MỤC LỤC

I. KHÁI QUÁT VỀ QUÁ TRÌNH PHÂN BÀO-RECEPTORS CỦA THUỐC........................................... 3

I.1 Sự phân chia của các tế bào ung thư.................................................................................................... 3
I.2 Đích tác động của thuốc ...................................................................................................................... 5
II. ALKALOID VINCA................................................................................................................................ 7
II.1 Cấu trúc vi ống ................................................................................................................................... 7
II.2 Cơ chế tác động của alkaloid vinca .................................................................................................... 7
II.3 Các thuốc tiêu biểu của nhóm alkaloid vinca ..................................................................................... 8
II.3.1 Vinblastin .................................................................................................................................... 9
II.3.2 Vincristin ................................................................................................................................... 10
II.3.3 Vinorelbine ................................................................................................................................ 14
II.3.4 Vindesin .................................................................................................................................... 18
III. TAXAN................................................................................................................................................. 22
III.1 Cơ chế tác động............................................................................................................................... 22
III.2 Cấu trúc hóa học: ............................................................................................................................ 23
III.3 Chuyển hóa: .................................................................................................................................... 24
III. 4 Các thuốc tiêu biểu......................................................................................................................... 25
III.4.1 Paclitaxel .................................................................................................................................. 25
III.4.2 Docetaxel ................................................................................................................................. 28
IV.CÁC NHÓM THUỐC KHÁC ............................................................................................................... 32
IV.1 NHÓM EPOTHILONE .................................................................................................................. 32
IV.2 NHÓM NITƠ MUSTARD: ............................................................................................................ 39
V. THÔNG TIN THUỐC SỬ DỤNG HIỆN TẠI ...................................................................................... 45
VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................................................... 45
 Danh sách hình
Hình 1:Quá trình phân bào .................................................................................................. 3
Hình 2: Receptors của thuốc................................................................................................ 5
Hình 3: Quá trình hình thành thoi vô sắc ............................................................................ 5
Hình 4: Sơ đồ đích tác động của nhóm thuốc lên quá trình phân bào ................................. 6
Hình 5: Cấu tạo vi ống ......................................................................................................... 7
Hình 6: Sơ đồ điều chế Vinorelbine .................................................................................. 15
Hình 7: Cơ chế hoạt động của taxol trong sự hình thành vi ống ....................................... 22
Hình 8: Taxane trên thị trường .......................................................................................... 23
Hình 9: Sơ đồ của hóa của Paclitaxel và Docetaxel .......................................................... 24
Hình 10: Sơ đồ chuyển hóa của Cabazitaxel ..................................................................... 25
Hình 11: Sơ đồ tổng hợp epothilone - Giai đoạn 1 ........................................................... 34
Hình 12: Sơ đồ điều chế epothilone .................................................................................. 36
Hình 13: Sơ đồ điều chế epothilone .................................................................................. 37
I. KHÁI QUÁT VỀ QUÁ TRÌNH PHÂN BÀO-RECEPTORS CỦA THUỐC

I.1 Sự phân chia của các tế bào ung thư

Gồm 4 giai đoạn:

Hình 1:Quá trình phân bào

– Giai đoạn G1: là thời kỳ sau gián phân. Tế bào sinh ra enzym cần cho tổng hợp
ADN
– Giai đoạn S: Nhân đôi ADN
– Giai đoạn G2: Thời kỳ tiền gián phân, tổng hợp ARN, topoisomerase I va II
– Giai đoạn M: thời kỳ gián phân, gồm có 4 kì: kì đầu, kì giữa, kì sau và kì cuối

Các kì Đặc điểm Hình

Kì đầu Nhân phồng to, nhiễm sắc thể xuất hiện.
Giữa kì đầu, có thể quan sát được nhiễm sắc
thể kép gồm 2 chromatid dính với nhau ở
phần tâm gọi là cặp chromatid chị em. Hạch
nhân biến mất. Cuối kì đầu, màng nhân biến
mất, thoi phân bào được hình thành từ các
ống vi thể của tế bào chất gồm vi ống thể
cực, vi ống thể tâm động và vi ống thể sao.
Ngoài ba loại trên còn có các ống vi thể tự
do nằm rải rác trong thoi phân bào.
 Kì giữa Nhiễm sắc thể co ngắn tối đa, có hình dạng
nhất định. Chúng tập trung trên mặt phẳng
xích đạo của thoi phân bào.

Kì sau Hai tâm động đột ngột tách đôi làm cho hai
cromatid tách rời nhau. Mỗi cromatid bị kéo
về mỗi cực tế bào với tốc độ khoảng 1
µm/phút. Các ống vi thể tâm động bị rút
ngắn dần, trong khi các ống vi thể cực được
kéo dài thêm làm cho hai cực của thoi phân
bào càng bị đẩy xa hơn. Các ống vi thể tâm
động tiếp tục bị rút ngắn và biến mất khi
cromatid về đến cực tế bào.
Kì cuối Khi các nhiễm sắc thể con về hai cực của tế
bào, chúng tập hợp lại và tháo xoắn tạo
thành mạng nhiễm sắc. Màng nhân tái lập
nhờ các mãnh bám theo nhiễm sắc thể và
nhờ lưới nội sinh chất ráp lại. Hạch nhân tái
hiện từ miền tổ chức hạch nhân ở một số
nhiễm sắc thể. Như vậy, hai nhân con được
hình thành trong tế bào mẹ, mỗi nhân này
vẫn giữ nguyên số nhiễm sắc 2n của tế bào
mẹ.

Khi tế bào hoàn tất chu kỳ, có 3 tình huống có thể xảy ra:
– Tiếp tục đi vào chu kỳ để phân chia
– Biệt hoá thành tế bào chuyên biệt rồi cuối cùng chết
– Đi vào pha G0: Ở các mô ung thư của người, có khoảng hơn 50% tế bào ở giai
đoạn nghỉ, không phân chia. Vì vậy, chúng ít nhạy cảm với hoá trị
I.2 Đích tác động của thuốc

Hình 2: Receptors của thuốc

Hình 3: Quá trình hình thành thoi vô sắc

Các nhóm thuốc điều trị ung thư thường hướng đến các giai đoạn phân chia tế bào. Cụ
thể, ở giai đoạn phân bào, các nhóm thuốc trị ung thư sẽ ức lên các quá trình:
– Hình thành thoi vô sắc
– Hình thành và phân hủy các ống vi thể
 6-MERCAPTOPURINE HYDROXYUREA
6-THIOGUANINE Ức chế ribonucleotide
Ức chế sinh tổng hợp reductase
nhân Purine
Ức chế tổng hợp DNA 5-FLUOROURACIL
Ức chế tổng hợp
METHOTREXATE thymidylate
Ức chế tổng hợp
dihydrofolat reductase, GEMCITABINE
giảm tổng hợp CYTARABINE
thymidylate và purine. FLUDARABINE
Ức chế tổng hợp ADN
BLEOMYCIN
DAUNORUBICIN PLATINUM ANALOGS
DOXORUBICIN ALKYLATING AGENTS
Khóa chức năng MITOMYCIN
topoisomerase Gây gãy chuỗi ADN
L-ASAPARAGINASE
PROTEIN TYROSINE
Cạn nguồn asparagine
KINASE INHIBITORS,
KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG Ức chế tổng hợp protein
Khóa hoạt động của con TAXANES
đường tín hiệu VINCA ALKALOIDS
ESTRAMUSTINE
Ức chế chức năng
của vi ống

ATRA
ARSENIC TRIOXIDE
HISTONE DEACELYASE
INHIBITORS
cảm ứng sự khác biệt

Hình 4: Sơ đồ đích tác động của nhóm thuốc lên quá trình phân bào
II. ALKALOID VINCA

II.1 Cấu trúc vi ống

Vi ống là polymer
protein có ở tất cả các tế bào
sinh vật nhân thực, có đường
kính khoảng 24 mm, bao gồm
hàng nghìn đơn phân (dimer
tubulin gồm α-tubulin và β-
tubulin) sắp xếp lại với nhau tạo
thành vách dạng lưới có từ 10-
15 sợi tiền tơ - protofilament (ở
động vật có vú là 13). Bởi vì
tính định hướng của dimer
tubulin, hai đầu của vi ống có
phần khác nhau. Đầu có thể
thêm vào hoặc loại bỏ dimer
tubulin với tốc độ nhanh hơn
nhiều so với đầu còn lại (đầu
cực âm) gọi là đầu cực dương. Hình 5: Cấu tạo vi ống
Trong quá trình vi ống lắp ráp
thành thoi phân bào, cực âm ở tại cực thoi phân bào, còn cực dương ở xa so với cực của
thoi phân bào. Một đặc điểm nổi bật giúp vi ống luôn thực hiện được vai trò quan trọng
của mình là tính linh động. Tính linh động của vi ống thể hiện ở khả năng thêm vào các
đơn phân làm vi ống dài ra (gọi là polymer hóa) hoặc loại bỏ các đơn phân làm vi ống
ngắn đi (gọi là khử polymer hóa) từ hai đầu của vi ống. Vi ống có thể chuyển từ trạng
thái polymer hóa sang trạng thái khử polymer hóa hoặc ngược lại. Thông thường, đầu cực
dương của mỗi vi ống đều có một lớp tubulin gắn mũ GTP giúp ổn định cấu trúc vi ống.
Khi mũ GTP ngẫu nhiên bị mất thì các protofilament xoay ra ngoài và các vi ống nhanh
chóng bị khử polymer hóa. Trong quá trình hoặc ngay sau khi khử polymer hóa, các tiểu
đơn vị thủy phân GTP liên kết với chúng và trở nên không thể thay đổi. Vì vậy, lưới vi
ống chủ yếu là các tubulin-GDP và bị khử polymer hóa do mất các tubulin-GDP và
oligomer từ đầu cực dương.

II.2 Cơ chế tác động của alkaloid vinca

Nhiều alkaloids tự nhiên được tìm thấy trong Catharanthus roseus có tiềm năng
ngăn chặn sự phân bào. Trái ngược với các taxoids, các alkaloid vinca ngăn chặn sự phân
chia tế bào bằng cách ức chế sự polyme hóa. Chúng liên kết vào bề mặt của 2 dị dimer
(heterodimer) tại lòng ống bên trong tại một vị trí có ái lực cao đơn lẻ trên đầu cực dương
của ống và làm giảm đi sự hấp thu guanosine triphosphat (GTP) cần thiết cho sự kéo dài
của vi ống. Sự liên kết đồng thời với α và β-tubulin gây ra sự liên kết chéo của các
protein dẫn đến một cấu trúc các sợi tiền tơ (protofilament) rất bền. Việc ức chế sự kéo
dài vi ống xảy ra ở nồng độ substoichiometric – tại đó các alkaloid chiếm đóng chỉ
khoảng 1-2% tổng số vị trí ái lực nhưng có thể gây ra ức chế sự sắp xếp các vi ống lên
đến 50%. Tại nồng độ cao, khi alkaloid liên kết với các vị trí ái lực cao trở thành
stoichiometric và các vị trí gắn kết có ái lực thấp hơn và trên thành ống cũng được chiếm
đóng. Sự khử polymer hoá được kích thích dẫn đến sự tiếp xúc với các vị trí gắn kết của
alkaloid bổ sung và kết quả là sự thay đổi mạnh trong cấu hình vi ống. Khối kết tập xoắn
ốc (spiral aggregates), sợi tiền tơ (protofilament) và dạng cấu trúc tinh thể cũng như thoi
vô sắc (mitotic spindle) cuối cùng bị phân hủy. Việc mất trực tiếp thoi vô sắc làm nhiễm
sắc thể (chromosome) bị kết thành khối trong hình dạng dị biệt (balls and stars) dẫn đến
tế bào chết.

Bản chất hóa học đặc điệt của các vị trí gắn kết của các alkaloid vinca vẫn chưa
biết hết vì gặp khó khăn trong việc phát triển và triển khai các thử nghiệm liên kết cũng
như phân tích dữ liệu. Trong 3 loại vinca alkaloid được lưu hành trên thị trường,
vincristine liên kết chặt chẽ nhất trong khi vinblastin có ái lực thấp nhất. Bởi vì các
alkaloid vinca đi vào trong tế bào qua cơ chế khuếch tán thụ động đơn thuần, vinorelbin
và vinblastin không liên kết thân dầu hơn vincristin có thể được hấp thu nhiều hơn vào
mô. Tuy nhiên vincristin bị đào thải chậm khỏi cơ thể và có thời gian bán thải dài nhất
trong 3 chất kết quả là vincristin có thời gian tiếp xúc với tế bào khối u kéo dài. Giống
như các taxane, sự đề kháng của khối u với vinca alkaloid cũng thông qua p-glycoprotein.

II.3 Các thuốc tiêu biểu của nhóm alkaloid vinca

Khi nghiên cứu cây dừa cạn (Catharanthus rosea) nhằm mục đích điều trị đái tháo
đường, 1958 Nobel và cộng sự đã phân lập được một alkaloid có tác dụng làm giảm sự
sinh sản của tế bào tủy xương chuột. Trong đó có 2 alkaloid là vinblastin và vincristin
được sử dụng trong lâm sàng và sử dụng để bán tổng hợp nên vindesin và vinorelbin.
II.3.1 Vinblastin

Tên khoa học IUPAC: methyl (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-ethyl-9-

[(5S,7R,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2H-3,7-
methanoazacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl-
3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate sulfate
1. Công thức phân tử: C46H60N4O13S
2. Tên thương mại (tên biệt dược): Velban ®
3. Tính chất lý hóa: Bột tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt, rất hút ẩm, tan hoàn
toàn trong nước, hầu như không tan trong cồn.
4. Kiểm nghiệm:
Định tính:

IR so sánh với phổ của chất chuẩn

HPLC
Thử tinh khiết:
a. Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg trong carbon dioxide-free water
R và pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi
b. Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và không đậm màu hơn
dung dịch đối chiếu Y7
c. Tạp chất liên quan: HPLC
d. Mất khối lượng do sấy khô
Định lượng: HPLC (giữ dung dịch trong nước đá trước khi sử dụng)
5. Tác dụng dược lý:
a. Vinblastin can thiệp vào phase M của chu trình tế bào bằng cách liên kết
với tubulin và ngăn cản sự hình thành vi ống, kết quả làm phá vỡ sự sắp
xếp của thoi vô sắc, tế bào khối u chết đi.
6. Dược động học:
Hấp thu: Không hấp thu qua đường tiêu hóa
Phân bố: Liên kết mạnh với protein, tập trung trong tiểu cầu
 Chuyển hóa: Chuyển hóa bởi CYP3A thành dạng chất chuyển hóa có họat tính
desacetylvinblastin
Đào thải: Đào thải qua nước tiểu và mật theo phân ra ngoài
Thời gian bán thải: 25 giờ
7. Chỉ định:
Ung thư tinh hoàn di căn (kết hợp bleomycin và cisplatin); Bệnh Hodgkin và các u
hạch khác; Sarcom Kaposi và ung thư mô bào X, u nguyên bào thần kinh
8. Tác dụng phụ và độc tính:
Ngăn cản sinh sản tế bào tủy mạnh; Rối loạn tiêu hóa; Suy yếu cơ, nhược cơ, run
rẩy, bệnh thần kinh ngoại biên; Hội chứng tiết ADH không thích hợp; Gây đờ đẫn,
ảo giác, hôn mê.
9. Liều dùng và đường dùng: IV, 0.1 – 0.15 mg/kg mỗi tuần một lần

II.3.2 Vincristin

1. Tên khoa học IUPAC:

Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-
ethyl-9- [(5S,7R,9S)-5-

ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-
octahydro-2H-3,7-methano

azacycloundecino[5,4-b] indol-9-yl]-6-formyl-5-
hydroxy-8-methoxy-3a,4,5,5a,6,

11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd] carbazole-5-
carboxylatesulfate

2. Công thức phân tử: C46H58N4O14S

3. Tên thương mại (tên biệt dược): Vincran®, Vincasar PFS®, Oncovin®, Marqibo®
 4. Tính chất lý hóa: Bột tinh thể màu trắng hoặc hơi vàng, rất hút ẩm. Hòa tan tự do
trong nước 2.27 mg/L ở 25°C, tan trong cồn. Nhiệt độ nóng chảy 424 - 428° F. pH
3.5 – 4.5
5. Kiểm nghiệm:

Định tính:

A. IR
B. Lắc một lượng chế phẩm tương đương khoảng 1 mg vincristin sulfat khan với 3
ml cloroform (TT), lọc và rửa giấy lọc với 2 ml cloroform (TT). Tập hợp dịch lọc và dịch
rửa, làm bay hơi cloroform đến cắn ở nhiệt độ khoảng 40 oC. Thêm 0,2 ml dung dịch
vanilin 1% trong acid hydrocloric đậm đặc (TT) mới pha vào cắn, sẽ xuất hiện màu cam
sau khoảng 1 phút (phân biệt với vinblastin sulfat). (Theo DĐVN 4)
Thử tinh khiết:

Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg trong carbon dioxide-free water R và
pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi

Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và không đậm màu hơn dung dịch
đối chiếu Y7

pH: Pha loãng 2 ml dung dịch S thành 10 ml bằng carbon dioxide-free water R.
3.5 – 4.5

Tạp chất liên quan: HPLC

A. 3’ – hydroxy – vincristine B. Leurosine

Định lượng
Hoà tan bột thuốc trong một lọ chế phẩm với một thể tích methanol (TT) thích hợp
để thu được dung dịch vincristin sulfat khan có nồng độ khoảng 0,005%. Đo độ hấp thụ
(Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng hấp thụ cực đại 297 nm, dùng mẫu
trắng là methanol (TT).

Tính hàm lượng của C46H56N4O10.H2SO4 theo A (1%, 1 cm). Lấy 177 là giá trị A
(1%, 1 cm) ở bước sóng 297 nm hoặc tiến hành song song với dung dịch vincristin sulfat
chuẩn có nồng độ tương đương trong cùng điều kiện.

Thực hiện như vậy trên 9 lọ nữa. Hàm lượng vincristin sulfat, C46H56N4O10.H2SO4,
trong chế phẩm được tính theo hàm lượng trung bình từ 10 kết quả định lượng trên.
(Theo DĐVN 4)

6. Tác dụng dược lý:

Vincristin liên kết đặc hiệu với tubulin là protein ống vi thể, phong bế sự tạo thành
các thoi phân bào cần thiết cho sự phân chia tế bào. Do đó vincristin có tính đặc hiệu cao
trên chu kỳ tế bào, và ức chế sự phân chia tế bào ở kỳ giữa (metaphase). Ở nồng độ cao,
thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp, làm ngừng phân chia tế bào. Do thuốc có tính
đặc hiệu với kỳ giữa của sự phân chia tế bào, nên độc lực với tế bào thay đổi theo thời
gian tiếp xúc với thuốc.
7. Dược động học:
Hấp thu: Hấp thu kém qua đường tiêu hóa

Phân bố: Liên kết mạnh với protein, không vượt qua hàng rào máu não ở lượng
đáng kể

Chuyển hóa: Chuyển hóa ở gan

Đào thải: Đào thải chủ yếu qua mật vào phân ra ngoài (ở dạng nguyên thủy và
chuyển hóa 70-80%) và nước tiểu

Thời gian bán thải: 85 giờ. Nhờ có thời gian bán thải dài và độ lưu giữ thuốc cao
trong tế bào, nên không cần thiết phải truyền kéo dài.

8. Chỉ định:
Phối hợp với các thuốc hóa trị liệu khác trong điều trị bệnh leukemia cấp, bệnh
Hodgkin, u lympho không Hodgkin, sarcom cơ vân, u nguyên bào thần kinh và u Wilm.
Vincristin cũng tỏ ra có ích trong điều trị bệnh leukemia mạn, sarcom Ewing, u sùi dạng
nấm, sarcom Kaposi, các sarcom mô mềm, sarcom xương, u melanin, đa u tủy, ung thư lá
nuôi, ung thư trực tràng, não, vú, cổ tử cung, ung thư tuyến giáp và ung thư phổi.
9. Tác dụng phụ:

Thường gặp
Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.
Tăng huyết áp hoặc giảm huyết áp.
Táo bón, liệt ruột, đau bụng.
Rụng tóc (12 - 45%). Tổn hại da hoặc mô mềm nếu tiêm thuốc ra ngoài mạch.
Ðau xương, đau vùng xương hàm trên và hàm dưới, đau cổ và họng.
Mất các phản xạ sâu, dị cảm, mất cảm giác ở ngón tay, ngón chân, mất đồng vận,
tác động trên dây thần kinh sọ vận động.

Ít gặp
Sốt, chán ăn, nhức đầu.
Co giật, đặc biệt là ở trẻ em.
Buồn nôn, nôn, viêm miệng.
Mất trương lực bàng quang, đái khó.
Co thắt phế quản, khó thở cấp, thường gặp hơn khi dùng cùng với mitomycin.

Hiếm gặp
Hôn mê (trẻ em).
Hội chứng tiết nhiều hormon chống bài niệu (SIADH).
Viêm mô tế bào, sưng nề.
Mù vỏ não tạm thời, teo thần kinh thị giác dẫn đến mù.

Xử trí
Táo bón và liệt ruột thường gặp và thường kèm theo co cứng bụng. Nên dùng các
chất làm mềm phân, thuốc nhuận tràng và thụt tháo.
Vincristin có thể gây bệnh thận do acid uric nếu u bị tiêu quá nhiều. Khi xảy ra,
cần kiềm hóa nước tiểu, kiểm soát tình trạng tăng acid uric huyết và phải dùng thuốc
ức chế tổng hợp acid uric như alopurinol.
 Ðộc tính trên thần kinh có liên quan đến liều dùng. Cần hết sức chú ý tính liều
vincristin, vì quá liều có thể có hậu quả rất nghiêm trọng thậm chí tử vong. Người
bệnh phải được thông báo về tác dụng độc trên thần kinh nếu dùng vincristin cho
người bệnh đã có bệnh thần kinh từ trước hoặc dùng phối hợp với các thuốc khác độc
trên thần kinh. Hầu hết người bệnh vẫn tồn tại triệu chứng thần kinh nhẹ ở ngón tay,
ngón chân vài tháng sau khi ngừng điều trị.
Trường hợp vincristin gây tiết hormon chống bài niệu, cần hạn chế dùng dịch.
10. Liều lượng:

Vincristin thải trừ chậm nên có nguy cơ gây tích lũy nếu dùng lặp lại. Do đó ít
nhất một tuần mới được dùng một lần.

 Liều dùng cho người lớn:

Tiêm tĩnh mạch 10 - 30 microgam/kg thể trọng hoặc 400 microgam tới 1,4 mg/m2
diện tích cơ thể, mỗi tuần tiêm 1 lần. Giảm 50% liều dùng ở người bệnh có nồng độ
bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.

 Liều dùng cho trẻ em:

Tiêm tĩnh mạch 1,5 - 2 mg/m2 diện tích cơ thể, mỗi tuần tiêm 1 lần. Với trẻ từ 10
kg trở xuống, liều khởi đầu là 50 microgam/kg, mỗi tuần 1 lần. Giảm 50% liều dùng ở
người bệnh có nồng độ bilirubin huyết thanh trên 3 mg/100 ml.
Nếu bị leukemia hệ thần kinh trung ương, cần phải dùng phối hợp với các thuốc
khác, vì vincristin không qua được hàng rào máu - não đủ liều điều trị.
II.3.3 Vinorelbine
1. Công thức phân tử: C53H66N4O20
2. Tên khoa học IUPAC: Methyl (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-
ethyl-9-[(6R,8S)-4-ethyl-8-(methoxycarbonyl)-1,3,6,7,8,9-hexahydro-2,6-
methano-2H-azacyclodecino[4,3-b]indol-8-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl-
3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1Hindolizino[8,1-cd]carbazole-5-
carboxylatedihydrogenbis[(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioate].
Tên thương mại (tên biệt dược): Vinorelbin Ebewe 10mg hoặc 50mg

3. Phương pháp điều chế: Vinorelbine được bán tổng hợp từ vindoline và
catharanthine hoặc từ leurosine. Trong cả hai trường hợp đều đi qua chất trung
gian anhydrovinblastine. Anhydrovinblastine sau đó được phản ứng tuần tự với N-
bromosuccinimide và axit trifluorooctetic, sau đó là tetrafluoroborate bạc để tạo ra
vinorelbine.

Hình 6: Sơ đồ điều chế Vinorelbine

 4. Tính chất lý hóa: Chất rắn, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 235 – 237 oC. Tan tốt
trong nước. Phổ UV cho 4 cực đại hấp thu: 215 nm, 268 nm, 293 nm, 310 nm.
Vinorelbin tatrate ổn định nhất ở pH 3,5. Vinorelbin tatrate ổn định sau khi mở ở
25 oC lên đến 72h.
5. Kiểm nghiệm:

Định tính:

A. Phổ IR
B. Phản ứng của nhóm tartrate
Thử tinh khiết:

Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 0.14 g vào water R và pha loãng tới 10 ml với
cùng dung môi

Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và độ hấp thu của nó tại 420 nm
không lớn hơn 0.03

pH: 3.8 cho dung dịch S

Tạp chất liên quan: HPLC

Boron: tối đa 50 ppm

Dung dịch thử: Hòa tan 0.1 g mẫu thử vào 2ml nước cất tinh khiết, làm lạnh
trong nước đá. Thêm từ từ 10 ml H2SO4 tinh khiết vào, khuấy và làm ấm đến nhiệt
độ phòng. Thêm 10 ml dung dịch carminic acid R trong H2SO4 tinh khiết 0.5g/L.

Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 2.5 ml dung dịch acid boric R 0.572g/L với
100 ml nước tinh khiết. Lấy 2 ml dung dịch này và làm lạnh trong nước đá. Thêm
từ từ 10 ml H2SO4 tinh khiết vào, khuấy và làm ấm đến nhiệt độ phòng. Thêm 10
ml dung dịch carminic acid R trong H2SO4 tinh khiết 0.5g/L.

Mẫu trắng: Làm lạnh 2 ml nước tinh khiết trong nước đá. Thêm từ từ 10 ml
H2SO4 tinh khiết vào, khuấy và làm ấm đến nhiệt độ phòng. Thêm 10 ml dung
dịch carminic acid R trong H2SO4 tinh khiết 0.5g/L.

Sau 45 phút, đo độ hấp thu tại khoảng bước sóng 560 - 650 nm. Giá trị độ
hấp thu cao nhất của dung dịch thử không được lớn hơn dung dịch đối chiếu.

Flouride: tối đa 5 ppm. Sử dụng máy đo điện thế với điện cực chỉ thị chọn lọc Flo
và điện cực đối chiếu Ag-AgCl.
 Ion Ag: tối đa 5ppm. Phát hiện bằng phổ hấp thu nguyên tử

Nội độc tố vi khuẩn: ít hơn 2 IU/mg

Định lượng:

1. HPLC – MS
2. Hòa tan 0.35 g trong 40 ml acid acetic băng. Chuẩn độ với HClO4 0.1M,
xác định điểm kết thúc chuẩn độ bằng điện thế kế. 1ml HClO4 0.1M tương đương với
53.96 mg C53H66N4O20.
6. Tác dụng dược lý:

Vinorelbine liên kết với tubulin và ngăn ngừa sự hình thành của thoi vô sắc, dẫn
tới việc kìm hãm sự phát triển của tế bào khối u ở phase M. Tác nhân này cũng có thể can
thiệp vào axit amin, AMP vòng và chuyển hóa glutathione; sự hoạt động của ATPase phụ
thuộc Ca ++; hô hấp tế bào; và sự tổng hợp nucleic acid và lipid..

7. Dược động học: Thuốc được chuyển hóa ở gan. Liên kết với protein 79,6-
91,2%.Thời gian bán thải 24 giờ.
8. Chỉ định: Vindesine được chỉ định để điều trị ung thư phổi, ung thư vú.

Chống chỉ định: Phụ nữ mang thai (đặc biệt là 3 tháng đầu thai kỳ), phụ nữ cho
con bú. Mẫn cảm với hoạt chất, suy gan nặng.

9. Tác dụng phụ:

Gây suy giảm tủy xương do vậy cần phải giảm liều khi hai hay nhiều thuốc gây
suy giảm tủy xương được sử dụng đồng thời hay liên tiếp.

Tác dụng phụ chính yếu và liều lượng của vinorelbine là giảm bạch cầu. Tỉ lệ bị
ức chế tủy xương dường như không bị ảnh hưởng bởi tuổi tác hoặc trước khi tiếp xúc với
hóa trị liệu. Granulocyte ít hơn 2000 và 500 / cu mm xảy ra ở 90% và 36% bệnh nhân,
tương ứng. Giảm bạch cầu (dưới 4000 / mm2 mm) xảy ra ở 92% bệnh nhân, và ở 15%
bệnh nhân nặng (ít hơn 1000 tế bào / mm2).

Phản ứng có hại:

Thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính. Hiếm: khó thở & co thắt phế quản, phản ứng
da tại chỗ & lan tỏa. mất phản xạ ở gân, liệt ruột nhẹ. Đau bỏng tại nơi tiêm & viêm tĩnh
mạch tại chỗ. Tiêu chảy, táo bón, buồn nôn, rụng tóc.
 Tương tác thuốc:

Tử vong do sốt giảm bạch cầu ở sốt xuất huyết xảy ra ở 3 bệnh nhân dùng
vinorelbine và cisplatin. Nhiễm trùng (loại không xác định) đã được báo cáo ở 11% bệnh
nhân dùng vinorelbine và cisplatin so với dưới 1% số bệnh nhân dùng cisplatin đơn thuần
và nhiễm trùng nặng xảy ra ở 6% bệnh nhân được điều trị phối hợp. Nhiễm trùng đường
hô hấp được báo cáo ở những bệnh nhân dùng vinorelbine và cisplatin (10%) hoặc
cisplatin đơn thuần (3%).

Sử dụng đồng thời vinorelbine và paclitaxel có thể làm tăng nguy cơ bệnh thần kinh.

10. Liều lượng và đường dùng: IV, 2.0 mg/ m2 mỗi tuần
11. Bảo quản: Các lọ nguyên chất phải được bảo quản lạnh ở 2 – 8 oC. Hợp chất này
được ổn định trong điều kiện làm lạnh trong 30 ngày.

II.3.4 Vindesin

1. Tên khoa học IUPAC: Methyl (5S,7R,9S)-9-[(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-5-

carbamoyl-3a-ethyl-4,5-dihydroxy-8-methoxy-6-methyl-3a,4,5,5a,6,11,12,13a
octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazol-9-yl]-5-ethyl-5-hydroxy-
1,4,5,6,7,8,9,10- octahydro-2H-3,7-methanoazacycloundecino-[4,5-b]indole-9-
carboxylate sulfate
2. Công thức phân tử: C43H57N5O11S
3. Tên thương mại (tên biệt dược): Eldisine 5 mg (vindesinsulfate)
 4. Phương pháp điều chế: Vindesine là dẫn chất alkaloid bán tổng hợp đầu tiên
đươc đưa vào điều trị ung thư trong lâm sàng. Chất này được bán tổng hợp từ chất
có trong tự nhiên là vinblastine hay deacetyl-vinblastine bằng phương pháp như
hình sau:

5. Tính chất lý hóa:

Chất rắn, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 230 – 232 oC. Tan hoàn toàn trong nước,
ethanol, không tan trong cyclohexane.

Phổ UV cho 4 cực đại hấp thu: 214 nm, 266 nm, 288 nm, 296 nm.

Vindesine sulfate ổn định nhất ở pH 1,9 và bị tủa khi pH > 6.

Vindesine sulfate 20 g / ml trong dextrose 5 % trong nước, lactate hoặc natri

clorua 0,9 % không bị mất tác dụng sau 4 tuần khi bảo quản lạnh ở -20 oC.

6. Kiểm nghiệm:

Định tính: phổ IR so sánh với phổ chuẩn

Thử tinh khiết:

Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg trong carbon dioxide-free water R và
pha loãng tới 10 ml với cùng dung môi

Độ trong của dung dịch: Dung dịch S trong suốt và không đậm màu hơn dung dịch
đối chiếu Y7

pH: 3.5 – 5.5 cho dung dịch S

Tạp chất liên quan: HPLC

 Vindesine 3′-N-oxide Vinblastine

Desacetylvinblastine hydrazide
Acetonitril: Sắc kí khí. Tối đa 1.5% m/m.

Mất khối lượng do làm khô

Định lượng: HPLC

7. Tác dụng dược lý:

Vindesine bắt giữ các tế bào trong pha giữa phân bào. Nó mạnh gấp 3 lần
vincristine và gấp 10 lần vinblastine điều này đã được nghiên cứu in vitro với liều
được thiết kế để bắt giữ từ 10 – 15% tế bào trong sự phân bào. Tác dụng dược lực
ở liều bắt giữ 40 – 50% tế bào trong sự phân bào của vindesine và vincristine thì
gần bằng nhau. Không giống như vinblastine, vindesine sản sinh ra rất ít tế bào sau
điều trị. Vindesine đã được chứng minh có tác dụng ở những bệnh nhân đã đề
kháng với nhiều thuốc bao gồm cả vincristine.
8. Dược động học: Thuốc được chuyển hóa ở gan. Liên kết với protein 65 – 75 %.
Thời gian bán thải 24 giờ.
9. Chỉ định:
Vindesine được chỉ định để điều trị ung thư máu cấp, u bạch huyết ác tính, bệnh
Hodgkin, tăng bạch cầu cấp tính. Vindesine được chỉ định để điều trị ung thư máu
 cấp ở trẻ có khả năng đề kháng với vincristine và ung thư phổi không phải là tế
bào nhỏ (non-oat cell lung cancer).
Tác dụng phụ:
Chủ yếu là ức chế thần kinh và độc tủy xương.
Suy giảm miễn dịch, đau cơ, rối loạn tiêu hóa.

Chống chỉ định:

Phụ nữ mang thai (đặc biệt là 3 tháng đầu thai kỳ), phụ nữ cho con bú. Trẻ em bị
bệnh bạch cầu lympho cấp tính. Bệnh nhân bị suy giảm tủy xương nặng thì không được
dùng vindesine.

Tương tác thuốc: Gây suy giảm tủy xương do vậy cần phải giảm liều khi hai hay
nhiều thuốc gây suy giảm tủy xương được sử dụng đồng thời hay liên tiếp.

Độc tính thần kinh có khả năng xảy ra sớm hơn và nặng hơn khi dùng đồng thời
với các thuốc khác có tiềm năng gây độc thần kinh.

Thở nhanh và co thắt phế quản nặng khi phối hợp với alkaloids vinca; phản ứng có
thể xảy ra trong vòng vài phút hoặc vài giờ sau khi chất alkaloid vica được tiêm.

Các cơ chế bảo vệ cơ thể thông thường có thể bị ngăn chặn khi dùng vindesine và
khi sử dụng đồng thời với vaccine virus sống có thể làm tăng khả năng nhân lên của virus
vaccine, làm tăng phản ứng phụ, làm giảm đáp ứng kháng thể của bệnh nhân với vaccine.

10. Liều lượng và đường dùng:

Tiêm tĩnh mạch: 3.0 – 4.0 mg/ m2 mỗi 1 – 2 tuần.

Hoặc 1.0 – 1.3 mg/ m2/ ngày trong 5 – 7 ngày, lặp lại 3 tuần.

Hoặc 1.5 – 2.0 mg/ m2 mỗi tuần 2 lần.

11. Dạng bào chế: ở dạng muối sulfate, chế phẩm dạng đông khô vì vậy phải hòa tan
với nước ngay trước khi sử dụng.

Bảo quản: Các lọ nguyên chất phải được bảo quản lạnh ở 2 – 8 oC. Hợp chất này
được ổn định trong điều kiện làm lạnh trong 30 ngày.
III. TAXAN

III.1 Cơ chế tác động

Taxane kháng ung thư ban đầu được phân lập từ vỏ cây của cây thông đỏ Thái
Bình Dương (Taxus brevifolia) nhưng ngày nay được tổng hợp từ tiền chất tự nhiên
không có hoạt tính (10-deacetylbaccatin III) tìm thấy trong lá cây thông đỏ Châu Âu
(Taxus baccata). Tanxane kết hợp với β-tubulin đã được trùng hợp, tại vị trí receptor thân
nước đặc hiệu bao gồm acid amin đầu 31N nằm sâu trong vi ống. Liều điều trị thông
thường (nồng độ nội bào từ 1 đến 2µM), sự liên kết taxane-tubulin giúp cấu dạng tubulin
bền vững ngăn cản chuyển đổi qua lại của GTP, dẫn đến ức chế quá trình giải trùng hợp
trong khi quá trình trùng hợp vẫn hoạt động. Điều này thúc đẩy giai đoạn kéo dài của vi
ống và ức chế sự phân rã của mạng lưới vi thể của thoi vô sắc, gián đoạn quá trình phân
chia tế bào. Quá trình trùng hợp gây ra nhiều cấu trúc không bình thường của thể sao của
mạng lưới vi ống.

Hình 7: Cơ chế hoạt động của taxol trong sự hình thành vi ống
Taxane là chất nền cho P-glycoprotein (P-gp), dòng di chuyển qua protein mang
này là cơ chế chính của tanxane. Nó được chứng minh rằng bệnh nhân có đột biến đa
dạng trên p53 oncogen gây ra biểu hiện quá mức của MAP4, và sau đó thúc đẩy sự trùng
hợp vi ống, cho thấy tăng tính nhạy cảm của taxane và alkaloid vinca. Trong đóL P53
oncogen (gen này kiểm sóat phát triển tế bào, khi đột biến làm tế bào bình thường chuyển
thành dạng bướu) và MAP4 : (protein liên kết với vi ống).
III.2 Cấu trúc hóa học:
Taxan diterpenoid gồm 3 vòng 15C kết hợp với 1 vòng oxetane và chứa một chuỗi
ester β-phenylisoseirine tại C13. Hình 8, 3 chất taxane trên thị trường có nhóm thể khác
nhau tại C13 (benzamido hoặc t-butoxycarboxamido), C10 (-OH, -OCOCH3, hoặc –OCH3)
và/ hoặc C7 (-OH hoặc CH3). Vòng taxane thường chia làm 2 phần, phần diterpenoid rất

Hình 8: Taxane trên thị trường

quan trọng trong việc gắn với receptor, phần chuỗi C13-isoserine, các ester benzoyl và
acetyl ở C2 và C4, các vòng oxetane nguyên vẹn hình thành các nhóm chức thiết yếu.

Tương tác giữa taxane-tubulin được xác định trong sau sử dụng paclitaxel.
Paclitaxel tương tác vị trí gắn kết với β-tubulin ở nhóm C2-benzoyl và C3-benzamido.
Những phân tử độc lập liên kết với β-tubulin rất quan trọng. Vòng oxetane của taxane
tăng ái lực với receptor nhờ liên kết hydro, giúp nhận diện chính xác vị trí tương tác. C1-
OH cũng thúc đẩy sự ổn định cấu hình thông qua sự tương tác giữa các phân tử với nhóm
CO của C2 benzoyl. Vị trí trong cấu trúc paclitaxel quan trọng nhất đối với sự gắn kết
receptor.
III.3 Chuyển hóa:
Taxane chuyển hóa thành chất chuyển hóa ít độc hơn bởi CYP450. Ở người,
CYP2C8 biến đổi paclitaxel thành 6α-hydroxypaclitaxel, hoạt tính kém hơn 30 lần so với
chất ban đầu. CYP3A4 trung gian hình thành các chất chuyển hóa gắn nhóm p-OH vào
nhóm benzamido và benzoyl ở C3’ và C2’, và chất chuyển hóa 10-deacetyl hóa được tìm
thấy trong nước tiểu và huyết tương. Docetaxel bị oxi hóa bởi CYP3A4/5, với CYP3A4
ái lực với thuốc cao hơn CYP3A5 10 lần. Chất chuyển hóa chính là hydroxydocetaxel,
dẫn xuất hydroxymethyl của chuỗi 3-t-butoxycarboxamide. Hydroxydocetaxel bị oxy
hóa và đóng vòng tạo thành isomer oxazolidinedione trước khi đào thải. Cabaxitaxel
chuyển hóa chủ yếu (80%-90%) bởi CYP3A4/5 và CYP2C8 có vai trò chuyển hóa sinh
học. 3 chất chuyển hóa hoạt tính (gồm docetaxel) là kết quả từ O-demethyl hóa tại C7 và/
hoặc C10. Taxane chủ yếu được đào thải qua mật.

Giả thuyết cho rằng C13 đóng vai trò chính trong việc định vị hợp chất vào vùng
xúc tác của CYP450. Cụ thể, vòng 3’-phenyl của paclitaxel định hướng vào C6 cho sự
hydro hóa nhờ tương tác với CYP2C8 trong khi giảm tương tác với CYP3A4. Tính chất
thân nước của 10-acetoxy trong paclitaxel, tăng sự hydro hóa do CYP450 lên 2-5 lần
bằng việc kết dính hoặc tăng cường khả năng xúc tác. Cả 2 dạng iso đều bị ảnh hưởng bởi
sự hiện diện của ester.

Hình 9: Sơ đồ của hóa của Paclitaxel và Docetaxel

 Hình 10: Sơ đồ chuyển hóa của Cabazitaxel
III. 4 Các thuốc tiêu biểu

III.4.1 Paclitaxel

1. Tên khoa học

5,20-Epoxy-1,7-dihydroxy-9-oxotax-11-ene-2,4,10b,13-tetrayl 4,10-diacetate 2-
benzoate 13-[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoate].

2. Tên thông dụng : Paclitaxel (taxol)

3. Tên thương mại
4. Cơ chế tác động
Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxus brevefolia, là một thuốc
kháng ung thư. Paclitaxel làm tăng quá trình trùng hợp các dimer tubulin tạo thành
các vi quản và làm ổn định các vi quản do ức chế quá trình giải trùng hợp. Sự ổn
định này ức chế sự tổ chức lại bình thường của mạng vi quản rất quan trọng ở gian
kì của quá trình phân bào giảm nhiễm, và cả với hoạt động của ty lạp thể.
Paclitaxel gây tạo thành cấu trúc bất thường trong các vi quản trong quá trình phân
bào.
5. Phương pháp điều chế
Taxane kháng ung thư ban đầu được phân lập từ vỏ cây của cây thông đỏ Thái
Bình Dương (Taxus brevifolia)
Ngày nay được tổng hợp từ tiền chất tự nhiên không có hoạt tính (10-
deacetylbaccatin III) tìm thấy trong lá cây thông đỏ Châu Âu (Taxus baccata).
6. Tính chất lý hóa
7. Kiểm nghiệm
Định tính
A. Năng suất quay cực
B. Phổ IR: Sánh với paclitaxel CRS
Hòa tan 0,1g vào 10mL methanol R
Năng suất quay cực :-49.0 – +55.0
Hòa tan 0,25g chế phẩm trong methanol R và pha loãng đến 25 mL với cùng dung
môi.
Thử tinh khiết LC
Kim loại nặng (giới hạn 20 ppm)
Hòa tan 1,0g vào methanol R và pha loãng đến 20mL với cùng dung môi. (12 ml
of the solution complies with test B). Chuẩn bị dung dịch đối chiếu bằng việc dùng
10mL dung dịch Pb chuẩn (1ppm), thu được bằng cách pha loãng dung dịch chuẩn
Pb (100ppm) với methanol R và 2mL dung dịch thử.Thêm 2 mL dung dịch đệm
 pH 3,5 vào 12 mL mỗi dung dịch. Thêm 1,2 mL thioacetamide R, xuất hiện kết
tủa. Màu của dung dịch thử không được đậm màu hơn dung dịch đối chiếu.
Định lượng LC
8. Công dụng- Cách dùng
Thông số dược động học
 Tỷ lệ gắn với protein là 89% (in vitro) và không bị thay đổi khi dùng cùng với
cimetidin, ranitidin, dexamethason, hoặc diphenhydramin. Ở giai đoạn ổn
định, thể tích phân bố là 5-6 lít/kg thể trọng, cho thấy thuốc khuếch tán nhiều
ra ngoài mạch và/hoặc gắn nhiều với các thành phần của mô.
 Thời gian bán thải là 6 - 13 giờ. Sau khi truyền tĩnh mạch, có khoảng 2 - 13%
lượng thuốc được thải qua nước tiểu dưới dạng ban đầu, như vậy là ngoài thận
còn có những đường đào thải khác.
 Ðộ thanh thải từ 0,3 - 0,8 lít/giờ/kg.
Chỉ định: Ðiều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú di căn.
Chống chỉ định
 Không dùng cho người bệnh quá mẫn với paclitaxel hay với bất kỳ thành phần
nào của chế phẩm, đặc biệt là quá mẫn với dầu cremophor EL.
 Không dùng cho người bệnh có số lượng bạch cầu trung tính < 1500/mm3 (1,5
x109/lít) hoặc có biểu hiện rõ bệnh lý thần kinh vận động.
 Người mang thai hay đang cho con bú.
Tác dụng phụ: Tất cả các người bệnh dùng paclitaxel đều bị rụng tóc. Gần 90% bị
suy tủy.
 Thường gặp
Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn như sung huyết, ngoại ban, kém ăn, phù ngoại
biên.
Máu: Suy tủy, giảm nặng bạch cầu trung tính, tới dưới 500/mm3,
giảm tiểu cầu, thiếu máu với Hb < 80 g/lít trong đó 6% có thể chuyển thành thiếu
máu nặng.
Tuần hoàn: Hạ huyết áp không biểu hiện triệu chứng, giảm nhịp tim không biểu
hiện triệu chứng.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đa tiết chất nhờn, táo bón, tắc ruột.
Da: Rụng tóc, kích ứng tại nơi truyền thuốc.
Gan: Tăng transaminase huyết thanh lên tới hơn 5 lần so với bình thường, tăng
photphatase kiềm lên hơn 5 lần và tăng mạnh bilirubin huyết thanh
Cơ - xương: Ðau cơ, đau khớp. Nhiễm khuẩn.
Độc tính, tai biến: Thuốc độc bảng A
 Tương tác thuốc: Cisplatin (thường được dùng trước paclitaxel) làm giảm sự đào
thải paclitaxel qua thận từ 20 đến 25%. Ketoconazol ức chế sự chuyển hóa của
paclitaxel.
9. Liều lượng:Việc điều trị phải bởi thầy thuốc có kinh nghiệm về hóa trị liệu chống
ung thư. Truyền tĩnh mạch với liều 175 mg/m2 trong 3 giờ. Có thể lặp lại sau một
khoảng thời gian ít nhất là 3 tuần. Chỉ dùng liều mới khi số lượng bạch cầu hạt
trung tính lớn hơn 1.500/mm3 và số lượng tiểu cầu lớn hơn 100.000/mm3. Ở người
bệnh có số lượng bạch cầu hạt bị giảm nặng dưới 500/mm3 trong quá trình điều trị
dài hơn bằng paclitaxel thì nên giảm 20% liều dùng.
Do có nguy cơ gây phản vệ, tất cả bệnh nhân dùng paclitaxel cần dùng thêm thuốc
kháng histamine và corticosteroid để giảm nguy cơ phản ứng quá mẫn và tử vong.
10. Dạng bào chế:Dung dịch đậm đặc để pha dịch truyền tĩnh mạch. Thuốc đựng
trong lọ thủy tinh 5 ml, chứa 30 mg paclitaxel và các tá dược cremophor EL và
ethanol.
Bảo quản - Độ ổn định
Các lọ thuốc chưa pha loãng phải để trong hộp, ở nơi có nhiệt độ 15 - 25oC, tránh
ánh sáng mặt trời.
Nếu bảo quản thuốc chưa pha loãng trong tủ lạnh thì có thể bị tủa. Nếu đưa lọ
thuốc có tủa ra nhiệt độ phòng mà tủa tan dù có hay không lắc thì chất lượng thuốc
vẫn tốt. Nếu thuốc vẫn đục hay có tủa thì phải loại bỏ. Ðể thuốc vào tủ đông lạnh
không làm ảnh hưởng đến chất lượng thuốc.
Hạn dùng
Dịch truyền chuẩn bị như trên ổn định về mặt lý hóa trong vòng 27 giờ ở nhiệt độ
phòng (khoảng 250C) và có ánh sáng. Tiến hành truyền dịch ngay hoặc trong vòng
3 giờ sau khi pha xong. Không để dịch truyền đã pha vào tủ lạnh.

III.4.2 Docetaxel
1. Tên khoa học: 5β,20-Epoxy-1,7β,10β-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2,4,13-
triyl 4-acetate 2- benzoate 13-[(2R,3S)-3-[[(1,1-
dimethylethoxy)carbonyl]amino]-2-hydroxy-3- phenylpropanoate].
2. Tên thông dụng
3. Tên thương mại Taxotere ®

4. Cơ chế tác động

Docetaxel là một thuốc chống ung thư tác động bằng cách thúc đẩy sự trùng hợp
tubulin thành các vi ống bền vững và ức chế sự tách rời của chúng dẫn đế n giảm
đáng kể lượng tubulin tự do. Sự kết gắn của docetaxel với các vi ống không ảnh
hưởng đến số lượng tiền tơ (protofilament). In vitro, docetaxel được chứng minh
là có độc tính tế bào chống nhiều dòng tế bào u bướu khác nhau trên loài gă ̣m
nhấ m và người và chống các tế bào u bướu vừa mới được cắt bỏ trên người trong
các thử nghiệm nhân dòng vô tính.
Docetaxel đạt được nồng độ nội bào cao với thời gian lưu dài trong tế bào. Ngoài
ra, docetaxel còn có hoạt tính trên một số, chứ không phải tất cả, dòng tế bào
biểu hiện thái quá p-glycoprotein được mã hóa bởi gen kháng nhiều thuốc.
5. Phương pháp điều chế
6. Tính chất lý hóa
7. Kiểm nghiệm
Định tính
A. Năng suất quay cực
B. Phổ IR
So sánh với docetaxel CRS
Hòa tan 1,0g docetaxel vào ethanol R và pha loãng đến 20mL dung môi
trên.
 Năng suất quay cực :-41,5 - -38,5
Tạp liên quan: LC
Kim loại nặng (giới hạn 20 ppm)
Hỗn hợp dung môi H2O, dimethylformamide (15:85 v/v)
Hòa tan, siêu âm 1,0g vào hỗn hợp dung mọi và pha loãng đến 20 mL với
dung môi trên. Chuẩn bị dung dịch đối chiếu sử dụng dung dịch chuẩn Pb
(1 ppm Pb), pha loãng từ dung dịch chuẩn Pb 100 ppm,
Định lượng LC
8. Công dụng- Cách dùng (Taxotere)
Thông số dược động

 Đặc tính động học của docetaxel là không phụ thuộc liều dùng và phù hợp
với mô hình dược động học ba ngăn với thời gian bán hủy của các pha α,
β và γ lần lượt là 4 phút, 36 phút và 11,1 giờ.

 Sau khi dùng một liều 100 mg/m2 tiêm truyền trong 1 giờ, sẽ đạt nồng độ
đỉnh trung bình trong huyết tương là 3,7 μg/ml với trị số AUC tương ứng là
4,6 giờ.μg/ml.

 Thể tích phân bổ ở trạng thái ổn định 113L. Hơn 95% docetaxel được gắn
với các protein huyết tương.

 Các trị số trung bình của độ thanh thải toàn thân là là 21 l/h/m2

Chỉ định

Taxotere được chỉ định điều trị ung thư vú, những thể đặc biệt của ung thư phổi
(ung thư phổi không tế bào nhỏ), ung thư tuyến tiền liệt, ung thư dạ dày hoặc ung
thư vùng đầu-cổ.

Điều trị ung thư vú tiến xa, có thể dùng Taxotere đơn trị hoặc phối hợp với
doxorubicin, hoặc trastuzumab hoặc capecitabine.

Tác dụng phụ

Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo nhất của Taxotere đơn tri ̣ là: giảm số
lượng hồng cầu hoă ̣c bạch cầu, rụng tóc, buồn nôn, nôn, đau miệng, tiêu chảy và
mệt mỏi.
Độ nặng các phản ứng bất lợi của Taxotere có thể tăng khi Taxotere được dùng
phối hợp với các tác nhân hóa trị khác.
Trong khi đang tiêm truyền thuốc tại bệnh viện, có thể xảy ra các phản ứng dị
ứng sau (xảy ra >1/10): bốc hỏa, phản ứng ngoài da, ngứa; tức ngực, khó thở; sốt
hoặc ớn lạnh; đau lưng; hạ huyết áp.
Độc tính, tai biến

Chống chỉ dịnh

Phản ứng quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc;
Bệnh nhân lúc khởi trị có số lượng bạch cầu trung tính <1.500 tế bào/mm3;

Bệnh nhân bị suy gan nặng;

Chống chỉ định của các thuốc khác phối hợp với docetaxel cũng được áp dụng.

Tương tác thuốc

Các nghiên cứu in vitro cho thấy sự chuyển hóa của docetaxel có thể thay đổi khi
dùng chung với các hợp chất gây cảm ứng, ức chế bởi CYP3A4. Dược động học
của docetaxel, doxorubicin và cyclophosphamide không bị ảnh hưởng khi chúng
được dùng chung. Khi được phối hơ ̣p với docetaxel, đô ̣ thanh thải của
carboplatin cao hơn khoảng 50% giá tri ̣ đã được báo cáo trước đây khi dùng
carboplatin đơn trị. Prednisone không có ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê trên
dược động học của docetaxel. Dexamethasone cũng không ảnh hưởng sự gắn kết
protein của docetaxel.

Docetaxel không ảnh hưởng trên khả năng gắn kế t của digitoxin.

Liều lượng

Docetaxel nên đươ ̣c dùng khi số lươ ̣ng bạch cầ u trung tính ≥1.500 tế bào/mm3.
Trên bệnh nhân bi ̣ số t giảm bạch cầ u, số lươ ̣ng ba ̣ch cầ u trung tin ́ h <500 tế
bào/mm3 kéo dài hơn 1 tuầ n, phản ứng da nă ̣ng hoă ̣c tích lũy, hoă ̣c bê ̣nh lý thầ n
kinh ngoại biên nă ̣ng trong thời gian điề u tri ̣ bằ ng docetaxel, liề u dùng của
docetaxel nên đươ ̣c giảm từ 100mg/m2 còn 75mg/m2 và/hoă ̣c từ 75mg/m2 xuố ng
còn 60 mg/m2. Nếu bệnh nhân vẫn còn xảy ra những phản ứng này ở liều dùng
60 mg/m2, nên ngưng điề u tri.̣

Dạng bào chế: Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền

Bảo quản – độ ổn định:Không bảo quản ở nhiệt độ trên 25°C. Bảo quản thuốc
trong bao bì gốc để tránh ánh sáng.
IV.CÁC NHÓM THUỐC KHÁC

IV.1 NHÓM EPOTHILONE

Epothilone ixabepilone được sử dụng kết hợp với thuốc ức chế tổng hợp thymidylate
capecitabine trong kháng histamine hoặc taxan ung thư vú tiến triển hoặc di căn. Một số
thử nghiệm lâm sàng pha II đã cho thấy tỷ lệ đáp ứng chung đối với tác nhân này lên đến
57% ở những bệnh nhân ung thư vú chưa được điều trị trước đó và lên đến 30% ở những
bệnh nhân đã được điều trị. Sự tồn tại lactam cung cấp sự ổn định cho sự thủy phân trong
cơ thể bằng carboxylesterases, nhưng thuốc được chuyển hóa mạnh mẽ bởi CYP3A4 đến
hơn 30 chất chuyển hóa không hoạt động trước khi bài tiết qua phân. Tương tác với thuốc
với các chất nền CYP3A4, thuốc cảm ứng, hoặc chất ức chế đã được báo cáo, và điều
chỉnh liều lượng có thể được bảo đảm nếu không thể tránh dùng chung. Giống như
cabazitaxel, các phản ứng phụ nghiêm trọng của việc sử dụng ixabepilone hạn chế bao
gồm bệnh lý thần kinh ngoại vi (67%) và giảm bạch cầu trung tính. Giống như paclitaxel,
thuốc đòi hỏi Cremophor EL cho sự hòa tan, do đó có thể phản ứng quá mẫn, và dự
phòng trước là cần thiết. Phác đồ tiêm tĩnh mạch phổ biến nhất là 40 mg/m2 dùng trong 3
giờ mỗi tuần thứ ba.

1. Tên khoa học: IUPAC

Epothilone A: (1R,5S,6S,7R,10S,14S,16S)-6,10-dihydroxy-5,7,9,9-tetramethyl 14
[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]
13,17dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-8,12-dione
Epothilone B: 7,11-dihydroxy-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-thiazol-4-
yl)vinyl]-4,17-dioxabicyclo [14.1.0]heptadecane-5,9-dione
Epothilone C: (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9-tetramethyl-16-[(E)-1-
(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione
Epothilone D: (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-
[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-
dione
Epothilone E: (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihydroxy-3-((E)-1-(2-
(hydroxymethyl)thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl)-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-
dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione
2. Tên thông dụng (gốc): Ixabepilone
3. Tên thương mại (tên biệt dược): IXEMPRA®
 IXEMPRA được cung cấp dưới dạng Bộ Kit chứa một lọ của IXEMPRA®
(ixabepilone) để chích và một lọ DILUENT cho IXEMPRA.

NDC 0015-1910-12 Bộ dụng cụ IXEMPRA® chứa một lọ của IXEMPRA®

(ixabepilone) để chích, 15 mg và một lọ DILUENT cho IXEMPRA, 8 mL

NDC 0015-1911-13 Bộ dụng cụ IXEMPRA® chứa một lọ thuốc tiêm IXEMPRA®

(ixabepilone), 45 mg và một lọ thuốc DILUENT cho IXEMPRA, 23,5 mL

4. Công thức

5. Cơ chế tác động

Ixabepilone là một chất tương tự bán tổng hợp của epothilone B. Ixabepilone liên kết
trực tiếp với các tiểu đơn vị ß-tubulin trên các vi ống, dẫn tới sự đàn áp động lực học cho
vi ống. Ixabepilone ức chế sự bất ổn định động của các ống nghiệm aß-II và aß-II. Điều
này bắt giữ các tế bào trong giai đoạn G2-M của chu kỳ tế bào và gây ra apoptosis tế bào
khối u.
Cơ chế chính của epothilone cũng giống như Taxol là ngăn cản sự phân chia tế bào
bằng cách đính trực tiếp lên bề mặt của ống vi thể. Ống vi thể đóng vai trò quan trọng
trong sự tồn tại và phân chia của tế bào. Để bảo đảm chức năng sinh học, chiều dài của
ống vi thể thay đổi một cách linh hoạt thông qua quá trình polyme và depolyme. Khi
Taxol đính vào bề mặt của các ống vi thể, nó ức chế quá trình depolyme hóa bằng việc
ngăn cản sự chuyển đổi qua lại của GTP và GDP, đồng thời, cũng giúp củng cố sự bền
vững của ống vi thể. Do vậy, tế bào không có khả năng tiến vào Kì giữa (Metaphase) của
nguyên phân, dẫn tới quá trình nguyên phân bị khóa, kéo dài trạng thái phân bào và sự
chết theo chương trình của tế bào (programmed cell death, apoptosis) được khởi động.
 6. Phương pháp điều chế

Tổng hợp:

Do hiệu quả cao và nhu cầu lâm sàng đối với các phương pháp điều trị ung thư,
Epothilone đã là mục tiêu của nhiều tổng hợp tổng thể. Nhóm đầu tiên xuất bản tổng hợp
tổng hợp epothilones là S. J. Danishefsky và cộng sự vào năm 1996. Sự tổng hợp tổng thể
epothilone A này đã đạt được qua ngưng tụ enolate-aldehyde trong phân tử. Các bản tổng
hợp khác của epothilone đã được Nicolaou, Schinzer, Mulzer, và Carreira xuất bản). Các
nguyên liệu chính là aldehyde, glycidols, ketoacid và kết hợp với tiền thân metathesis
olefin thông qua một phản ứng aldol và sau đó nối esterification. Chất xúc tác Grubbs đã
được sử dụng để đóng olefin cuối cùng bis của hợp chất tiền chất. Các hợp chất cuối cùng
là những đồng phân cis và trans.
Một trong tổng hợp của epothilone B được phác thảo dưới đây và được phòng thí
nghiệm của K. C. Nicolaou mô tả. Các phân tích retrosynthetic cho thấy 1, 2, và 3 như
các khối xây dựng

Hình 11: Sơ đồ tổng hợp epothilone - Giai đoạn 1

 Như trong hình 2, axit keto 1 được tạo ra từ aldehyde keto được chuyển đổi thành
ether silic thông qua sự allyl hóa và asylmetyl bất đối xứng của rượu. Ozonolysis của
ether silily và oxy hóa Lindgren-Pinnick của aldehyde cung cấp axit keto. Ketone 2 được
xây dựng thông qua Enders alkylation bắt đầu từ hydrazone. Ozonolysis, bước cuối cùng
của alkyl Enders, sau đó là giảm aldehyde và silicat của rượu kết quả. Sự tan trong nước
của ether benzyl cho rượu, đã bị oxy hóa dưới điều kiện Swern và được alkyl hoá với
chất thử Grignard để tạo ra rượu thứ cấp. Oxy hóa của rượu này với các thuốc thử Ley-
Griffith đã cho các ketone mong muốn. Thiazole 3 được tổng hợp từ este, được làm giảm
với diisobutylaluminium hydrua, và aldehyde đã phản ứng với ylide ổn định trong phản
ứng Wittig. Sự ức chế không đối xứng của aldehyde chưa bão hòa α, β và sự bảo vệ của
nhóm hydroxy cho ether silic, mà olefin cuối cùng đã phản ứng với osmium tetroxide với
một diol đã được cắt với tetraacetat chì để cung cấp aldehyde. Giảm, iodination, và điều
trị với triphenylphosphine dẫn đến muối phosphonium.
 Hình 12: Sơ đồ điều chế epothilone
Các phân đoạn 1, 2, và 3 đã được phản ứng với nhau để cung cấp epothilone B bao
gồm phản ứng Wittig, phản ứng aldol và este hóa Yamaguchi (Hình 3). Dung dịch sắc ký
mỏng được dùng để tách các đồng phân.
 Hình 13: Sơ đồ điều chế epothilone
7. Tính chất
- Bột màu trắng
- Trọng lượng phân tử: 507.68
- Điểm sôi: 680.2 °C tại 760 mmHg
- Điểm nóng chảy: 95-97 °C
8. Kiểm nghiệm

Định tính: IR

Định lượng: HPLC (dựa theo cấu trúc suy luận)

9. Công dụng và cách dùng

- Công dụng
Đơn trị liệu:
Cuộc thử nghiệm trên cánh tay đã ghi nhận 126 phụ nữ bị ung thư vú di căn đã
được điều trị, đã tiến triển thông qua việc thực hiện theo hai hoặc nhiều chế độ hóa trị
liệu, bao gồm cả anthracycline, taxane và capecitabine. Ixempra được dùng với liều 40
mg/m2 tiêm tĩnh mạch trong 3 giờ mỗi 3 tuần, với trung bình 4 chu kỳ. Điểm cuối chính
là tỷ lệ đáp ứng khách quan. Điểm cuối phụ bao gồm thời gian đáp ứng và thời gian để
đáp ứng. Trong số các đối tượng tham gia, có 113 người được đánh giá có đáp ứng. Kết
quả đáp ứng được xác định bởi một cơ sở X quang (IRF) độc lập và các nhà điều tra
nghiên cứu. Tỷ lệ phản ứng khách quan là 12,4% do IRF xác định và 18,3% do các nhà
điều tra xác định. Thời gian đáp ứng trung bình là 6,0 tháng và thời gian trung bình để
đáp ứng là 6,1 tuần.
Liệu pháp kết hợp:
Thử nghiệm nhãn mở này đã ghi 752 đối tượng bị bệnh nhanh chóng tiến triển
thông qua ít nhất hai liệu pháp trước đó (anthracycline và taxane). Các đối tượng được
phân ngẫu nhiên để dùng ixabepilone (40 mg/m2 mỗi 3 tuần) kết hợp với capecitabine
(1000 mg/m2 2 lần/ngày trong 2 tuần, sau đó nghỉ ngơi 1 tuần) hoặc dùng riêng
capecitabine. Sự kết hợp điều trị kéo dài sự tiến triển miễn phí sống sót so với
capecitabine một mình (5,7 tháng so với 4,1 tháng), với sự giảm đáng kể về mặt thống
kê 25% nguy cơ tiến triển bệnh. Tỷ lệ đáp ứng khách quan được quan sát thấy nhiều
hơn hai lần so với đối chứng trong nhóm phối hợp so với nhóm chứng (34,7% so với
14,3%). Thời gian đáp ứng trung bình là 6,4 tháng so với 5,6 tháng.
- Cách dùng
Ixempra được tiêm vào tĩnh mạch qua tĩnh mạch. Bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc
này trong bệnh xá hoặc bệnh viện. Ixempra phải được cho từ từ, và truyền tĩnh mạch có
thể mất đến 3 giờ để hoàn thành.
Ixempra thường được dùng mỗi 3 tuần.
Khoảng 1 giờ trước khi bạn nhận được Ixempra, bạn có thể được cho các loại thuốc
khác để giúp ngăn ngừa một số tác dụng phụ nhất định.
Ixempra có thể hạ thấp các tế bào máu giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng. Điều này
có thể làm cho bạn dễ chảy máu hơn do chấn thương hoặc bị bệnh khi ở chung với
những người khác bị ốm. Máu của bạn có thể cần phải được kiểm tra thường xuyên.
Bác sĩ theo dõi thường xuyên.
Để giảm thiểu nguy cơ xảy ra phản ứng quá mẫn, tất cả bệnh nhân phải được làm
trước khoảng 1 giờ trước khi truyền IXEMPRA với:
Một chất đối kháng H1 (ví dụ, diphenhydramine 50 mg đường uống hoặc tương
đương) và một chất đối kháng H2 (ví dụ, ranitidine 150-300 mg đường uống hoặc
tương đương).
Những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với IXEMPRA cần phải được dùng trước
với corticosteroids (dexamethasone 20 mg tiêm tĩnh mạch, 30 phút trước khi tiêm
truyền hoặc uống, 60 phút trước khi truyền) ngoài việc điều trị bằng thuốc đối kháng
H1 và H2.
- Tác dụng phụ
Những sự cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng đơn trị liệu Ixempra có thể bao
gồm, nhưng không giới hạn, những điều sau đây:
 Bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại vi
Mệt mỏi, suy nhược
Đau cơ - đau khớp, đau cơ xương khớp
Rụng tóc, buồn nôn, nôn
Viêm miệng / viêm niêm mạc miệng
Bệnh tiêu chảy
Các bất thường huyết học
Các tác dụng ngoại ý muốn liên quan đến việc sử dụng phương pháp điều trị phối
hợp Ixempra / capecitabine có thể bao gồm, nhưng không giới hạn, các điểm sau: Hội
chứng Rubella hồng ngoại (bàn tay-bàn chân) Palmar Plantar, chán ăn, đau bụng, rối
loạn móng tay, táo bón
Các bất thường huyết học.
- Bảo quản:

Bộ IXEMPRA phải được cất giữ trong tủ lạnh ở nhiệt độ từ 2 °C đến 8 °C (36 °F
đến 46 °F). Giữ trong bao bì gốc cho đến khi sử dụng để tránh ánh sáng.

- Tính ổn định
Sau khi cấu thành IXEMPRA, dung dịch được cấu tạo nên được pha loãng thêm
với dung dịch truyền tĩnh càng sớm càng tốt, nhưng có thể được lưu trữ trong lọ
(không phải ống tiêm) tối đa 1 giờ ở nhiệt độ phòng và trong phòng. Sau khi pha loãng
với dịch truyền, dung dịch ổn định ở nhiệt độ phòng và trong phòng tối đa 6 giờ. Quản
lý IXEMPRA pha loãng phải được hoàn thành trong khoảng thời gian 6 giờ này. Các
chất dịch truyền đã đề cập trước đây được chỉ định bởi vì pH của chúng ở trong
khoảng từ 6.0 đến 9.0, cần thiết để duy trì sự ổn định IXEMPRA. Không nên dùng các
chất lỏng truyền khác với IXEMPRA.

IV.2 NHÓM NITƠ MUSTARD

Estramustine phosphate sodium

Estramustine phosphat natri là một chất nitrogen mustard liên kết với estradiol
bằng liên kết cacbamat, thường là phosphate, dùng để điều trị ung thư tiền liệt tuyến. Ban
đầu nó được cho là có cơ chế alkyl hóa AND nhưng hiện nay người ta biết được cơ chế
hoạt động của nó là ức chế sự phân bào.

1. Tên khoa học:

 Disodium;[(8R,9S,13S,14S,17S)-3-[bis(2-chloroethyl)carbamoyloxy]-13-methyl-
6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] phosphate

2. Tên thông dụng: Estramustine phosphate sodium

3. Tên thương mại: Emcyt; Estracyt.

4. Công thức

a. Công thức phân tử: C23H30Cl2NO6PNa2

b. Công thức cấu tạo

5. Cơ chế tác động

Estramustine liên kết với MAP-4, ngăn cản sự phân ly của protein và sự trùng hợp
vi ống. Nó cũng có thể ràng buộc trực tiếp đến α- và β-tubulin tại một địa điểm khác với
vinca alkaloid và các vị trí liên kết taxan, mặc dù paclitaxel có tác dụng ức chế không
estromustine chọn lọc với tubulin. Protein gắn kết estramustine c đặc hiệu trong các mô
tuyến tiền liệt được cho là tạo thuận lợi cho hoạt động của nó trong điều trị ung thư biểu
mô u tuyến tiền liệt.

Estramustine có nồng độ thấp nhất đối với mẫu đơn tubulin βm, mà thường có
biểu hiện quá mức trong kháng estramustine ung thư tuyến tiền liệt là một trong những
biện pháp chống lại điều trị này can thiệp.
 Có bằng chứng là estramustin và chất chuyển hóa oxy hóa của nó (estromustin)
gắn vào một protein trong bào tương, đặc hiệu với mô tuyến tiền liệt. Người ta cho rằng
estramustin tương tác với các protein của chất cơ bản của nhân gây ngừng gián phân.

6. Phương pháp điều chế

7. Tính chất lý hóa

Trọng lượng phân tử: 564.347 g/mol

Dạng bột dễ tan trong nước

8. Kiểm định

a. Định tính:

Thử tinh khiết: Vô cơ hóa,

Tạp liên quan:

b. Định lượng:

9. Công dụng, cách dùng:

a. Tác dụng dược lý:

Thuốc được sử dụng bằng đường uống.

Estramustine và estabustine chuyển hóa của nó liên kết với các protein liên kết với
vi chất (MAP) và tubulin, do đó ức chế sự phân chia của tế bào. Trong cơ thể,
estramustine phân hủy thành estrogens (estrone, estradiol) và một dạng thuốc ung thư
(estromustine). Thuốc này hoạt động bằng cách tăng estrogen can thiệp vào ung thư
tuyến tiền liệt và bằng cách làm chậm hoặc làm ngưng sự phát triển của tế bào ung thư.

b. Dược động học:

 Dược động học Estramustin phosphat bị khử phosphoryl nhanh chóng, hoàn toàn
và tạo thành các chất chuyển hóa độc đối với tế bào là estramustin và estromustin. Nửa
đời trong huyết tương của những chất chuyển hóa này khoảng 10-20h, sau đó estramustin
và estromustin được chuyển hóa thành oestradiol và oestron trước khi bài xuất ra ngoài.

Estramustin có thể tích phân bố tương đối nhỏ và tập trung ở mô tuyến tiền liệt.
Ðiều trị bằng estramustin phosphat kéo dài làm tăng nồng độ oestradiol toàn phần trong
huyết tương rồi giảm xuống trong phạm vi tương tự như các mức oestradiol cao gặp trong
các người bệnh ung thư tuyến tiền liệt được chữa bằng liệu pháp oestradiol thông thường.

c. Chỉ định:

Ung thư tuyến tiền liệt (giai đoạn muộn, đặc biệt ở những bệnh nhân có khối u chịu hưng
hoóc môn và như là một liệu pháp chính ở bệnh nhân tiên lượng xấu).

d. Tác dụng phụ:

Tim mạch và máu: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, chậm trễ Na+ và dịch (phù
mắt hoặc mắt cá chân), suy tim sung huyết, IHD, bao gồm nhồi máu cơ tim, huyết khối
tắc nghẽn, tăng huyết áp động mạch.

Tiêu hóa: buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy, suy giảm chức năng gan.

Thần kinh và các cơ quan giác quan: cơ yếu, trầm cảm, nhức đầu, nhầm lẫn, buồn ngủ.

Phản ứng dị ứng: phát ban, phù mạch (trong nhiều trường hợp, kể cả bệnh nhân tử vong,
bệnh nhân đồng thời nhận được chất ức chế ACE). Với sự phát triển của phù mạch, nên
điều trị bằng estramustine ngay lập tức.

Các tác dụng phụ khác: gynecomastia, impotence iv - ngứa và cháy tại chỗ tiêm, huyết
khối tĩnh mạch.

e. Độc tính, tai biến:

Thận trọng ở nam giới có khuynh hướng rối loạn đông máu hoặc người có tiền sử bệnh
mạch não, bệnh mạch vành hoặc bệnh động mạch.

f. Chống chỉ định:

Mẫn cảm, viêm tắc tĩnh mạch cấp tính (có thể tăng lên do sự hiện diện của estrogen
estramustine; ngoại lệ có thể được thực hiện nếu các khối u chính nó là một nguyên nhân
thuyên tắc huyết khối), các biến chứng huyết khối tắc mạch ở giai đoạn cấp tính (bao
gồm cả nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ gần đây).

g. Tương tác thuốc:

Canxi và chất chứa canxi giảm hấp thu, bởi vì trong ống tiêu hóa canxi liên kết với
estramustin và tạo thành một muối canxi không hòa tan của phosphate, chất này không
hấp thụ (nên tránh sử dụng đồng thời).

Việc sử dụng đồng thời glucocorticoids với estrogen, có thể làm thay đổi sự
chuyển hóa của glucocorticoids và sự liên kết của chúng với các protein, làm giảm sự giải
phóng mặt bằng, tăng thời gian bán thải, tăng cường điều trị và tăng cường tác dụng độc
của glucocorticoids (trong và sau khi dùng đồng thời, có thể cần điều chỉnh liều
glucocorticoid). Khi dùng đồng thời với các chất độc gan, nguy cơ độc tính gan tăng lên.
Vắc-xin tiêm, vắc-xin sống hoặc khử hoạt tính - khoảng thời gian giữa lần dùng thuốc
phải từ 3 tháng đến 1 năm.

Trong khi điều trị với estrogen không được khuyến khích để hút thuốc vì tăng
nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng trên hệ thống tim mạch, bao gồm đột quỵ, đột quỵ
nhỏ, viêm tắc tĩnh mạch và nghẽn mạch phổi (nguy cơ tăng với số điếu thuốc hút và tuổi
tác).

Ở những bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt nhận được thêm estrogen, nguy cơ
huyết khối tăng lên làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim.
 Vì dung nạp glucose có thể giảm, nên theo dõi chặt chẽ bệnh nhân tiểu đường
trong quá trình điều trị.

Trong mối liên quan với nguy cơ tăng huyết áp động mạch, cần theo dõi huyết áp
định kỳ. Ở một số bệnh nhân dùng estramustin, phù ngoại biên hoặc suy tim sung huyết
trở nên tồi tệ hơn.

Do estramustine có thể ảnh hưởng đến sự trao đổi chất vôi hoặc phospho, nên thận
trọng khi dùng cho bệnh nhân bị tổn thương mô xương đi kèm với chứng tăng calci huyết
cũng như những bệnh nhân suy thận.

Trong điều trị với estramustin, theo dõi chức năng gan nên được thực hiện thường
xuyên trong những khoảng thời gian nhất định.

Khi làm việc với estramustine, cần phải tuân thủ các quy tắc để xử lý các chất gây
độc tế bào.

Trong trường hợp tiếp xúc ngẫu nhiên với da hoặc mắt, ngay lập tức rửa da bằng
xà bông, nước và rửa bằng nước sạch.

h. Liều lượng:

Uống khi bụng rỗng vào khoảng 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau bữa ăn, thường 3 – 4 lần một
ngày hoặc theo hướng dẫn của bác sĩ.

Liều khởi đầu: bạn dùng 14 mg/kg mỗi ngày, chia đều thành 3 hoặc 4 liều.

Thời gian điều trị bằng thuốc này thường kéo dài trong 30 – 90 ngày trước khi bác sĩ xác
định hiệu quả để bạn có thể điều trị tiếp tục.

Việc điều trị nên tiếp tục miễn là phản ứng thuận lợi kéo dài. Một số bệnh nhân đã duy trì
điều trị hơn 3 năm với liều lượng từ 10 – 16 mg/kg/ngày.

i. Dạng bào chế:

Viên nang, dạng uống, như natri phosphat: 140 mg

j. Bảo quản:

Bảo quản ở nhiệt độ phòng, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Không bảo quản trong phòng tắm hoặc trong ngăn đá.

V. THÔNG TIN THUỐC SỬ DỤNG HIỆN TẠI

VI. TÀI LIỆU THAM KHẢO

https://www.mims.com/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound?term=vindesin

Dược Điển Việt Nam IV

British Pharmacopoeia 2013

“Thoi phân bào và sự di chuyển của nhiễm sắc thể trong quá trình nguyên phân ở tế bào
nhân thực dưới góc độ phân tử”, Nguyễn Thị Thảo, khoa Sinh học, Trường Đại học Vinh.