BIOSINTESIS LEMAK PENDAHULUAN ‘Topik mengenal lemak diperkenalkan pada Bab 11, di mana ditekan- kan peranan dari biomolekul sebagai bentuk cadangan energi dan ‘sebagai komponen dari membran biologi. Pada Bab 16 dibahas me- kanisme metabolik (siklus oksidasi-) dimana asam|lemakjenuh dari triasilgliserol, suatu bentuk cadangan energi utama, dan lemak lain dapat digunakan untuk produksi energi. Walaupun kedua pemba- hasan terdahulu terutama berkaitan dengan fungsi dan metabolisme iemaix yang dapat disaponifikasi, fungsi lemak yang tidak tersa- ponifikasi sama pentingnya. Di antara lemak yang tidak tersapon- fikasi adalah vitamin yang larut dalam lemiak (dibahas pada Bab 26) dan kolesterol, yang memainkan peranan penting dalam metabo- lisme lemak, Di samping fungsi Kolesterol sebagai suatu komponen dari membran hewan, lemak ini juga merupakan senyawa induk untuk berbagai kelas hormon steroid, dan produk kataboliknya mem- berikan garam empedu yang diperlukan untuk pencemaan normal dari lemak. Dengan memperhatikan produksi hormon, asam lemak tertentu juga bertindak sebagai prekursor untuk suatu kelas hormon yang disebut prostaglandin. Jadi, metabolisme lemak saling terkait dengan banyak hormon. Penelitian mengenai biosintesis kolesterol penting untuk mene- rmukan saling keterkaitan metabolik di antara lemak tidak tersapo- nifikasi, karena unit isoprenoid yang dibangkitkan untuk produksi kolesterol, juga merupakan blok pembangun untuk lemak lain, con- tohnya, vitamin yang larut dalam lemak. Produksi kolesterol, demikian juga asam lemak, dari suatu prekursor dua- karbon (C2) yang lazim, asetat, merupakan suatu pelajaran instrukit dalam sin- ‘esis biologi, yaitu konstruksi biomolekul yang besar dan sering kompleks dari prekursor sederhana, BIOSINTESIS ASAM LEMAK Karena atom karbon asam lemak diturunkan dari asetil-KoA, maka pada perkiraan pertama tampaknya sintesis dari biomolekul lemak terjadi melalui reversi dari oksidasi-8, yang mendegradasi asam lemak menjadi aseti-KoA. Namun, sementara oksidasi-B bertempatcH, i He N— cH, etc, 1 C=0 Aseunarsin ‘Strut sat dan asetikaritin -coo 312 BlosivTESIS LEMAK di dalam mitokondria, sintesis asam lemak terjadi dalam membran retikulum endoplasmik dan dikatalisis melalui suatu set aktivitas en- imatik yang berbeda, Dengan demikian, metabolisme asam lemak merupakan contoh yang dilaporkan dengan baik mengenai proses ‘enzimatik bebas dan khas yang lazim berkaitan dengan sintesis dan katabolisme dari suatu senyawa biologi atau kelas biomolekul terten. tu. ‘Transpor Asetil-KoA ke dalam Sitosol Untuk produksi asam lemak, asetiKoA (yang dihasilkan dalam mitokondria) pertama kali harus diangkut melintasi membran or- ‘ganela ke dalam sitosol. Karena asetil-KoA sendii tidak dapat melin tasi membran, maka transfer ini mengandalkan pada transpor campuran asetil sebagai sitrat (dihasilkan dari asetil-KoA dan ok- saloasetal). Setelah sitrat ditransfer melalui sistem transpor trikar- boksilat dari mitokondria ke dalam sitosol, maka sitrat mengalami pembelahan oleh Liase ATP-sitrat untuk menghasilkan aseti-KoA dengan reaksi berikut ini Sitrat + KoA + ATP — asetil-KoA + oksaloasetat + ADP + Pi ‘Walaupun kamnitin telah dikaitkan sebagai suatu karier dari gugusan asetil, demikian pula asam emak, melintasi membran mitokondria, bbuktiterakhir mendukung pendapat bahwa sitrat merupakan sumber tutama dari asetil-KoA sitosolik dan bukan asetilkarnitin, Produksi Malonil-KoA—pada reaksi awal ‘Suatu pengamatan kunci yang selanjutnya memberikan suatu petun- juk penting mengenai mekanisme biokimia yang terlibat dalam sin- tesis asam lemak dibuat oleh Salih Wakil dan rekannya, yang ‘mencatat bahwa CO2 sangat merangsang penggabungan dariaseti- KoA ke dalam struktur asam lemak. Penelitian mereka mengenai fenomena ini menemukan bahwa aseti-KOA harus diubah menjadi ‘maloni-KoA sebolum digunakan untuk sintosis asam lemak. Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah aseti-KoA karboksilase, dan sebagaimana diperthatkan paca Gambar 18-1, karboksiasitergan- tung-ATP memertukan Mn‘* dan biotin sebagai kofaktor. Produks! malonil-KoA dari asetil-KoA dianggap merupakan langkah pertama dari proses yang dilaksanakan dalam sintesis asam lemak, seperti yang diharapkan, juga merupakan reaksi kecepatan terbatas dari proses primer. Sebagai suatu enzim alosterik, aseti-KoA karbok- silase diaktivasi oleh efektor alosterik positifnya, sitrat dan isositrat, dan dinhibisi oleh efektor negatifnya, derivat asil-KoA dari asam Jemak rantaipanjang. Pada hati avian, diperlihatkan bahwa enzim ini terdapat sebagai statu monomer inakif(BM=400.000) tanpaadanya sitrat; namun, jka ditemuukan sitrat, maka aseti-KoA karboksilase menjadipolimeraktit yaitusuatu strukturfilamentosa panjang sekitar 20 unit monomerik dan dengan panjang sekitar 400 nm. Jadi, seba- gai suatu efektor positf, sitrat (atau isositrat) diperiukan’ untuk produksi konformasi enzim secara katalitk aki yang menjurus pada polimerisasinya.BIOSINTESIS ASAMLEMAK 313 ° vole 4 =, -00c—cH,—¢—s—con Malone Dengan demikian, pengaturan aktivitas asetil-KoA karboksilase dan sintesis asam lemak diduga melaksanakan suatu fungsi in vivo yang penting. Jika kebutuhan energi suatu sel tinggi, maka sintesis ATP dipercepat; pada gilannya, asetilKoA yang dihasilkan dalam mitokondria digunakan dalam siklus TCA (menghasilkan ATP, se- ‘mentara dioksidasi menjadi CO2). Di bawah keadaan ini, aseti-KoA yang ada dimetabolisme menghasilkan koenzim nukieotida yang tereduksi (NADH dan FADH2). Tidak terjadi sintesis nettodari peran- tara siklus TCA. dan kadar intraselular sitrat dan perantara lain tetap rendah. Jika kebutuhan akan peningkatan produksi ATP dihilangkan, seperti diperlinatkan oleh peningkatan rasio ATP/ADP dan NADH/ NAD", maka inhibisi alosterik dari isositrat dehidrogenase (enzim siklus TCA) oleh efektor negatifnya, ATP dan NADH, menyebabkan peningkatan kadar isositrat dan prekursor yang secara termodi- nnamika favorit, sitrat. Jika berlebihan, maka kedua siklus perantara TCA ini diangkut dari mitokondria ke sitosol, di mana mereka bertin- dak sebagai efektor posif untuk aseti-KoA karboksilase. Jadi, se- bagal akibat dari ser peristiwa iri, aseti-KoA tidak segera diperlukan untuk produksi energi yang dirute ke dalam sintesis asam lemak untuk cadangan energi. intetase Palmitat (Sintetase Asam Lemak) Produk primer dar sintesis asam femiak adalah palmitat (asam leak jenuh 16-karbon). Banyak informasi mengenai sintesis palmitat didapat dari penelitian mengenai masing-masing enam enzim Es- cherichia coli yang mengkatalisis proses ini, Perbedaan yang men- colok antara sintesis palmitat pada E. colidan pada spesies mamalia adalah bahwa, pada kasus yang disebut terakhir ini, analog dari enam akdivitas enzimatik dikandung dalam satu rantai polipeptida tunggal.. Dua dari polipeptida muttienzim ini, dalam bentuk dimer, me- rupakan sintetase palmitat (sintetase asam lemak), yangmempunyai BM sekitar 500.000. Kedua polipeptida dimer secara bebas meng- katalisis sintesis palmitat. ‘Suatu komponen protein nonenzimatik tetapikriis dari sintetase palmitat adalah protein karier asil (ACP), pertama kali dsolasi dari E.colioleh P. Roy Vagelos dan rekannya. Penelitian mereka menun- jukkan bahwa ACP secara relatit merupakan protein keoil yang ‘mengandung 77 residu asam amino dan mempunyai suatu gugusan prostetik, 4’fostopantetein, yang terikat secara kovalen dengan gugusan hidroksil Ser36 dari protein (Gambar 18-2). Pada hewan yyang lebin tinggi, ACP tampak merupakan bagian integral dari rantai polipeptida tunggal. Fungsi ACP dalam sintesis asam lemak, seperti yang tidak langsung dinyatakan dari namanya, adalah bertindak ‘sebagai suatu karier perantara, yang gugusan asilnya terikat secara kovalen dalam ikatan tioester pada terminus sulfhidril dari campuran Ganbar 16 Fosks! acei-KoA karbokslase. coo cH Hc —coo Ho—c—H I coo Strkturisosvat HiC—(CHu-COO Paisat