Рак и електромагнетна радиотерапија

Μерсини Μакропоулоу
Одсек за физику, Школа примењених математичких и физичких наука, Национални технички
универзитет у Атини, кампус Зографоу, Атина, Грчка.

АПСТРАКТ

У онкологији, лијечење рака снопом фотона је добро успостављена терапијска техника, развијена
преко 100 година, а данас ће преко 50% пацијената обољелих од рака бити подвргнуто
традиционалној рендгенској радиотерапији. Међутим, терапија јонизујућим зрачењем није једина
опција, пошто високоенергетски фотони који испоручују своју енергију зрачења која убијају ћелије
у туморски тумор може довести до значајног оштећења здравог ткива које окружује тумор, које се
налази дуж путање снопа. Стога, у данашње време, напредак у терапији јонизујућим зрачењима је
конкурентан неионизујућим терапијама, као на пример терапија заснована на ласерском светлу, што
резултира синергизмом који је револуционирао медицину. Употреба неинвазивних или минимално
инвазивних (нпр. Флексибилних ендоскопа) терапеутских поступака у третману пацијената
представља веома занимљив третман. Штавише, као главни пробој у управљању раком је
индивидуализован третман пацијената, нове биофотоничне технике, нпр. фото-активирани носачи
лекова, помажу у побољшању ефикасности третмана и / или токсичности нормалног ткива. Поред
тога, недавне студије потврђују да напредак ласерске технологије може да доведе до револуције у
терапији протона рака, смањењем трошкова потребних инсталација.
Циљ овог прегледа је да представи неке будуће циљеве засноване на ласерској терапији
радиотерапије, са циљем да се адресира релевантан напредак у јонизујућој и нејонизујућој
радиотерапији, тј. Терапија протонима и тешким јонима, као и фотодинамички циљане и
молекуларне терапије. .

1. ПРЕДСТАВЉАЊЕ

Данас је један од главних здравствених проблема за човечанство рак. Рак је други најчешћи узрок
смрти у Сједињеним Америчким Државама, који је премашен само срчаним болестима, што чини
скоро 1 од 4 смртна случаја [1]. У развијеним земљама сваке године око 40.000 на 10 милиона
становника има рак, док је Свјетска здравствена организација до 2030. године планирала смртност
од рака до преко 11 милиона [2]. Очигледно, универзална потреба у онкологији је рана дијагноза
рака са једне стране, и да се уклони рак или преканцерозни раст или да се ослободе симптома рака у
случају болести. Лијечење рака укључује операцију, радиотерапију и кемотерапију. Међу њима,
лечење рака са високоенергетским фотонским снопом је добро успостављена терапијска техника,
развијена преко 100 година, а данас је најчешће коришћена модерна терапија за рак - преко 50%
пацијената оболелих од рака у развијеним земљама ће проћи традиционални рендген радиотерапију
да излечи своју болест. Типично, што је већа доза, радиотерапија је ефикаснија у уништавању рака.
Међутим, терапија јонизујућим зрачењем има и нежељене ефекте, јер високоенергетски фотони који
ослобађају своју енергију у малигне ћелије могу такође довести до значајног оштећења здравог
ткива које окружује тумор. Стога, у данашње време, напредак у терапији радиотерапијом рака гледа
у смеру електромагнетног зрачења спектра за нејонизујуће фотоне. На пример, ласерска хирургија и
нове биофотонске технике, као што су фотодинамичка терапија и циљане наномедицине са фото-
активираним носачима лека, користе се за побољшање ефикасности лечења рака истовремено
смањујући токсичност нормалног ткива.
2015. је проглашена од стране Генералне скупштине УН-а и прослављена је широм свијета као
„Међународна година свјетлости“, само четири године након 50. годишњице открића ласерског
зрачења. Током првих 50 година ласерског светлосног периода, и истраживачки развој и примена
ласерског зрачења су импресивни, посебно у медицини (у свим областима: дијагностика, терапија,
рехабилитација и биомедицинска истраживања и технологија). У онкологији постоје и неке
биофотоничне апликације и стални истраживачки напори у раној дијагностици и снимању, као иу
новим могућностима лијечења. На основу релевантних реализација, неколико група широм свијета
истиче идеју да је, након преовлађујуће терапије јонизујућим зрачењем у 20. вијеку, 21. стољеће
уздигнуто као биофотоничка ера наука о животу. Да ли је ово оптимистичан циљ за побољшање
здравља људи? У покушају да одговоримо на ово и реторичко питање постављено у наслову овог
рада "Рак и електромагнетска радиотерапија: Куо Вадис", корисно је прво размотрити основне
појмове о томе шта је рак и шта се очекује у нашим данима од радиотерапије рака.

Шта је рак?

Рак је група болести које се мењају тако да нормалне ћелије расту на неконтролисан начин.
Карцином карактерише овај неконтролисани раст или ћелијска пролиферација, која узрокује
стварање грудице или скупа ћелија названих тумор, и ширење абнормалних ћелија у удаљеним
ткивима (метастазе). Ако се тумор не лијечи и метастазе се не контролишу, рак може узроковати
проблеме и евентуално довести до смрти пацијента. Порекло речи рака приписује се грчком лекару
Хипократу (460-370 пне), који је користио изразе карцинос и карцином да би описао туморе који не
стварају улцерацију и чиреве. Царцинос је био дивовски рак у грчкој митологији, а касније је
римски лекар Целсус (28-50 година пре Христа) превео грчки израз у рак, латинска реч за рака, [3].
Штавише, реч тумор је из латинског глагола тумере, што значи избочити или набубрити [4].
Међутим, нису сви отеклине тумори (нпр., Упала или друге грудице). Као што је већ поменуто,
тумор потиче од трансформације нормалних ћелија у ћелије рака (карциногенеза, од грчких речи
царцинос = рак и генеза = рођење), које добијају способност да постану неодговарајући на нормалне
физиолошке контроле. Према Трацкуију [4], ова једноставна изјава обухвата екстремно разнолике и
сложене реципрочне дијалоге да се ћелије и молекули који садрже тумор укључе кроз високо
регулисане интеракције које погодују малигнитету. Дефинитивно, карциногенеза је вишестепени
процес, који обухвата генетске промене, као на пример мутације у генима које регулишу ћелијски
раст, инхибицију програмиране смрти ћелија (апоптоза), активацију онкогена и деактивацију тумор
супресорских гена.
Како рак није само једна болест, већ многе болести, ми дискриминирамо више од 100 различитих
врста рака. Већина карцинома назива се по органу или типу ћелије у којој почињу - на пример, рак
који почиње у дебелом цреву назива се рак дебелог црева; рак који почиње у меланоцитима коже
назива се меланом. Осим тога, типови рака се могу груписати у шире категорије. Очигледно је да се
различити типови рака могу понашати веома различито. Поред органа настанка тумора, генерално,
тумори су класификовани према ембрионом порекла ткива из којих потичу. Из науке ембриологије
знамо да се током треће седмице ембрионалне фазе развијају три слоја заметних ћелија из којих
потичу сви органи и ткива. Три ембрионска клица су ендодерми, мезодерми и ектодерми. Термин
карцином се користи за означавање канцера ендодермалног (нпр. Рака цревног епитела) или
ектодермалног (нпр. Из ткива телесне површине, коже и мукозе) порекла. Ектодермални тумори
такође укључују рак који се јавља у органима који потичу од епителних структура као што су
гастроинтестинални тракт, јетра, панкреас, респираторни и урогенитални тракт. Карциноми
мезодермалног порекла (нпр. Кости, мишићи, крвне ћелије или друго везивно или потпорно ткиво)
називају се саркоми. Леукемија (рак крвних ћелија) је такође класификована као мезодермални рак.
Карциноми чине више од 90% малигних тумора. За дефиниције других појмова везаних за рак,
заинтересовани читатељ може видјети неколико европских, нпр. [5], или америчке владине веб
странице, нпр. [6].
Као што смо споменули, универзални напор у онкологији је да уклони рак или преканцерозне
израслине или да осигура палијативну интервенцију, како би се ублажили симптоми рака. Међутим,
чак и након вишегодишњег клиничког истраживања и праксе, постоји неколико препрека у
ефикасном лијечењу рака широм свијета и ова болест је још увијек неконтролисана. Још увек
морамо да разјаснимо неколико аспеката биологије тумора, раста тумора и његовог утицаја у лечењу
рака, регресији тумора итд. Дефинитивно, борба против рака захтева мултидисциплинарни напор да
се покрију компликације болести.

2. Раст тумора и утицај у лечењу рака

Раст тумора је веома сложен феномен. Поред карциногенезе, раст тумора настаје због
пролиферације туморских ћелија и развоја подржавајуће строме и васкулатуре (ангиогенезом).
Конкретније, кумулативни ефекат карциногенезе и мутагенезе је малигна трансформација ћелија,
брзи раст и пролиферација ових малигних ћелија, појачана ангиогенеза, инвазија у органе и телесне
шупљине, и касније метастазе. Као што смо раније поменули, метастазе се односе на ширење
канцерогених ћелија од тачке порекла до других делова тела и система кроз васкуларне и лимфне
циркулационе системе. Иако неки тумори (нпр. Леукемије, тумори асцитеса) расту као ћелијске
суспензије, већина тумора расте као чврсте масе ткива. Чврсти тумори чине више од 90% свих
карцинома код људи [7]. Чврсти малигни тумори су у основи састављени од неопластичних ћелија,
колективно названих паренхима, и неуморних елемената, строме. Строма и нео-васкулатура, које
настају, пружају туморским ћелијама кисеоник и хранљиве материје потребне за преживљавање и
раст [8]. Неоваскулатура такође дозвољава уклањање токсичних отпадних производа повезаних са
ћелијским метаболизмом [9] и једно је од два средства за метастатско ширење, нпр. кроз крвоток
(други је кроз лимфни систем).
Проучавање развоја и раста тумора има неколико различитих особина; биолошки приступ за
природну историју и еволуцију специфичног тумора, терапеутске процедуре за скупљање и некрозу
тумора, и математички приступ за ове међусобно повезане процесе. Како многи прегледни радови и
књиге описују основне биолошке моделе раста тумора, у овом раду само ћемо укратко навести
математичке моделе раста тумора, засноване на математичкој симулацији и изразима зависности
величине тумора од времена и њиховог утицаја. у лечењу рака. Данас је опште прихваћено да су
математички модели ефикасан начин да се допуне резултати претклиничких истраживања и
клиничких испитивања. Поред животињских модела и ћелијских линија, које се често користе у
предклиничким студијама, тамо

су компјутерски модели (у силицо моделима) који обухватају аналитичку (математичку) или

стохастичку методологију, као и физичке и инжењерске концепте који представљају биолошки свет
[10].
Пошто је ћелијска подела бинарни процес, може се очекивати да ће раст тумора бити
експоненцијална функција са повећањем запремине као полу-логаритамске функције времена. Ово
подразумева константно време да се тумор удвостручи у запремини (време дуплирања запремине).
Мали тумори често изражавају ову функцију раста, али како се повећавају, брзина раста тумора
обично опада (дуже време удвостручења) због депривације нутријената и других стања [11, 12]. За
читаоца који је био заинтересован за биофизичке моделе раста тумора, Трацкуи је пре неколико
година објавио свеобухватни преглед [4].
Чињеница да рак карактерише неконтролисана пролиферација ћелија стимулисала је
биоматематичаре да конструишу различите моделе ћелијске пролиферације (континуални,
дискретни, детерминистички, стохастички) који описују раст и кинетику абнормалног множења
ћелија. Крајем 90-их, у сарадњи са грчком "Ин Силицо Онцологи Гроуп", предвођеном
Стаматакосом, пријавили смо наше напоре да моделирамо ин витро раст сфероида тумора за
карцином малих ћелија плућа и утицај радиотерапије, просторном визуализацијом и
поједностављеном методом симулације [ 12, 13]. Свакако, током последњих деценија уложени су
значајни напори широм света да би се симулирао раст тумора и утицај на различите шеме лечења
против рака. Рад на симулацији укључивао је неке од најнапреднијих математичких медицинских
наука, као што су стохастички ћелијски аутомати, симулација дискретних догађаја, хипер-матрице и
дискретни оператори [14]. Даљњи корак ка обликовању настале аналитичко-рачунске дисциплине
"Ин Силицон Радиатион Онцологи" коју су извели Стаматакос и његова група са разрадом
четвородимензионалног, индивидуализованог, ин виво симулационог модела мултиформног тумора
глиобластома на радиотерапију [15]. Прије пет година, организатори тх4. Међународне радионице о
напредној истраживачкој радионици у истраживању силиција и рака, одржавају се у Атини - Грчка,
описане у оквиру радионице: исРак је природни феномен и као такав би требао бити подложан
математичком и рачунском опису. Клинички вођени комплексни модели вишеструког рака могу
произвести прилично реалистичне просторно-временске симулације конкретних клиничких
интервенција као што је радио-кемотерапија примијењена на појединачне пацијенте. Поступци
обраде клиничких података и рачунарске технологије играју важну улогу у овом контексту [16]. У
том оквиру, евро-јапански напори да се развије „Енко-стимулатор“ финансиран је од стране
Европске комисије (ЕК) „Унапређење клиничко-геномских испитивања на раку“ [14], док је
клиничка адаптација и валидација мултисцале моделне компоненте систем је у току [17].
Враћајући се природној историји и биологији тумора, подсећамо да је раст тумора контролисан
снабдевањем кисеоником и хранљивим састојцима (на пример, хранљиве материје као
аминокиселине и глукоза). Чврсти тумори почињу као аваскуларни полипи који зависе од дифузије
кисеоника и хранљивих материја преко површине тумора. Даљи раст зависи од регрутовања и
пролиферације крвних судова кроз ангиогенезу и подстакнут је метаболичким ресурсима у
окружењу домаћина [18]. У својој свеобухватној теорији, Херман и сарадници [18] представили су
општи квантитативни оквир који обухвата многе битне карактеристике васкуларизације и раста
тумора, и како на њих утиче организам домаћина у алометричкој теорији на моделирање раста
тумора. Постоје бројни докази да када је тумор порастао на величину која се може детектовати, њен
централни регион обично садржи само мртве ћелије и стога се овај централни регион мртвих ћелија
назива некротична језгра тумора. На слици 1, а

Шематски приказ попречног пресека вишећелијског сфероидног солидног тумора је илустрован, на

основу Греенспановог математичког модела да би се опонашао раст сферних некротичних тумора
[19]. У овој шеми, можемо разликовати концентричну колекцију великих ћелија тумора које се
налазе у добро оксигенисаној области на периферији, док мање не-пролиферативне ћелије
насељавају дубље регионе. Број ‖дормантних‖ хипоксичних ћелија тумора, које су далеко од крвних
судова од нормалне дифузионе удаљености од кисеоника (око 100 μм до 150 μм), расте са величином
сфероида [19].

Слика 1. Шематски приказ вишећелијског чврстог тумора. Унутар квази-сферног облика,

концентрични распоред аеробних и пролиферирајућих туморских ћелија налази се на периферији,
док је мањи дио не-пролиферативних станица концентриран у дубљим подручјима, окружујући
језгру мртвих станица (централна некротична језгра), као резултат ћелијске смрти услед ограничења
дифузије за снабдевање кисеоником и хранљивим материјама.

Као што смо већ навели, строма и нео-васкулатура која се јављају, обезбеђују солидне малигне
туморе са кисеоником и хранљивим састојцима неопходним за опстанак и раст [8]. Ипак, крвне
жиле нео-васкулатуре у тумору су веома различите од нормалне васкулатуре. Они су типично веома
неправилни и вијугави, имају артерио-венске шантове и слепе крајеве, немају глатке мишиће или
живце и имају непотпуне ендотелне облоге и базалне мембране [7]. Као резултат, испорука
кисеоника и хранљивих материја у туморске ћелије је много мање ефикасна него у нормалним
ткивима и, према томе, укупни нивои кисеоника у већини тумора су ниски, што резултира у
подручјима са екстремно хипоксичним ћелијама, које окружују језгро подручја са анокиа. Ове
хипоксичне ћелије, развијене у туморима због неуравнотеженог раста туморских ћелија и
васкуларних компоненти потребних да им се обезбеди довољан доток крви, су отпорне на
радијацију, ограничавајући у неким случајевима ефикасност радиотерапије рака.
Хипоксичне фракције тумора су присутне у већини хуманих и експерименталних тумора животиња,
у зависности од типа тумора, степена диференцијације тумора, брзине раста тумора и
карактеристика ткива домаћина. Дефинитивно,тумори садрже мешавину аеробних и хипоксичних
ћелија и ова интра-туморска хетерогеност је уобичајена карактеристика солидних тумора, у
зависности од типа ћелије и услова микро-околине тумора. Пре више од шездесет година утицај
хипоксије тумора на исход зрачења је главобоља за онкологе, као могући узрок за неуспех локалне
контроле одговора тумора на зрачење. Убрзо након открића рендгенског зрачења и на самом почетку
експеримената биологије зрачења, Сцхварз је 1909. године саопштио да је присуство или одсуство
кисеоника имало снажан утицај на ефикасност зрачења за стварање оштећења [20, цитирано у 21].
Он је показао смањену токсичност коже када је кожа компримирана (тј. Ниво кисеоника смањен
избацивањем крви), иако специфична улога кисеоника у то време није била позната. Штавише,
значајни радови Граи и др. (1953) [22] и Тхомлинсон и Граи (1955) [23] указали су на основни значај
присуства или одсуства кисеоника на радијациони одговор малигних ткива под радиотерапијом.
Тхомлинсон и Граи [23] постулирали су да би, на основу њихових хистолошких студија о хуманим
аденокарциномима плућа, туморске ћелије биле избачене из крвних судова, изван ефективне
дифузијске удаљености кисика у ткиву дисања, чиме би постале хипоксичне и на крају некротичне.
Штавише, и експериментално биолошко истраживање зрачења и подаци о клиничкој радиотерапији,
широм света, показују да, у одсуству кисеоника, доза рендгенског зрачења да би се произвео исти
степен убијања ћелија као под добро оксигенисаним условима треба да се повећа. фактор од око 3
или чак 5 у неким туморима [24]. Повећано убијање ћелија, уочено у присуству оксичних услова,
назива се „ефекат кисеоника“, а квантитативно изражавање овог феномена дато је „односом
повећања кисеоника“ (ОЕР), дефинисаним као однос доза под аноксичним / хипоксичним за
аеробне услове, да би се добило исто преживљавање ћелија или исти радиобиолошки ефекат. То је
због тога што молекуле кисеоника брзо реагују са оштећењем слободних радикала које стварају
јонизујуће зрачење у ДНК, чиме се „фиксира“ или ствара трајно оштећење ДНК које доводи до
смрти ћелије [22]. Неколико истраживача тврди да су и хипоксичне ћелије такође отпорне на већину
антиканцерогених лекова, јер су хипоксичне ћелије удаљене од крвних судова и стога нису
адекватно изложене неким врстама антиканцерогених лекова.
Пошто је хипоксија препозната као препрека у радиотерапији рака, предложено је неколико метода
за превазилажење: а) хипербаричне терапије кисеоником, б) неутронске радиотерапије, ц)
радиосензитизације хипоксичних ћелија. Трећи приступ се односи на хемијску модификацију
ћелијске радиосензитивности, променом механизма укупне радиолизе система. У овом тренутку,
морамо споменути још један фактор који критично утиче на клинички исход третмана зрачењем
рака, посебно интринзичне радиосензитивности тумора. Радиосензитивност је вероватноћа да
ћелија, ткиво или орган трпе ефекат по јединици дозе зрачења. Постоји неколико фактора који утичу
на радиосензитивност, као на пример физички фактори (нпр. Линеарни пренос енергије, фракција
дозе), хемијска (нпр. Кисеоник, радио-заштитници) и биолошки фактори (нпр. Фаза ћелијског
циклуса). Према раним запажањима Бергонија и Трибонеа и њиховом закону на почетку 20. века
(1906.), повећана осетљивост на зрачење је уочена у популацијама ћелија које су високо
пролиферативне (тј. Са брзом дељењем ћелија) и мање диференциране ( матичне ћелије су
осјетљивије од зрелих соматских ћелија). Другим речима, ћелијска радиосензитивност је
пропорционална брзини пролиферације ћелија и обрнуто пропорционална степену диференцијације
ћелија. Као последица тога, радиосензитивност ћелија значајно варира како пролазе кроз ћелијски
циклус са, генерално, касном С-фазом (синтеза ДНК) која је највише радио-резистентна, веома
касно Г2 и митоза највише радио-осетљива и Г1 фаза узимајући средња позиција [11, 25]. Значајни
докази кроз
Деценије клиничке радиотерапије рака сугеришу да је унутрашња радиосензитивност туморских
ћелија примарна биолошка детерминанта туморског одговора на зрачење [26].

3. Постојеће стратегије лечења рака

Рак се лечи и инвазивним и неинвазивним методама лечења, као што су хирургија, радиотерапија,
хемотерапија, као и други терапијски модалитети (нпр. Имунотерапија, хормонска терапија,
биолошка терапија, фотодинамичка терапија) и њихова комбинација (нпр. Радиохирургија). . У
онкологији, жељени терапијски клинички ефекат против рака може бити последица директне смрти
циљне туморске ћелије због некрозе или апоптозе, васкуларног оштећења које доводи до исхемије
ткива и резултирајуће смрти циљних ћелија, или имунске модулације, или њихове комбинације.
Међу неинвазивним третманима, радијацијска терапија или радиотерапија је један од најчешћих
начина лијечења рака. Радиотерапија убија ћелије рака које се брзо деле и расту ван контроле, док је
пожељно избећи и / или минимизирати било какво оштећење околних нормалних ћелија.
Традиционална радиотерапија користи електромагнетне таласе високе енергије, посебно фотоне
(нпр. Рендгенске зраке, гама зраке) или честице (нпр. Електронске зраке, неутроне, угљикове ионе,
алфа честице и бета честице) да униште туморске станице оштећујући њихову ДНК. Неки од начина
на које се може дати јонизујуће зрачење укључују: терапију зрачењем из спољашњег зрачења,
брахитерапију или интерну радиотерапију, или употребу ињекционих радиофармацеутика. Зрачење
се може дати самостално или у комбинацији са другим третманима, као што су операције или
хемотерапија.
Хемотерапија користи хемијска једињења за убијање ћелија које се брзо деле, што је једна од
главних особина ћелија рака. То значи да такође штети ћелијама које се под нормалним околностима
брзо деле, као на пример ћелије у коштаној сржи, дигестивном тракту и фоликулима косе. Поред
чисте хемиотерапије, одређени хемијски агенси (лекови), такозвани радиосензитизатори, могу
заправо да побољшају одговор ћелија на јонизујуће зрачење и генерално промовишу и директне и
индиректне ефекте зрачења, олакшавајући радијацију да боље уништи ћелије рака, док су бочне
ефекти према нормалним ткивима су минимизирани. Током епохе радиотерапије развијено је
неколико хемијских једињења (радиосензитизатори) или физичких агенаса (хипербарични кисеоник,
хипертермија) да би се појачао радиотерапијски ефекат. Од раних пионира у овој области (ГЕ
Адамс, ЈФ Фовлер и Ј. Денекамп на Институту за сиве раке у болници Моунт Вернон, Велика
Британија) [27], мноштво истраживачких студија и апликација је и још увијек се изводи на неколико
радио-сензибилизација процедуре за побољшање радиотерапије рака [28]. Међу њима, хипертермија
је модалитет лечења адјувантног карцинома заснован на цитотоксичним својствима локализованих
високих температура (43 ° Ц) постигнутих у ћелијама рака и ткивима. Хипертермија је третман
познат од давнина, али ренесанса методе се углавном заснивала на модерним техникама
електромагнетног загревања и обично се постиже коришћењем микроталаса за загревање тумора
[14, 29].
Враћајући се радиотерапији рака, морамо уочити да су савремена истраживања и развој у
онкологији зрачења углавном усмјерена на даљње повећање стопе лијечења. Ово се тренутно
постиже применом нових модалитета третмана јонизујућег зрачења, као што је радиотерапија
модулисана интензитетом (ИМРТ), модулација интензитета модулисане лучне терапије,
радиотерапија протоном и тешким јоном [11]. На пример, протони се већ данас користе у
радиотерапији за лечење рака иреверзибилним оштећивањем ДНК ћелија, истовремено
дозвољавајући знатно смањено колатерално оштећење околних здравих ткива [25], посебно за
дубоко усађене туморе. Протонска терапија показује ту предност јер се физика протонске терапије
битно разликује од физике конвенционалног зрачења фотона. Дефинитивно је добро документовано
да је основна разлика између рендгенских фотона и честица њихова различита биолошка дејства и
различита расподела дубинске дозе. Фотони показују експоненцијално смањење енергетског
таложења са повећањем дубине у ткиву. Насупрот томе, као што је прво истакао Вилсон 1946.
године, протони депонују своју енергију близу краја своје стазе, доводећи до максимума (добро
познати феномен Брагг врха) близу краја опсега протонског снопа, без значајног латерални расип
[30]. Као посљедица тога, здраво ткиво или сусједни критични органи смјештени узводно и
низводно од тумора, практично нису под утјецајем зрачења. Може се рећи да се кривуље расподјеле
ионизирајућих фотона и дубина енергије честица понашају као двије зрцалне кривуље [31]. Ипак,
ентузијазам за медицинске примене честица протона у онкологији је на неки начин ограничен
несигурностима које могу утицати на тачно предвиђање опсега протона ин виво [32] и високим
трошковима инсталација протонске обраде. Протони се конвенционално убрзавају помоћу уређаја
који користе електрична поља два основна типа: линеарни акцелератори (линаци) и кружни
убрзивачи (нпр. Циклотрон). Због горе поменутих предности протонске терапије, ако су ионски
акцелератори мали и јефтини као електронски линкови, вероватно би радиотерапија била
направљена са протонима, прецизнијим и са истим терапеутским ефектима γ-зрака. Међутим, пошто
је протонска терапија скуп третман за рак, данас се 99% радиотерапије са спољним снопом обавља
са γ-зрацима, а само неколико центара у свету користи „конвенционалне“ изворе за протонску
терапију, укључујући приближно 8 центара у САД-у. , 4 у Јапану, 2 у Кини, 1 у Швајцарској, 1 у
Немачкој 1 у Кореји, итд. Према „Партер Тхерапи Цо-Оперативе Гроуп“, [хттп://птцог.веб.пси.цх/],
за 2010. године, било је 31 активних центара за протонску терапију, 2 објекта тешких јона и
приближно 12 центара неутронске терапије. Било је чак 22 нова, планирана или предложена центра
за протонску терапију, од којих су неки данас већ у изградњи. У неким од ових нових центара
предложено је да се комбинују оба средства за терапију протона и тешких јона. Стога, у данашње
време широм света, напредак у фотонској терапији и даље је конкурентан са много скупљом
терапијом хадронима [33, 34]. Осим честица, радиотерапија рендгенским зрацима високе енергије се
сматрала алтернативом за лијечење дубоког карцинома. Лечење педијатријских тумора је једна од
најважнијих индикација за протонску терапију, јер се претпоставља јасна клиничка корист путем
смањене токсичности [25]. Високоенергетске фотонске зраке, произведене углавном електронским
линацима, имају енергије од неколико милиона електрон волти, али се још увек зову рендгенски
снимци од стране лекара [35]. Они су замијенили нискоенергетске рендгенске зраке и гама зрачење
из радиоактивног кобалта у неким поступцима радиотерапије, јер су дозу (енергију по јединици
масе) одложили на већу дубину. За квалитативну репрезентацију дубинске зависности симулатора
ткива од депонованих доза, за различите типове зрачења, може се видети релевантна фигура, лако
процењена на вебу (хттп://цдс.церн.цх/рецорд/1733872/филес/) вол46-иссуе10-п017фиг.пнг? версион
= 1), или [35]. У већини кривуља расподјеле дубинске дозе, циљна текућа вода се обично бира као
симулатор ткива, због чињенице да биолошка ткива показују велику разноликост и врло је тешко
повезати објављене резултате. Ипак, значајна одступања се појављују од воде до стварних ткива, али
водени фантоми су и даље заједничка референтна точка између центара за радиотерапију широм
свијета. Као пример, на Слици 2, приказана је компјутерски симулирана расподела дозе дубине (тј.
Браггов положај пика) за сноп протона, који имају почетну енергију инцидента од 200 МеВ, у мети
течне воде, 1г / цм3 густине. Протонске зауставне снаге

Изведени су са компјутерским кодом Монте Царло СРИМ, а резултати показују да протони од 200
МеВ инцидентне енергије карактеришу аксијални опсег јона пенетрације, у течној води, Рм = 256
μм. Статистички параметри куртозе и асиметрије (асиметрије) који карактеришу ову дубину
пенетрације су -0.8723247 односно 51228.
Слика 2. Дубинска зависност дозиране енергије у води за протоне од 200 МеВ, са уским Брагговим
врхом на крају.
Без сумње, у борби против рака, радиотерапија представља главну позицију. С друге стране,
радиотерапија базирана на јонизујућем зрачењу не може бити једина опција, јер високоенергетски
фотони који ослобађају своју енергију у канцерозни тумор могу довести до значајног оштећења
нормалног ткива које окружује тумор. Према томе, напредак у модалитетима јонизујућег фотона и
радиотерапије честица је још увијек под истрагом како би се побољшале ефикасне и сигурне
процедуре. Истовремено, постоји тенденција да се развију нове стратегије за лечење рака
специфично засноване на биофотонским принципима, нпр. о употреби нејонизујућих фотона. У
Биопхотоницс-у, употреба фотона ласерског свјетла, од ултравиолетног до инфрацрвеног дијела
електромагнетног спектра, даје потпуно нове или старије али ревидиране биомедицинске примјене
у дијагностици и терапији људских болести. На пример, моћни ласерски светлосни снопови се
користе уместо конвенционалних скалпела за веома пажљив и прецизан хируршки рад, укључујући
и лечење неких врста рака. Хируршка изрезивања, која се изводе са ласерским светлом, изазивају
бесконтактно, мање крварење (хемостазу) и оштећење нормалног ткива од стандардних хируршких
алата (механички или електрични скалпел), а постоји и мањи ризик од инфекције и ожиљка. Као
друга парадигма, фотодинамичка терапија (ФДТ) је врста лијечења рака која користи видљиво или
блиско инфрацрвено ласерско свјетло за уништавање тумора. Фотодинамичка терапија је
неинвазивна или минимално инвазивна техника третмана, заснована на истовременом деловању
следећа три фактора, схематски представљена на слици 3: и) фотосензибилизирајућа средства,
способна да фотокемијски ерадицирају малигне ћелије, ии) кисеоник, генеришући високо реактивни
синглет кисеоник, и иии) не-термално монохроматско светлосно зрачење. Укратко, у ФДТ, одређени
лек, назван фотосензибилизатор или фотосензибилизатор, убризгава се у пацијента и дистрибуира
по целом телу пацијента. После пар дана фотосензибилизатор се првенствено акумулира у ћелијама
рака. Затим се користи ласерско светло за активирање агенса и уништавање ћелија рака, у присуству
ћелијског кисеоника [36].
У ФДТ, светлост је обично монокроматска светлост, изабрана тако да се поклапа са максималном
апсорпционом таласном дужином молекула фотосензибилизирајућег агенса, у црвеном или блиском
инфрацрвеном делу спектра. Идеална светлосна таласна дужина мора дати одговарајућу фотонску
енергију потребну за фото-активирање молекула за производњу ексцитације и синглетног
кисеоника, као и за обезбеђивање доброг продора светлости у ткиво. Ови захтеви намећу употребу
фотона у делу електромагнетног спектра од 600 до 850 нм, јер на таласним дужинама већим од 850–
900 нм фотони можда немају довољну енергију за производњу 1О2, а већина енергетских фотона у
УВ- ВИС дио спектра има малу дубину продирања. Фото-генерисани синглет кисеоник (1О2)
напада ћелијске мете, узрокујући разарање кроз директно ћелијско оштећење, затварање крвних
судова и активацију имуног одговора против циљаних ћелија.
Слика 3: У ПДТ, ласерско светло активира једињење за фотосензибилизацију да би уништило ћелије
рака, у присуству ћелијског кисика.

Већ смо споменули да је ФДТ неинвазивна (посебно у патологији коже) или минимално инвазивна
(кроз флексибилне ендоскопе у неколико унутрашњих органа) терапијске процедуре.
Фотодинамичка терапија се такође сматра као светлосно активирана хемотерапија, која постиже
локализовани ефекат услед селективности тумора фотосензибилизатора, за разлику од
традиционалне хемиотерапије, која има системски ефекат. ФДТ је јефтин, поновљив и мање болан
од конвенционалних метода радиотерапије, а може бити ефикасан иу ситуацијама када је операција
контраиндикована. Осим ФДТ, ласерска светлост се може директно користити за уклањање
хируршког рака или преканцерозних тумора или за ублажавање симптома рака, као што су крварење
или опструкција.
Прву демонстрацију фотосензибилизације индуковане обичном светлошћу у хемијским реакцијама
зависним од кисеоника, и израз "фотодинамика" извештавали су Рааб и вон Таппеинер 1904. године,
више од једног века уназад. Ипак, први покушаји употребе фотосензибилизирајућих лијекова за
лијечење кожних болести датирају још из древног Египта, Индије и Грчке, гдје су биљни екстракти
који садрже псорален и сунчево свјетло (хелиотерапија) примијењени за лијечење псоријазе и
витилига. С друге стране, растућа употреба савременог ПДТ-а заснива се на пионирском раду
Доугхерти-а и сарадника [37], сигнализирајући нову еру ПДТ-а. Заиста, велики интерес за
фототерапија је поново откривена након открића првог ласера од стране Маимана 1960. године и
открићем порфирина као потенцијалних локализатора тумора од стране неколико истраживача.
Након првог ласерског клиничког извештаја ПДТ-а крајем 1970-тих [37], број релевантних научних
публикација за ово брзо растуће поље експоненцијално расте. Историја ПДТ је детаљно
представљена у неколико радова, као на пример у свеобухватном прегледу Моана и Пенга [38]. У
модерној ери ФДТ, овај концепт се још увијек брзо развија и велики напори су посвећени развоју
нових фотосензибилизирајућих агенаса, који показују специфичне апсорпције свјетлости и својства
дистрибуције ткива, као и развој трошковно учинковитих монокроматских извора свјетлости, који
емитирају у таласној дужини апсорпције фотосензибилизатора. Последњих деценија, ПДТ је почео
да проналази одобрене употребе у медицини и сада се примењује у онкологији у многим земљама.
Међутим, фотодинамичка терапија још увек има нека ограничења у својој клиничкој примени, због
потребе за доступности светлости дубоко лоцираног тумора.
Иако је ПДТ првобитно развијен као терапија тумора, неке од његових најуспешнијих примена су и
за не-малигне болести [38]. Фокусирајући се на ПДТ клиничке примјене у онкологији, 1996. године
ФДА у САД одобрила је ПДТ са дериватом хематопорфирина (ХпД) као фотосензибилизирајућим
лијеком (Пхотофрин ™) за палијативно лијечење опструктивног рака једњака, док је двије године
касније ФДА одобрила ПДТ са Пхотофрин ™ за лијечење одређених езофагеалних и опструктивних
карцинома плућа. У клиничким испитивањима развијају се бројне друге примене, укључујући
лечење рака простате, рака главе и врата, рака коже, рака плеура, интраперитонеалног карцинома и
лечења ресекцијског слоја после хируршке ексцизије тумора мозга [39]. Током првих двадесет
година ПДТ-а, преглед овог убрзаног ширења био је представљен 1998. године од стране Доугхерти
и сарадници [36], примајући хиљаде цитата. Десет година касније, 2008. године, Вилсон и
Паттерсон су објавили свеобухватни прегледни рад [40], који сумира статус ПДТ клиничких
апликација с нагласком на доприносе физике, биофизике и технологије, те изазове који остају у
оптимизацији и усвајању овог модалитета лечења. Сходно томе, у току су нове биофотонске
модалитете за експерименталне и клиничке ПДТ апликације, на тему напредних извора светлости,
нових фотонапаразивача и оптимизацију расподеле лека и дозе светлости у лезији. Осим прве
генерације фотосензибилизатора, данас постоје и нови лијекови који су одобрени за ПДТ третмане.
Порфимер натријум, темопорфин, 5-аминолевулинска киселина и вертепорфин су најчешће
коришћени фотосензибилизатори.

Врло занимљив проблем, с којим се суочавају неколико истраживача и клиничара, је сложеност ПДТ
дозиметрије због динамичке природе три, истовремено дјелујуће, есенцијалне компоненте - свјетла,
фотосензибилизатора и кисеоника, у циљу контроле и оптимизације ефикасности фотодинамичког
третмана. На пример, недовољна концентрација фотосензибилизатора у малигном ткиву може
довести до непотпуног третмана тумора, што доводи до рецидива, док, у супротном, предозирање
фотосензибилизатором може проузроковати значајна оштећења здравог окружења током
фотодинамичког третмана тумора [41]. Дефинитивно је, барем у првом периоду клиничког третмана
ПДТ, владао емпиријски прописан приступ дозиметрији. У настојању да се развије не-емпиријски
метод праћења за ПДТ дозиметрију, ми смо у прелиминарном раду измерили спектре апсорпције и
ласерски индуковане флуоресценције у фантомима ткива, за идентификацију и квантификацију
концентрације фотосензитивног тетра (м-хидроксифенил) хлорина ( м-ТХПЦ, Фосцан®) [42]. Што
се тиче дозиметрије у фотодинамичкој терапији, осим дозе лека (нпр. Концентрација
фотосензибилизатора у тумору), дистрибуција светлости у малигном ткиву је
такође веома важно, што је регулисано и својствима ласерског снопа (нпр. таласна дужина,
геометрија снопа, континуирано таласно или пулсно зрачење) и оптички параметри ткива (нпр.
коефицијент апсорпције, коефицијент расипања, фактор анизотропије расипања и квантни принос
флуоресценције) . Међузависност ових параметара и њихове импликације за развој адекватне
дозиметрије за ПДТ испитана је крајем 90-их Вилсон ет ал. [43]. Они су названи као "експлицитна
дозиметрија" традиционални приступ дозиметрији, у којем се сваки фактор дозе (примијењена доза
фотосензибилизатора, доза инцидентног свјетла и временски интервал озрачивања лијека) мјери
независно, у односу на "имплицитну дозиметрију", гдје фотосензибилизатор се мери као индекс
ефективне испоручене дозе [43]. Као што смо већ поменули, ирелевантни за различите
употријебљене фотоактивиране спојеве, многи фактори, као што су оксигенација и васкулатура,
утичу на цитотоксични исход ПДТ. Укратко, било која модификација оксигенације током ПДТ, која
доводи до дефицијенције оксигенације (тј. Хипоксије) или у фотобеловању, као и било који хемијски
или физички фактор који може да модификује хемодинамику ткива може да промени
фотодинамичку ефикасност ПДТ. Пре више од једне деценије, покушали смо експериментално да
пратимо заштитни ефекат оцреотида, једињења аналогног на соматостатин, претпостављајући да
окреотид може имати модулирајуће дејство на тетра (м-хидроксифенил) хлорин (м-ТХПЦ,
Фосцан®) посредовано фотодинамичко дејство у нормалном стомаку свиње, смањењем протока
сплацхницке крви и / или сузбијањем инфламаторног процеса у пептичком систему [41]. У модерној
ери ПДТ-а, пријављено је неколико метода за праћење утицаја фотобеликовања и хемодинамских
одговора на фотодинамичку терапију рака, а циљ је ефикасна дозиметрија ПДТ-а [44, 45].
Недавно смо у мини прегледу представили основне основне фотофизичке механизме који
функционишу у ПДТ на молекуларном и ћелијском нивоу, као и неке од нових приступа у терапији
рака, који се односе или на комбинацију ПДТ са радиотерапијом, или напредак у испоруци лекова и
праћење релевантне фото-индуковане штете [46]. Дефинитивно, предложене су многе стратегије за
максимизирање и потенцирање терапијских ефеката фотодинамичке терапије када се користе у
комбинацији с другим куративним модалитетима [47]. У овом прегледу, аутори извештавају о
неколико примена комбиноване терапије у којој је ПДТ, као главни терапијски партнер, повезан са
традиционалним и иновативним терапијским приступима за лечење рака [47].
Што се тиче механизма (а) оштећења ћелија рака, вредно је поменути следећи парадоксални
феномен: развијене су нове терапеутске стратегије за преференцијално убијање ћелија рака преко
реактивних врста кисеоника (РОС), мада, у исто време, РОС су углавном укључене у иницирање
рака (канцерогенеза), прогресија и метастаза. У данашње вријеме, постоји неколико истраживачких
студија и терапијских апликација које одговарају на овај контрадикторни предмет, који су Ванг и Ии
реторички обрађивали као "убијање станица рака путем РОС-а - за повећање или смањење, то је
питање‘ [48]. Стога, истраживачки напори за оптимизацију терапијских стратегија рака широм света
укључују употребу оштећења РОС-посредованих ћелија рака у фотодинамичкој терапији, у
комбинацији са циљаном испоруком лекова како би се осигурала селективност. Штавише, као
главни пробој у управљању раком је индивидуализован третман пацијената, нове биофотоничне
технике, нпр. фото-активирани носачи лекова, помажу у побољшању ефикасности третмана и
уништавању токсичности нормалног ткива. На пример, биокоњугиране наночестице се понашају
као тројански коњ за испоруку и циљање лекова против рака, користећи предности повећаног РОС-а
у ћелијама рака да би се побољшала терапијска активност и селективност [46]. Употреба не-
системске примене лека на циљ, заједно са не- инвазивне или минимално инвазивне биофотонске
терапијске процедуре (путем флексибилних ендоскопа), представљају веома занимљиву
персонализовану терапијску опцију за пацијенте. Заиста, било који ендоскоп може бити опремљен
оптичким влакнима или таласоводима који преносе кохерентну (ласерску) или некохерентну
светлост и та светлост може прецизно да циља хируршким резањем или уништи фото-динамички
тумор.
Поред ПДТ, недавне студије подржавају могућност фотодинамичке терапије и конвенционалне
комбинације радиотерапије. Што се тиче ове комбинације, добро је познато да је главна мета за
убијање ћелија изазваних јонизујућим зрачењем нуклеарна ДНК. Ионизирајуће зрачење узрокује
оштећење ДНК канцерогених ћелија генерисањем реактивних врста кисеоника (РОС), посебно дво-
ланчаних прекида ДНК. Пошто ПДТ такође индукује неколико типова лезија ДНК кроз генерисање
синглетног кисеоника, постоји потенцијал за синергизам у убијању ћелија због интеракција између
ова два модалитета [49]. Штавише, радиосензитизација хипоксичних ћелија тумора у комбинацији
са фотосензибилизацијом добро оксигенисаног малигног ткива може на крају бити нова алтернатива
за оптимизацију терапије рака [28]. Ова тримодална терапија, укључујући лекове, јонизујуће
зрачење и видљиву светлост (у опсегу таласних дужина електромагнетног спектра од 400 - 800 нм)
доводи до адитивних или чак синергистичких ефеката на неке линије ћелија карцинома [50].
Међутим, иако двострука улога неких хемијских једињења као и фото-и радио-сензибилизирајућих
агената обећава јединствене перспективе за усклађено дјеловање два модалитета како би се постигла
боља контрола раста тумора, клинички исход није добро истражен.

Последњих деценија, уз брзи развој нанотехнологије, алтернативне методе су такође проучаване

коришћењем наносистема и наноматеријала за лечење рака. Наночестице злата и керамике, квантне
тачке, наноцеви, липосоми и дендримери су испитивани као системи за давање лекова у
персонализованој наномедицини и релевантној фармацеутској технологији [46]. Пре десет година,
Синха и др. [50] су прегледали употребу биокоњугираних наночестица за испоруку и циљање
антиканцерогених лекова. Затим су сматрали да напори научника, истраживача и медицинског
особља и будуће перспективе нанотерапеутика код рака, укључујући и недавни напредак у области
протеомике и геномике, могу искрено да осигурају „велике ствари користећи веома мале“. [50]. Без
сумње, нанотехнологија, процват научне области која је свуда иу свакодневном животу,
револуционира и терапију рака употребом наночестица као система за испоруку лекова за РОС
генерацију.
Поред чистих биофотонских процедура, које су укратко описане у [46], предвиђамо да је последњих
година дошло до мултидисциплинарне и транснационалне спекулације, што указује на то да би
ласери такође могли да побољшају добро познату терапију протона рака, нудећи нови модалитет
убрзања протона. Овим кораком, научници експлоатишу употребу фотона из целог спектра
електромагнетног зрачења, од јонизујућег дела до нејонизујућег, као новину за терапију рака.

4. Премошћивање јонизујућег и нејонизујућег зрачења на терапију рака

Као што смо већ поменули, протонска терапија захтева високу цену, веома софистицирану
технологију која захтева скупе објекте и стога су релевантне јединице за третман још неколико
деценија широм света. Скоро 100.000 пацијената је успешно лечено хадронима (протонима и
угљениковим јонима) широм света (ПТЦОГ 2014, хттп://ввв.птцог.цх/). Софистицирана протонска
терапија, заснована на конвенционалној

акцелераторе као што су циклотрони или синхротрони, сада је, и вероватно је да ће и даље бити
скупљи од софистициране (тј. модулисане интензитетом) рендгенске терапије, и односа трошкова
протонске и рентгенске терапије по фракцији третмана процјењује се да је око 2,4 у 2005. [51].
Најмодерније технике посуђене из акцелератора честица и детектора све више се користе у
медицинском пољу за рану дијагнозу и лечење тумора и других болести. Нове технологије су у
развоју, а очекује се да ће смањити величину и трошкове јединица протонске терапије и повећати
потенцијалну доступност протонске терапије. Четрдесет година након открића ласерске светлости,
јединствена својства интензивног ласерског зрачења доносила су нове идеје у убрзању ионских
снопова високих енергија и успостављен је чврсти мост између јонизујућих и нејонизујућих области
примене електромагнетног зрачења, јер умјетничка илустрација је приказана на слици 4. Међусобна
повезаност могућности кориштења проширеног дијела електромагнетног спектра у подручју
биомедицинских апликација је свакако врло атрактивна за нове, ефикасне и сигурније стратегије
лијечења. Почетком 21. века, једног века након развоја рендгенске радиотерапије карцинома, неки
ласерски базирани будући циљеви за радиотерапију рака су пријављени са великим очекивањима.
Њихова посебна својства чине ласере свестраним алатима за биомедицинске апликације које
укључују врло софистициране терапијске модалитете против рака. На пример, пошто је било много
очекивања од терапије хадронима, предложено је да ласерско убрзање протона нуди потенцијално
компактнију (базирану на -табл-топ системс ласерским системима) и значајно јефтинији и згоднији
приступ за генерисање снопа протона за радиотерапија [52].

Слика 4. Уметничка визуализација моста између јонизујућих и нејонизујућих стубова

електромагнетних таласа за терапију рака.

Конверзија високо-енергетских зрачења у фотоне видљиве светлости је добро проучена и

установљена (тј. Фотомултипликаторске цеви, сцинтилациони детектори). С друге стране, концепт
конверзије оптичких фотона у набијене честице је врло иновативно очекивање, засновано на
јединственим својствима ласерског зрачења и различитим механизмима интеракције ласера и
материје. У неколико лабораторија широм света, истраживање у области ласерског убрзања честица
драматично је нарасло од првог експерименталног доказа убрзања протонског протона од више
мега-електрон-волта из ласерски озрачених фолија и броја сродних публикација у научна литература
одрасла експоненцијално [53]. Конкретно, 2005. године, мултинационални тим истраживача објавио
је свеобухватан преглед главних експерименталних резултата и релевантних теоријских и рачунских
модела, у вези генерисања брзих јона ласерским зрачењем високог интензитета чврстих циљева и
њихових примена [54]. Годину дана касније, примјери истраживачких напора резултат су текуће
истраживачке кампање о ласерском убрзању протона у Лунд центру ласера (ЛЛЦ) у Шведска је
пријављена [54], наглашавајући главне механизме који доводе до убрзања иона у интеракцији
ласерских импулса високог интензитета са танким метама фолије и утицајем временског контраста
ласерског импулса на убрзање јона.
Узимајући у обзир базичну технологију протонске терапије (ЛПТ), укратко ћемо представити
процедуру: убрзање протона постиже се фокусирањем пулсирајућег ласера велике снаге на циљану
танку фолију. Ултра кратки (суб-пицосецонд) ласерски импулси изазивају масивну јонизацију и
стварање плазме у мети, избацујући велики број релативистичких електрона. Изненадни губитак
електрона даје мети висок позитиван набој и ово пролазно позитивно поље убрзава протоне до
високих енергија [54]. Врло уобичајена схематска репрезентација ЛПТ концепта је приказана на
слици 5.
 Massive ionization
(laser-plasma
interaction)

Laser generated
plasma

Слика 5. Шематски приказ убрзања протона ласерског протона за терапију рака.

Како су истраживачи широм света направили напредак у разјашњавању механизма (а) за интензивно ласерско зрачење и
интеракцију материје, било је могуће произвести велике струје протона са енергијама које обухватају спектар од
неколико стотина електрон волта до неколико десетина МеВ. . Поред опште идеје за ЛПТ, на основу ласерски
индуковане масивне јонизације и стварања плазме у мети, постоје два посебна механизма за убрзање протона са
ласерским зрачењем на фолији: Циљно нормално убрзање омотача (ТНСА) и убрзање радијационог притиска (РПА) )
[55-58 и литература цитирана у овим радовима]. У ТНСА, протони се убрзавају електричним пољем које стварају врући
електрони загријавани ласером. Међутим, у већини случајева ТНСА са дебелим циљевима, резултирајући спектар јона
је широк и само неколико протона достиже максималну енергију, што је мање погодно за примјене које захтијевају
моноенергетске протоне [59]. Према [59], чини се да је РПА ефикаснији процес убрзања за производњу
високоенергетских квази-моноенергетских протона, погодних за многе примјене, међу којима су и медицинске.

Ипак, ласерски изазови за физику плазме и неколико интердисциплинарних области били су прво усмерени ка
истраживачким напорима брзог паљења, док је даље проширење овог поља било предвиђено да укључи и
медицинске примене. Прогресија у интеракцији ласерских материја и стање технике у погледу високих
енергија, чврстог стања Петаватт ласера (Петаватт, 1 ПВ = 1015 В) за истраживање брзог паљења пријављено
је 2006. године [60]. Када се ласерски импулси такве огромне снаге фокусирају на сноп снопа мањи од само
неколико μм2, интензитет светлости реда величине 1020 или 1021 В / цм2 може се постићи чак иу
универзитетској лабораторији. Током прве деценије 21. века, велики број нових ласерских система је био у
изградњи или је планирано да се развију широм света, што би олакшало ласерске хадроне експерименти
убрзања. Од већ развијених високоенергетских Петаватт ласера у великим ласерским постројењима,
очекујемо да ће нова генерација ласера велике снаге повећати енергију убрзаних хадрона за ред величине,
што ће кулминирати пан-европским пројектом за екстремно лагану инфраструктуру (ЕЛИ) за ултрабрзи
ласерски снопови, у којима се очекује да ће Екаватт-ов ласер достићи 1026 В / цм2 за неколико година [61].
При интензитетима овог реда наелектрисане честице које пролазе кроз таласну дужину ласера добијају
огромне електромагнетне енергије тако да чак и протони постају релативистички. Циљ нове ремеЕктреме
Лигхт Инфраструцтуре - ЕЛИ ‖ европских постројења је да пружи највећу вршну снагу и интензитет
ласерског фокусирања, а очекивање режима изван егзавата, према зеттаватту је следећа граница високог
интензитета [62].
Акцелерација јона ласерским зрачењем фолија активно се користи експериментима, теоријом и нумеричким
симулацијама. Експерименталну имплементацију убрзања ласерски управљаних честица извршило је
неколико истраживачких тимова, у мултинационалним ласерским постројењима, у веома специфичним
физичким условима и употребом импулсних ласерских система са различитим карактеристикама (нпр.
Таласна дужина, ултрабрзи импулси и интензитет светлости).
Већина недавно објављених студија потврђује да би ласери могли побољшати терапију протона рака [61, 62].
Објављено је да ласерски убрзање протона нуди знатно јефтинији и релативно прикладан приступ генерисању
снопа протона, а радиобиолошки експерименти у том смјеру указују да протони у ласерској протонској
терапији (ЛПТ) убијају станице рака једнако учинковито као оне из акцелератора. Недавно су монослојеви
хуманих ћелија рака грлића материце (ХеЛа) били изложени ласерски управљаним квази-моноенергетским
протонима, створеним помоћу стоног ласерског система, који су довели дозе појединачног пуцања до 7Ги
живим ћелијама [63]. Иако су биофизичке студије за ласерско убрзање иона још увек у повоју, пријављују се
веома обећавајући радиобиолошки процеси, јер протони и фотони имају паралелно деструктивно дејство на
ДНК циљаних туморских ћелија [63].

Недавно, глобални напредак ка ласерској радиотерапији је свеобухватно разматран у [61]. У овом раду, аутори
се баве питањем да ли и како се радиобиолошка ефикасност (РБЕ) генерисана убрзањем честица ласерским
погоном разликује од оног који се пружа конвенционалним акцелераторима [61]. Укратко су представили неке
центре за терапију протона, који су у функцији и планирани, а који се углавном заснивају на
мултидисциплинарним транснационалним напорима за сарадњу који истражују развој технологије убрзања
ласерског погона и потенцијалних биомедицинских апликација. Ипак, они закључују да пре одговарања на
ефикасност ласерске терапије хадронима, морамо да сачекамо најмање шест година за завршетак првог
рандомизованог испитивања које тестира ефикасност конвенционалне акцелераторске протонске терапије и
такође процењене временске оквире. више од 3-10 година за примену радиотерапије ласерски управљаним
јонским снопом [61].

Завршне напомене

У данашње време зграда против рака има четири главна стуба: хирургију, радиотерапију, хемотерапију и
имунотерапију. Хирургија и радиотерапија се сматрају локализованим облицима лечења, док су хемотерапија
и имунотерапија системски облици лечења који се могу користити сами или у комбинацији са другим
терапијским модалитетима. Како је дугогодишњи сан у области терапије рака способност да се неинвазивно
третирају дубоко усађени тумори, неопходно је пронаћи нове дијагностичке и терапијске платформе које воде
ову идеју.

У овом прегледу наишли смо на изазове које широка група електромагнетних зрачења нуди методологијама
борбе против рака. Као што смо напоменули, јонизујућа радиотерапија рака се углавном сматра локалним
начином лечења, јер енергија зрачења циља на добро дефинисане делове тела, где је запремина тумора. Ипак,
постоји ризик од нежељеног зрачења здравог ткива које окружује циљани тумор који може изазвати
секундарну карциногенезу или може промовирати инвазију и миграцију станица рака, што доводи до
метастазе. Штавише, нису сви облици радијационе терапије безбедно и ефикасно допрли до свих делова тела,
нарочито ако се канцерогене ћелије прошире на удаљене области. Стога је потребан нови приступ који
изазива селективност према малигним ћелијама и није потребно оштећење ткива које окружује туморе.
У овом тренутку, револуција у области монохроматске и кохерентне физике и технологије ласерске светлости
дала је онколошкој фази нову дијагнозу, терапију и модалитете праћења. У онкологији је уведена употреба
ласерског скалпела за хирургију рака и нове технике биофотоничне терапије, као што су фотодинамичка
терапија и фото-активирани носачи лекова како би се побољшала ефикасност лечења рака и истовремено
смањила токсичност нормалног ткива. Дефинитивно, ПДТ је модалитет лечења рака. Штавише, могућност да
ласер не само да директно испаљује малигно ткиво, већ се може користити и за озрачивање танких метастих
метала за убрзање честица ласерским покретима, даје значајне перспективе у терапији рака. Према Ледингхам
ет ал. [61], укупни изазов за радиотерапију ласерским ионским снопом је "развити добро контролисане,
поуздане енергетске јонске зраке веома високог квалитета које могу задовољити строге медицинске захтјеве у
погледу физичких параметара и перформанси", што представља одрживу алтернативу у радиотерапија 21.
века.
Суочавајући се са раком на једном месту и утицајем новина у пољу електромагнетске радиотерапије на
другом месту, морамо узети у обзир да је већина укључених истраживачких тимова првенствено обучена из
физике, хемије, математике, фармакологије, нанотехнологије и инжењеринга. и да, на крају, они захтевају
повезивање моста између технологије и клиника да би се интегрисали њихови научни напретци у клиничку
употребу. С друге стране, клиничари класично нису предодређени да покушају у истраживању напредних
технологија, обустављајући примену софистицираних технолошких побољшања за приступ „од кревета до
кревета“. Историја клиничке и експерименталне радиотерапије рака одражава ову повезаност основне науке и
смислених здравствених исхода у медицинској пракси. Штавише, најновији напредак нанотехнологије
потписао је нове перспективе у онкологији и новим дијагностичким и терапијским платформама, подстичући
ширење персонализоване медицине.
Основна идеја персонализоване или циљане терапије рака је да се достави прецизна доза лека појединачном
пацијенту, у одговарајућем временском интервалу, у складу са његовим крајњим тачкама одговора ткива.
Стога је опсег персонализоване медицине широк и има за циљ да обухвати комплексну биологију која је
својствена већини врста рака. Надамо се да ће могућност руковања и обраде података, коришћењем рачунара
високих перформанси и информатике, омогућити нове модалитете третмана за праћење рака, упркос обиљу и
хетерогености података о биолошким процесима рака. У овом аспекту, у комбинацији са насталом научном,
технолошком и медицинском дисциплином ин силицо онкологије, рачунски модели рака се очекује да
побољшају индивидуализовану оптимизацију третмана, кроз експериментисање у силицо, тј. На рачунару
[16]. Без сумње, као главни пробој у управљању раком је индивидуализирано лијечење пацијената, нове
биофотоничке технике, нпр. фото-активирани носачи лекова, свакако могу помоћи у побољшању ефикасности
третмана и / или елиминисање токсичности нормалног ткива. На пример, имајући у виду експериментална
достигнућа оптичког хватања и манипулације ћелијама, можемо проширити могућности испаљивања
одређених региона унутар ћелије, које успешно манипулишу оптичким силама, користећи софистицирану
ласерску микроскалпел методу, да озрачују одређену ћелију. или регион ћелије, уместо целокупне ћелијске
популације тумора.

У закључку, покушавајући да предвидимо шта будућност има за терапију рака, чини се да ће златна ера
радиотерапије рака у 21. веку бити обележена експлоатацијом читавог спектра електромагнетних таласа, како
би се проширио интерфејс између снимања и терапију и да осмисле ефикасне стратегије лечења за све врсте и
стадијуме рака, у корист човечанства.