Sistema Nervioso Autonomo

El SN se divide en SNC y SNP. El sistema nervioso periférico surge de los núcleos

cerebrales y de la medula a través de los nervios raquídeos y neuronas
pre/posganglionares que van a los órganos efectores.
Se denomina autónomo porque es aislado del dominio de nuestra voluntad.

 SNA en anatomía. Se divide en simpático (distribución toraco-lumbar) y

parasimpático (distribución cráneo-sacra). Dependiendo de donde se originan
las fibras preganglionares se da dicha distribución.
 SNA en farmacología. Se divide en adrenérgico y colinérgico, ya que desde la
farmacología se estudian los fenómenos de neuromodulación (por
catecolaminas/colinérgicos).

Los fármacos del sistema adrenérgico se dividen en:

- Adrenérgicos (de fenómenos simpático-miméticos)
- Antiadrenergicos (simpático-lítico)
Neuromodulación adrenérgica/catecolaminérgicas

Neuromodulador preganglionar: ACh

Posganglionar adrenérgico: noradrenalina
Posganglionar colinérgico: ACh (exceptúando las neuronas posganglionares
simpáticas con neuromodulación colinérgica, como lo son las glándulas
sudoríparas, medula suprarrenal)

Neuromoduladores del sistema adrenérgico:

- Noradrenalina
- Adrenalina
- Dopamina
- Dobutamina
Los 3 primeros tienen en común el anillo catecol en su estructura química.
En farmacología hay principios activos que actúan en estos 3 procesos,
respectivamente:
1. Sintesis
El precursor metabólico de la noradrenalina es el aa tirosina (surge de los
alimentos o la síntesis a partir de Fenilalanina).
En la ruta biosintética para la formación de catecolaminas hay una serie de pasos
intermedios de conversión mediados por enzimas:
- tirosina en L-dopa (hidroxilacion por tirosina hidroxilasa)
- L-dopa en dopamina (descarboxilación por dopa descarboxilasa)
- Dopamina en Noradrenalina (hidroxilación por dopamina hidroxilasa)
- Noradrenalina en Adrenalina (metilación por L-metil transferasa)
Hay neuronas que tiene maquinaria ribosomal con capacidad de producir algunas
de estas enzimas y otras no, de lo cual depende hasta qué catecolamina llega la
ruta de biosíntesis. Por ejm una neurona dopaminérgica solo llega hasta la síntesis
de dopamina.
En esta ruta, desde la perspectiva farmacológica, si se necesita estimular el
sistema adrenérgico, una opción es favorecer la síntesis de las enzimas que
conllevan a su producción; si por el contrario se necesita bloquear el sistema
adrenérgico, se busca bloquear la ruta en cualquier lado.
A la hora de crear fármacos de este tipo, se busca que tenga las características
físico-químicas y cinéticas adecuadas (sin generar mucha alteración orgánica ya
que un fármaco del SNA va a generar cambios drásticos en todo el organismo)
Dopa, nora y adrena que son entonces los neuromoduladores adrenérgicos
naturales que se van a unir a sus receptores periféricos para generar unos efectos
orgánicos.
2. Almacenamiento
Tras la síntesis, estos neurotransmisores no puede quedar a nivel extracelular (en
tal caso, o se pega a los receptores orgánicos, o son destruidos por las enzimas)
para que cumplan sus efectos, por lo que se almacenan en vesículas por medio de
unas bombas que contratransportan H+ e ingresan el NT a su interior.
La ATPasa de H+ en la membrana de la vesícula hace que esta se cargue de los
mismos para que funcione este mecanismo de contratransporte de H+/NT

Liberación
El NT se mueve gracias al impulso nervioso y químico, y desencadena todo el PA y
el proceso de señalización (mediado principalmente por Ca y sinapsina-1) hasta su
exocitosis final en la hendidura sináptica.
Se pega entonces a los receptores de la neurona postináptica o el órgano efector
En el caso de noradrenalina o del sistema adrenérgico, los receptores serán
entonces los alfa 1 y 2, beta 1, 2 y 3. Los beta-3 generan lipolisis pero hasta ahora
no hay fármacos que actúen sobre estos.
La dopamina tiene la capacidad de unirse a los receptores adrenérgicos y
dopaminérgicos (D1 que son excitatorios y D2 que son inhibitorios).
3. Metabolismo
Dada la estimulación de estos NT se generan los efectos orgánicos y el exceso de
esos NT se metabolice o se recapte en la neurona presináptica donde se almacena
en las vesículas hasta una nueva estimulación
Monoamino oxidasa (MAO), y la catecol-o-metiltransferasa (COMT) metabolizan
NT. Desde la farmacología se puede actuar inhibiendo por ejm MAO para que me
incremente el nivel de catecolaminas y eso genere determinada respuesta.

Mecanismo de acción/acción del ligando (nt) con sus receptores

El receptor debe tener un dominio intracelular que active procesos de señalización
celular mediados por proteínas G (que utilizan fosfatos de alta energía) ya que esos
receptores están acoplados a las mismas. Las proteínas G tienen subunidades que
una vez, el receptor es activado por el ligando, se mueven realizando cambios
conformacionales, de manera que activan enzimas que hidrolizan o no fosfatos de
alta energía (GTP/ATP).
Gs (estimulante): Cuando un ligando se pega al receptor que esta acoplado a
proteína Gs, esa Gs estimula la enzima AC (Adenilato Ciclasa), la cual convierte el
ATP en ADP+Pi; esta hidrolisis libera Energía y activa la ruta de señalización
mediada por AMPc como 2do mensajero, el cual activa PKA. PKA fosforila canales
de Ca, por lo que se abren y permiten el ingreso de Ca a la célula; dadas las cargas
positivas del Ca, la célula se excita.
Gq (variación de la estimulante). No activa vías de señalización mediadas por
AMPc, sino por Fosfolipasa C (PLC) que en últimas activa el 2do mensajero DAG con
la subsecuente formación de IP3 que activa PKA, la cual abre canales de Ca para
que este ion ingrese a la célula y se genera excitación.
Gi (inhibitoria). No permite la activación de la AC por lo que no va a ingresar Ca y
los efectos en el sistema son de tipo inhibitorio.
El hecho de que sea excitatorio o inhibitorio depende de la cantidad de mEq de
electrolitos que se tengan dentro/fuera de la célula, es decir, de la carga
electrostática.
Ejemplo: Vasos sanguíneos. Diseñados para mantener y tono y, por ende, una
perfusión de la sangre dentro de ellos.
Un estimulante de Gs en vasos, va a disminuir el diámetro, aumentando asi la
Presion dentro del vaso sanguíneo. Un estimulante de Gi genera dilatación lo que
conlleva a caída de la Parterial y de perfusión.

Gs Gq Gi
β α1 α2

Acciones fisiológicas sobre los órganos efectores

Los órganos tienen varios receptores de cada tipo, más, según la densidad critica
de uno en particular, su respuesta será mayor.
Corazón
Receptores beta con densidad critica elevada de β1
el corazón tiene una maquinaria eléctrica y una mecánica de bombeo, lo que le
genera varias propiedades (automatismo, cronotropismo, dromotropismo,
inotropismo. Estas se resumen en batmotropismo o capacidad de excitación.
Además, tiene lusitropismo o capacidad de relajación).
Activación simpática. Aumento de tropismos, con disminución de lusitropismo.
Noradrenalina estimula ingreso de Ca en los nódulos y las vías de propagación por
lo que se va a acelerar el automatismo, de manera que habrá impulsos más rápido
(cronotropismo aumentado) para lo cual debe haber dromotropismo aumentado.
Asimismo, habrá más Ca en miocitos por lo que también habrá inotropismo
aumentado
 automatismo +
 cronotropismo +
 dromotropismo +
 inotropismo + / lusitropismo –
  = batmotropismo +
Vías aéreas
Músculo liso bronquial
Noradrenalina se pega a receptor β2 y hay broncodilatación. Pese al ingreso de Ca,
no hay contracción muscular (broncoconstricción), sino todo lo contrario: hay
relajación por mediación celular por proteínas MAP, las cuales están en algunas
células musculares y, al activarse, disminuyen la acción en el sarcómero/relación
de actina-miosina
Epitelio glandular
La activación adrenérgica por β2 disminuye las secreciones traqueo-bronquiales
Vasos sanguíneos
A nivel general sistémico, la activación simpática genera contracción mediada por
α1, o bien, dilatación por α2, o bien, relajación por β2.
De esos 3 receptores, los que más abundan en los vasos sanguíneos son los α1, de
manera que al sumar todos esos efectos tras la activación simpática, gana la
contracción, por lo que se incrementa la Parterial.
Sin embargo, hay excepciones a nivel particular dadas distintas densidades críticas
a nivel local. Por ejemplo, la activación simpática produce vasodilatación en vasos
coronarios, ya que estos tienen mayor densidad de receptores.
*Cuando alguien está contento o haciendo ejercicio, hay activación simpática, lo
que dilata las coronarias y aumenta el aporte de O2. Entonces… ¿por qué se
infarta? Porque aumentan los tropismos: hay un corazón gastando demasiada
E (obtenida por hidrolisis de ácidos grasos que gastan más O2 que la ruta de la
glucolisis), que necesita mucho O2 y, por ende, no se alcanzan a suplir las
necesidades fisiológicas.
Hígado
Activación simpática por β2 produce glucogenólisis (para generar glucolisis y ATP)
y gluconeogénesis (para suplir ese gasto de glucosa)
Páncreas
α2 en células BETA de islotes pancreáticos (insulina). Por activación noradrenérgica
la liberación de insulina se disminuye. Aca es como wtf!, pues la glucosa va a salir
a sangre y se necesita más insulina, de manera que es necesario recordar que hay
células insulino-dependientes y no-insulino-dependientes:
Los músculos tienen receptores GLUT4 (no son dependientes de insulina). Sí son
dependientes de insulina por ejm el hígado (así que… ¿para qué poner insulina allí
para que la glucosa ingrese de nuevo, cuando se necesita es en la sangre para que
entre al miocito y se genere energia?)
β2 en células ALFA. Aumenta la síntesis de glucagón.
*¿Por qué al dar a un paciente un medicamento adrenérgico se incrementan los
niveles de glicemia, y si es diabético, peor? El estrés orgánico por la
hospitalización genera liberación de cortisol, lo que aumenta la resistencia
periférica a la insulina, así que ese paciente por punta y punta genera incremento
de glicemia.
Riñón
La activación adrenérgica por β2 genera dilatación de arterias aferentes renales,
por lo que baja la presión de perfusión renal, por lo que se sintetiza renina y activa
el eje, generando un aumento de la presión arterial. Luego viene un mecanismo
compensatorio barorreflejo que es la contracción de la arteria aferente renal para
que ya no se sintetice renina y se inactive el eje.
*los antihipertensivos actúan directamente en el eje renina-angiotensina-
aldosterona
Próstata (músculo prostático)
Receptores α1 generan contracción.
*atención con medicamentos α1, como para el catarro común por ejm, ya que el
paciente no podría orinar o si tiene hipertrofia próstatica benigna, se problematiza.
Sistema digestivo

 Motilidad: activación simpática por α2 la disminuye (igual en vesícula biliar)

 Secreciones: disminuyen ya que no es necesaria la metabolización al haber
activación simpática
 Esfínteres: α1 generan contracción
Vejiga
α2. Músculo detrusor se relaja
Esfínter vesical interno: α1. Se contrae

Músculo radial del iris

α1. Midriasis

Dopamina
Inotrópico con capacidad lusitropica
Coherencia por el mecanismo de Ley de Frank-Starling. Esto significa que la fuerza
de contracción aumentará a medida que el corazón es llenado con mayor volumen
de sangre y ello es consecuencia directa del efecto que tiene el incremento de
carga sobre la fibra muscular.
Fármaco incrementa inotropismo por activar Gs, pero por otro lado, fosforila
fosfolamban, entra Ca al RS a través de SERCA. Cuando hay mayor capacidad de
relajación de las fibras, puede haber mayor capacidad de interacción entre las
fibras contráctiles.

Resumen:

Proteína G
Gs Gq Gi
asociada
Órgano/Recept
β1 β2 α1 α2
or
Tropismo
Corazón
s+
M. liso bronquial broncodilatación
Ep. Gland resp. - secreción
vasoconstricció
Vasos sang
n
Glucogenólisis/neogénesi
Hígado
s
Páncreas alfa + glucagón
Páncreas beta - insulina
Riñón + Presión arterial
M. prostático contracción
Motilidad dig -motilidad
Secreción dig
Esfínteres dig Contracción
M. detrusor Relajación
Esfínter vesical Contracción
M. radial iris Midriasis