUROLÓGICA DE DIVERSOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
4.1 Agentes alquilantes
4.1.1 Sales de platino

La neuropatía periférica es una toxicidad frecuente con estos fármacos. Es mayor
con cisplatino y oxaliplatino que con carboplatino. La neuropatía del cisplatino es pri-
mariamente sensitiva y relacionada generalmente con dosis acumuladas superio-
res a 400 mg/m2, aunque puede haber una gran variabilidad individual en este
sentido. Los síntomas consisten en parestesias, ataxia, perdida de sensibilidad vi-
bratoria y alteración en los reflejos tendinosos. La neuropatía puede persistir a
pesar de la suspensión del fármaco. Aunque carboplatino rara vez es causa de neu-
ropatía periférica, sí hay descritas neuropatías sensitivas graves en pacientes tra-
tados con altas dosis de este agente que previamente habían estado expuestos a
cisplatino.
La neuropatía periférica por oxaliplatino es un efecto adverso común, pudiendo ser

aguda y crónica. La neuropatía aguda ocurre en más del 90% de los pacientes y
puede comenzar durante la infusión o en las horas siguientes tras su administra-
ción. Es habitualmente autolimitada y puede exacerbarse de manera muy caracte-
rística por la exposición al frío. Se presenta en forma de parestesias distales y
periorales y en ocasiones, en el 1-2% de pacientes, con la aparición de disestesias
faringolaringeas reversibles.
TABLA 3. Principales fármacos que causan con más frecuencia síntomas neurológicos en oncología
Grupo Efectos secundarios Efectos secundarios

Fármacos
farmacológico más frecuentes raros
Cisplatino Alquilante Neuropatía periférica Encefalopatía
Ototoxicidad Neuritis óptica
Signo Lhermitte Ceguera cortical
Neuropatía autonómica Leucoencefalopatía
reversible posterior
Ictus
Carboplatino Alquilante Neuropatía periférica Neuritis óptica
Oxaliplatino Alquilante Neuropatía periférica Neuritis óptica
Encefalopatía

TABLA 3. Principales fármacos que causan con más frecuencia síntomas neurológicos en oncología
(Continuación)
Grupo Efectos secundarios Efectos secundarios

Fármacos
farmacológico más frecuentes raros
Ifosfamida Alquilante Crisis Signos extrapiramidales
Coma
Aracniditis IT
Citarabina Alquilante Síndrome cerebeloso Neuropatía periférica
Toxicidad corneal
Meningitis aséptica IT
Metrotexate Antimetabolito Encefalopatía IT Mielopatía transversa
Stroke like síndrome
Leucoencefalopatía
5- Fluorouracilo Antimetabolito Síndrome agudo cerebeloso
Neuropatía periférica
Paclitaxel Antimicrotubulo Mialgias
Escotoma
Docetaxel Antimicrotubulo Neuropatía periférica
Vincristina Antimicrotubulo Neuropatía periférica Crisis
Atrofia óptica
Ceguera cortical
Talidomida Inmunomodulador Neurpatia periférica Cefalea
Somnolencia
Ixabepilona Antimicrotúbulo Neuropatía Periférica
Tamoxifeno Hormonal Ictus
Tromboembolismo
Retinopatía
Bortezomib Inh proteosoma Neuropatía periférica
Por su parte, la neuropatía crónica es acumulativa y aparece en pacientes que han

recibido dosis totales superiores a 540 mg/m2. Aunque es una neuropatía sensitiva,
su intensidad puede afectar a actividades de la vida diaria como el manejo fino de
objetos o la escritura. A diferencia de la neuropatía del cisplatino, el pronóstico de

la neuropatía por oxaliplatino es más favorable, ya que es más susceptible de re-

solverse con la retirada del fármaco.
Muchos fármacos (ácido glutámico, vitamina E, amifostina, glutation) han sido usa-
dos como tratamiento preventivo de la neuropatía inducida por sales de platino con
resultados contradictorios y series cortas de pacientes. La administración de Vita-
mina E a dosis de 300-600 mg/día ha mostrado en al menos 2 estudios aleatoriza-
dos un efecto protector frente a la polineuropatía periférica inducida por cisplatino.
La ototoxicidad es un fenómeno también dosis dependiente y después de la neu-

ropatía periférica el segundo efecto secundario neurológico más frecuente causado
por cisplatino. La perdida auditiva está asociada a altas frecuencias (>4000Hz) y
suele acompañarse de tinitus. Hay algunos datos que relacionan la toma de vita-
mina E con una reducción en la incidencia de la ototoxicidad, por lo que puede re-
comendarse su uso en determinados casos. Es interesante recordar el signo de
Lhermitte (sensación de descarga eléctrica con la flexión del cuello), que se ha des-
crito en algunos casos en relación con tratamientos con sales de platino.
Complicaciones poco frecuentes son la encefalopatía, síndrome de leucoencefalo-

patía reversible posterior, vestibulopatía, retinopatía y neuritis óptica.
TABLA 4. Fármacos antineoplásicos que causan raras veces síntomas neurológicos
Fármacos Grupo farmacológico Efectos secundarios

Busulfan Alquilante Crisis comiciales a altas dosis
Clorambucil Alquilante Crisis comiciales, encefalopatía, debilidad
Temozolomida Alquilante Cefalea
Ciclofosfamida Alquilante Encefalopatía. Visión borrosa
Hidroxiurea Antimetabolito Cefalea, encefalopatía, crisis comiciales
Capecitabina Antimetabolito Desorientación (raro)
Gemcitabina Antimetabolito Somnolencia (raro), parestesias
Topotecan Inhibidor topoisomerasa Cefalea y parestesias
Irinotecan Inhibidor topoisomerasa Alteraciones visuales transitorias
Etopósido Inhibidor topoisomerasa Polineuropatia sensitiva-motora
Neuropatía autonómica. Cefaleas
Sunitinib Inhibidor multikinasa Leucoencefalopatia reversible posterior
Bevacizumab Antiangiogénico Leucoencefalopatía reversible posterior
Sorafenib Inhibidor multikinasa Leucoencefalopatía reversible posterior
Trastuzumab Anticuerpo monoclonal Cefalea, insomnio, mareo, parestesias

4.1.2 Ifosfamida
A dosis convencionales es el fármaco más neurotóxico. Aproximadamente el 10%
de los pacientes expuestos presentan encefalopatía con altas dosis de ifosfamida.
El cuadro clínico consiste en disfunción cerebelosa, alucinaciones, parkinsonismo,
delirio y convulsiones. Los síntomas progresan en las primeras 24 horas y puede
evolucionar a coma, siendo muy raramente mortal. Los pacientes con insuficiencia
hepática y renal son los más susceptibles. El tratamiento y la prevención consisten
en administrar tiamina o azul de metileno, aunque la mayoría de los pacientes me-
joran espontáneamente sin tratamiento, por lo que el uso de azul de metileno, des-
crito hace más de 10 años y basado únicamente en series de casos, podría no estar
justificado.
4.1.3 Nitrosoureas
La Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) y Nimustina (ACNU) son agentes alqui-
lantes que atraviesan barrera hematoencefálica y usados, especialmente en el tra-
tamiento de tumores cerebrales. Estos fármacos presentan poca neurotoxicidad a
sus dosis habituales. Dosis altas de BCNU pueden ocasionar encefalomielopatía y
crisis comiciales. La administración intracarotídea de BCNU produce efectos neu-
rotóxicos y pérdida visual hasta en un 50% de los pacientes. Los estudios de ima-
gen, en pacientes tratados con BCNU intrarterial, muestran hallazgos similares a la
radionecrosis en el territorio prefundido por el BCNU. El uso de Gliadel® (wafers de
BCNU) en el tratamiento del glioblastoma multiforme se asocia complicaciones
como infecciones, problemas de cicatrización y edema cerebral.
4.1.4 Temozolomida
La temozolomida, es un agente empleado especialmente en el tratamiento de tu-
mores cerebrales y melanoma. Presenta poca toxicidad neurológica y, aunque está
asociado a la aparición de cefaleas, muchos síntomas neurológicos que presentan
los pacientes con tumores del SNC están relacionados con la enfermedad y no
deben ser atribuidos, en la mayor parte de los casos, al fármaco.
4.2 Antimetabolitos
4.2.1 Metotrexate
Su toxicidad varía en función de la vía de administración y las dosis empleadas. Así,
La meningitis aséptica es el efecto neurotóxico más común asociado con la ad-
ministración intratecal, ocurriendo aproximadamente en el 10% de los pacientes. La
clínica consiste en cefalea, meningismo, rigidez de nuca y fiebre. La instauración
de estos síntomas ocurre de manera brusca, de 2 a 4 horas después de la admi-
nistración intratecal. El estudio de líquido cefalorraquídeo muestra pleocitosis y pro-
teínas elevadas. Los síntomas son autolimitados y generalmente se resuelven en 72
horas. La premedicación con corticoides puede prevenir este síndrome. El trata-
miento posterior con metotrexate no esta contraindicado.

La mielopatía transversa es una rara complicación de la administración intrate-

cal de metotrexate. La clínica consiste en dolor lumbar seguido de parálisis pro-
gresiva ascendente, perdida sensitiva e incontinencia de esfínteres con ausencia
de lesiones compresivas. Estos síntomas aparecen entre 30 minutos y 48 horas
tras la administración intratecal. No hay mejoría con el uso de esteroides, a dife-
rencia de otras mielopatías. La mayoría de los pacientes mejoran, pero la exten-
sión de la recuperación es variable. Se piensa que esta mielopatía es debida a una
reacción idiosincrásica al fármaco, por lo que identificar previamente a los pa-
cientes susceptibles no es posible. El tratamiento posterior con metotrexate esta
contraindicado.
La encefalopatía subaguda es el efecto secundario más frecuente con la admi-

nistración de altas dosis de metotrexate. Los síntomas consisten en déficits foca-
les similares a los de la patología isquémica vascular, síndrome stroke-like,
confusión y ocasionalmente crisis comiciales. El estudio de líquido cefalorraquídeo
(LCR) y la TAC cerebral son inespecíficos. El electroencefalograma puede mostrar
enlentecimiento difuso inespecífico compatible con encefalopatía. La patogénesis
de este cuadro no está definida.
La toxicidad crónica por metotrexate consiste en una leucoencefalopatía que ocu-

rre meses después de la administración del fármaco. La clínica consiste en deterioro
cognitivo de moderado a severo, incluyendo las formas más graves hemiparesia,
cuadriparesia, convulsiones y coma. Los hallazgos de neuroimagen muestran atro-
fia cerebral y afectación de sustancia blanca. El curso clínico es variable, muchos pa-
cientes permanecen estables, pero en otros, el cuadro puede ser progresivo y en
ocasiones mortal. No hay tratamientos efectivos.
La sobredosis accidental de metrotexate intratecal puede conducir a encefalopatía,

mielopatía aguda y muerte. Los pacientes con sobredosis se tratan con glucarpi-
dasa, para metabolizar metotrexate, leucovorin intravenoso y corticoides.
4.2.2 Citarabina
Produce escasa neurotoxicidad a dosis convencionales. Las altas dosis ocasionan un
síndrome cerebeloso agudo en más del 25% de pacientes. Los síntomas habi-
tuales son disartria, nistagmo y ataxia. La interrupción del tratamiento conlleva una
mejoría lenta, aunque solo en un 30% de los casos se alcanza una recuperación
completa.
El uso intratecal de citarabina puede producir una encefalopatía o una mielopatía

similar a la producida por metotrexate. El uso de la presentación de liberación sos-
tenida actualmente disponible, mantiene concentraciones del fármaco en LCR du-
rante más de 14 días, se asocia a una alta frecuencia de meningitis aséptica, y
hace necesaria la administración profiláctica de corticoides.

Otras complicaciones más raramente descritas son la neuropatía periférica, la ple-

xopatía braquial, anosmia y toxicidad ocular.
No hay tratamientos efectivos para la toxicidad neurológica inducida por citarabina,

aunque es importante destacar que en la mayoría de los casos los síntomas se re-
suelven con la retirada del fármaco.
4.2.3 5-Fluoruracilo
A dosis convencionales ocasiona escasa neurotoxicidad. Con dosis altas puede pre-
sentarse un síndrome cerebeloso agudo similar al descrito con la administración
de citarabina que, habitualmente, mejora con la suspensión del fármaco.
4.2.4 Capecitabina
Las complicaciones neurológicas relacionadas con la administración de capecita-
bina son raras. Menos de un 10% de los pacientes refieren cefalea, vértigos, in-
somnio o parestesias. Ha sido descrito un cuadro de encefalopatía subaguda que
cursa con confusión, perdida de memoria y cambios en sustancia blanca en los es-
tudios de neuroimagen. Los síntomas normalmente desaparecen en pocos días con
la retirada del fármaco.
4.3 Agentes antimicrotúbulo
4.3.1 Taxanos
La neuropatía periférica constituye el efecto neurológico secundario más frecuente
en este grupo terapéutico. Se presenta neuropatía periférica grado 3 ó 4 hasta en
un 10% de los pacientes tratados con yaxanos, especialmente con paclitaxel.
Paclitaxel produce una neuropatía de predominio sensorial, que provoca funda-

mentalmente hormigueos y dolor en manos y pies con perdida de reflejos osteo-
tendinosos. También causa una neuropatía motora con afectación predominante de
músculos proximales. Dosis de 175 mg/m2 de paclitaxel producen una alta tasa de
neurotoxicidad en comparación de dosis menores. Hay mayor incidencia de neuro-
patía con los esquemas semanales respecto a los trisemanales. No hay diferencias
entre la administración en una hora de paclitaxel comparada con la infusión de 3
horas. Se incrementa el riesgo de neurotoxicidad con dosis totales acumuladas ma-
yores de 1.000 mg/m2, con la existencia de comorbilidades como la diabetes o con
la administración concurrente de fármacos neurotóxicos, como el cisplatino. El me-
canismo fisiopatológico de esta complicación no esta completamente aclarado, pero
generalmente se observa mejoría tras finalizar el tratamiento, aunque existen casos
de neuropatía permanente e irreversible.
Otras neurotoxicidades potenciales de paclitaxel son neuropatías autonómicas, en-

cefalopatías transitorias, toxicidad oftálmica -con escotomas transitorios- y mialgias,

que comienzan de forma característica entre uno y tres días tras el tratamiento y
duran una media de cinco días.
Docetaxel presenta menor incidencia de polineuropatía (entre el 7% y 15% de los

pacientes tratados) y en relación con las dosis acumuladas. La clínica es similar a la
que se presenta con paclitaxel y que ha sido descrita con anterioriad.
No hay tratamientos claramente eficaces para la polineuropatía inducida por taxanos.

La administración de amifostina no ha demostrado eficacia. Existen datos prome-
tedores con la administración de Vitamine E que sugieren un efecto protector y una
menor incidencia de polineuropatía (ver más adelante). Del mismo modo existen
estudios que muestran resultados favorables con el uso de glutamina, aunque se
trata de pacientes tratados con dosis muy elevadas de paclitaxel y los resultados no
son extrapolables a la práctica clínica habitual.
4.3.2 Alcaloides de la Vinca

La Vincristina presenta como toxicidad limitante de dosis la neuropatía periférica.
Clínicamente la vincristina causa una polineuropatía dolorosa, crónica, de recupera-
ción tardía, siendo su manifestación inicial más característica la abolición del reflejo
aquíleo. El tratamiento con dosis superiores a 5 mg provoca síntomas sensitivos en
la mayoría de pacientes y síntomas motores con dosis acumuladas superiores a 30-
50 mg. Vincristina también puede ocasionar neuropatías de pares craneales, espe-
cialmente de los oculomotores, y neuropatías autonómicas con estreñimiento,
impotencia e hipotensión ortostática.
Otros efectos secundarios son SIADH, encefalopatía, ceguera cortical, atetosis, par-
kinsonismo y crisis comiciales.
No hay tratamientos eficaces para la neuropatía periférica inducida por vincristina.

Tras la retirada del fármaco, la mejoría es gradual pudiéndose resolver en meses,
pero en algunos pacientes puede persistir toxicidad residual de manera crónica.
Vinorelbina puede producir neurotoxicidad, aunque con una frecuencia mucho

menor que vincristina, describiéndose sólo en el 10% de los pacientes tratados y
precisando para ello altas concentraciones plasmáticas. Es sin embargo importante
tener en cuenta que con frecuencia se asocia a esquemas que contienen otros fár-
macos neurotóxicos como cisplatino o taxanos, lo que puede condicionar un mayor
riesgo de polneuropatía.
Vinflunina es un alcaloide de la vinca semisintético de tercera generación con ac-

tividad en diversos tumores como cáncer de mama y cáncer de vejiga. Como agente
único y a dosis de 320 mg/m2 produce neuropatía sensorial en aproximadamente un
12% de los pacientes, raramente grado 3-4.

4.3.3 Epotilonas
Las epotilonas constituyen una nueva familia de citostáticos con efecto antimicro-
túbulo. Ixabepilona es una epotilona con eficacia especialmente mostrada en el tra-
tamiento de cáncer de mama metastásico. Los efectos adversos de ixabepilona son
similares a los presentados con paclitaxel e incluyen neuropatía periférica hasta en
un 65% de los pacientes, alcanzando grado 3-4 (grave) hasta en un 15% de los pa-
cientes. Se recomienda un descenso del 20% de la dosis en neuropatías grado 2
que duran más de 7 días y en neuropatías grado 3. Neuropatías más graves obligan
a la retirada del fármaco. Como con paclitaxel debemos tener especial cuidado en
pacientes predispuestos a sufrir polineuropatía como diabéticos o ancianos.
4.4 Inmunoterapia
4.4.1 Interferones
Los efectos neurotóxicos más frecuentes del tratamiento con diversos tipos de in-
terferón son cefalea, letargia, encefalopatía y convulsiones. Generalmente se rela-
cionan con dosis altas. Interferón alfa-2b está relacionado con riesgo de patología
neuropsiquiátrica como psicosis, depresión y riesgo autolítico.
4.4.2 Interleucina-2
La toxicidad de interleucina-2 es dosis dependiente. Las complicaciones más fre-
cuentes son neuropsiquiátricas y ocurren hasta en un 30-50% de los pacientes. In-
cluyen alteraciones cognitivas, alucinaciones y depresión. También se han descrito
déficits focales neurológicos, leucoencefalopatía aguda y síndrome del túnel del carpo.
4.5 Anticuerpos monoclonales
4.5.1 Rituximab
Las complicaciones neurológicas con este anticuerpo son infrecuentes, aunque
están descritas cefaleas, mialgias, vértigos y parestesias.
4.5.2 Trastuzumab
Menos del 15% de las pacientes tratadas con trastuzumab padecen cefaleas, vérti-
gos e insomnio. Las parestesias y la neuropatía periférica son aún más infrecuentes.
4.5.3 Fármacos antiangiogénicos

Recientemente se han publicado casos que relacionan fármacos como bevacizu-
mab, sorafenib y sunitinib con el síndrome de Leucoencefalopatía Reversible
Posterior. Este síndrome se caracteriza por la clínica neurológica (cuadro confusio-
nal con alteraciones visuales, crisis comiciales y cefalea), hallazgos característicos
en la neuroimagen y evolución satisfactoria con la retirada precoz del fármaco des-
encadenante. Clásicamente este síndrome se relacionaba con fármacos como ci-
closporina, tacrolimus, cisplatino e interferón.

4.6 Otros fármacos
4.6.1 Talidomida
La neuropatía periférica es la principal complicación en el uso actual de la talidomida.
Produce una neuropatía crónica sensitiva, siendo las parestesias en miembros inferio-
res su principal manifestación. Su toxicidad es dosis dependiente e irreversible por lo
que cuando aparezcan signos iniciales de neuropatía debe considerarse suspender su
uso. Lenalidomida, un derivado de talidomida, parece ser mucho menos neurotoxica.
4.6.2 Bortezomib
Fármaco inhibidor del proteosoma, usado en el tratamiento del mieloma múltiple.
Esta asociado a neuropatía sensitiva. En un estudio fase 2 de 202 pacientes, 31%
desarrollaron neuropatía periférica, siendo grado 3 en un 12% de los casos.
4.6.3 Tamoxifeno
Tamoxifeno provoca un incremento de episodios vasculares trombóticos, aumen-
tando el riesgo de ictus. A altas dosis puede ocasionar encefalopatía y ataxia.
4.6.4 Antieméticos
Es importante destacar las reacciones distónicas secundarias a antiguos fármacos
antieméticos como metoclopramida. El tratamiento consiste en la retirada del fár-
maco y la administración de anticolinérgicos en la fase aguda (Akineton® 1 amp i.m).
Crisis oculógiras y distonías también han sido comunicadas con ondasetron.
4.6.5 Coticosteroides
La miopatía ocurre en función de dosis diarias y acumuladas. Se pueden presentar
síntomas neuropsiquiátricos como episodios de depresión y de manía, especial-
mente en pacientes susceptibles por tener antecedentes psiquiátricos.
5. EVALUACIÓN DE LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Es necesario recordar, por su importancia en la práctica clínica habitual, la necesidad de

un mantener un estrecho control del paciente en tratamiento quimioterápico con fárma-
cos neurotóxicos. La neuropatía periférica es el efecto secundario neurológico más fre-
cuente y limitante de dosis. Se debe interrogar al paciente acerca de la aparición o el
agravamiento de síntomas de neuropatía, realizando una valoración de la función motora,
sensitiva y autonómica antes y después de cada tratamiento (tabla 5).
Hay que ser especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo de desarro-
llar neuropatías como ancianos, diabéticos o pacientes malnutridos (tabla 6). Así mismo
los pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clínicas de la neu-
ropatía periférica y las maneras de evitarlas (ej.: evitando la exposición al frío), sus posi-
bles consecuencias en las actividades de la vida diaria y posible irreversibilidad.

TABLA 5. Escalas de valoración de neuropatía periférica
Escala Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4

NCI-CTC Asintomático, Debilidad, no Debilidad que Incapacidad, ejemplo
versión 3 debilidad solo en interfiere en interfiere en parálisis
Motor exploración actividades vida diaria actividades vida diaria
NCI-CTC Asintomático, Alteración sensorial o Alteración sensorial o Incapacidad

versión 3 disminución de parestesias que no parestesias que
sensitivo reflejos o parestesias interfieren interfieren
que no interfieren actividades vida actividades vida
con función diaria diaria
WHO Parestesias y/o Parestesias graves Parestesias Parálisis

alteración reflejos y/o debilidad intolerables y/o
moderada perdida motora grave
ECOG Reflejos disminuido Reflejos ausentes Perdida sensorial Disfunción respiratoria

Parestesias leves Parestesias graves incapacitante, dolor 2º a debilidad,
Estreñimiento leve Debilidad moderada neuropatico Paralisis que precisa
disfunción vesical de silla de ruedas
TABLA 6. Factores de riesgo para desarrollar neuropatía
Alcoholismo
Diabetes
Enfermedades reumatológicas
Enfermedades tiroideas
Enfermedad inflamatoria intestinal
Antecedente de exposición a metales pesados
Neuropatías hereditarias como Charcot-Marie-Tooth
6. TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA POLINEUROPATÍA PERIFÉRICA
Una vez desencadenada la neuropatía, si ésta es clínicamente relevante, el fármaco neu-

rotóxico debe ser, por norma general, suspendido, pues el mantenimiento del agente res-
ponsable hará progresar la sintomatología.

El principal tratamiento es el sintomático, en especial del dolor neuropático asociado. Mu-

chas recomendaciones sobre el uso de de fármacos para tratar esta complicación, están ba-
sadas en estudios para el tratamiento de la neuropatía diabética y neuralgia postherpética.
6.1 Analgésicos
El dolor neuropático clásicamente se ha relacionado con una pobre respuesta a los fár-
macos no opioides. Durante mucho tiempo se ha considerado que el dolor neuropático
era también resistente al tratamiento con opioides. Existen datos recientes que apoyan
que opioides como tramadol y oxicodona tienen efecto analgésico en pacientes con dolor
neuropático. La asociación de oxicodona y gabapentina es superior a gabapentina sola. Del
mismo modo, la asociación de morfina y gabapentina es especialmente útil. Reciente-
mente la pregabalina, sola o en asociación con opioides mayores como la oxicodona se
ha mostrado también eficaz en el tratamiento del dolor neuropático (ver apartado 6.3).
6.2 Antidepresivos
Los antidepresivos han demostrado ser efectivos para proporcionar analgesia en el
dolor neuropático. El fármaco más utilizado es la amitriptilina. Entre los nuevos fárma-
cos antidepresivos destacan los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
y noradrenalina como venlafaxina que pueden ser tan efectivos como amitriptilina con
una mejor tolerancia.
Amitriptilina. (comp 25 mg, comp 50 mg, comp 75 mg). En el tratamiento del dolor,
se inicia con una dosis de 10-25 mg/24 horas, que se aumenta hasta encontrar el efecto
deseado, por lo general sin sobrepasar los 75 mg/día. La sedación es uno de los prin-
cipales efectos secundarios que puede minimizarse con la administración nocturna.
También pueden aparecre los derivados de su efecto anticolinérgico (retención urina-
ria, sequedad bucal...). Su efecto analgésico se manifiesta a los pocos días de su ad-
ministración.
Venlafaxina (comp 37,5 mg, comp 50 mg, comp 75 mg, retard caps 75 mg, retard
150 mg). La dosis inicial es de 37,5 mg/12 horas, que se aumenta a razón de 37,5 mg
cada 3 días hasta 75-225 mg en tomas divididas.
6.3 Anticonvulsivantes
Los fármacos antiepilépticos son una opción importante en el tratamiento del dolor
neuropático, considerándose actualment primera línea de tratamiento.
Carbamacepina (comp 200 mg, comp 400mg). Dosis inicial 200 mg/ vo por la noche,
que se puede aumentar en las semanas siguientes a 200 mg/12 h, o a 200 mg/8h.
Uso limitado por su perfil de toxicidad.
Los nuevos fármacos anticonvulsivantes como gabapentina o pregabalina presentan

menor toxicidad con una eficacia similar o incluso superior.

Gabapentina (caps 300 mg, caps 400 mg, comp recub 600 mg, comp recub 800 mg).
La dosis inicial es de 300 mg, 3 veces al día, que se incrementa 300 mg/día mante-
niendo las 3 tomas diarias; la dosis recomendada es de 1.800-3.600 mg/día. Su elimi-
nación es por vía renal, por lo que precisa ajuste de dosis en la insuficiencia renal.
Posee una excelente tolerancia. Los efectos adversos más comunes son somnolen-
cia, vértigo, ataxia y astenia. Otros posibles efectos son edema periférico, aumento de
peso y molestias gastrointestinales.
Pregabalina (comp 75 mg, comp 150 mg). Tiene un perfil de actividad farmacológica
muy similar al de gabapentina. Su farmacocinética es lineal. El 98% de la dosis se eli-
mina por vía renal. Sus dosis deben reducirse en insuficiencia renal. Las dosis varían
entre 150 mg y 600 mg al día, que se administran en 2 tomas, comenzando las dosis
progresivamente desde 75 mg/día según la tolerancia.
6.4 Agentes neuroprotectores

Muchos fármacos han sido usados como tratamiento preventivo de la neuropatía in-
ducida por quimioterapia. Varios medicamentos que demostraron eficacia en estudios
en vitro o en modelos animales no lo hicieron en ensayos con pacientes (tabla 7).
Un efecto protector para las infusiones de calcio con magnesio fue observado en pa-
cientes que recibieron oxaliplatino y gluconato calcico y sulfato de magnesio antes y
después de la infusión de oxaliplatino. Se diseñaron 2 estudios fase III controlados con
placebo para pacientes en tratamiento con oxaliplatino (el ensayo CONCEPT para colon
metástasico y el ensayo N04C7 para tratamiento adyuvante) Un análisis interino del en-
sayo CONCEPT encontró una tasa de respuesta menor en el brazo de los pacientes tra-
tados con calcio y magnesio por lo que el ensayo fue suspendido, así como el
reclutamiento para el ensayo N04C7.
TABLA 7. Fármacos con resultados negativos en neuroprotección en estudios con pacientes
Fármacos Probado en:

Acido glutámico neuropatía inducida por vincristina
Org-2766 neuropatía inducida por vincristina y cisplatino
Amifostina neuropatía inducida por paclitaxel y cisplatino
Glutation neuropatía por cisplatino
Gluconato calcico + Sulfato Mg neuropatía por oxaliplatino ( ensayo CONCEPT)
Carbamacepina neuropatía por oxaliplatino
Xaliproden neuropatía por oxalplatino

Se disponen de datos iniciales muy prometedores para algunos agentes, como ami-
fostina, xaliproden, glutamina o vitamina E. En global, se requieren ensayos apropiados,
con el número suficiente de pacientes, para confirmar el efecto neuroprotector de la
intervención y para descartar interferencias con el tratamiento antineoplásico.
Existen al menos tres estudios aleatorizados que muestran un efecto protector frente
al desarrollo de polineuropatia por paclitaxel y cisplatino con el uso de Vitamina E, a
dosis de entre 300 y 600 mg/día, por lo que en ausencia de otros agentes activos puede
considerarse una alternativa útil en pacientes de riesgo (tabla 8). Del mismo modo, re-
cientemente se ha mostrado un efecto protector con el uso de Glutamina en la pre-
vención de la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino, con dosis de 15 mg cada 12 horas
administrados en los 7 primeros días tras la administración de la quimioterapia (tabla 8).
No hay que olvidar el tratamiento rehabilitador, imprescindible en los pacientes con sín-
tomas motores, la cirugía en caso de neuropatías compresivas, y otros tratamientos
sintomáticos, como ciertas medidas de soporte en caso de neuropatías autonómicas.
TABLA 8. Fármacos con resultados positivos en neuroprotección en estudios con pacientes
Fármacos Dosis Tipo de toxicidad tratada

Vitamina E 300-600 mg/día Neuropatía por Paclitaxel
Neurology. 2005 Neuropatía por Cisplatino
Support Care Cancer. 2006
J Clin Oncol. 2003
Glutamina 15 mg/12 h Neuropatía por Oxalipatino

Oncologist. 2007
7. CONCLUSIONES
La presencia de síntomas neurológicos es muy frecuente en el paciente con cáncer

siendo su etiología muy diversa. De todas las posibles causas la toxicidad neuroló-
gica inducida por agentes antineoplásicos, especialmente quimioterapia constituye
un problema de interés frecuente y magnitud creciente, debido a la incorporación al
arsenal terapéutico de algunos agentes como taxanos, oxaliplatino, epotilonas o nue-
vos alcaloides de la vinca que presentan neurotoxidad como uno de sus efectos ad-
versos más característicos. Los efectos secundarios neurológicos pueden ser en
ocasiones limitantes de dosis y por tanto repercutir negativamente en la eficacia del
tratamiento, así como alterar de manera importante la calidad de vida de los pa-
cientes.

Es necesario recordar, por su importancia en la práctica clínica habitual, la necesidad de

un mantener un estrecho control del paciente en tratamiento quimioterápico con fárma-
cos neurotóxicos, siendo especialmente cuidadosos en enfermos con factores de riesgo
de desarrollar neuropatías como ancianos, diabéticos o pacientes malnutridos. Así mismo
los pacientes deben estar informados acerca de las manifestaciones clínicas de la neu-
ropatía periférica y las maneras de evitarlas para anticiparse a las posibles consecuen-
cias en las actividades de la vida diaria y a una potencial irreversibilidad.
En lo que se refiere al tratamiento farmacológico de la toxicidad neurológica inducida por

quimioterapia, el tratamiento con analgésicos, antidepresivos y anticonvulsivantes puede
ser de utilidad. El uso de agentes neuroprotectores es más controvertido, aunque exis-
ten resultados prometedores en algunos casos con el uso de vitamina E y glutamina.
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Capítulo 10
TRATAMIENTO
DE LAS METÁSTASIS
ÓSEAS EN ONCOLOGÍA:
NUEVAS PERSPECTIVAS Y APORTACIONES
DESDE LA BIOLOGIA MOLECULAR
ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA

Mª JOSÉ FLOR ONCALA
JESÚS CORRAL JAIME

Sevilla
Tratamiento de las Metástasis Óseas en Oncología
ÍNDICE
1. INTRODUCCIÓN
1.1 Prevalencia e impacto de las metástasis óseas

1.2 Biología de las metástasis óseas
2. TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS
2.1 Objetivos del tratamiento

2.2 Parámetros de valoración
2.3 Utilización de bifosfonatos en el tratamiento de las metástasis óseas
2.4 Acontecimientos adversos secundarios al uso de bifosfonatos
3. NUEVAS APORTACIONES DESDE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
3.1 Fundamentos de Inhibición de la resorción ósea frente al ligando RANKL

3.2 Utilización de Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de las metástasis
óseas. Experiencia clínica con Denosumab
3.3 Efectos secundarios potenciales
4. CONCLUSIONES
5. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN
1.1 Prevalencia e impacto de las metástasis óseas

Una de las características más agresivas y distintivas del cáncer en general, es su ca-
pacidad para producir metástasis(1, 2). El esqueleto es la localización más frecuente de
metástasis en muchos tumores sólidos. La prevalencia de metástasis óseas (MO) es
mayor en los tumores de mama y próstata (65-75%), tiroides (60%), pulmón (40%) y
vejiga urinaria (30-40%)(3).
Las metástasis óseas afectan a muchos pacientes oncológicos con enfermedad avanzada
y con frecuencia producen complicaciones esqueléticas como dolor, fracturas patológicas,
compresión medular ó hipercalcemia etc., que precisan en múltiples ocasiones tratamiento
con radioterapia y con cirugía(4-7) (figura 1). Generalmente, las metástasis óseas acarrean
una morbilidad muy importante produciendo una disminución de la movilidad y con ello de
la autonomía personal y de la función social, todo lo cual afecta la calidad de vida del paciente.
Además, las metástasis óseas influyen negativamente en los tiempos de supervivencia y
por tanto en el incremento de la mortalidad. Como consecuencia de todo lo anterior se pro-
duce un aumento de los costes sanitarios y se percibe la necesidad de instaurar tratamientos
que desde un abordaje multidisciplinar impidan de forma eficaz su aparición y desarrollo.
FIGURA 1. Prevalencia de complicaciones esqueléticas por metástasis óseas en los pacientes

oncológicos
60
50
40
30
20
10
0
Mama Próstata Mieloma CNMP y otros
Fractura Patológica Radioterapia Cirugía Compresión Medular
• Lipton A, Theriault RL, et al Cancer 2000; 88: 1082-1090 • Berenson JR, Lichtenstein A, et al. J Clin Oncol. 1998; 16: 593-602
• Rosen SL et al. Cancer 2004; 100: 2613-2612 • Saad F, Gleason DM, Murray R et al. JNCI; 2002; 94: 1458-68

1.2 Biología de las metástasis óseas

Actualmente disponemos de una gran cantidad de información acerca de los factores
locales y sistémicos que regulan la fisiología de la remodelación ósea. El mayor cono-
cimiento de todos estos mecanismos así como de los sistemas de señales que influ-
yen a nivel molecular nos está permitiendo actuar cada vez más y mejor frente a las
alteraciones del metabolismo óseo, entre las que se encuentran las metástasis óseas.
Recordando la fisiología vemos como al inicio de la 3ª década de la vida se alcanza la

masa ósea máxima. La masa ósea está formada por células y por matriz extracelular.
Para su mantenimiento, el tejido óseo experimenta dos fases de remodelado conti-
nuo con objeto de abastecer las demandas orgánicas de calcio y fósforo y las tensio-
nes mecánicas del esqueleto. Por una parte, se produce la resorción ósea, de unas 3
semanas de duración, mediante los osteoclastos que son células de la línea monocito-
macrófago con capacidad para producir resorción de la matriz. Por otra, se produce la
formación ó remodelación de hueso, de unos 3-4 meses de duración, llevada a cabo
por los osteoblastos que se ocupan de organizar la matriz extracelular.
En ambas fases intervienen numerosos factores locales y sistémicos de naturaleza en-

docrina e inmunológica, regulando el metabolismo del calcio y la dirección del recam-
bio óseo (tabla 1). Los factores locales modulan el efecto final y, a su vez, modifican la
concentración de las hormonas y la respuesta biológica a nivel de los osteoblastos y los
osteoclastos. De este modo se consigue un balance que se altera con la llegada de las
células tumorales, pudiendo producirse un aumento de la resorción sobre la formación
ósea con las consiguientes lesiones osteolíticas ó un aumento del número de ciclos de
remodelado óseo y junto a las áreas de resorción habrá otras con un incremento de la
formación ósea, en forma de metástasis osteoblásticas o mixtas.
TABLA 1. Factores hormonales que afectan al metabolismo óseo
PTH Se secreta por las glándulas paratiroides Mantiene la calcemia. Aumenta la

Hr. Paratiroidea resorción ósea, la resorción tubular de calcio y la absorción intestinal de calcio.
Estimula la síntesis renal de Vit. D y aumenta la calcemia. Su secreción aumenta
cuando desciende la calcemia
Vitamina D Se sintetiza en la piel por la acción de la luz solar sobre el 7-dehidrocolesterol. Se
transforma en el riñón por estímulo de la PTH en 1,25- Vit. D para tener actividad
biológica. Produce un aumento de la absorción intestinal de calcio, mantiene los
niveles normales de calcemia y contribuye a la mineralización del hueso
Calcitonina Es secretada por las células C del tiroides. Disminuye la resorción ósea y la
reabsorción tubular de calcio. Su secreción se estimula por el aumento de la calcemia
Otras hormonas: Su secreción no depende de la concentración extracelular de calcio
esteroides gonodales
y suprarrenales,
tiroxina, insulina y hr.
del crecimiento

Las células de la estirpe osteoblástica están implicadas en la función y diferenciación

osteoclástica a través del factor RANKL (Ligando Receptor del Activador del Factor
Nuclear Kappa-B), presente en su membrana. El factor RANKL es miembro de la familia
de ligandos del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Su producción es mayor en las cé-
lulas indiferenciadas del estroma y se reduce a medida que maduran los osteoblas-
tos. Estimula la diferenciación, la fusión y la supervivencia de las células precursoras
de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. De este modo,
aumenta la expansión de la masa osteoclástica y la resorción ósea(8).
Los efectos de RANKL se producen al activar, mediante su unión, un receptor especi-

fico: el RANK. Se trata de una proteína transmembrana expresada por los osteoclas-
tos. La unión de RANK (Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B) con su
ligando (RANKL) activa una cascada de intracelular que conduce a la diferenciación y
activación de los osteoclastos.
Por otra parte, se ha identificado la Osteoprotegerina (OPG) que es una proteína que
inhibe el desarrollo de los osteoclastos. Es también miembro de la familia de recepto-
res del TNF y funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no an-
clados a la membrana. Actúa como un receptor señuelo que se une al RANKL, lo
neutraliza y ocupa e impide su unión con el RANK. Inhibe la diferenciación, la fusión y
la supervivencia de las células precursoras de osteoclastos, bloquea su activación e in-
duce a su apoptosis (figura 2).
FIGURA 2. Sistemas de señales: RANK, RANKL y Osteoprotogerina (OPG): Formación, activación

y supervivencia de los osteoclastos inhibidas por la OPG
CFU-M
RANKL
RANK Osteoclasto antes
OPG de la fusión
Factores de crecimiento Osteoclasto

Hormonas multinucleado
Citocinas
Osteoclasto inactivo
RANK, Receptor activador del factor nuclear Kappa B Adaptado de Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337-342
CFU-M, Unidad Formadora de colonias-macrófagos

Vemos por tanto que las células de estirpe osteoclástica para diferenciarse y madurar
deben tener contacto directo con los osteoblastos, mediante la unión de un receptor a
su ligando presentes en las respectivas membranas. Cuando hay suficiente OPG en el
medio, esta proteína se unirá al RANKL de los osteoblastos impidiendo su interacción con
el RANK de los precursores osteoclásticos lo que frenara el proceso de resorción ósea.
El balance óseo se altera con la llegada de las células tumorales. Puede producirse
un aumento de la resorción sobre la formación ósea ó un aumento del número de ci-
clos de remodelado óseo y junto a las áreas de resorción habrá otras con un incre-
mento de la formación ósea.
Las metástasis óseas se clasifican como osteolíticas, caracterizadas por la destruc-

ción del tejido del hueso normal y osteoblásticas con formación ectópica de hueso re-
ticular. Esta distinción no es absoluta. Muchos pacientes presentan simultáneamente
metástasis osteolíticas y osteoblásticas y asimismo, de forma individual, las metásta-
sis pueden contener simultáneamente componentes osteolíticos y osteoblásticos. En
ambos tipos de lesiones existe una alteración del remodelado óseo.
2. TRATAMIENTO DE LAS METASTÁSIS ÓSEAS
2.1 Objetivos y beneficios del tratamiento

Las metástasis óseas provocan una morbilidad significativa. Como complicaciones más
importantes cabe destacar las siguientes: dolor óseo intenso, fracturas espontáneas,
compresión medular e hipercalcemia maligna. Las estrategias tradicionales paliativas
incluyen los tratamientos antineoplásicos sistémicos (quimioterapia ó terapia bioló-
gica), radionúclidos y radioterapia para el tratamiento del dolor localizado secundario a
metástasis óseas o para estabilizar lesiones óseas y evitar fracturas inminentes. De
igual modo, la cirugía ortopédica para tratar y para evitar fracturas ó compresión me-
dular. Junto a todos estos tratamientos debe utilizarse el tratamiento de soporte más
conveniente, principalmente para aliviar el dolor bien con AINEs ó con opiáceos.
Además de estas intervenciones paliativas en los últimos años se han introducido los
bifosfonatos, tanto para el tratamiento como para la prevención de las complicaciones
óseas secundarias a metástasis óseas y, más recientemente, los anticuerpos mono-
clonales como el Denosumab.
2.2 Parámetros de valoración de los tratamientos

Los Bifosfonatos inhiben la resorción ósea mediada por los osteoclastos, de ahí su em-
pleo en el tratamiento de las metástasis óseas y en la protección del esqueleto de la os-
teoporosis. Presentan grandes diferencias en su estructura, en su potencia y en sus
propiedades físico-químicas y biológicas. Los nuevos bifosfonatos nitrogenados (BF-N)
como el ibandronato, pamidronato, risendronato y zolendronato son varias veces más po-
tentes que los bifosfonatos de la anterior generación (etidronato, tiludronato y clodronato).

Los efectos clínicos beneficiosos de los bifosfonatos se han evaluado siguiendo crite-
rios de valoración combinados que incluyen datos de todos los episodios clínicamente
relevantes, ya que tanto los efectos del tratamiento como la morbilidad de la enfer-
medad constan de múltiples aspectos, (tabla 2).
TABLA 2.
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO VARIABLE DE VALORACIÓN
• Prevención de las complicaciones • Porcentaje de pacientes con uno ó varios

esqueléticas/episodios óseos episodios
• Retraso del inicio de las • Tiempo hasta el primer episodio
complicacionesesqueléticas • TME ó Tasa de Morbilidad Esquelética
• Reducción de la tasa de aparición de (episodios por año) y TPME ó Tasa de Período
complicaciones de morbilidad esquelética (nº de períodos
• Reducción del número de complicaciones de 12 semanas en los que un paciente
y/ó retraso en el tiempo hasta la primera experimenta nuevos episodios óseos dividido
y posteriores complicaciones con lo que por el nº de períodos del estudio)
sereduce la morbilidad esquelética global • Análisis de episodios múltiples (expresado en
razón de riesgos)
El principal criterio clínico de valoración combinado es el de Episodio Óseo que

incluye eventos tales como fracturas espontáneas, radioterapia ósea, compresión
medular, cirugía ósea e hipercalcemia maligna. La FDA ha indicado como criterio
de valoración a elegir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio. Es impor-
tante valorar también los episodios posteriores en forma de tasa de morbilidad es-
quelética (TME) y tasas periódicas de morbilidad esquelética (TPME) que evalúan
el número de episodios que aparecen durante un período determinado (ej. episo-
dios/año). Como los episodios óseos muestran una frecuencia y variación consi-
derable y además no presentan una distribución aleatoria sino que surgen
agrupados, es preciso efectuar análisis de regresión. Estos análisis permiten defi-
nir un modelo de todos los episodios y el tiempo transcurrido entre ellos teniendo
en cuenta las variaciones inter e intraindividuales de las tasas de episodios. La
mejor opción es el análisis de episodios múltiples de Andersen-Gill que calcula el
riesgo relativo (RR) e indica el grado en el que un tratamiento completo modifica
el riesgo de episodios óseos con respecto a otro por lo que un RR menor a 1, in-
dicaría un riesgo favorable. Se han descrito también métodos no paramétricos que
calculan la incidencia acumulada de complicaciones óseas y tienen en cuenta los
datos censurados adecuadamente de forma que consideran las muertes ó retira-
das del estudio por otros motivos.

Entre los objetivos principales del tratamiento de las metástasis óseas está el mante-
nimiento de la Calidad de Vida. La reducción y el retraso de las complicaciones es-
queléticas y la morbilidad asociada a ellas y su repercusión en la calidad de vida son
esenciales. Para ello se insiste en la necesidad de su valoración a través de diferentes
instrumentos(10). Entre ellos se ha utilizado el Spitzer QoL que consiste únicamente en
5 items, actividad, vida diaria, estado de salud, necesidad de soporte y apariencia fí-
sica(11). Otros estudios han utilizado el EORTC QLQ-C30 que consiste en 30 items sub-
divididos en 5 escalas funcionales: función física, funcional, cognitiva, emocional y
social. Sin embargo se considera que ninguna de las dos satisface plenamente los as-
pectos de la calidad de vida relacionados con las complicaciones de las metástasis
óseas tales como movilidad, afectación funcional y los efectos colaterales de la pro-
gresión ósea (fracturas patológicas, hipercalcemia y compresión medular). Existe una
necesidad urgente de desarrollar un instrumento específico(12).
Como parámetros de laboratorio se han introducido recientemente los marcadores se-

rológicos del recambio óseo. Son muy prometedores para intentar identificar los pa-
cientes que responden y/ó pueden beneficiarse del tratamiento. Entre ellos, los más
utilizados son el telopéptido urinario (N-terminal cross-linked type I collagene telopep-
tide -uNTx-) y el telopéptido colágeno (C-terminal cross-linked type I collagen telopep-
tide -CTX-). La elevación de los niveles de uNTX seria un signo predictivo de aparición
de nuevos eventos óseos y por el contrario su disminución significaría una reducción
de eventos óseos y mejora de los síntomas.
2.3 Utilización de los bifosfonatos en el tratamiento de las metástasis óseas

Los bifosfonatos han demostrado ser, hasta el momento actual, una buena opción te-
rapéutica para reducir, retrasar y prevenir las complicaciones esqueléticas asociadas a
metástasis óseas. Por ello, controlan y reducen el dolor, mantienen y restablecen la mo-
vilidad del cuerpo, la función social y la calidad de vida.
En la paliación del dolor, los bifosfonatos proporcionan una opción adicional a la radio-
terapia, cuya indicación preferente es para el dolor localizado, ya que son útiles en el
dolor óseo generalizado y en las recurrencias del dolor en áreas previamente irradiadas.
Aproximadamente la mitad de los pacientes muestran una mejoría significativa del
dolor y este efecto suele ser independiente de la naturaleza del tumor subyacente y
de la apariencia radiológica de las metástasis.
Al final de los años 90, como resultado de grandes ensayos clínicos randomizados, los
bifosfonatos se convirtieron en el estándar del tratamiento y de la prevención de las
complicaciones relacionadas con las metástasis óseas en los pacientes con cáncer de
mama y mieloma múltiple(13). Posteriormente demostraron beneficios en los pacientes
con metástasis óseas secundarias a otros tumores, incluido el cáncer de próstata
(Saad)(14), cáncer de pulmón (Rosen)(15) y otros tumores sólidos. Este uso profiláctico de
los bifosfonatos en el manejo de las metástasis óseas ha tenido un impacto muy be-

neficioso en la frecuencia y gravedad de la morbilidad esquelética alcanzando un 30-

50% de reducción de la aparición de eventos óseos de la que ha resultado un impor-
tante beneficio de la calidad de vida y de mejora de la función.
Por otra parte, en estadios iniciales del cáncer no metastásico, los ensayos clínicos
han demostrado que los bifosfonatos previenen la pérdida ósea inducida por los trata-
mientos oncológicos secundarios a la deprivación hormonal (POITC)(16-18) especialmente
si el paciente tiene una densidad mineral baja o presenta factores de riesgo para el
desarrollo de fracturas ante mínimos traumas(19). En este contexto, el acido zoledrónico
administrado cada 6 meses, el ibandronato oral mensual y el risendronato semanal
han demostrado prevenir la perdida ósea asociada al uso de inhibidores de la aroma-
tasa en cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.
Existen también evidencias científicas sobre la utilidad de los bifosfonatos para prevenir
la aparición de metástasis óseas(20-22). Inicialmente se realizaron estudios con Clodro-
nato que no demostraron mejoras en la supervivencia(23). Posteriormente se iniciaron
varios ensayos con zolendronato en comparación con clodronato o ibandronato entre
los que destaca en ensayo AZURE, el NSABP-B-34 y el S0307. Mas recientemente el
ensayo ABCSG-12, prospectivo y aleatorizado, compara el uso preventivo de zolen-
dronato frente a no bifosfonatos adicionales junto a un régimen de hormonoterapia
consistente en tamoxifeno + goserelina ó anastrozol + goserelina en pacientes pre-
menopáusicas que no habían recibido tratamiento con quimioterapia. Los resultados,
presentados en ASCO 2008 muestran una reducción del 36% del riesgo de recurren-
cia tanto locoregional como a distancia, menor tasa de metástasis óseas y no óseas y
menor tasa de recurrencia en la mama contralateral(24).
2.4 Acontecimientos adversos secundarios al uso de bifosfonatos

Los acontecimientos adversos (AA) secundarios al uso de bifosfonatos son general-
mente controlables. Los AA relacionados con el efecto resortivo de los BF consisten
en osteomalacia e hipocalcemia. La hipocalcemia puede prevenirse con el empleo de
calcio y vitamina D desde el inicio del tratamiento.
Los AA no relacionados con sus efectos resortivos incluyen las reacciones de fase
aguda, problemas gastrointestinales, reacciones locales en el lugar de punción y menos
frecuentemente nefrotoxicidad y uveitis. Las reacciones de fase aguda son transitorias,
se caracterizan por la aparición de fiebre y mialgias y se dan en un 15-30% de los pa-
cientes generalmente tras la primera infusión de un bifosfonato nitrogenado. No son
un motivo para suspender su administración y se tratan y previenen bien con analgé-
sicos (paracetamol ó ibuprofeno). La nefrotoxicidad se caracteriza por una elevación de
la concentración sérica de creatinina y una posible necrosis tubular aguda, las cuales
se han observado con mayor frecuencia con tiempos rápidos de infusión. Para su mi-
nimización deben seguirse las recomendaciones de los tiempos de administración y los
pacientes deben tener una hidratación adecuada, (tabla 3).

TABLA 3. Ajuste de la dosis de zometa según aclaramiento de creatinina
Aclaramiento inicial de creatinina ml/mn Dosis recomendada de Ac. Zoledrónico
> 60 ml/mn 4,0 mgrs

50-60 ml/mn 3,5 mgrs
En los últimos años se ha descrito la osteonecrosis de mandíbula (ONM), complicación

infrecuente pero grave asociada principalmente al uso de bifosfonatos nitrogenados po-
tentes sobre todo en el tratamiento del mieloma múltiple y del cáncer de mama. La in-
fección (osteomielitis) en los lugares de traumatismos dentales/mandibulares puede
contribuir a causar el trastorno. El riesgo de sufrir ONM depende del tiempo y de la
dosis. Otros posibles factores de riesgo son la Quimioterapia y los esteroides.
3. NUEVAS APORTACIONES DESDE LA BIOLOGÍA MOLECULAR
3.1 Fundamentos de inhibición de la resorción ósea frente al ligando rankl

Como comentamos anteriormente, el hueso es el tejido diana de metástasis óseas en
varios tipos de tumores. Esto es debido por una parte a la propia irrigación ósea y tam-
bién a la gran variedad de tipos celulares y factores de crecimiento IGF-1, FGF, PDGF,
etc., que ejercen una gran atracción para las células cancerosas y constituyen un medio
adecuado para el crecimiento celular. El tejido óseo constituye el mayor reservorio de
TGF-B, un potente factor de crecimiento que regula multitud de procesos celulares(25).
La atracción de las células neoplásicas por los huesos es debida a las propiedades de
las propias células y a factores del entorno. Esto se explica por la hipótesis del “seed
and soil”(26) (Stephen Pager, 1889) que compara la compatibilidad que debe existir entre
“la semilla y la tierra fértil”(27). Para que se produzcan las metástasis óseas es necesario
que las células neoplásicas queden retenidas en los sinusoides de la médula ósea, mi-
gren y atraviesen la pared vascular y se adhieran a la matriz extracelular de la superfi-
cie ósea del periostio para poder estimular a osteoblastos y osteoclastos.
El receptor del activador del factor nuclear kappa (RANK), su ligando (RANKL) y su re-
ceptor señuelo, la osteoprotegerina (OPG) juegan conjuntamente un papel fundamental
en la osteoclastogénesis. Las alteraciones en el cociente RANKL/OPG son decisivas
en la patogénesis de la pérdida ósea, desde la osteoporosis hasta las metástasis óseas.
Este mecanismo ha favorecido el desarrollo de intervenciones terapéuticas frente a

las alteraciones del metabolismo óseo y sitúa el bloqueo de RANKL en el eje de ac-
tuación como una diana excepcional(28). Esto ha conducido al desarrollo de un nuevo
agente –DENOSUMAB–, anticuerpo monoclonal completamente humano, con una alta
afinidad y especificidad, que produce una inhibición dosis-dependiente de la resorción
ósea, (figura 3).
FIGURA 3. Anticuerpo monoclonal completamente humano contra el ligando RANK (RANKL). IgG2
DENOSUMAB: Representación espacial

Alta afinidad para el RANKL (Kd 3 x 10 -12 M)
No se une a TNF , TNFß, TRAIL, o CD40L humanos
Inicialmente fuere denominado AMG162
3.2 Utilización de Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de las metástasis

óseas. Experiencia clínica con Denosumab
Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado, una IgG2 no
citotóxica con una extremada afinidad para el ligando RANKL (Kd 3 x 10 - 12 M). No se
une a TNF , TNFß, TRAIL, o CD40L humanos. Inicialmente fuere denominado AMG162.
Actualmente está en investigación en ensayos clínicos fase III.
Hasta ahora, la experiencia clínica con Denosumab se ha realizado a través de 21

ensayos clínicos en pacientes con osteoporosis postmenopáusica (OP), artritis reu-
matoide, mieloma múltiple, cáncer de próstata, cáncer de mama y otros tumores só-
lidos. Los ensayos fase I en OP, mieloma múltiple y cáncer de mama valoraron su
farmacocinética, farmacodinamia y monitorizaron los efectos adversos. Se demos-
tró que el fármaco tiene un inicio de acción rápido (12 hrs) que se mantiene hasta
6 meses después. Estos estudios no mostraron efectos adversos importantes,
(tabla 4).

TABLA 4. Selección de ensayos clinicos con denosumab en metastasis óseas y mieloma múltiple
Fase Nº pacientes Objetivo Principal

Estudio del inhibidor biológico de RANKL, Fase I 54 Farmacocinética y
Denosumab, en pacientes con mieloma múltiple y farmacodinamia
metástasis óseas de cáncer de mama
Estudio randomizado y controlado con Denosumab Fase II 255 Telopéptido urinario

en pacientes con cáncer de mama con metástasis
óseas previamente tratadas con bifosfonatos i.v.
Estudio randomizado con Denosubmab frente aa BF Fase II 135 Telopéptido urinario

i.v. en tumores sólidos con metástasis óseas con
evidencia de un nivel elevado de resorción ósea
Ensayo abierto multicéntrico, fase II con Fase II 100 Respuesta

Denosumab en el tratamiento de mieloma completa/respuesta
múltiple en recaída parcial
Ensayo abierto multicéntrico fase II de seguridad Fase II 25 Tasa de respuesta

y eficacia de Denosumab en paciente con tumor radiológica y tisular
de células gigantes óseo recurrente ó irresecable
Estudio multicéntrico, randomizado doble ciego Fase III 1.700 Eventos esqueléticos
con Denosumab comparado con ac. Zoledrónico relacionados
en el tratamiento de las metástasis óseas de
cáncer de próstata hormonorefractario
Estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego Fase III 1.400 Eventos esqueléticos
con Denosumab comparado con ac zoledronico relacionados
en el tratamiento de pacientes con cáncer de
mama y metástasis óseas
Estudio doble ciego de Denosumab comparado Fase III 1.700 Eventos esqueléticos
con ácido zoledronico en el tratamiento de las relacionados
metástasis óseas en pacientes con cáncer
avanzado (excluyendo cáncer de mama y de
próstata) ó mieloma múltiple
Estudio multicéntrico fase III, randomizado, doble Fase III 1.400 Tiempo hasta el
ciego, controlado con placebo, con Denosumab primer evento de
para valorar la supervivencia libre de metastasis metastasis óseas ó
óseas en pacientes con cáncer de próstata muerte por cualquier
hormonorefractario causa

Se han realizado ensayos fase II para determinar la dosis ideal y el régimen terapéu-
tico idóneo en osteoporosis con el objetivo puesto en la valoración de la densidad mi-
neral ósea. En cáncer de mama el objetivo de los ensayos fase II fue la disminución de
la excreción urinaria del marcador de resorción ósea N-telopéptido (NTx). Hay otros
ensayos fase II en marcha con el objetivo primario de valorar su efecto sobre la es-
tructura ósea, en mieloma múltiple y en artritis reumatoide(29).
Actualmente hay 10 ensayos fase III en marcha en Osteoporosis Postmenopáusica (OP)

en mujeres sanas (60 mgrs sc cada 6 meses) y en paciente con cáncer (120 mgrs sc al
mes). En OP se han valorado sus efectos en la reducción de fracturas y también han sido
comparados frente a los bifosfonatos y como profilaxis, en mueres postmenopáusicas.
Asimismo, en pacientes con cáncer de próstata y cáncer de mama se ha analizado el efecto
del denosumab en la pérdida de masa ósea secundaria a los tratamientos de la deprivación
androgénica secundaria al tratamiento hormonal y a los inhibidores de la aromatasa.
Una cuestión central en los pacientes con metástasis es si la inhibición de la resorción ósea
va a influir en la progresión de la enfermedad en el sentido de prolongar la supervivencia
libre de progresión ósea en pacientes con cáncer de próstata hormonorefractarios que no
tienen metástasis óseas de inicio. Asimismo, si va a ser capaz de reducir los eventos es-
queléticos (fracturas patológicas, radioterapia, cirugía y compresión espinal) en pacientes
con metástasis óseas en cáncer de próstata, mama y otros tumores sólidos.
3.3 Efectos secundarios potenciales

En base a la información derivada de la propia biología de RANKL, los datos proce-
dentes de los modelos preclínicos de la inhibición de RANKL y la experiencia clínica
hasta el momento actual en el tratamiento con bifosfonatos, se han identificado tres
tipos de potenciales efectos adversos.
• "Frozen Bone" ó hueso congelado. Se trata de un proceso donde la completa in-

hibición de la resorción ósea conduce a la acumulación de microfracturas y por
tanto a un aumento de la fragilidad ósea. Hay cierto consenso en que la acumula-
ción de bifosfonatos en el hueso por un período prolongado podría llevar a una ex-
cesiva reducción de la resorción ósea, lo que podría conducir a un hueso congelado
(“froxen bone”). Esta posición está sustentada por datos provenientes de expe-
riencias animales que mostraron la ocurrencia de microfracturas con altas dosis de
bifosfonatos(30) y es uno de los temores que se han tenido siempre en el trata-
miento con bifosfonatos en mujeres postmenopáusicas aunque nunca han lle-
gado a materializarse.
• Inmunosupresión. El sistema de señales RANK-RANKL fue identificado original-

mente como una via co-estimulatoria durante la activación de las células T. Poste-
riormente se ha visto que el papel de la co-estimulación RANK-RANKL en la
activación de las células T solo es evidente en ausencia de señales del ligando

CD40-CD40. También se ha visto que la inhibición de RANKL con OPG no altera la

inmunidad celular ni humoral ni tampoco la susceptibilidad para infecciones bacte-
rianas(31). No obstante , en los actuales ensayos fase III se está prestando una gran
atención a la presencia de infecciones y a la aparición de segundas neoplasias.
• Osteonecrosis de mandíbula. Este hallazgo ha surgido recientemente como efecto

adverso de los bifosfonatos(32), aunque por el momento no se conoce su etiología
precisa. En la mayor parte de los casos se ha observado en pacientes neoplásicas
en tratamiento con bifosfonatos nitrogenados i.v. pero también en una pequeña
proporción de pacientes postmenopáusicas con bifosfonatos orales. En el 60% de
los casos ha estado precedida de una extracción dental ó procedimiento quirúrgico
por lo que se podría deducir que en su etiología se combinaría el aumento de la re-
sorción ósea con una infección. No obstante se requiere una mayor investigación(33).
4. CONCLUSIONES
1. Las metástasis óseas son una fuente importante de morbilidad para los pacientes
oncológicos con enfermedad avanzada. Con frecuencia producen complicaciones
esqueléticas importantes como dolor, fracturas patológicas, compresión medular ó
hipercalcemia etc., que pueden precisar tratamiento con radioterapia ó con cirugía
y la consiguiente hospitalización.
2. Todo esto produce una alteración manifiesta en la calidad de vida de los pacientes
y una privación de sus funciones personales y sociales que hace necesaria una res-
puesta preventiva y terapéutica eficaz desde un abordaje multidisciplinar.
3. Una consecuencia muy importante de todo lo anterior es el aumento de los costes

sanitarios tanto directos como indirectos.
4. De forma tradicional, para el tratamiento de las metástasis óseas se han utilizado es-
trategias paliativas entre las que se incluyen la quimioterapia y la terapia biológica, ra-
dionúclidos, radioterapia y cirugía ortopédica junto a tratamiento analgésico de soporte.
5. En los últimos años hemos dispuesto de los bifosfonatos, tanto para el tratamiento
como para la prevención de las complicaciones óseas secundarias a metástasis óseas.
6. La valoración de los efectos de los bifosfonatos ha hecho necesaria la introducción

de nuevos parámetros clínicos muy eficaces para la evaluación de los eventos es-
queléticos secundarios a las metástasis óseas. Principalmente miden el tiempo en
que el paciente permanece libre de eventos esqueléticos relacionados y su tasa de
presentación. De igual modo han aparecido marcadores sexológicos de actividad
osteoblástica y principalmente osteoclástica de los nuevos tratamiento.

7. El mejor conocimiento del metabolismo óseo, los avances en biología molecular y

una mejor caracterización de los sistemas de señales de la vía RANK, RANKL y Os-
teoprotegerina, ha generado grandes expectativas respecto al potencial de un ana-
tagonista biológico, el anticuerpo monoclonal Denosumab, para el tratamiento de
los pacientes con procesos metabólicos e inflamatorios óseos entre los que se in-
cluyen las metástasis óseas.
8. La experiencia acumulada hasta el momento actual indica que Denosumab es un

agente biológico que inhibe de forma efectiva la resorción ósea con mínimos efec-
tos secundarios. Esto representa un avance muy importante en el tratamiento de las
metástasis óseas, asi como, para la prevención de los estados de osteopenio y os-
teoporosis secundarias a los tratamientos en oncología.
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SECCIÓN SEOM DE CUIDADOS CONTINUOS

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© 2008. Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM)

Reservados todos los derechos.

Maquetación e impresión: Dispublic, S.L.

Edita: Dispublic, S.L.

Nuestro agradecimiento a la Sociedad Española de Oncología, Junta Directiva

Deseamos expresarles nuestro agradecimiento así como a todo el Comité

Ana Mª Casas Fernández de Tejerina

Dr. CARLOS CAMPS HERRERO

Dr. JOAN CARULLA TORRENT

Dra. ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA

Dr. JAIME FELIÚ BATLLE

Dr. RAMÓN DE LAS PEÑAS BATALLER

Dr. NOFRE PONS SUREDA

Dr. CÉSAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ

Dr. EUGENI SAIGÍ GRAU

Dr. VICENTE VALENTÍN MAGANTO

Dr. JOSÉ ANTONIO VIRIZUELA ECHABURU

Manual de Soporte en Oncología 5

ALBERT ABAD ESTÉVEZ 153

MÓNICA ALAÑA GARCÍA 195

ALBERTO J. ARIZCUN SÁNCHEZ-MORATE 113

FERNANDO ARRANZ ARIJA 113

DAVID BALAGUER MUÑOZ 59

FRANCISCO JAVIER BARÓN DUARTE 97

TERESA BONFILL ABELLA 171

CRISTINA CABALLERO DÍAZ 59

8 Manual de Soporte en Oncología

CARLOS CAMPS HERRERO 59

JOAN CARULLA TORRENT 27

ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA 219

JESÚS CORRAL JAIME 219

ELSA DALMAU PÓRTULAS 171

RAMÓN DE LAS PEÑAS BATALLER 39

CARLOTA DELGADO FERNÁNDEZ 113

ANTONIA PILAR DÍAZ VERDE 27

Manual de Soporte en Oncología 9

Mª JOSÉ FLOR ONCALA 219

ALEJANDRA GIMENEZ ORTÍZ 39

LUIS LEÓN MATEO 97

JOSÉ LUIS MANZANO MOZO 153

RAQUEL MARSÉ FABREGAT 139

TERESA MORÁN 153

LUIS MIGUEL NAVARRO MARTÍN 195

JOSEFA Mª PÉREZ LIANES 27

10 Manual de Soporte en Oncología

NOFRE PONS SUREDA 139

JULI RIFÀ FERRER 139

CESAR A. RODRÍGUEZ SÁNCHEZ 195

Mª CONCEPCIÓN ROLDÁN PUCHALT 39

ISABEL RUIZ MARTÍN 113

EUGENI SAIGÍ GRAU 171

FRANCIS VAZQUEZ RIVERA 97

Manual de Soporte en Oncología 11

Manual de Soporte en Oncología 15

16 Manual de Soporte en Oncología

Director, Centro Oncológico MD Anderson España.

En nombre de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) me complace presentar el Manual

Manual de Soporte en Oncología 19

ANA Mª CASAS FERNÁNDEZ DE TEJERINA