Propiedades fisicoquimicas y actividad farmacolégica Si bien la finalidad primordial de un faérmaco es la de aleanzar una eficacia terapéutica Sptima, hay que tener en cuenta que esta no depende solamente de la respuesta bioldgica derivada de la accién del férmaco sobre zonas especificas de] organismo. Como se ha indicado en el Capitulo 1, se han de considerar to- dos y cada uno de los procesos constituyentes del LADME (Liberacién, Ab- sorcién, Distribucién, Metabolismo y Excrecién) a fin de evaluar la eficacia de un farmaco de modo global. En este contexto, las propiedades fisicoquimicas de! farmaco van a condicionar muchos de estos procesos. Asi, por ejemplo, de Ja solubilidad en agua y en lipidos dependerd el grado de absorcién a través de [as membranas, la acumulacién en depésitos grasos (distribucién) o fa ve- locidad de eliminacién, aspectos de gran importancia en cuanto a la biodispo- nibilidad del fairmaco!. Ademds, en los férmacos ionizables (:fcidos © bases, que constituyen Ja inmensa mayorfa de los férmacos conocidos) hay que tener en cuenta el grado de ionizacién para cuantificar la absorcidn a través de membranas. Por titimo, otras propiedades fisicoquimicas tales como ef grado de fijaci6n a protefnas plasmaticas o la magnitud molecular pueden influir so- bre Ja distribucién del farmaco o sobre su eliminaci6n a nivel renal en la etapa de filtracin glomerular, respectivamente. En cualquier caso, no debemos ol- vidar que las propiedades fisicoquimicas también pueden determinar la capa- cidad de un firmaco para formar enlaces con la diana terapéutica (Capitulo 4) ya que. frecuentemente, la interacci6n farmaco-diana tiene lugar en las inme- diaciones de un entorno lipéfilo, como el centro activo de muchas enzimas o los lugares de unién de la mayorfa de receptores de membrana. En la Figura 3.1 se indican los principales procesos que intervienen en la biodisponibilidad de un Farmaco segin su via de administracién. Como puede observarse, a excepcidn de la via intravenosa, todas las vias de administracién 1316 INTRODUCCION A LA QUIMICA TERAPEUTICA [Sere | ws —" ans met, |oet, <2: (mee) a [Eee =<. a) L \ ea) (Gam) (ame Co] Figura 3.1. Procesos que detarminan la biodispo: segiin su via de administracion. te paentra Siete ©) lidad de un farmaco estdn condicionadas por la capacidad del Farmaco para atravesar las membranas lipfdicas en el proceso de absorcién. Es importante sefialar gue el paso a través de membranas no es exclusivo del proceso de absorcién. Asi, por ejemplo, el acceso al sistema nervioso central (SNC) esté condicionado por la capacidad del farmaco para atravesar la barrera hematoencefalica (BHE), de naturaleza esencialmente lipidica. 3.1. NATURALEZA DE LA MEMBRANA BIOLOGICA Antes de abordar la descripcién de los distintos progesos fisicoquimicos por los que puede regirse el paso a través de membranas bioldgicas, creemos con- veniente hacer hincapié sobre algunos de sus aspectos estructurales. Desde un punto de vista quimico, las membranas biol6gicas estén consti- tuidas por fosfolipidos, cuy estructura general se representa en la Figura 3.2. cabeza polar cadena hidrofoba fragmento central Figura 3.2, Estructura general de los fosfolipidos. Una de las familias mas abundantes de fosfolipidos son los glicerofosfoli- pidos. Se trata de ésteres del gliverol (1,2,3-propanotriol) en los que dos de Ios grupos hidroxilo estiin esterificados con ‘icidos grasos y el grupo restante con un dicido fosférico, esterificado a su vez con un aminoalcohol (colina etano- lamina), un aminogcido (serina) © un poliol (inositol). Es precisamente estePROPIEDADES FISICOQUIMICAS Y ACTIVIDAD FARMACOLOGICA % fragmento de éster fosférico el que proporciona unas caracteristicas esencial- mente polares a una de las porciones terminales de la molécula («cabeza hi- dréfila»), mientras que las cadenas de los dcidos grasos confieren propiedades apolares y constituyen la Hamada «cola hidrfoba» (Figura 3.3) foetal cota lott etanotamina tostanstinesto! {esta sina ola hlobe Figura 3.3. Estructura de algunos de los glicerofosfolipidos més representativos. Aunque menos abundantes, otro tipo de fosfolipidos relacionados también presentes en las membranas celulares son los esfingolipidos. Estructuralmente derivan de la esfingosina, un aminodiol insaturado (Figura 3.4). Cuando el ‘grupo amino forma parte de una amida con un dcido graso da lugar a las cera- ‘midas, que son las precursoras de los esfingolipidos. Uno de los esfingolipidos mas abundantes, especialmente en las membranas de las neuronas, es la esfin- gomielina. Segiin sea la naturaleza de la cabeza polar de los esfingolipidos, pueden distinguirse distintas familias. Un grupo especialmente importante es el que da lugar a los glicolipidos, formados por la unidn de uno 0 varios restos de carbohidratos sobre el grupo hidroxilo en C1 de la ceramida. Estas estructuras desempefian un papel importante en los procesos de comunicacién intercelular y cada vez es mas frecuente la localizacién de nuevas dianas terapéuticas a ese nivel. Desde un punto de vista termodinémico, la asociacién més estable entre las moléculas de fosfolipidos en las membranas biolégicas es la de una doble capa en la que las zonas polares quedan orientadas hacia el exterior y el interior de dicha bicapa, mientras que las colas hidréfobas ocupan la parte central.