# 10: Supercells inmunes purgan la leucemia

Una nueva terapia convierte las propias células de los pacientes de leucemia en asesinos contra el
cáncer. Es posible que un día ayude a combatir otros cánceres, también.

El oncólogo David Porter cruzaba el patio de la Universidad de Pensilvania en septiembre de 2010

cuando recibió la llamada. Uno de sus pacientes con leucemia en etapa avanzada tenía bajos niveles de
electrolitos y comprometía la función renal, informó la persona que llamó. Una fiebre aguda,
escalofríos y náuseas sugirieron un caso clásico de gripe.

Porter sabía que no era la gripe. Algo mucho más trascendental estaba sucediendo. "Su enfermedad
debe estar respondiendo", pensó. Solo dos semanas antes, Porter y su colega Carl June habían
inyectado a tres pacientes con leucemia con versiones genéticamente modificadas de sus propias
células inmunes para buscar y destruir su cáncer. Los síntomas de gripe fueron la primera señal de que
estas superceldas diseñadas funcionaban, y solo mejoraron desde allí.

En agosto pasado, Porter y June informaron en The New England Journal of Medicine que, en el plazo
de un mes, habían provocado la remisión de los cánceres en dos de tres pacientes con leucemia. "Lo
que no pudimos hacer con la quimioterapia", dice Porter, "pudimos hacerlo en cuatro semanas con
terapia inmune". El ensayo abre la puerta a nuevas terapias para las miles de personas con leucemia y
quizás, en el futuro, los millones que sufren de otros cánceres.

La leucemia es un cáncer de la sangre, generalmente de glóbulos blancos llamados células B. Cuando

están saludables, las células B son una parte integral del sistema inmune, lo que produce anticuerpos
que reconocen y combaten los patógenos. Pero las células B cancerosas no solo son inútiles para
combatir las infecciones, sino que también crecen fuera de control, lo que provoca ganglios linfáticos
inflamados, anemia e infecciones frecuentes. Aunque muchas personas pueden sobrevivir a la leucemia
con quimioterapia y otras drogas, los pacientes de Porter no respondieron a ninguno de los tratamientos
disponibles.

La estrategia de Porter y June fue permitir que el propio sistema inmunitario del cuerpo eliminara las
células cancerosas. Su arma de elección fue otro tipo de glóbulo blanco, la célula T, que identifica
patógenos extraños y libera enjambres de químicos asesinos, llamados citocinas y quimiocinas, para
erradicarlos. Las células T no atacan las células B cancerosas porque las reconocen como parte del yo.
Pero si los investigadores pudieran enseñar a las células T específicamente a las células B, quizás la
terapia inmune podría hacer lo que la quimioterapia no podría hacer. El objetivo que Porter y June
eligieron en última instancia fue CD19, una proteína en la superficie de las células B solamente,
descubierta por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard en la década de 1980. Dirigir
CD19 eliminaría las células B saludables junto con el cáncer, incluso después de la terapia, Porter y
June lo sabían. Pero razonaron que podrían ayudar al cuerpo a compensar con inyecciones periódicas
de inmunoglobulina, un cóctel de anticuerpos de miles de donantes de sangre utilizados para combatir
las infecciones en pacientes con sistemas inmunes comprometidos.

Armados con una estrategia y un objetivo, Porter y June pasaron los últimos años perfeccionando su
enfoque, incluido el desarrollo de un virus sintético para entregar genes que programarían las células T
para buscar CD19. En agosto de 2010, respaldados por $ 1 millón en fondos privados, comenzaron una
prueba de tres personas. Extrajeron sangre de los pacientes, aislaron las células T y las infectaron con el
virus modificado. Los pacientes recibieron inyecciones de sus células T genéticamente modificadas
durante tres días, y luego comenzó el juego de espera.
Tomó menos de un mes para que los resultados superaran las expectativas más altas de Porter. Cuando
se les inyectó, los tres pacientes tenían cada uno más de dos libras de tumor. Durante años, en un caso,
una década, su cáncer había resistido todos los tratamientos que los médicos podían brindarle. Sin
embargo, cuatro semanas después de recibir las células T modificadas, casi todo había desaparecido.
Mil células cancerosas murieron por cada célula T inyectada, calcula el equipo. Dos de los pacientes
ahora están en remisión completa, y el tercero tiene muchas menos células de leucemia que antes.

Porter, junio, y sus colegas de repente se convirtieron en el centro de atención. Dado que muchas
formas de leucemia involucran a las células B, el enfoque centrado en CD19 debería funcionar
teóricamente para alrededor de las tres cuartas partes de los pacientes con cáncer de sangre. Algunos
científicos creen que el tratamiento podría ser útil para una lista de otros cánceres también. No es de
extrañar que el equipo de Penn haya sido asediado por súplicas para entrar en ensayos clínicos y otros
tipos de ayuda.

Sin embargo, los investigadores lo están tomando con calma. Porter y su equipo saben que no deben
mirar demasiado lejos después de una prueba tan pequeña. Tendrán que abordar los efectos
secundarios, como los síntomas de gripe y la insuficiencia renal que se produjo en un paciente debido a
todas las células muertas que el cuerpo tuvo que limpiar de la sangre. Porter también controlará la salud
a largo plazo de los pacientes; dado que carecen de células B sanas, pueden requerir inmunoglobulina
de por vida para ayudar a resistir otros cánceres, trastornos del sistema inmune y enfermedades
infecciosas.

El objetivo principal del equipo en este momento es descubrir qué hizo que el tratamiento funcionara
tan bien. Pueden ser los maestros que le dieron la orquesta a la partitura, pero no están seguros de qué
instrumentos condujeron al sonido exitoso. Una semana después del lanzamiento del documento de
Porter de 2011, un equipo que realizó un estudio similar en el Centro de Cáncer Memorial Sloan-
Kettering informó solo un éxito moderado en una prueba de nueve pacientes. Porter y June ahora están
participando en un nuevo ensayo, financiado por el National Cancer Institute, que administrará a una
docena de pacientes una mezcla de células cincuenta y cincuenta de los grupos Penn y Sloan-Kettering.
Ver cómo se comportan las células permitirá a los equipos ver cómo difieren y sacar conclusiones sobre
por qué.

Saltar de la leucemia a otros cánceres requerirá aún más tiempo. "El reto es encontrar objetivos que
existen en otros tipos de células cancerosas pero no en las células normales", dice el oncólogo
pediátrico Stephan Grupp del Hospital de Niños de Filadelfia, que trabajó con Porter para probar el
tratamiento en ratones. No será fácil, pero Porter tiene la esperanza de que algún día los médicos
especializados en otros cánceres experimenten lo que hizo cuando examinó a uno de sus pacientes con
leucemia no mucho después de esa llamada telefónica al quad: sintió debajo del brazo del hombre sus
ganglios linfáticos , que había sido agrandado por el cáncer durante años. Porter estaba asombrado. La
hinchazón había desaparecido.

Las células inmunes como estas células T se pueden programar genéticamente para
reconocer las células cancerosas de los pacientes con leucemia, preparándose para
la demolición.
#10: Immune Supercells Purge Leukemia
A new therapy turns leukemia patients’ own cells into cancer assassins. It may one
day help fight other cancers, too.

Oncologist David Porter was walking across the quad at the University of Pennsylvania
in September 2010 when he got the call. One of his advanced-stage leukemia patients
had low levels of electrolytes and compromised kidney function, the caller reported. A
spiking fever, chills, and nausea suggested a classic case of flu.

Porter knew it wasn’t the flu. Something far more momentous was happening. “His
disease must be responding,” he thought. Just two weeks earlier Porter and his colleague
Carl June had injected three leukemia patients with genetically modified versions of
their own immune cells to seek and destroy their cancer. The flulike symptoms were the
first sign that these engineered supercells were working, and it only got better from
there.

Last August Porter and June reported in The New England Journal of Medicine that
within a month they had driven the cancers in two of three leukemia patients into
remission. “What we couldn’t do with chemotherapy,” Porter says, “we were able to do
in four weeks with immune therapy.” The trial opens the door for new therapies for the
thousands of people with leukemia and perhaps, down the road, the millions suffering
from other cancers.

Leukemia is cancer of the blood, usually of white blood cells called B cells. When
healthy, B cells are an integral part of the immune system, making antibodies that
recognize and fight pathogens. But cancerous B cells are not only useless for fighting
infection, they also grow out of control, leading to swollen lymph nodes, anemia, and
frequent infections. Though many people can survive leukemia with chemotherapy and
other drugs, Porter’s patients had not responded to any of the available treatments.

Porter and June’s strategy was to enable the body’s own immune system to eliminate the
cancer cells. Their weapon of choice was another type of white blood cell, the T cell,
which identifies foreign pathogens and unleashes swarms of killer chemicals, called
cytokines and chemokines, to eradicate them. T cells do not attack cancerous B cells
because they recognize them as part of the self. But if the researchers could teach T cells
to target B cells specifically, perhaps immune therapy could do what chemotherapy
could not. The target Porter and June ultimately chose was CD19, a protein on the
surface of B cells only, discovered by researchers at Harvard Medical School in the
1980s. Targeting CD19 would wipe out healthy B cells along with the cancer even after
the therapy, Porter and June knew. But they reasoned that they could help the body
compensate with periodic injections of immunoglobulin, a cocktail of antibodies from
thousands of blood donors used to fight infection in patients with compromised immune
systems.

Armed with a strategy and a target, Porter and June spent the past several years honing
their approach, including developing a synthetic virus to deliver genes that would
program T cells to hunt down CD19. In August 2010, backed by $1 million in private
funding, they began a three-person trial. They drew blood from the patients, isolated the
T cells, and infected them with the engineered virus. The patients received injections of
their genetically modified T cells over three days, and then the waiting game began.

It took less than a month for the results to surpass Porter’s loftiest expectations. When
injected, the three patients were each carrying more than two pounds of tumor. For years
—in one case, a decade—their cancer had withstood every treatment doctors could
throw at it. Yet four weeks after receiving the modified T cells, nearly all of it was gone.
A thousand cancer cells died for every T cell injected, the team calculates. Two of the
patients are now in complete remission, and the third has far fewer leukemia cells than
before.

Porter, June, and their colleagues suddenly became the center of attention. Since many
forms of leukemia involve B cells, the CD19-focused approach should theoretically
work for about three-quarters of blood cancer patients. Some scientists believe the
treatment might be useful for a slate of other cancers as well. No wonder the team from
Penn has been besieged by entreaties for entry into clinical trials and other sorts of help.

The researchers are taking it slow, however. Porter and his team know not to look too far
ahead after such a small trial. They will have to address side effects such as the flulike
symptoms and the kidney failure that occurred in one patient due to all the dead cells the
body had to cleanse from the blood. Porter will also monitor the patients’ long-term
health; since they lack healthy B cells, they may require lifelong immunoglobulin to
help resist other cancers, immune disorders, and infectious disease.

The team’s primary goal at the moment is figuring out what made the treatment work so
well. They may be the maestros who gave the orchestra the sheet music, but they are not
sure which instruments led to the successful sound. A week after the release of Porter’s
2011 paper, a team conducting a similar study at Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center reported only moderate success in a nine-patient trial. Porter and June are now
participating in a new trial, funded by the National Cancer Institute, that will administer
about a dozen patients a fifty-fifty mixture of cells from the Penn and Sloan-Kettering
groups. Watching how the cells behave will let the teams see how they differ and draw
conclusions about why.

Jumping from leukemia to other cancers will require even more time. “The challenge is
finding targets that exist on other types of cancer cells but not on normal cells,” says
pediatric oncologist Stephan Grupp of the Children’s Hospital of Philadelphia, who
worked with Porter on testing the treatment in mice. It will not be easy, but Porter is
hopeful that one day doctors specializing in other cancers will experience what he did
when examining one of his leukemia patients not long after that phone call on the quad:
He felt under the man’s arm for his lymph nodes, which had been enlarged by the cancer
for years. Porter was astonished. The swelling was gone.

Immune cells like this T cells can be geneticalty progrmmed to recognize leukemia
patients´ cancer cells, setting up for demolition.