PRINCIPIOS DE ELECTROFISIOLOGIA CAPITULO 35 ANTIARRITMICOS Dan M. Roden Las células cardiacas individuales se despolarizan y repolarizan para formar potenciales de accién cardiacos unas 60 veces por minuto. La forma de cada potencial de accién y la duracién del mismo estén determinadas por la actividad de canales de iones sobre la super- ‘ficie de células individuales. Asi, cada latido cardiaco es el resultado de! mecanismo electro- ‘fisiolégico sumamente integrado de miltiples canales de iones en muchas células cardiacas. La funcién de dichos canales puede quedar perturbada por factores como isquemia aguda, estimulacién simpética o cicatrices miocdrdicas, que crean anormalidades del ritmo car- diaco: arritmias. Los antiarritmicos por lo general suprimen las arritmias al bloquear el flujo a través de canales de iones especificos, o alterar la funcién del sistema nervioso auté- ‘nomo. Las arritmias varian y se manifiestan desde datos clinicos incidentales, asintomaticos, hasta anormalidades que ponen en peligro la vida. En experiments celulares y en animales, se han identificado los mecanismos que fundamentan las arritmias cardiacas. En algunos seres humanos se conocen los mecanismos precisos, y es posible utilizar tratamiento dirigido contra estos tiltimos. En otros sujetos, slo es posible inferir los mecanismos, y la eleccién de farmacos se basa en gran parte en los resultados de la experiencia previa. La farmacotera- pia antiarritmica posee dos objetivos: terminacién de la arritmia activa o prevencién de la recurrencia. En la actualidad, se encuentra bien fundamentado que los antiarritmicos no sélo ayudan a controlar arritmias, sino que también las causan, en especial durante la tera- péutica a largo plazo. Asi, la prescripcién de antiarritmicos exige que: se excluyan o minimi- cen los factores precipitantes, se elabore un diagndstico preciso del tipo de arritmia (y sus posibles mecanismos), y que quien lo prescribe tenga razén para creer que la farmacotera- ia resultaré beneficiosa, y que se minimizardn los riesgos de la misma. En este capitulo, se esbozan los principios que fundamentan la electrofisiologia cardiaca normal y anormal. Después se presentan los procesos por los cuales los medicamentos regu- lan la electrofisiologia cardiaca, seguidos por una descripcién de las propiedades importan- tes de compuestos individuales. La célula cardiaca en repos CARDIACA EI flujo de iones cargados a través de las membranas celulares a como resultado corrientes inicas que conforman los poten- ciales de accién cardiacos. Los factores que determinan la mag- nitud de corrientes individuales y el modo en que son modifica- os por los férmacos ahora pueden elucidarse a niveles celular y ‘molecular (Fozzard y Arnsdorf, 1991; Snyders y col., 1991). Sin embargo, el potencial de accién es una entidad sumamente inte- srada: los cambios en una corriente producen de modo casi in- evitable cambios secundarios en otras corrientes. Casi todos los antiarritmicos afectan més de una corriente de ion, y muchos provocan efectos auxiliares como modificacién de la contracti- lidad eardiaca 0 de la funcién del sistema nervioso auténomo, De este modo, los antiarritmicos por lo general originan milti- ples efectos y’ pueden resultar beneficiosos o peligrosos en pa- cientes individuales (Roden, 1994), una membrana permeable a K* Los iones se mueven a través de las membranas celulares en respuesta a gradientes eléctricos y de concentracién, no a través de labicapa de lipidos, sino de canales o transportadores de iones especificos. La célula cardiaca normal en reposo conserva un potencial transmembrana de aproximadamente 80 a 90 mY, ne- gativo en el exterior; este gradiente se establece por medio de bombas, en especial la de Ne*.K"-ATPasa, y cangas aniénicas fijas dentro de las células, Hay un gradiente tanto eléctrico como de concentracién que moveria iones del Na* hacia células en reposo (fig. 35-1). Empero, los canales de Na‘, que permiten que el Na* se mueva a lo largo de este gradiente, estén cerrados ante potenciales transmembrana negativos, de modo que el Na* ‘no entra en las células cardiacas normales en reposo. En con- traste, un tipo especifico de proteina de canales de K* (el canal rectficador hacia adentro) se encuentra en una conformacion900 Seccién V Firmacos que afectan las funciones renal y cardiovascular Kt Nat 4mmp 2 fisomm = 140mm ftom oe > ‘acide canals 69 No‘ Sone sso Beano aradienteeléctrico E—eee Fig. 35-1. Gradientes eléetrico y quimico para K* y para Na’ en una ‘lula cardiaca en reposo. Los canales de K* rectificadores hacia adentro estin abiertos (iz- ‘quierda), lo cual permite que los iones de K: se muevan a través de la ‘membrana, y que el potencial transmembrana se aproxime al poten- il de equilibrio del K* (24). En contraste, el Na* no’entra en la célula a pesar de una fuerza impulsora neta grande porque las protei- nas del canal de Na* estén en la conformacién cerrada (derecha) en células en rep0so. fuera Bemlidentro abjerta ante potenciales negativos, es decir, el K* puede mover- se a través de la membrana celular a potenciales negatives en respuesta a gradientes eléctricos o de concentracién (fig. 35-1). Para cada ion individual, hay un potencial de equilibrio, E,, al cual no hay fuerza impulsora neta para que el ion se mueva a través de la membrana; el potencial de equilibrio se calcula me~ diante la ecuacién de Nernst: £,=-61 log He be, 5-1) donde [x], es la concentracién extracelular del ion, y [x], es la ‘concentracién intracelular. Para los valores habituales de K°, el potasio extracelular (K], = 4 mM, y el intracelular [K], = 140 mM, el potencial de equilibrio para K+ calculado, Ey es de ~94 no hay fuerza neta que impulse los iones de K* hacia dentro o fuera de una célula cuando el potencial transmembrana es de -94 mY, que esté cercano al potencial en reposo. Si el potasio extracelular [A], se encuentra alto a 10 mM, como pue- de ocurrir en enfermedades como insuficiencia renal o isquemia rmiocérdica, el potencial de equilibrio det K*, Ey aumenta my. En esta situacién, el K+ tenderé a moverse por su gradiente de concentracién. En realidad, hay excelente concordancia en- tre los cambios del potencial de equilibrio del K°, Ex tebrico, debido a cambios de la concentracién extracelular de potasio, [K), y el potencial transmembrana medido real (fig. 35-2), 1o cual indica que la célula cardiaca normal en reposo es permea ble al K> (porque los canales rectificadores hacia dentro estén abiertos), y que la concentracién del K~ en el espacio intracelu- lar es el principal determinante del potencial en reposo. La abertura de los canales de Na* inicia l potencial de accién: corrientes de iones ‘Si una célula cardiaca en reposo queda despolarizada por arriba de un potencial umbral, las proteinas de los canales de Na’ cam- bian de conformacién hacia un estado conductor (“abierto”); esto permite que entren hasta 107 iones de Na’ por segundo a cada célula, y mueve el potencial transmembrana hacia el potencial de equilibrio de sodio, Ey, (+ 65 mV). Este brote de movimiento del ion del Na* sélo dura alrededor de un milisegundo, después de lo cual la proteina de los canales de Na‘ cambia de conforma- cién con rapidez. desde ¢l estado “abierto” hacia un estado no conductor, “inactivado”. La medicién directa de la corriente del ‘Nat es demandante desde el punto de vista técnico; por ende, en ‘muchos estudios se informa la pendiente ascendente maxima de Ta fase 0 (dV /dtauy © Vnus) del potencial de accién (fig. 35-3), que €s proporcional a la corriente del Na*. La opinién tradicional es {ue los canales de Na’, una vez. inactivados, no pueden reabrirse sino hasta que vuelven a adoptar la conformacion en reposo 0 cerrada. Técnicas electrofisioldgicas que pueden medir el com- portamiento de las proteinas de los canales de iones individus- les estin revelando algunos de los mecanismos detallados de esas transiciones de estado, y los datos obtenidos estén cam- biando algunas opiniones tradicionales, Por ejemplo, una peque’ia poblacién de canales de Na* puede continuar abierta durante la ‘meseta del potencial de accién en algunas células (fig. 35-3). En realidad, un defecto de la region estructural de la proteina de Tos, canales de Na*, que ha sido relacionada en el control de la inac- tivacién de los canales, es 1a causa de una forma del sindrome de OT largo congénito, enfermedad relacionada con repolarize- cin anormal y arritmias graves (Wang y col., 1995). Con todo, fen general, conforme la membrana celular se repolariza, os cam- 100s 3 Ce tesrico = 29) é 2. 60] BE | opserveao 2 4 2 = 20 2 pope eS o 2 5 10 20 50 100 IK, (esesta logaritmica) ‘enn Fig. 35-2. Influencia del K* extracelular sobre el potencial de equili- brio det K+ (Ey) linea punteada, y sobre el potencial transmembrana ‘medido (linea continua). ‘A valores de K+ extracelular > 4 mM, las dos lineas son idénticas, lo cual indica que el K* extracelular sel principal factor que influye sobre el potencial en reposo,corrente do! Nat corronte f tipo L ‘alco tipo Dancap ery rectiicadores tardios ay i) bear bo olen recticadora hacia adentro, hx corriente mareapasos, Intercambio de No"-Ca% Nev K-ATPase Fig. 35-3. Relacién entre un potencial de accidn hipotético a partir de sistema de conduccién y la evolucién temporal de las corrientes quelo generan. ‘Las magnitudes de coriente no estin a escala; Ia coriente del Ne* regularmente es 50 veces mis grande que cualquier otra comiente, tungue Ta porcign que persste en la meseta (fase 2) es pequeta. Se han identficado miltiplestipos de coriente del Ca, corientetan- Storia hacia afvera (Ia), y reetifcadora tarda (/y); es probable que ‘ada una repesente Una proteina de canal diferente. La 4-AP (4 aminopirdina) es un blogueador de lo canales dK" in veo usado ampliamente. La Iyy Puede ser una corient del Cl~en algunas es- peties. Los componemtes de Jy se han separado con base en la rap dezcon que se activa: lentamente(,),répidamente (0 ultrart- pidamente(.)- La cortent ativada por voli, independiente dl tiempo, puede ser acarreada por Cl (Zz) 0 K* (pn, "M" para meseit) (Con autorizacién de Task Force of the Working Group on Archyth- tas ofthe European Society of Cadiolony, 1991), bios del potencial de membrana a los cuales quedan sujetas las proteinas de los canales de Nar, las modifica desde conforma ciones inactivadas hacia descansadas. La relacién entre dispo- nibilidad de los canales de Na* y potencial transmembrana es un determinante de importancia de la conduccién y refractariedad en muchas células (véase mas adelante). Los cambios del potencial transmembrana generados por la corriente del Na* hacia adentro producen, a su vez, una serie de aberturas(y en algunos casos inactivacin subsecvente) de otros canals (fig. 35-3). Por ejemplo, cuando una célula del sistema de conduccin de His-Purkinje queda despolarizada por la co rrinte del Na, los canales de K" “transitorios hacia afuera” cam- bian de conformacién para entrar en un estado abierto 0 de con- Capitulo 35° Anuarritmicos 901 duceién; puesto que el potencial transmembrana al final de la fase 0 es positivo al potencial de equilibrio de potasio, By, la abertura de canales transitorios hacia afuera produce una corrente de K- hacia afuera, o repolarizante (denominada /rc) que cont buye ala fase I “muesca” que se observa en algunos potenciales de accién. Los canales de K* transitorios hacia afuera, al igual {que los canales de Na’, se inactivan con rapidez. Durante la fase 2.de meseta de un potencial de accién cardiaco normal, una co- rriente despolarizante hacia adentro, de manera primatia a tra- vés de los canales de ‘Ca, queda equilibrada por una corriente repolarizante hacia afuera, de manera primaria a través de los canales de K+ (“rectificadortardio”). Las corrientesrectficado- ras tardias (denominadas /;) aumentan con el tiempo, en tanto las corsientes de Ca se inactivan (y, asi, disminuyen con el tiempo); e resultado es repolarizacién de Ia célula cardiaca (fase 3) varios cientos de milisegundos después de la abertura inicial de los canales de Na’. Un defecto det gen que parece codificar para un canal del K°, es el origen de una segunda forma del irome de QT largo congénito (Curran y col. 1995), Espectros de potencial de acc que difieren entre células cardiacas Esta deseripcién general del potencial de accién y las corrientes due lo fundamentan deben modificarse para ciertos tipos de cé- lulas (fig. 35-4), quiz debido @ la variabilidad del niimero o la funcién de canales de iones en células individuales. Las células ventriculares endocardicas carecen de una corriente hacia fuera transitoria notable, en tanto que las células del sistema de con- duccién de His-Purkinje subendocérdico (y en algunas especies de la parte media del miocardio) tienen potenciales de accién muy prolongados (Antzelevitch y col., 1991). Las célules auri- culares muestran potenciales de accién muy breves, quiza pot- que la corriente del K* hacia afuera, 0 repolarizante (Ira) es mas grande, y hay una corriente del K~ repolarizante adicional,acti- vada por el neurotransmisor acetilcolina. Como resultado, la es timulacién vagal acorta los potencisles de accién auriculares. Las células de los nodos sinusal y auriculoventricular (AV) ca recen de corrientes de Na* sustanciales. Ademés, esas células asi como Ias del sistema conductor normalmente muestran el fenémeno de despolarizacién diastdlica esponténea, o fase 4 y, asi, alcanzan de modo esponténeo un umbral para la regenera- ci6n de potenciales de accidn. La tasa de activacién espontinea por lo general es més répida en las cétulas del nodo sinusal que, por ende, sirve como el marcapasos natural del corazén, La despolarizacién fase 4 (por definicién) refleja una corriente neta hacia adentro, aunque no se entiende por completo el mecanis- mo iénico preciso. En algunas células, se ha identficado una corriente marcapasos especifica, denominada J, (DiFrancesco, 1993). Técnicas de biologia molecular y electrofisiologicas moder- nas, mediante las cuales ¢s posible estudiar el comportamiento de proteinas de canales de iones Gnicos en una placa aislada de membrana, han refinado la descripcién de los canales de iones ‘importantes para el funcionamiento normal de las células cat- dliacas y han identificado canales que quizA posean importancia particular en situaciones patologicas. Por ejemplo, en la actuali- dad esth establecido que las corrientes hacia afuera transitoria y rectificadora tardia, en realidad dependen de miiltiples subtipos