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Nuevas asociaciones genómicas para el suicidio en el Reino Unido.

Biobanco,
correlación genética con trastornos psiquiátricos y asociación poligénica con suicidio
completo.

Autores: Rona J. Strawbridge PhD 1,2 *, Joey Ward MSc 1 *, Amy Ferguson BSc 1 ,
Nicholas Graham MBChB 1 , Richard J Shaw PhD 1 , Breda Cullen PhD 1 , Robert Pearsall
DPhil 1 Laura M. Lyall PhD 1 , Keira JA Johnston MSc 1,3,4 , Claire L. Niedzwiedz PhD 1 ,
Jill P. Pell MD 1 , Daniel Mackay PhD 1 , Julie Langan Martin MD 1 , Donald M. Lyall
PhD 1 , Mark ES Bailey PhD 4 , Daniel J . Smith MD 1+ .
* contribución igual

Afiliaciones: 1 Instituto de Salud y Bienestar, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino


Unido. 2 Departamento de Medicina Solna , Instituto Karolinska, Estocolmo,
Suecia. 3 División de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Edimburgo, Reino
Unido, 4 Facultad de Ciencias de la Vida, Facultad de Medicina, Veterinaria y Ciencias de
la Vida, Universidad de Glasgow, Glasgow, Reino Unido

+ Autor correspondiente: Profesor Daniel Smith,

Afiliación: Instituto de Salud y Bienestar, Universidad de Glasgow, Glasgo w, Reino Unido

Dirección: Instituto de Salud y Bienestar, Universidad de Glasgow, Sala 111, Salud


Pública, 1 Lilybank Gardens, Glasgow, G12 8RZ, Reino Unido.
Teléfono: +44 141 2113930

Correo electrónico: Daniel.Smith@glasgow.ac.uk

Abstrac t:

Antecedentes: El suicidio es un problema importante para la salud pública mundial. La


"suicidio" describe un amplio espectro clínico de pensamientos y comportamientos ,
algunos de los cuales son comunes en la población general.
Métodos: el Biobanco del Reino Unido reclutó ~ 0.5 millones de personas de mediana
edad del Reino Unido, de los cuales 157,000 completaron una evaluación de suicidio. Los
grupos mutuamente excluyentes se evaluaron en un estudio de asociación genómica ordinal
de suicidio: controles "sin suicidio" (n = 83,557); 'pensamientos que la vida no valía la pena
vivir' (N = 21,063); 'siempre contemplado yo daño '(N = 13,038); 'un acto de autolesión
deliberada en el pasado' (N = 2,498); y 'un intento de suicidio previo' (N = 2,666). La
vinculación de los registros de certificación de muerte del Biobanco del Reino Unido
identificó un pequeño subgrupo de 'suicidio completado' (N = 137).
Resultados: Se identificaron tres loci significativos para el suicidio en todo el genoma (en
los cromosomas 9, 11 y 13) y las correlaciones genéticas de moderadas a fuertes entre el
suicidio y un rango de trastornos psiquiátricos, especialmente la depresión ( rg 081). Las
puntuaciones de riesgo poligénico más altas para el suicidio se asociaron con un mayor
riesgo de suicidio completado en comparación con los controles en un subgrupo
independiente (N = 137 vs N = 5,330, OR 123, IC del 95%: 106 a 141, p =
0,03). Rs598046-G (cromosoma 11) demostró un tamaño y dirección de efecto similar (p =
0 05) dentro de un estudio de suicidalidad danés.
Interpretación: estos hallazgos tienen implicaciones significativas para nuestra comprensión
de la vulnerabilidad genética a los pensamientos y comportamientos suicidas . El trabajo
futuro debe evaluar hasta qué punto los puntajes de riesgo poligénico para el suicidio, en
combinación con factores de riesgo no genéticos, pueden ser útiles para los enfoques
estratificados para la prevención del suicidio a nivel de la población.
Financiamiento: UKRI Innovation- HDR-UK Fellowship (MR / S003061 / 1). Premio
MRC al buscador de datos de salud mental (MC_PC_17217).

Introducción

El suicidio es un problema importante y creciente para la salud pública


mundial. Anualmente, aproximadamente 800 000 personas mueren por suicidio y 20 veces
este número intentará suicidarse durante su vida ( 1). "Suicidio" abarca una amplia gama de
experiencias y comportamientos , desde ideas / pensamientos suicidas hasta actos de
autolesión deliberada e intentos de suicidio, que ocurren a lo largo de un espectro hacia
el suicidio completo ( 2). Algunos componentes de los pensamientos
y comportamientos suicidas , como la sensación de que la vida no vale la pena o la
autolesión, son relativamente comunes en la población general (así como en las poblaciones
clínicas). Por lo tanto, la toxicidad puede considerarse un rasgo complejo que encaja dentro
de un enfoque de Criterios de Dominio de Investigación ( RD oC ) debido a que abarca las
clasificaciones de diagnóstico psiquiátrico tradicionales.
Los caminos para completar el suicidio son complejos y multifactoriales ( 3). Los
pensamientos y acciones suicidas son consecuencia de una interacción dinámica entre
factores genéticos, otros biológicos, psiquiátricos, psicológicos y una amplia gama de
importantes factores sociales, económicos y culturales ( 4). Clínicamente, la autolesión
deliberada (DSH) es un factor de riesgo importante para el comportamiento suicida
posterior . También se reconoce que los trastornos relacionados con el abuso de
sustancias y los trastornos del estado de ánimo están particularmente asociados con
el riesgo de suicidio ( 5) . De manera similar, las adversidades tempranas como
el abuso sexual infantil ( 6), la crianza no adaptativa (7) y la pérdida parental (8)
contribuyen a los pensamientos y conductas suicidas , ya sea de manera directa
o incrementando el riesgo de trastornos psiquiátricos (9, 10). Los rasgos a nivel de la
personalidad, como el neuroticismo, el deterioro en la toma de decisiones y la sensibilidad
a estímulos sociales negativos ( 11) también contribuyen al suicidio.
La familia, la adopción y los estudios de gemelos sugieren una estimación de
la heredabilidad para el comportamiento suicida de aproximadamente el 45 % ( 12), por lo
que el suicidio es susceptible de investigación genética. Es difícil establecer estimaciones
de heredabilidad para fenotipos menos claramente definidos (como pensamientos
suicidas) ( 13). Está claro, sin embargo , que la predisposición genética juega un papel
junto con los factores individuales y sociales. Los estudios de asociación de todo el genoma
(GWAS) pueden ofrecer una idea de las bases biológicas del suicidio, pero los hallazgos
hasta la fecha han sido limitados: un GWAS reciente de suicidio a tentativas en ~ 50 000
individuos con y sin trastornos psiquiátricos identificó una serie de loci sugestivos ( 14) y
se identificó un solo hallazgo significativo de GWAS (en el cromosoma 2) (15) en los
primeros estudios, pero no se ha replicado, tal vez debido a estudios con bajo poder
posterior y muestras clínicas heterogéneas y altamente seleccionadas.

Nuestros objetivos en este estudio fueron: identificar variantes genéticas asociadas con
suicidio ampliamente definida en 122 935 participantes de la cohorte del Biobanco del
Reino Unido; para evaluar las correlaciones genéticas entre el suicidio y una variedad de
trastornos psiquiátricos; y para determinar si el aumento de la carga genética por suicidio se
asoció con trastornos psiquiátricos y suicidio final. En los análisis secundarios, teniendo en
cuenta que no todas las conductas de DSH tienen una intención suicida activa, también
realizamos análisis GWAS separados adicionales de DSH e ideación / intentos de suicidio
(SIA).

Materiales y métodos Descripción de la muestra


Reino Unido Biobank es una gran cohorte de población general. Entre 2006 y
2010, aproximadamente 502,000 participantes (rango de edad 37-73 años) fueron
reclutados de todo el Reino Unido (excluyendo Irlanda del Norte) y asistieron a uno de los
22 centros de evaluación en todo el Reino Unido ( 16, 17). Las evaluaciones de referencia
completas incluyeron características sociodemográficas , capacidades cognitivas, estilo de
vida y medidas del estado de salud mental y física (Métodos complementarios y Figura 1
complementaria). Sólo los participantes británicos blancos fueron incluidos en el análisis
actual. UK Biobank obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes. Este
estudio se llevó a cabo bajo la aprobación genérica del Servicio Nacional de Ética en
Investigación de NHS (carta de aprobación del 13 de mayo de 2016, Ref. 16 / NW / 0274) y
bajo la aprobación del Biobanco del Reino Unido para la solicitud # 6553 "Estudios de
asociación de genoma de salud mental" ”(PI Daniel Smith).

Fenotipos de suicidio.
Las categorías de suicidio se basaron en cuatro preguntas de la sección de conductas
de autolesión del cuestionario de salud mental en línea ( 'Pensamientos y
sentimientos') :(http://biobank.ctsu.ox.ac.uk/crystal/label.cgi7idM36 y suplementario
Métodos (18)). La vinculación a la certificación de muerte (hasta febrero de 2016)
identificó un subgrupo de participantes clasificados como 'suicidio completado' (N =
137) . Se derivaron categorías no superpuestas de mayor gravedad de las tendencias
suicidas: controles de "no suicidio"; 'pensamientos que la vida no valía la pena
vivir'; 'alguna vez contemplado autolesión o suicidio'; «actos de autolesión deliberada sin
incluir el intento de suicidio»; 'intento de suicidio'; y 'suicidio completado'. Tenga en
cuenta que 'suicidio completado' no se usó en el GWAS ordinal, sino que se usó como un
subgrupo separado para probar la asociación con la carga genética para el suicidio. Los
participantes se clasificaron según la forma más extrema de suicidio que informaron y
dentro del grupo de "no suicidio" si respondían negativamente a todas las preguntas de
autolesión y suicidio. Quienes prefirieron no responder a ninguna de las preguntas fueron
excluidos del análisis (0 7%). El suicidio consumado se definió como la causa principal de
muerte por autolesión intencional (códigos ICD X60-X84).

Genotipado, imputación y control de calidad.


En julio de 2017, UK Biobank publicó datos genéticos para 487 409 individuos,
genotipados utilizando los conjuntos Affymetrix UK BiLEVE Axiom o Affymetrix UK
Biobank Axiom (Santa Clara, CA, EE. UU.) ( 17). Estas matrices tienen más del 95% de
contenido en común. El control de calidad previo a la imputación, la imputación y la
limpieza posterior a la imputación se llevaron a cabo de manera centralizada por UK
Biobank (descrito en la documentación de lanzamiento de Biobank del Reino Unido ( 16,
17). Para este estudio se utilizaron los datos genéticos totalmente imputados publicados en
marzo de 2018).

GWAS ordinales de suicidalidad, DSH y SIA

Para cada GWAS, se excluyó al azar a una persona de cada par de individuos relacionados
con un coeficiente de familiaridad> 0 042 (primos segundos) que tienen fenotipos válidos,
por lo que el número de controles es diferente para cada análisis (Métodos
complementarios y Figuras complementarias 1 y 2).

El GWAS primario incluyó 122,935 individuos. De estos, 83,55 7 se clasificaron como


controles (categoría 0), 21,063 se clasificaron en el grupo 'pensamientos de que la vida no
vale la pena' (categoría 1) y 13,038 en el grupo de 'pensamientos de autolesión' (categoría
2). , 2.498 en el grupo "autolesión real" (categoría 3), y 2.666 en el grupo "intento de
suicidio" (categoría 4).

Para los análisis secundarios, se realizaron dos GWAS adicionales. Para DSH, se evaluaron
las categorías de controles, (N = 84,499), "pensamientos de autolesión" (N = 13,203) y
"autolesión real" (N = 2,532). Para SIA, se evaluaron las categorías de controles (N =
84,167), "pensamientos de que la vida no vale la pena vivir" (N = 21,234) y "intento de
suicidio" (N = 2,689).

Los análisis se realizaron en R (Versión 3.1) utilizando la función clm del paquete ordinal
(19) que trata la variable de resultado suicida, DSH o SIA como una variable ordinal. Los
modelos se ajustaron en función de la edad, el sexo, el chip de genotipado y los
componentes principales genéticos (GPC) de UK Biobank derivados 1-8. Para los análisis
de sensibilidad, también se aplicóun ajuste adicional para los diagnósticos
psiquiátricos (definidos como BD, GAD y MDD autoinformados). La significación de todo
el genoma se estableció en P <5x10 -8 y los gráficos se generaron usando FUMA ( 20).

Variables de la puntuación de riesgo poligénico (PRS) para el suicidio, los trastornos


del estado de ánimo y los rasgos relacionados

Las PRS se calcularon d a partir de las estadísticas de resumen de GWAS del suicidio
ordinal primario. Los SNP se incluyeron en el PRS si cumplían con los umbrales de valor E
de P <5x10 -8 , P <5x10 -5 , P <001 P <0 05, P <0-1 o P <0-5 (Métodos
complementarios). Los deciles de PRS se calcularon utilizando STATA (versión
12, STA TACorp ) y el modelado de las asociaciones entre el PRS y el suicidio completo
se analizó con regresión logística, ajustándose por edad, sexo, chip y GPC 1-8. En este
análisis, los casos fueron individuos clasificados como 'suicidio completo' (n = 137) y los
controles se registraron como categoría 0 en la variable ordinal, pero se excluyeron del
GWAS debido a su relación (n = 5,330). También se evaluaron las asociaciones entre la
ERP y el riesgo de trastornos del estado de ánimo y rasgos relacionados (Métodos
complementarios). Los rasgos probados (BD, MDD, inestabilidad del estado de ánimo
ycomportamiento de riesgo ) se seleccionaron en base a la evidencia previa
(epidemiológica o clínica) de relevancia para el suicidio, por lo que el umbral de
significación se estableció en P <0 05.

Heredabilidad SNP y análisis de correlación genética.


La Regresión de la puntuación de desequilibrio de ligamiento (LDSR, por sus siglas
en inglés ) ( 21) se usó para estimar la heredabilidad de SNP (h 2 sNp) de suicidalidad
ordinal, DSH y SIA.LDSR también se usó para calcular las correlaciones genéticas con
intento de suicidio, trastornos psiquiátricos y rasgos relacionados (Métodos
complementarios). Los valores P de correlación genética resultantes fueron tasa de
descubrimiento falso (FDR) corregida para compensar las pruebas múltiples.

Análisis basado en genes

Los resultados ordinales GWAS también se consideraron en virtud de un enfoque basado


en el gen, USI MAGMA ng (22), como se aplica en FUMA (20).

Exploración de biología conocida.


La herramienta basada en la web Variant Effect Predictor (23), la base de datos GTEx (24)
y el conjunto de datos BRAINEAC (http://braineac.org/ ) fueron interrogados para tratar de
identificar genes (basados en loci de rasgos cuantitativos de expresión, eQTLs ) o
mecanismos a través de qué SNP asociados podrían estar actuando (métodos
suplementarios). El catálogo de GWAS (https: //www.ebi .ac.uk / gwas /) y el gen
NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/) fueron consultados por SNP y genes asociados
con el suicidio.

Resultados

Características sociodemográficas.
Las medidas de comportamiento sociodemográfico, clínico y de salud para cada una de las
categorías de suicidalidad se muestran en la Tabla Suplementaria 1. Como se esperaba, se
encontró un gradiente de suicidalidad creciente para niveles crecientes de carencia social,
vida sola, tabaquismo actual o anterior, depresión de los padres y enfermedad crónica.
dolor. También hubo diferencias sustanciales por sexo: las mujeres representaron el 68% de
las personas que informaron haber intentado suicidarse, pero solo el 27% de los suicidios
cometidos. Una gran proporción de aquellos que intentaron suicidarse (851%) tenían
antecedentes de MDD, en comparación con solo el 149% de los controles. De manera
similar, 75 8% de los que intentaron suicidarse habían reportado trauma infantil, en
comparación con el 39% de los controles.

GWAS ordinales primarios de suicidio

Los resultados del GWAS ordinal de suicidio se presentan en la Tabla 1, Tabla


complementaria 2 y Figura 1A. Los resultados de GWAS mostraron cierta inflación de las
estadísticas de prueba desde el nulo ( koc = 1 16, Figura 1A, recuadro) pero esto no fue
significativo dado el tamaño de la muestra utilizada ( koc 1000 = 1 004). LDSR demuestra
que la arquitectura de arco poligénico, en lugar de una estructura poblacional no
restringida, es la razón probable de esto (intercepción LDSR = 102, SE = 0 0075). La
LDSR estimó que la heredabilidad de SNP era del 7 6% (escala observada h 2 SNP = 0 076;
SE = 0 006).

Identificamos tres loci independientes asociados con el suicidio (Tabla 1, Tabla


complementaria 2 y Figura 1A): uno en el cromosoma 9 (índice SNP rs62535711, Figura
2A) dentro del gen ZCCHC7; un segundo en el cromosoma 11 (índice SNP rs598046,
Figura 2B) ubicado dentro de CNTN5; y un tercero en Chr.13 (índice SNP rs7989250,
Figura 2C). Los análisis condicionales (Métodos complementarios) en los que se incluyó el
SNP principal como covariable no mostraron señales de asociación secundarias
significativas en estos loci (el SNP más significativo en Chr.9 fue rs999510, P = 0 00 08; el
de Chr.11 fue rs608820 , P = 0 0005, y que en Chr.13 era rs9564176, P = 0 003). El ajuste
del GWAS para los trastornos psiquiátricos tuvo poco efecto sobre las asociaciones
observadas (Figura 1B y Tabla Suplementaria 2). Las frecuencias de los alelos de efectos
por categoría de suicidad se presentan en la Tabla complementaria3.

Dentro del GWAS de intento de suicidio recientemente informado ( 14), rs62535711 y


rs7989250 no fueron significativos (p = 0 278 yp = 0152 respectivamente) mientras que
rs598046 fue marginalmente significativo nominalmente (alelo G, Beta 0 041, Se 0 021 p =
0 051).

Asociación entre la carga genética para el suicidio y el 'suicidio completo'

Las características demográficas de los controles en este análisis fueron comparables a las
incluidas en el GWAS (Tabla suplementaria 1). Las personas que se encontraban en el
grupo suicida completado siguieron el patrón de aumento de la privación, más traumas
infantiles y mayor prevalencia de trastornos del estado de ánimo observados en las
categorías de aumento de suicidalidad (Tabla complementaria 1). Investigamos si una
mayor carga genética para el suicidio, indexada por el PRS para el suicidio, se asoció con
un suicidio completo. En general, los valores más altos de suicidio PRS se asociaron con un
mayor riesgo de suicidio completado, excepto uno de los umbrales de significancia de
PRS evaluados (por ejemplo, umbral P 0 05: OR 1.23, IC 95% 106-141, FDR p = 0 04,
tabla 2).

Carga genética por suicidio y trastornos del estado de ánimo.

La PRS para el suicidio demostró asociaciones consistentes y significativas con trastornos


del estado de ánimo (BD y MDD) y rasgos relacionados (inestabilidad del estado de ánimo,
neuroticismo y propensión a asumir riesgos), en la mayoría de los umbrales de importancia
evaluados (Tabla complementaria 4).

Análisis de GWAS secundarios

El GWAS de DSH (controles, contempla autolesiones y autolesiones reales) identificó que


los SNP no alcanzan significación de GWAS (Figura 3A complementaria). El ajuste para el
diagnóstico psiquiátrico tuvo poco impacto en estos resultados (Figura 3B
complementaria): SNP principal rs4521702- T, Beta -0 01162, Se 0 0218, P = 956x10 -8 ; y
Beta -0 01159, Se 0 0218, P = 110x10 -7, sin ajuste y con ajuste para diagnóstico
psiquiátrico, respectivamente.

El GWAS de SIA (controles, ideación suicida, intentos de suicidio) no identificó SNPs en


el significado de GWAS (Figura 4A complementaria), sin embargo, el ajuste para los
trastornos psiquiátricos identificó un SNP único en el significado de GWAS (Figura 4B-C
suplementaria y Tabla 2 complementaria). En el GWAS reciente del intento de suicidio
(14), este SNP, rs116955121, no fue significativo (p = 0 509).
Análisis de correlación genética.
Al considerar el genoma completo (en lugar de los SNP seleccionados para la asociación
con el suicidio, como es el caso del PRS), observamos correlaciones genéticas
significativas entre el suicidio (análisis primario) y el intento de suicidio, así
como todos los principales trastornos psiquiátricos y rasgos evaluados (Tabla 3). Las
correlaciones genéticas más fuertes se observaron para MDD ( rg 0 81), neuroticismo ( rg 0
63) e inestabilidad del estado de ánimo ( rg 0 50). El DSH demostró correlaciones
genéticas similares con intentos de trastornos psiquiátricos suicidas y rasgos relacionados
como los observados para el suicidio (Tabla 3). Por el contrario, para SIA, se observaron
correlaciones genéticas significativas solo para MDD, esquizofrenia, neuroticismo e
inestabilidad del humor (Tabla 3).

Análisis basado en genes

El análisis basado en genes se utilizó para identificar genes que contienen señales de
asociación potenciales que no se destacaron en el análisis de SNP individual, pero que, sin
embargo, podrían contribuir a los mecanismos biológicos subyacentes a la
suicidalidad. Basadas en genes análisis h ighlighted CNTN5, ADCK3 / COQ8A,
CEP57 y FAM76B y DCC de las tendencias suicidas (análisis primario, complementario
Figura 5), EIF4A1 y SENP3 y DCC para DSH (Figura 6) y CDKAL1, CNTN5, y ADCK3 /
COQ8A para SIA (figura complementaria 7). Las gráficasregionales para estos genes (a
excepción de CNTN5, que también se identificó en el análisis basado en SNP) se presentan
en la Figura 8 complementaria.

Biología de los loci asociados al suicidio.

Las funciones sugeridas de los genes dentro de los loci asociados con el suicidio se
presentan en la Tabla complementaria 5 y en los Resultados suplementarios. Los hallazgos
notables fueron el locus del cromosoma 11 ubicado dentro de CNTN5, un gen muy grande
expresado predominantemente en el cerebro en adultos (Figura 2D); análisis eQTL apoyar
el análisis basado en el gen a HIGHL CEP57 ight como otro potencial gen candidato en el
cromosoma 11 (Tabla 6), así como varios genes candidatos en el cromosoma 9 (Figura 9 y
Resultados complementarias); y un análisis basado en genes que identifica al DCC como
un posible gen candidato . Los loci y los genes dentro de estos loci se han asociado
previamente con una variedad de rasgos relevantes (Tabla complementaria 7). De los SNPs
con evidencia sugestiva de asociación con el comportamiento suicida , 21 estaban
disponibles en este estudio y cuatro asociación nominal demostrada (p <0 05) con el
suicidio en este estudio (Tabla 8 complementaria). Solo para rs72940689 (14) la dirección
del efecto fue consistente con el informe anterior.

Discusión Principales hallazgos


Usando una gran cohorte poblacional, identificamos múltiples loci genéticos asociados (en
la significación de todo el genoma) con el suicidio. Encontramos que el aumento de la
carga genética por suicidio se asoció con un mayor riesgo de suicidio dentro de una sub-
muestra independiente de UK Biobank y encontramos correlaciones genéticas consistentes
con una variedad de trastornos psiquiátricos y rasgos psicopatológicos, en particular con
MDD y trastornos de ansiedad. Análisis separados de DSH y SIA identificaron una señal
adicional (para SIA) y sugirieron que la arquitectura del arco genético de DSH es probable
que sea distinta de la de SIA. Si bien no es una replicación verdadera, el tamaño y la
dirección del efecto consistente (y la significación nominal límite) de rs598046-
G (CNTN5) en intentos de suicidio en una cohorte independiente es de interés.

Se han realizado estudios genéticos previos sobre el comportamiento suicida y suicidio


completo (tabla complementaria 8) en sujetos con diagnósticos conocidos de enfermedades
mentales mayores. Como tal, en estos estudios es difícil separar las variantes genéticas para
la suicidalidad per se de las variantes de riesgo para el trastorno psiquiátrico. Además, la
limitada superposición entre los loci asociados con el suicidio identificados en estos
estudios previos probablemente refleja diferencias sustanciales en los protocolos de
reclutamiento, las características de los participantes (incluidos los diagnósticos
psiquiátricos) y la variación en el método de evaluación
del comportamiento suicida . Recientemente, un estudio de población general en
Dinamarca sobre intentos de suicidio identificó loci genéticos en el significado del genoma
(14). Nuestro estudio amplía este enfoque al investigar un fenotipo más amplio en el
análisis primario, así como el impacto específico de DSH versus SIA en los análisis
secundarios. De acuerdo con un enfoque de dominio de Investigación Criterios (rdoc), se
utilizó el espectro completo de pensamientos ycomportamientos ASSE ssed dentro de una
muestra no clínica predominantemente suicidas. El hecho de que el aumento de la carga
genética por suicidio se asocie con un mayor riesgo de suicidio completado en una sub-
muestra separada representa una validación importante de nuestro enfoque para el pénotipo
de suicidio . La correlación genética con MDD fue fuerte, pero la superposición incompleta
respalda la hipótesis de que parte de esa predisposición a la ideación
y comportamiento suicida puede ser distinta de la predisposición genética a la depresión
( 25)

De acuerdo con nuestra evidencia de que el carácter suicida tiene un componente


poligénico, la inclusión de más SNP (usando umbrales P más relajados) dentro de un PRS
generalmente muestra efectos más significativos en contraste con los umbrales estrictos,
porque se proporciona más información y poder al incluir mayor Número de SNPs
utilizados. Actualmente no hay un umbral acordado que deba considerarse en estos análisis,
por lo tanto, informamos varios análisis PRS. El trabajo futuro sobre las PRS para el
suicidio debe buscar identificar umbrales que faciliten la estratificación de las poblaciones
clínicas y no clínicas.
Biología

La biología conocida de los loci asociados con el suicidio (Resultados suplementarios)


destaca tres posibles genes candidatos particularmente interesantes: CNTN5,
CEP57 y DCC. CNTN5codifica contac tin 5 (también conocido como NB-2), que es un
buen candidato funcional. CNTN5 es una proteína de adhesión extracelular anclada a
glicosilfosfatidilinositol (GPI) de la superfamilia de inmunoglobulinas, que se cree que
tiene un papel en la formación y el mantenimiento del cerebro. circuitería
( 26). La proteína centroomal de 57 kDa (CEP57, codificada porCEP57) es importante
para la división celular, con variantes de pérdida de función que causan un síndrome de
aneuploidía variada en mosaico, que puede incluir anomalías cerebrales y retraso mental
(OMIM # 6 07951 y # 614114). El receptor netrin 1 (codificado por DCC) se ha asociado
sólidamente con la depresión ( 27), la esquizofrenia (28) y los rasgos relacionados. La
especulación sobre la manera en que la variación en estos genes actúa para influir en estos
rasgos relacionados se ve afectada por una comprensión incompleta de las funciones de
estos genes en el cerebro durante el desarrollo y el envejecimiento.
Fortalezas y limitaciones

Reconocemos algunas limitaciones a este trabajo. Apreciamos que este estudio no puede
distinguir entre las supuestas subacciones del suicidio, como el suicidio que responde al
estrés y elsuicidio que no responde al estrés ( 29). Además, no podemos descontar el papel
de la selección de estudios o el sesgo de recuerdo dentro de los datos del Biobank del Reino
Unido. El sesgo del sobreviviente también podría influir en nuestros hallazgos, debido a la
edad en el reclutamiento, sin embargo, esto probablemente conduciría a estimaciones de
efectos más conservadores.También reconocemos que las preguntas utilizadas para crear el
fenotipo de suicidalidad ordinal significa que algunos individuos con conductas
de autolesión no suicidas podrían incluirse (spreguntas específicas H2 y H3), aunque esto
diluiría, en lugar de inflar, nuestros hallazgos. Nuestras estimaciones de heredabilidad de
SNP fueron similares a las informadas para otros fenotipos psiquiátricos complejos
(como MDD ( 30)) y la superposición con fenotipos clínicamente relevantes (a los niveles
de loci, PRS y correlaciones genéticas de genoma completo), todo esto sugiere que nuestros
hallazgos son robustos

Implicaciones para el trabajo futuro.

Este estudio destaca un componente de la predisposición suicida que es diferente de la


predisposición al MDD y la relevancia potencial de CNTN5, CEP57 y DCC para el
suicidio, un estudio adicional del cual puede proporcionar información valiosa sobre la
biología subyacente del suicidio. Por supuesto, es probable que la vulnerabilidad genética
al suicidio sea solo una pequeña parte de la fisiología patológica general de lo que es
claramente un fenotipo altamente complejo y clínica y psicológicamente heterogéneo. Uno
de los principales desafíos actuales para el campo de la investigación del suicidio es
integrar nuevos descubrimientos sobre la genética del suicidio con factores de
riesgo psiquiátricos, sociales, psicológicos y ambientales conocidos (como la pobreza, el
abuso de sustancias y el abuso sexual infantil), para desarrollar modelos más sofisticados de
riesgo, y en última instancia, desarrollar intervenciones sociales, psicológicas y de salud
pública genéticamente informadas .

Conclusiones

En el GWAS más grande hasta la fecha de suicidio, identificamos varios genes candidatos
nuevos que pueden ser relevantes para la biología del suicidio completado. También
demostramos una correlación genética sustancial entre el suicidio y un rango
de trastornos psiquiátricos y, al encontrar una asociación entre la carga genética para el
suicidio y el suicidio completo, proporcionamos evidencia preliminar de la utilidad
potencial de las ERP para la estratificación de pacientes y poblaciones. Esperamos que
estos descubrimientos faciliten nuevas vías de investigación sobre este fenotipo complejo
pero importante.

Expresiones de gratitud
Agradecemos a todos los participantes en el estudio Biobank del Reino Unido. UK Biobank
fue establecido por el Wellcome Trust, el Consejo de Investigación Médica, el
Departamento de Salud, el Gobierno de Escocia y la Agencia de Desarrollo Regional del
Noroeste. El Reino Unido Biobank también ha recibido fondos del Gobierno de la
Asamblea Welsh y de la Fundación Británica del Corazón. La recopilación de datos fue
financiada por UK Biobank. RJS cuenta con el apoyo de UKRI Innovation- HDR-
UK Fellowship (MR / S003061 / 1). JW cuenta con el apoyo de la JMAS Sim Fellowship
para la investigación de la depresión de la Royal Co Cone of Physicians of Edinburgh
(173558). AF es apoyado por un MRC
Programa de entrenamiento de doctorado en la Universidad de Glasgow (MR / K501335 /
1). KJAJ es apoyado por una beca del Programa de Capacitación Doctoral de MRC en las
Universidades de Glasgow y Edimburgo. CLN cuenta con el respaldo de una beca de
innovación UKRI (MR / R024774 / 1). DJS reconoce el apoyo de Brain and Behavior
Research Foundation (Independent Investigator Award 1930), Lister Prize Fellowship
(173096) y MRC Mental Health Data Pathfinder Award (MC_PC_17217).
Los financiadores no tuvieron ningún rol en el diseño o análisis de este estudio, la decisión
de publicar o la preparación del manuscrito.

A las contribuciones de un autor:

Concepto de estudio y diseño: Smith, Strawbridge, Ward, Graham, Shaw, Cullen


Adquisición , análisis o interpretación de datos: Strawbridge,
Ward, L.Lyall , Niedzwiedz , Langan Martin,D.Lyall , Bailey y Smith
Redacción del manuscrito: Strawbridge, Pearsall, Bailey y Smith Revisión crítica del
manuscrito para un importante componente intelectual : Todos los autores Análisis
estadístico: Strawbridge, Ward, Graham, Shaw y Ferguson Apoyo administrativo, técnico o
material: Pell and Smith Supervisión del estudio : Herrero

Conflicto de intereses

Los autores no tienen conflictos de interés.

Puede encontrar información adicional en el sitio web de The Lancet Psychiatrys .

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Figuras legendarias
Figura 1: Gráfico de Manhattan de GWAS de suicidalidad ordinal en el Reino Unido
Biobanco (N = 122 935): A) ajustado por edad, sexo, chip de genotipado y estructura de la
población, B) ajustado por edad, sexo, chip de genotipado, estructura de la población y
psiquiátrico trastornos Línea roja discontinua = umbral del significado del genoma amplio.
Recuadro: Diagrama QQ para asociación de genoma completo con DSH. Línea roja =
distribución teórica bajo la hipótesis nula de no asociación
Figura 2: Gráficos regionales para los loci GWAS significativos: A) Locus ZCCHC7 en
Chr9, B) Locus CNTN5 en Chr11, C) Locus Chr13, donde: SNPs (cada punto) están
alineados según la posición (eje X) y la fuerza de asociación ( Eje Y, izquierda);
La coloración púrpura indica el índice SNP, con otros colores que representan
el desequilibrio de enlace (r 2 ) con el índice SNP, según la clave de color ; Las tasas de
recombinación de ADN se presentan como un gráfico de línea azul pálido en el fondo (eje
Y, derecha); Los genes se presentan por ubicación (eje X) y dirección de transcripción
(flechas). D) Perfil de expresión del tejido de CNTN5, donde tiss Los ues están ordenados
alfabéticamente a lo largo del eje X y el nivel de expresión se proporciona en el eje Y. Los
diagramas de caja representan la mediana y el rango intercuartil, con barras de error que
muestran 1.5 veces el rango intercuartil y los puntos que representan valores atípicos.

C
Análi H A BE A1 SNPs g SNPs s
sis SNP R POS A1 2 TA SE PAG Fa was b ugg b
1.29
Ordin rs62535 37174 d 0.1 0.0 E- 0.0
al 711 9 829 T o 05 18 08 56 15 57
Suici s 1.07
dio rs59804 99516 o 0.0 0.0 E- 0.3
6 11 468 T l 53 09 08 19 34 370
U - 3.49
rs79892 64900 N d 0.0 0.0 E- 0.3
50 13 801 A o 52 09 08 22 1 5
Donde: A1, efecto alelo; A2, otro alelo; A1F, frecuencia del alelo de efecto; una calculada
en toda la cohorte; b dentro de la región definida por significado sugestivo (P <1x10-
5); Alineado con el ensamblaje del genoma humano GRCh37, locus Chr9, 9: 36999369-
37360767; Chr11 locus , 11: 99392678-99588751; Chr13 locus, 13: 64900801-
65036; Chr6 locu , 6: 140442326-140895470; SIA, ideación suicida o intento.
Límite O L95
U95 PAG FDR-adj p
5x10 -8 1.07 -0.10
0.24 0.410 0.410
5x10 -5 1.20 0.01
0.35 0.041 0.049
0.01 1.22 0.02 0.38 0.026 0.390
0.05 1.26 0.05 0.41 0.011 0.034
0.1 1.27 0.06 0.42 0.008 0.034
0.5 1.25 0.03 0.41 0.021 0.039
Tabla 2: Carga creciente de comportamiento suicida , variantes asociadas
significativamente asociadas

con suicidio completo

Donde: Umbral, umbral GWAS P de los SNP incluidos en el PRS de carácter suicida; O,
cociente de probabilidades; L95, menor intervalo de confianza del 95%; U95, intervalo de
confianza superior al 95%; Z, estadístico de prueba, p, valor de p para análisis; FDR-adj p,
tasa de descubrimiento falso ajustada p. La señalización se estableció en P <0.05

Suicidalidad (-MH) DSH (-MH) SIA (-MH)

Rasgo r se z pag FD rg se z pag FD rg se z pag FDR


g R- R- -P
P P
9.8
Intento de 0,5 0.09 5. 2.23 6.24E 0.62 0.10 5.88 3.87 9.03E - 0.18 - 9.46 3E-
suicidio 7 6 98 E-09 -09 4 6 97 E-09 -09 0.012 2 0.068 E-01 01
2.2
0.8 0. 18.6 1.01 1.41E 0. 0. 14.4 1.68 2.35E 0. 0. 4, 4.76 2E-
MDD 1 04 6 E-77 -76 79 05 8 E-47 -46 46 11 07 E-05 04
1.2
Neuroticism 0.6 0. 16.4 5.51 3.86E 0, 0. 12.0 1.26 8.82E 0. 0. 4. 1.80 6E-
o 3 04 8 E-61 -60 57 05 9 E-33 -33 56 12 77 E-06 05
7.5
Inestabilidad 0.5 0. 16.0 4.53 2.11E 0. 0. 11.7 8.50 3.97E 0, 0. 5. 5.42 9E-
del humor 0 03 6 E-58 -57 43 04 3 E-32 -31 53 11 01 E-07 06
1.0
0.3 0. 8. 3.19 1.12E 0. 0. 2.25 7.88E 0. 0. 2, 3.06 7E-
Esquizofrenia 2 04 70 E-18 -17 31 04 7.02 E-12 -12 28 09 96 E-03 02
3.3
Desorden 0.2 0. 5. 1.26 2.94E 0. 0. 1.45 2.26E 0. 0. 1. 1.21 9E-
bipolar 7 05 28 E-07 -07 27 06 4.34 E-05 -05 19 12 55 E-01 01
Comportami 9.8
0,2 0. 5. 4.44 7.77E 0. 0. 1.93 5.40E 0. 0. 0. 9.83
ento 6.00 3E-
0 04 05 E-07 -07 25 04 E-09 -09 00 08 02 E-01
de riesgo 01
Trastorno de 0.7 0. 4. 1.38 2.15E 0. 4.41 1.03 1.91E 0. 0. 1. 3.05 5.3
ansiedad 5 17 35 E-05 -05 87 0, E-05 -05 31 30 03 E-01 4E-
20 01
- - 5.2
0.2 0. 4. 1.79 2.51E 0. 0. 1.09 1.91E 0.1 0. 1.1 2.44 0E-
TDAH 1 05 29 E-05 -05 23 05 4.40 E-05 -05 2 11 7 E-01 01
Trastorno de
estrés 7.9
postraumátic 0.4 0. 2, 6.97 8.87E 0, 0. 4.82 6.75E 0. 0. 0, 5.70 8E-
o 2 16 70 E-03 -03 52 18 2,82 E-03 -03 16 28 57 E-01 01
Donde: rg , correlación genética; se, error estándar de correlación genética; z, estadístico de
prueba, P, valor de P para análisis; FDR-P, tasa de descubrimiento falso ajustada p; La significancia
se fijó en P <0.05; MDD, trastorno depresivo mayor; Trastorno de estrés postraumático, trastorno
de estrés postraumático; AD HD, trastorno por déficit de atención con hiperactividad.