Nukleozidi, nukleotidi i

nukleinske kiseline

Prof. dr. Silvana Raić-Malić

Fakultet kemijskog inženjerstva i tehnologije

Nukleozidi u primarnom metabolizmu

CO2
polisaharidi
fotosinteza
(u biljkama)

O HO
O
OH O
HO šećeri
SCoA HO
O
OH
izvori ugljika i energije
acetil- pirogrožđana OH
-koenzim A kiselina glukoza
HO O OH
O OH
P
HO O-
HO OH
fosfat

ciklus NH2
limunske ATP
kiseline O OH N
N
P
HO O N N
O
HOOC R COOH
COOH
HO COOH
H NH2
limunska HO OH
aminokiselina
kiselina nukleotidi, npr. AMP

kemijske reakcije u
proteini nukleinske kiseline
živim organizmima
u građi i kao katalizatori

1
 Nukleozidi

„ 1869. g. MIESCHER otkrio nukleinske kiseline

„ 1944. g. AVERY dokazao genetsku funkciju DNA
„ 1953. g. WATSON i CRICK daju model dvostruke
uzvojnice DNA

4
3N 5
PIRIMIDINSKE
2 6
N
1

CITOZIN, URACIL, TIMIN (C, U, T)

NH2 O O
CH3
N HN HN
1 1 1
O N O N O N
H H H

2
 6 7
N
1N 5
PURINSKE 4
8
2 N
N 9
3
H

ADENIN, GVANIN (A, G)

NH2 O
N N
N HN
9 9
N N H2N N N
H H

5
O 1H HO O OH HO 5 O H
4 H 1 4 H 1
H OH 3 2 3 2 OH
H
H OH OH OH OH OH
4
H OH β α
5CH OH J1,2 = 0 - 8 Hz J1,2 = 3,5 - 8 Hz
2

RIBOZA 2-DEOKSIRIBOZA
HO 5 O OH HO 5 OH
O
4 1 4 1
3 2 3 2
OH OH OH

β-D-ribofuranoza 2-deoksi-β-D-ribofuranoza

3
 PIRIMIDINSKI RIBONUKLEOZIDI

O NH2
uracil
NH citozin
NH
N N
HO O O HO O O

riboza β riboza
HO OH HO OH

-IDIN URIDIN CITIDIN

PURINSKI RIBONUKLEOZIDI
H N NH2
H2N N O

N N adenin
gvanin
N N

HO N HO N
O O

riboza riboza
HO OH HO OH

-OZIN GVANOZIN ADENOZIN

PIRIMIDINSKI DEOKSIRIBONUKLEOZIDI

NH2 H3C O

NH NH
N N
HO O HO
O O O

2-deoksiriboza 2-deoksiriboza
HO HO

DEOKSICITIDIN DEOKSITIMIDIN

PURINSKI DEOKSIRIBONUKLEOZIDI

N NH2 H
H 2N N O

N adenin N gvanin
N N
HO N HO N
O O
2 2
2-deoksiriboza 2-deoksiriboza
HO HO

DEOKSIADENOZIN DEOKSIGVANOZIN

4
 Tautomerija
• Broj tautomernih oblika ovisi o broju egzocikličkih OH- i
NH2-skupina
• Tautomerna ravnoteža je jako pomaknuta na stranu
diketo-oblika kod uridina i timidina, odnosno keto-amino-
oblika citidina:
O OH O

NH N N

N O N O N OH
R R R

O OH O
H3C H3C H3C
NH N N

N O N O N OH
R R R
NH2 NH NH

N NH N

N O N O N OH
R R R

Tautomerija
• Kod gvanozina ravnoteža je pomaknuta na stranu keto-
amino- oblika, kod adenozina prema aminu:
O
OH
N
HN N
N
H2N N N
H2N N N
R
R
keto enol

NH
NH2
N
N HN
N

N N
N N
R
R
amin imin

• Uvođenje elektronegativnih supstituenata pomiče ravnotežu

prema enolu, odnosno iminu

5
U molekuli DNA dušične baze mogu biti
u sin ili anti konformaciji

Konfiguracijski izomeri šećernog prstena u nukleozidima

HO Baza HO Baza HO Baza

O O O HO Baza
O
OH OH OH OH

OH OH OH OH
ribo- arabino- ksilo- likso-

6
 Nukleotidi
O
4
5 3 NH

O 6 1 2
5' N O
O P O O
O 4' 1'
esterska veza
3' 2'
N-glikozidna veza
OH OH
NUKLEOTIDNA VEZA

URIDIN-5’-FOSFAT (UMP)

Nukleotidi
• β-D-ribofuranoza i 2-deoksi-β-D-ribofuranoza vežu se na
anomerni ugljik heterocikličke baze Ö nukleozid
• Vezivanje fosfata na C-5’ Ö nukleotid

7
 Nukleotidi
NH2
N
N
O O O 9
N N
5'
O P O P O P O O
O O O 4' 1'
3' 2'

OH OH

Adenozin-5’-trifosfat ATP

Fiziološki značajni nukleotidi

• NADH i FADH2 – koenzimi, prijenosnici elektrona
pri oksidaciji molekula
• Reaktivni dio molekule NADH - nikotinamidni
prsten, u oksidaciji NAD+ prima vodikov atom i dva
elektrona (NADH - reducirani oblik)
• Sudjeluje u stvaranju ATP-a
nikotinamid adenin NH2
O NH2 N
N
NH2 N O O
N
H2 C O P O P O N
+ N
N O OH O OH O N HO C H O- O- O
P P N
O HO C H
O O HO C H
OHO OH H 1'CH2 OH OH
1
OH O 9 10 N
R H3 C N 2 O
riboza riboza 8

R =H NAD (nikotinamid-adenin-dinukleotid) NH FAD (flavin-adenin-dinukleotid)

H3 C 7 N 3

R = PO3H2 NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat)

6 5
4
izoaloksazinski prsten
O

8
 Fiziološki značajni nukleotidi
• Reaktivni dio FAD - izoaloksazinski prsten,
prihvaća dva vodikova atoma sa supstrata
(FADH2 reducirani oblik) molekule
• NADPH (nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat) -
esterski vezan fosfat na 2'-hidroksilnu skupinu
• Prenosi elektrone, no većinom služi u
reduktivnoj biosintezi, dok NADH sudjeluje u
stvaranju ATP-a

Fiziološki značajni nukleotidi

• Ciklički GMP (gvanozin-monofosfat) - sudjeluje u
otvaranju i zatvaranju Na+-kanala u vanjskoj staničnoj
membrani

• Adenozin-trifosfat (ATP) - aktivni oblik molekule je

kompleks s ionima Mg2+ ili Mn2+, molekula bogata
energijom koja se oslobađa hidrolizom u ADP i
ortofosfat (Pi) ili u AMP i pirofosfat (PPi), služe kao
kotransmitori u prijenosu signala

• cAMP (ciklički AMP) i cADPR (ciklička ADP-riboza)-

posrednici (second messengers) u djelovanju
hormona (adrenalina i glukagona)

9
 Fiziološki značajni nukleotidi
• Koenzim A (CoA) - nosač aktiviranih acetilnih i drugih
acilnih skupina. Reaktivno mjesto CoA je skupina -SH
preko koje se tioesterskim vezom vežu acilne skupine
riboza-3'-fosfat difosfat pantoinska β -alanin cisteamin
NH2 kiselina
N
N
HO H
OH O OH H H
N 5' O N N
N 2' 3' P P SH
1' O
4' O O H C
3 CH3 O O
OHO O
O
P pantotenska kiselina (vitamin B5)
HO OH
pantetein

4-fosfopantetein
koenzim A

Koenzim A (CoA)

Nukleinske kiseline
„ Polimeri ribofuranoznih
prstena povezanih preko
fosfatne esterske skupine

„ Svaka riboza je povezana s

bazom

„ Ribonukleinska kiselina
(RNA)

„ Deoksiribonukleinska kiselina
(DNA) =>
PRIMARNA STRUKTURA DNA –
redoslijed nukleozida

10
 Ribonukleinska kiselina
• β-D-ribofuranozid vezan za heterocikličke baze (citozin,
uracil, adenin i gvanin) preko anomernog C-atoma

=>

Deksiribonukleinska kiselina

• β-D-2-deoksiribofuranoza
• Heterocikličke baze: citozin, timin (umjesto
uracila), adenin i gvanin
• Međusobno povezane preko fosfatno
esterske skupine u primarnu strukturu

11
 Osnovna svojstva strukture molekule
DNA (Watson-Crickov model)

• DNA je desna dvostruka uzvojnica sačinjena od dvije niti

polideoksiribonukleotida (promjer oko 2 nm)
– okosnica molekule DNA sačinjena je od šećera deoksiriboze i
fosfatnih skupina, a njezine dvije niti su antiparalelne (3’→ 5’ i 5’→
3’)
• Nabijene fosfatne skupine okrenute su prema van
– dvije niti DNA povezane su vodikovim vezama između dušikovih
baza koje se nalaze u središtu uzvojnice
– parovi baza uvijek su A=T i C≡G (dvije niti DNA su komplementarne)
– hidrofobne interakcije između susjednih parova baza u DNA daju
dodatnu čvrstinu dvostrukoj uzvojnici (engl. stacking)
– razmak između susjednih baza je 0,34 nm
– parovi baza su zakrenuti za 36° (10 parova baza = 1 okret = 3,4 nm)

Sparivanje baza

SEKUNDARNA STRUKTURA – definirana načinom sparivanja baza

12
 Međusobno povezivanje nukleotida u
uzvojnicu DNA
• Antiparalelne uzvojnice, dva
komplementarna polinukleotidna lanca
tvore uzvojitu strukturu, helix
• Watson i Crick, 1953. god.
NH2
5' N A
N
O
N N
O P O NH2
O- O
N
C
O
N O O
O P O G
O- O N
NH

O N N NH2
O P O O
O
O- H3C NH
O T
N O
O P O O
O-
O
O P
3'
=>
O-

13
Model molekule DNA po Watsonu i Cricku

• Desna dvostruka uzvojnica promjera oko 2 nm

• Baze su smještene u unutrašnjosti, fosfati i
šećeri na vanjskoj strani uzvojnice
• Ravnine baza približno su okomite na os
uzvojnice
• Ravnine u kojima leži deoksiroboza gotovo su
okomite na ravnine baza
• Razmak između susjednih baza je 0,34 nm
• Parovi baza međusobno su zakrenuti za 36°

Litografija «vrpca bez kraja» (M. C. Escher / Cordon Art, Nizozemska)

14
 Međusobno povezivanje nukleotida u
uzvojnicu DNA

DNA heliks
• Dva komplementarna polinukleotidna
lanca tvore uzvojitu strukturu, heliks
• Watson i Crick, 1953.

TERCIJARNA STRUKTURA – raspored

svih atoma u prostoru

Organizacija staničnog genoma

• DNA pakirana u kromosome
• DNA omotana malim proteinima – histoni: H1, H2A, H2B, H3 i H4
• Kromatin – kompleks eukariotske DNA i proteina
• Udruživanje kromatina u kromosome
• Ukupna duljina DNA u ljudskoj stanici 2m, promjer jezgre 5-10 um

15
• Ljudski genom podijeljen je na 24 kromosoma (22 autosoma i
2 spolna kromosoma)

16
 Geni na X i Y kromosomu

• Hemofilija - genetički poremećaj smanjenog zgrušavanja krvi

zbog nedostatka supstrata tromboplastina
• Na kromosomu X – recesivno svojstvo (češće oboljevaju
muškarci - 1: 100.000, žene - 1:100 000 000)

Središnja dogma molekularne biologije

17
 Replikacija, transkripcija i translacija

• Osnovni biološki proces razmnožavanja – zahtijeva vjerni prijenos genetičke

informacije s roditelja na potomstvo, točna replikacija ključna za život
• Dijeljenje stanica – udvostručavanje genoma
• Mehanizmi za popravljanje pogrešaka
• Stanični genom podložan promjenama – prisutnost mutacija i preslagivanje
gena važna za evolucijski razvoj (rekombinacija homolognih kromosoma u
mejozi omogućuje stvaranje novih kombinacija u budućim generacijama)

Kemija nukleozida

18
 Kondenzacije šećera i nukleozidnih baza
• Prva sinteza 1914. god.
• Mjesta supstitucije na nukleozidnim bazama
• Metode kondenzacije:
1. Metoda teških metala (Koenigs-Knorr)
2. Fuzija (Helferich)
3. Hilbert-Johnsonova i sililna metoda
O R

HN 3 N
N 7
1 3
O N N 9
N
H H

N-1 N-3
N-3 N-9
N-1,N-3 disupstituticija N-7

Zaštita funkcionalnih skupina šećera

HO O OMe
HO BzO OMe
OH O O
HCl / MeOH BzCl / Py
OH OH
OH OH OBz OBz
D-riboza
Ac2O / Py CH3COCl
HAc / HCl
BzO O
OAc
BzO O
OBz OBz Cl
OBz OBz

19
1. Metoda teških metala (Koenigs-Knorr)

• Koriste se soli žive i srebra

• Veza žive s heterocikličkim bazama ima više
kovalentni karakter nego srebro → živa se ponaša
kao odlazeća skupina u elektrofilnoj supstituciji
pirimidina
• Živine soli su topljivije → kraće vrijeme reakcije!

Sinteza pirimidinskih nukleozida

metodom živinih soli
BzO O
OR'
Cl
OR' N
OBz OBz

N O N
Cl HgX'X
O N

Cl
HgX' +
BzO O
BzO O
O
OBz O + O
C6H5 OBz O
C6H5

OR' 1,2-ciklički aciloksonijev ion

O N
BzO O

prvo nastaje + HgX'X

O-glikozid OBz OBz

20
 Pretvorba O-glikozida u nukleozid

OR,
OR,
N
N
O N+
BzO O
O N
BzO O
O
BzO O OBz O C6H5
OBz OBz O
+ BzO O
OBz O C6H5

OBz OBz

2. Fuzija (HELFERICH) - bez otapala

peracilirani šećer
PURINSKA BAZA NUKLEOZID
katalizator Δ

ƒ AMINO I HIDROKSI PURINI – visoka t.t.

nereaktivni ƒTiCl4
ƒCH3-C6H4-SO3H
ƒ ACILIRANI DERIVATI – reagiraju
ƒZnCl2
ƒ KISELI PURINI (6-cijanopurin, 2,6-diklorpurin,
2,6,8-triklorpurin) – reagiraju ƒCHCl2COOH
ƒI2
ƒ SLABO KISELI (6-merkaptopurin) – ne reagira

21
 2. Fuzija (HELFERICH) - bez otapala
Cl
Cl
N
N N
N
Cl N N
Cl N N
H 9
+ AcO O
AcO O CH3
O
O OAc OAc
OAc OAc

ƒ Slobodne, nezaštićene nukleozidne baze

ƒ 1-O-acilni derivati šećera
ƒ Ne nastaju N-3 derivati purina
ƒ Pirimidinski derivati – slaba iskorištenja

Mehanizam aktiviranja purina katalizatorom

R R R
N N + HCl
N N N
+ - N
N R N
R 3 N + 3 N R N N+
ZnCl2 H ZnCl
Cl- ZnCl
+
AcO O CH3 AcO O
O
O
OAc OAc OAc OAc

R
N
N
9
R N N

AcO O
+ ZnCl2

OAc OAc

22
3. Hilbert-Johnsonova i sililna metoda

ƒKoriste se:
ƒ dialkoksi pirimidini - nisu komercijalni – sinteza u više stupnjeva
ƒ1-halogenirani derivati šećera
ƒMetoda nije stereoselektivna – nastaju smjese α i β− nukleozida

Mehanizam Hibert-Johnsonove
kondenzacije dialkoksipirimidina
ribo-serija
trans Cl
BzO Cl BzO
O O
BzO N
O
O
+ O β
OBz O OBz O
R R
OBz OBz
Cl
β α
cis Cl
BzO O BzO +
O
H
BzO O α
Cl N
OBz O R R
OBz O OBz OBz
O O

OR OR OR

N šećer N N
Cl-
RO N R O N O N
+
šećer šećer
R = Me, Et

23
 Mehanizam Hilbert-Johnsonove
kondenzacije dialkoksipirimidina

2-deoksiribo-serija
OR
RO O
+ N
RO α N
O RO O
Cl
RO N β
OR N
R = Me, Et OR OR
p-Cl-C6H4-CO-
R=
p-NO2-C6H4-CO-
R'

O
CH2 +
O
O

OR

Sililna metoda kondenzacije

ƒ Sililna aktivacija baza – dobro topljivi heterocikli

ƒ Peracilirani šećer – stabilniji od halogenida
ƒ Nakon reakcije kondenzacije sililni derivati
lagano hidroliziraju u blago kiselim uvjetima za
vrijeme obrade produkta
ƒ Nastaju uglavnom β-nukleozidi
Reagensi za sililiranje: HMDS Me3SiNHSiMe3
TMSCl Me3SiCl
bis(trimetilsilil)acetamid BSA CH3C(=NSiMe3)OSiMe3

SnCl4
Katalizatori
trimetilsilil triflat Me3SiO-SO2CF3

trimetilsililnonaflat Me3SiO-SO2C4H9

24
 Sililna metoda kondenzacije

O CH3
BzO O CH3COSiMe3
O H3C Si OSO2CF3 BzO O
CH3 +
+
O CH3
+ O
OBz O OBz O CF3-SO2-O-
C6H5 R

OSiMe3
OSiMe3
N
CH3 N
H3C Si O N

CH3 O N + CF3-SO2-O-SiMe3
CF3-SO2-O-
BzO O BzO O

+ O
OBz O OBz OBz
R

izolacija
O NaHCO3/H2O

HN

O N

BzO O

OBz OBz

Sinteza nukleozida građenjem

heterocikličkog prstena
ƒ Koristi se kod pirimidinskih i purinskih nukleozida
ƒ PREDNOST – mjesto vezivanja šećera na heterocikličku
bazu je unaprijed određeno

H H HN
BzO NH2
O H
+ EtO O N
N
O OEt
OBz OBz HO O
O
akriloilurea
β−etoksi-N-etoksikarbonilakrilamid
OH OH

25
 Transformacije funkcionalnih
skupina nukleozida
NH2

N
NH3 N

N N

R
Cl
S
N
N N
H2S NH
N R = β-D-ribozil
HO N
N N
O
R
OH OH
H

H2 N
N
Ni
N N

Prevođenje nukleozida u nukleotide

C6H5CH2O O
P
C6H5CH2O Cl

dibenzilfosfokloridat
O
HO baza (C6H5CH2O)2P O baza
O
O piridin O
(C6H5CH2O)2P Cl +
O O O O

H3C CH3 H3C CH3

1. H3O+, H2O
izopropilidenska
2. H2, Pd
zaštitna skupina
O
HO P O baza

OH O

OH OH

26
 Modificirani nukleozidi kao lijekovi

• Polazne strukture za racionalni dizajn i razvoj

novih antivirusnih i antitumorskih lijekova
• Nukleozidni analozi (mimetici):
– antivirusni i antitumorski lijekovi
– inhibiraju virusne polimeraze kao terminatori DNA/RNA
lanca, ili kompetitivni inhibitori

Modificirani nukleozidi

• Korelacija između promjena u strukturi i biološkog

djelovanja analoga, u usporedbi s prirodnim
nukleozidom
• Upoznavanje uloge nukleotida u staničnom
metabolizmu, tj. koji je dio molekulske strukture
bitan za proces prepoznavanja u stanici

27
 Modifikacije pirimidinske jezgre
supstitucija u C(5)-položaju
O
I
H H HN
N O N O
HO O N
NH N O
F F
O NH2
OH
fluorouracil flucitozin
idoksuridin
antitumorsko antifungalno
djelovanje djelovanje IdU, prvi antivirusni agens,
u oftalmologiji

O O O
H
N Br
HN HN HN

HO O N HO O N HO O N
O O O
HO

OH OH OH

edoksudin MADU sorivudin

protiv virusa antitumorsko antivirusno

herpes simplexa djelovanje djelovanje

Modifikacije purinske jezgre

supstitucija
- zamjena kisika sumporom N NO2 N NO2
- uvođenje halogena u purinsku jezgru
N N
SH
H3C S H3C S
H
N H H
N N N
N N
N N
N N H2N N N
NH2 NH2
N N
N N 6-merkaptopurin azatioprin tiamiprin
Cl N F
N N N
antitumorsko i imunosupresant antivirusno
HO HO
O O imunosupresivno i antireumatik djelovanje
HO djelovanje
SH S
OH OH H
N N
kladribin fludarabin N HN

H2N N N H2N N N
purinski nukleozidni antimetabolit,
protiv leukemije otporan na deaminazu HO
O tiogvanin
antitumorski agens kao fosfat

OH OH antitumorsko
djelovanje
tiogvanozin

28
 aza analozi
NH2 O
O
N
N N
NH
HN N
H3C N
N NH O N N NH2
O N HO O N
HO O HO P O
O O N O O
H O

OH OH OH OH
6-azatimin OH OH

5-azacitidin 8-azagvanin kao baza

6-azauridin

deaza analozi
NH2

N N
N N N N
HO HO
O O

OH OH OH OH

7-deazaadenozin baza pirolo/4.3.-d/pirimidin

antibiotik tubercidin antibiotik

Modifikacije na šećernom dijelu molekule

- promjena konfiguracije na C-2’

O
NH2 NH2
NH2 NH
N N HN (CH2)20CH3
N N
N N
N F N N
N N
HO O N HO O N
HO HO O
O O O HO O N
HO HO HO O
HO

OH OH
OH OH
OH
enocitabin ancitabin
vidarabin fludarabin citarabin

arabino- konfiguracija!

29
 - supstitucija na riboznom prstenu NH2

HO O N
O
F

OH F

gemcitabin

- analozi bez 2’- i 3’-hidroksilnih skupina

NH2 NH2 NH2 O O O
N N
N N N HN HN HN

HO O N HO O N N N N N HO O N
O O HO O N
O HO HO O
O O
S
N3
stavudin (d4T)
zalcitabin lamivudin dideoksiadenozin
didanozin zidovudin (AZT)
(DDI)

inhibitori reverzne transkriptaze

Antivirusni lijekovi koji sadrže karbocikličke ili furanske

prstenove umjesto šećerne jezgre
O OH
Me NH2
NH N N
N N
N O N NH2
HO N N N
O HO
HO

N3
HO

AZT (−)-1R,4S-karbovir (+)-1R,4S,5R-BCA

NH2 OH O
N N I
N N NH

N N N NH2 N O
OH N HO
HO

OH OH HO OH
(−)-1S,2R,3S,4R- (+)-1R,2R,3S-BHCG (+)-1R,3S,4R-C-IDU
5'-noraristeromicin
O OH O
Br N Me
NH N NH

N O N N NH2 O O
HO OH N
H O P O O
HO 3

OH OH OH

(+)-1R,3S,4R-C-BVDU (+)-1R,3S,4R-CDG D-dTTP

30
 Aciklički purinski analozi
O O
O N
N HN
HN
N
HN
N H2N N N
H2N N
H2N N N HO
HO
HO O
O

OH OH
aciklovir penciklovir
ganciklovir
protiv virusa herpes simplex protiv citomegalovirusa karba- analog,
protiv virusa herpesa

N O
N
N
N HN
H2N N
H2N N N
O
O O O
O
O O NH2

famciklovir valaciklovir
2-aminopurinski analog L-valinski ester!

Prolijek valaciklovir
O

O HN N

HN N H2N N N
O OH
O CH3 hidrolaza
H2N N N aciklovir
O
O CH3
NH2 O CH3

valaciklovir HO CH3
NH2

L-valin

Prolijek famciklovir

O
N N
HN N
esteraza
H2N N N
H2 N N N
OAc oksidaza
OH

OAc
OH

famciklovir penciklovir

31
 Aciklički pirimidinski analozi
NH2

N CN
O O O O
O N O F
O N O N
O P OH
OH O
OH
O
cidofovir
emitefur
aciklički citidinski fosfonilni derivat,
djeluje protiv citomegalovirusa

O
F
N N
H supstitucija u C-5 položaju!
O N O antitumorsko djelovanje
H

carmofur

ANALOZI NUKLEOZIDA
KAO ANTIVIRALNI AGENSI

Virusi od medicinskog interesa:

Virus Bolesti
RNA-virusi Human immunodeficiency virus (HIV) AIDS

DNA-virusi Herpes simplex virus type 1 ( HSV-1 ) infekcije ustiju

Herpes simplex virus type 2 ( HSV-2 ) infekcije genitalija i očiju, encefalitis
Varicella zoster virus ( VZV ) vodene kozice, herpes zoster
Epstein – Barr virus (EBV ) mononukleoza, glandularna groznica,
sindrom kroničnog umora,
Cytomegalovirus ( CMV ) retinitis, pneumonia, bolesti probavnog trakta
infekcija CNS-a
Influenza virus influenca
Rhinovirus prehlade
Picornavirus polio (dječja paraliza)
Papillomavirus bradavice

32
Biokemijski mehanizam djelovanja aciklovira na virusnu DNA-polimerazu
O O O
HN N N N
HN HN
H2N N N virusna H2N N N stanična H2N N N
TK GMPK
HO O PO O P PO O
ACV ACV-MP ACV-DP
O
HN N
stanična K

H2N N N
P P PO O

ACV-TP

virusna DNA
polimeraza
DNA

DNA

Biokemijski mehanizam djelovanja azidotimidina na reverznu transkriptazu

O O O
NH NH NH

N O dT K N O dTMP K N O
HO O P O O P P O O

N3 N3 N3
AZT AZT-MP AZT-DP
O
NH
NDP K
N O
P P P O O

N3
AZT-TP

reverzna
transkriptaza
DNA

RNA

33
Odobreni lijekovi u tretmanu HIV-infekcije:

1. Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NiRT) 10 kom

2. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNiRT) 3 kom

3. Inhibitori proteaze (iP) 8 kom

4. Inhibitori fuzije (iF) 1 kom

Replikacijski ciklus HIV-1 retrovirusa

T

• RT-reverzna transkriptaza ( RNA ovisna DNA polimeraza)

• cDNA-koplementarna DNA
• Tat-protein koji regulira viralnu transkripciju
• RNasaH-ribonukleaza H
• gp-glikoprotein envelope

34