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Riassunto
Un tempo ritenute eccezionalmente rare, le piastrinopenie ereditarie costituiscono oggi un frequentato campo di ricerca ed hanno visto grandemente
arricchirsi le conoscenze sui loro aspetti fisiopatologici e clinici. Diagnosticare queste forme non è sempre facile: solo in alcuni casi, infatti, ci si trova
di fronte a casi con chiara familiarità o segni aggiuntivi alla piastrinopenia che ne facilitano il riconoscimento (forme sindromiche). Identificare pre-
cocemente le piastrinopenie ereditarie è però importante per evitare diagnosi errate che spesso portano a trattamenti non solo inefficaci, ma anche
potenzialmente dannosi, quali la somministrazione di farmaci immunosoppressori e/o la splenectomia nel caso venga erroneamente diagnostica una
piastrinopenia immune. Il corretto inquadramento diagnostico consente inoltre di ottimizzare la strategia terapeutica, essendo oggi disponibili trat-
tamenti in grado di aumentare il conteggio piastrinico o addirittura di guarire la malattia. Infine, l’identificazione delle mutazioni causative consente,
per alcune forme, di definire con precisione la prognosi e, quando necessario, di effettuare una consultazione genetica che tenga conto anche della
possibilità di effettuare la diagnosi prenatale.
Summary
Once considered extremely uncommon, the number of well-defined inherited thrombocytopenias greatly increased in the last few years, and knowledge
about pathophysiological and clinical aspects of these disorders significantly improved. However, recognizing these disorders may be difficult: in fact, not
always the presence of other affected family members suggests a familial disorder or patients have other signs that facilitate the diagnosis (syndromic
forms). Early identification of patients affected by inherited thrombocytopenias is important to avoid misdiagnoses that often lead to futile or even harmful
treatments, such as immunosuppressant agents or splenectomy when an immune thrombocytopenia is mistakenly diagnosed. Moreover, the correct diag-
nostic classification allows to optimize the therapeutic strategy, as there are now treatments that can increase platelet count and even cure the disease.
Finally, the identification of causative mutations defines prognosis in some forms, makes prenatal diagnosis possible and improve the effectiveness of
genetic consultation.
Obiettivi del lavoro e metodologia della ricerca con condizioni non patologiche caratterizzate da conta piastrinica
bibliografica effettuata compresa tra 100 e 150 x 10^9/L (Bader-Meunier et al., 2003; Biino
et al., 2011; Biino et al., 2012).
La rassegna ha lo scopo di fornire un sintetico e quanto più pos- Il corretto inquadramento diagnostico è però importante perché offre
sibile completo scenario dell’entità nosologica delle piastrinopenie al paziente l’opportunità di ricevere terapie appropriate: se fino a
ereditarie, con particolare attenzione all’aspetto clinico e diagnosti-
pochi anni fa la sola strategia curativa era il supporto trasfusiona-
co. Vuole inoltre fornire una panoramica delle principali possibilità
le con concentrati piastrinici, oggi l’armamentario terapeutico si è
terapeutiche.
notevolmente ampliato, consentendo scelte personalizzate basate
La ricerca bibliografica è stata condotta su Medline, utilizzando
sulla prognosi della malattia nel singolo paziente.
come motore di ricerca PubMed e inserendo come parole chiave:
Di seguito presentiamo una tabella riassuntiva delle entità nosologi-
“inherited thrombocytopenias, inherited bleeding disorders, ma-
crothrombocytopenias, platelets inherited disorders”. Alcuni degli che ad oggi identificate (Tab. I).
articoli citati sono derivati dall’analisi delle referenze bibliografiche
dei lavori selezionati. Sono stati applicati i seguenti limiti: lingua in- Strategie d’azione
glese e ultimi 20 anni di pubblicazione.
I. Fase preliminare (in che errore non cadere?)
Introduzione È ormai noto come il numero di piastrine sia influenzato da ses-
Negli ultimi anni le conoscenze nel campo delle piastrinopenie so, età e background genetico. Recenti studi sulla popolazio-
ereditarie si sono notevolmente arricchite, tanto da portare a 20 il ne italiana hanno infatti dimostrato come il range di normalità
numero dei disordini codificati. Molto però rimane ancora da fare: oggi impiegato nei paesi occidentali, ovvero 150 - 400 o 450
si stima infatti che circa la metà dei pazienti abbia una forma non x10^9/L, sia da considerarsi superato poiché non tiene conto
ancora descritta e rimanga quindi senza una diagnosi precisa (Noris del peso delle variabili sopracitate (Biino et al., 2011; Biino et
et al., 2004). al., 2012; Biino et al., 2013). La figura 1 illustra il nuovo range
Uno dei punti critici nel riconoscimento di queste malattie è senz’al- modulato per età e genere, che meglio descrive la normalità del
tro la diagnosi differenziale con la piastrinopenia immune (ITP) e conteggio piastrinico nel nostro paese.
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C. Zaninetti et al.
Tabella I.
Prospetto delle forme di piastrinopenia ereditaria codificate.
Frequenza*/ Gene
Malattia (abbreviazione, OMIM)/ Tipo di
Sanguinamento (localizzazione Altre caratteristiche
[Riferimento bibliografico] ereditarietà
spontaneo cromosomica)
FORME SINDROMICHE
Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS, 301000)/ Grave immunodeficienza. Piastrine di
[Notarangelo, 2008] dimensioni ridotte.
++++ / sì XL WAS (Xp11)
Trombocitopenia X-linked (XLT, 313900)/ Blanda immunodeficienza. Piastrine di
[Notarangelo, 2008] dimensioni ridotte.
Malattia MYH9-correlata (MYH9-RD, 603622,
Cataratta, nefropatia e/o sordità. Piastrine
153650, 153640, 600208, 155100, 605249)/ ++++ / no AD MYH9 (22q12-13)
giganti. Può anche non essere sindromica.
[Balduini, 2011]
Trombocitopenia di Paris-Trousseau (TCPT,
Ampia delezione Difetti cardiaci e facciali. Ritardo mentale.
188025), Sindrome di Jacobsen (JBS, ++++ / sì AD
(11q23-ter) Piastrine di dimensioni aumentate.
147791)/[Mattina, 2009]
La conta piastrinica tende ad aumentare
nell’età adulta. Ridotto numero di
Trombocitopenia con assenza del radio (TAR,
+++ / sì AR RBM8A (1q21.1) megacariociti midollari. Piastrine di
274000)/[Alber, 2012]
dimensioni normali. Aplasia radiale
bialaterale, possibili altre alterazioni.
Trombocitopenia amegacariocitica congenita Evoluzione costante in aplasia midollare
+++ / sì AR MPL (1p34)
(CAMT, 604498)/[Geddis, 2011] nell’infanzia. Piastrine di dimensioni normali.
Malattia GATA1-correlata (GATA1-RD) (Anemia Anemia emolitica, possibile sintesi
diseritropoietica con trombocitopenia, 300367 sbilanciata di catene globiniche, possibile
++ / sì XL GATA1 (Xp11)
–Trombocitopenia X-linked con talassemia - porifiria eritropietica congenita. Piastrine di
XLTT, 314050)/[Ciovecco, 2008] dimensioni aumentate.
Trombocitopenia congenita con sinostosi Sinostosi radio-ulnare. Possibile evoluzione
radio-ulnare (CTRUS, 605432)/[Castillo-Caro, + / sì AD HOXA11 (7p15-14) in anemia aplastica. Piastrine di dimensioni
2010] normali.
Anemia, xantomi tendinei, aterosclerosi.
Trombocitopenia con sitosterolemia (STSL, ABCG5, ABCG8
+ / no AR Piastrine di dimensioni aumentate. Può
210250)/[Rees, 2005] (2p21)
anche non essere sindromica.
Eterotopia nodulare periventricolare. Piastrine
Trombocitopenia FLNA-correlata (FLNA-RT,
+ / sì XL FLNA (Xq28) di dimensioni aumentate. Può anche non
300049)/[Nurden, 2011]
essere sindromica.
FORME NON
SINDROMICHE
Biallelica ++++ / sì AR GP1BA (17p13), Piastrine giganti.
Sindrome di Bernard-Soulier
GPIBB (22q11),
(BSS, 231200)/[Noris, 2012] Monoallelica +++ / no AD Piastrine di dimensioni aumentate.
GP9 (3q21)
Disordine piastrinico familiare e Alto rischio di sviluppare leucemia o
predisposizione alla leucemia mieloide acuta +++ / no AD CBFA2 (21q22) sindrome mielodisplastica. Piastrine di
(FPD/AML, 601399)/[Liew, 2011 ] dimensioni normali.
Sindrome delle piastrine grigie (GPS, 139090)/ Alto rischio di sviluppare mielofibrosi
+++ / sì AR NBEAL2 (3p21.1)
[Di Paola, 2011] evolutiva. Piastrine giganti.
Trombocitopenia ANKRD26-correlata (THC2, Aumentato rischio di leucemia. Piastrine di
+++ / no AD ANKRD26 (10p2)
188000)/[Noris, 2011] dimensioni normali.
ITGA2B
Trombocitopenia ITGA2B/ITGB3-correlata
+ / no AD (17q21.31), Piastrine di dimensioni aumentate.
(ITGA2B/ITGB3-RT, 187800)/[Gresele, 2009]
ITGB3 (17q21.32)
Malattia di von Willebrand tipo piastrinico
++/ sì AD GPIBA (17p13.2) Piastrine di dimensioni aumentate.
(VWDP,177820)/[Hamilton A, 2011]
Trombocitopenia ACTN1-correlata (ACTN1-RT,
+/no AD ACTN1 (14q24.1) Piastrine di dimensioni aumentate.
615193)/[Kunishima et al, 2013]
Piastrine di dimensioni aumentate e con
Trombocitopenia GFI1B-correlata (GFI1B-RT,
+/sì AD GFI1B (9q34.13) ridotta funzionalità per riduzione nel
nd)/ [Stevenson et al, 2013]
contenuto dai granuli alfa.
Trombocitopenia TUBB1-correlata (TUBB1-RT,
+ / no AD TUBB1 (20q13.32) Piastrine giganti.
613112)/[Kunishima, 2009]
Trombocitopenia CYCS-correlata (THC4,
+ / no AD CYCS (7p15.3) Piastrine di dimensioni normali.
612004)/[Morison, 2008]
* ++++: più di 100 famiglie note, +++: più di 50 famiglie note; ++: 10 o più famiglie note; + meno di 10 famiglie note
Legenda: AR: autosomico recessivo; AD: autosomico dominante; XL: X-linked; OMIM: Online MendelianInheritance in Man; nd: non disponibile.
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Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
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illustrate nella figura 2.
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Figura 1.
Nuovi intervalli di normalità della conta piastrinica modulati per sesso
ed età (Biino et al., 2013). I numeri all’interno dei rettangoli definiscono
il range di normalità nell’intera popolazione. I numeri sopra e sotto i
rettangoli individuano i limiti massimi e minimi delle variazioni legate al
background genetico nella popolazione italiana.
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C. Zaninetti et al.
con diametro molto aumentato (superiore a 4 µm, ovvero la metà strumentali, volti ad identificare la presenza di un quadro sindromico.
del diametro di un globulo rosso). In questo caso la determinazione In questo caso, le anomalie associate alla piastrinopenia suggerisco-
automatica del volume piastrinico (MPV) non andrà considerata at- no la diagnosi nella maggior parte dei casi.
tendibile e si opterà per una stima empirica del medesimo mediante Nel caso di forme non sindromiche, l’algoritmo considera dapprima le
l’osservazione microscopica; inoltre, alla conta piastrinica ottenuta dimensioni piastriniche e quindi, in funzione di queste, una serie di ca-
con tecnica automatica sarà preferita la conta manuale in camera ratterizzazioni morfologico-funzionali che include la valutazione dello
di Bürker (Noris et al., 2009) o quella citofluorimetrica con specifici striscio di sangue periferico e del midollo osseo, i test di aggregazione
anticorpi monoclonali anti-piastrine (Noris et al., 2009). piastrinica e le indagini citofluorimetriche per lo studio delle glicopro-
L’approccio sopradescritto è in grado di evitare l’errore diagnosti- teine piastriniche di superficie. Come per le forme sindromiche, sarà lo
co del quale più frequentemente sono vittima i pazienti con pia- studio genetico a fornire la conferma diagnostica definitiva.
strinopenia ereditaria: l’errata classificazione come piastrinopenia L’identificazione del gene causativo e delle sue mutazioni consente
immune (ITP). Si tenga presente che la diagnosi di questa malattia è non solo una più documentata consultazione genetica, ma anche l’e-
tuttora di esclusione e che i diversi test commerciali per la ricerca di ventuale effettuazione di diagnosi prenatale. Nelle forme per le quali
autoanticorpi anti-piastrine non sono da considerarsi utili per la dia- sono state identificate correlazioni genotipo-fenotipo, quali MYH9-RD,
gnosi di ITP per la loro insufficiente sensibilità e specificità (Davoren CAMT e BSS, l’esatta definizione del difetto genetico consente poi di
A et al., 2005). La positività del test non conferma perciò la diagnosi, definire la prognosi. Ciò è particolarmente rilevante per la MYH9-RD,
così come la sua negatività non la esclude. in quanto i pazienti con alcune mutazioni sono a grande rischio di
III. Fase della diagnosi (come arrivare alla diagnosi?) sviluppare in giovane età, oltre a sordità neurosensoriale, una grave
nefropatia che evolve in insufficienza renale terminale, mentre quelli
Il sospetto diagnostico di piastrinopenia ereditaria deve essere seguito
con altre mutazioni hanno invece un rischio in tal senso modesto o
dal tentativo di identificare la specifica entità nosologica in questio-
ne. L’attuale conoscenza dei geni causativi di tutte le piastrinopenie addirittura assente (Pecci et al., 2013).
ereditarie note rende l’indagine genetica lo strumento più efficace a Malgrado l’applicazione sistematica dell’algoritmo e delle indagini
questo scopo. Rimangono però ancora validi i criteri orientativi conte- genetiche, è esperienza comune a tutti i centri che si occupano di
nuti nell’algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie messo a patologie piastriniche ereditarie che circa il 50% dei pazienti rimanga
punto nel 2003 dal Gruppo di Studio delle Piastrine, successivamente senza una diagnosi definita, perché la malattia che li affligge non è
validato e ripetutamente aggiornato per comprendere anche le forme ancora stata descritta (Noris et al., 2011).
di più recente identificazione (Balduini et al., 2003; Noris et al., 2004; Ricordiamo che i dati sin qui pubblicati in letteratura mostrano
Glembotsky et al., 2012; Balduini et al., 2013.). Ne proponiamo in que- come, almeno in Italia, le forme più comuni siano la Malattia MYH9
sta sede una ulteriore versione che tiene conto del progresso delle correlata e la Sindrome di Bernard-Soulier monoallelica, in parti-
conoscenze sino alla fine dell’anno 2013 (Fig. 3). colare la variante “Bolzano” (Noris et al., 2012). Entrambe le forme
A guidare l’inizio del percorso diagnostico sono l’anamnesi e l’esame sono caratterizzate da diatesi emorragica, che è di lieve entità in
obiettivo, eventualmente coadiuvati da pochi esami di laboratorio e oltre la metà dei casi.
Figura 3.
Algoritmo diagnostico per le piastrinopenie ereditarie.
MPV: volume piastrinico medio; PLT: piastrine; WBC: globuli bianchi; RBC: blobuli rossi; RIPA: agglutinazione piastrinica da ristocetina; GP: glicoproteine.
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Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
IV. Fase della gestione clinica (come identificare necessità/tipo paziente con una forma grave di questa malattia di essere sottoposto
di trattamento?) ad intervento di chirurgia maggiore (Pecci et al., 2012). Anche se l’in-
La terapia dei pazienti con piastrinopenie costituzionali comprende dicazione ufficiale all’uso di eltrombopag nella MYH9-RD ancora non
sia misure generali, valide per tutte le forme, che provvedimenti per è stata posta, il suo utilizzo off label per la preparazione ad interventi
specifiche malattie o gruppi di malattie. chirurgici programmabili sembra razionale. Nelle piastrinopenie ac-
quisite la somministrazione di TPO-mimetici ha però aumentato, an-
Misure generali che se di poco, l’incidenza di eventi trombotici (Kawano et al., 2013)
La scrupolosa osservanza di misure generali è importante in tutti i ed indotto la comparsa di gradi lievi di fibrosi midollare (Kuter et al.,
casi. Il paziente va innanzitutto reso edotto che alcuni farmaci rite- 2009; Léon et al., 2012). Il rapporto rischio-beneficio della sommini-
nuti “banali” ostacolano la funzione piastrinica e possono provocare stazione cronica di questi farmaci a soggetti con MYH9-RD rimane
l’insorgenza di emorragie anche gravi: tra questi va certamente ri- ancora da valutare ed il loro utilizzo in questo senso non può che
cordata l’aspirina con gli altri antiaggreganti classici, ma anche gli avvenire nell’ambito di studi clinici.
antiinfiammatori non steroidei ed un lungo elenco di molecole con Gli effetti dei TPO-mimetici in altre forme di piastrinopenia ereditaria
più sfumata azione inibente che comprende, tra gli altri, antibiotici e non sono attualmente conosciuti. La descrizione di un aumento della
psicofarmaci. L’opportunità di somministrare queste sostanze, così conta piastrinica in pazienti affetti da ANKRD26-RT in risposta al na-
come gli anticoagulanti, deve prevedere l’attenta analisi prelimina- turale aumento dei livelli sierici di TPO in corso di flogosi sistemica
re del rapporto rischio/beneficio. Si tenga presente che una blanda (Noris et al., 2011) suggerisce tuttavia la possibilità che i TPO-mime-
azione antiaggregante è svolta anche da alcuni alimenti, tra i quali tici possano risultare utili in questa ed altre forme di piastrinopenia
aglio e cipolla. ereditaria con livelli sierici di TPO non costitutivamente elevati.
La prevenzione primaria della diatesi emorragica deve comprendere
la sensibilizzazione sui benefici di una regolare igiene oro-dentale, Trapianto di staminali emopoietiche
sia per la prevenzione dei sanguinamenti spontanei che per la ri- Il trapianto di cellule staminali emopoietiche è in grado di guarire le
duzione della necessità di ricorrere a cure odontoiatriche, spesso a piastrinopenie ereditarie e, pur essendo gravato da rischio di morte
rischio di sanguinamento. trapianto-correlata, rappresenta oggi il trattamento elettivo per quelle
Nel sesso femminile è importante valutare attentamente il rapporto ri- forme che portano inesorabilmente al decesso del paziente prima
schio/beneficio dei contraccettivi orali: se da un lato contrastano effi- dell’età adulta o per lo sviluppo di aplasia midollare grave (CAMT) o
cacemente le menorragie, dall’altro rappresentano un fattore di rischio per emorragie ed infezioni (WAS). Il trapianto è stato impiegato con
trombotico anche nei soggetti piastrinopenici (George et al., 1991). successo in decine di pazienti con CAMT e centinaia con WAS (Bal-
Trasfusioni piastriniche lmaier et al., 2011; Moratto et al., 2011). La ricerca di un donatore
compatibile per questi malati è quindi imprescindibile.
La terapia trasfusionale con concentrati piastrinici è un’arma poten-
Sono inoltre stati sottoposti a trapianto da donatore familiare HLA
te per ridurre rapidamente la gravità della piastrinopenia, ma non
identico anche tre pazienti affetti da BSS biallelica con manifestazioni
è priva di effetti collaterali: rischio infettivo, reazioni trasfusionali di
emorragiche molto severe, che avevano richiesto trasfusioni di glo-
varia gravità e, soprattutto, insorgenza di alloimmunizzazione con
buli rossi e piastrine con conseguente sviluppo di alloimmunizzazione
conseguente refrattarietà alle successive infusioni. Le trasfusioni pia-
e refrattarietà trasfusionale in due casi su tre (Locatelli et al., 2003).
striniche vanno pertanto limitate nel loro utilizzo alle manifestazioni
emorragiche severe che pongono a rischio la vita del paziente o non Terapia genica
risultano controllabili con le sole misure emostatiche locali.
Molto recentemente, il difetto genico di cellule staminali e proge-
Per ridurre il rischio di alloimmunizzazione è consigliabile l’utilizzo di
nitori emopoietici di tre pazienti con Sindrome di Wiskott-Aldrich è
piastrine di donatori HLA-compatibili ogniqualvolta ciò sia fattibile. Il
stato corretto in vitro e la reinfusione di queste cellule ha indotto un
ricorso a donatori compatibili può tuttavia non essere possibile nei
pazienti con Malattia di Bernard-Soulier biallelica, che possono non importante miglioramento sia della piastrinopenia che dell’immuno-
avere sulla superficie delle proprie piastrine il complesso glicoprotei- deficienza (Aiuti et al., 2013). L’importante successo lascia sperare
co Ib-IX-V e che possono perciò sviluppare isoimmunizzazione verso che la terapia genica possa rappresentare un’alternativa al trapianto
le piastrine di tutti i donatori che di necessità espongono questi an- di midollo anche in altre forme gravi di piastrinopenia ereditaria, so-
tigeni. In questi casi, le uniche misure terapeutiche con qualche pro- prattutto nei pazienti per i quali non sia stato possibile identificare un
babilità di ripristinare l’efficacia trasfusionale sono l’immunosoppres- donatore compatibile.
sione o, in caso di urgenze, la plasmaferesi (Peaceman et al., 1989).
Splenectomia
Trombopoietino-mimetici La splenectomia, praticata in molti pazienti con piastrinopenia ere-
Molecole non peptidiche che mimano l’azione della trombopoietina ditaria in seguito ad errata diagnosi di ITP, non ha mai portato ad in-
(TPO) sul recettore per questo ormone presente sulle cellule staminali crementi stabili e significativi del conteggio piastrinico. Fanno ecce-
emopoietiche oltre che su megacariociti e piastrine si sono rivela- zione la WAS e la XLT, nelle quali l’asportazione della milza è in grado
te efficaci in forme non genetiche di piastrinopenia, quali l’ITP e la di aumentare il conteggio piastrinico in misura importante vista la
piastrinopenia dei soggetti con epatite da virus C (Kuter et al, 2007; patogenesi, almeno in parte, da distruzione periferica delle piastrine.
McHutchison et al., 2007). Una nuova speranza terapeutica per i pa- Soprattutto nella WAS, la splenectomia aggrava il rischio di infezioni
zienti con piastrinopenia ereditaria è derivata dalla recente osser- già alto in questa malattia per l’associata immunodeficienza. In as-
vazione che il TPO-mimetico eltrombopag è efficace nell’aumentare senza di un donatore di midollo compatibile (si veda sopra), la sple-
il conteggio piastrinico e ridurre la diatesi emorragica nei pazienti nectomia è però da prendere in considerazione, perché aumenta
con MYH9-RD (Pecci et al., 2010). Il farmaco è stato utilizzato con significativamente la sopravvivenza dei pazienti (Mullen et al., 1993;
successo al posto delle trasfusioni piastriniche per consentire ad un Albert et al., 2010; Conley et al., 2003, Syrigos et al., 2011).
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C. Zaninetti et al.
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Piastrinopenie costituzionali: un mondo sommerso
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macrothrombocytopenias and immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost * Lo studio segnala l’alto valore predittivo positivo e negativo della ricerca degli
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Noris P, Pecci A, Di Bari F, et al. Application of a diagnostic algorithm for inherited da Malattia MYH9-correlata.
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** Questo studio ha permesso la validazione dell’algoritmo diagnostico proposto bastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome are not distinct enti-
dal Gruppo Italiano di Studio delle Piastrine nel 2003. ties but represent a variable expression of a single illness. Medicine (Baltimore)
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Noris P, Perrotta S, Bottega R, et al. Clinical and laboratory features of 103 patients
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lelic Ala156Val mutation of GPIbα (Bolzano mutation). Haematologica 2012;97:82- disorder with abnormal platelet function. J Thromb Haemost 2013;11:2039-47.
8. * Recentissimo lavoro che ha portato all’identificazione di una nuova forma di pi-
** Lo studio è la più ampia casistica di pazienti affetti da questa specifica mu- astrinopenia ereditaria.
tazione presente in letteratura, ha permesso per la prima volta una definizione Syrigos KN, Makrilia N, Neidhart J, et al. Prolonged survival after splenectomy in
del fenotipo clinico e laboratoristico di questa che è la forma di piastrinopenia più Wiskott-Aldrich syndrome: a case report. Ital J Pediatr 2011;37:42.
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Noris P, Perrotta S, Seri M, et al. Mutations in ANKRD26 are responsible for a fre- Thrombosis. Management of bleeding and of invasive procedures in patients with
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Blood 2011;117:6673-80. Haemostasis and Thrombosis (SISET). Thromb Res 2009;124:13-8.
Corrispondenza
Carlo L. Balduini, Medicina interna 3, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Università di Pavia, Pavia.
Tel.: +39 0382 502183. E-mail: c.balduini@smatteo.pv.it
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