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Genética y enfermedad. Concepto de genética médica

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Encarna Guillén-Navarro María Juliana Ballesta-Martínez

Hospital Clínico U. Virgen Arrixaca. Universidad Católica San Antonio-UCAM, Murci… Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
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© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Genética y enfermedad.
Concepto de genética médica
E. Guillén-Navarro, M.J. Ballesta-Martínez, V. López-González
Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10889
Las enfermedades genéticas constituyen un problema de salud
de primer orden en general y, en particular, en nefrología, al
representar una causa importante de morbimortalidad. Las
anomalías congénitas renales y del tracto urinario constituyen
el 20-30% de todas las anomalías identificadas en el neonato,
ocurren en 1-3 de cada 500 recién nacidos y son la causa de
hasta el 50% de los casos de fallo renal en la infancia1,2. Los
factores genéticos desempeñan un papel predominante en
aproximadamente un tercio de los trastornos crónicos en
la edad adulta. Se estima que el 10-20% de los adultos
con enfermedad renal crónica tienen una enfermedad
genética hereditaria de base, aunque esta cifra se considera
muy inferior a la real, ya que las enfermedades genéticas
subyacentes están infradiagnosticadas3. Las enfermedades
genéticas se consideran en su mayoría enfermedades raras
(ER) por su baja prevalencia individual. Las ER suelen ser
difíciles de diagnosticar y actualmente son prioritarias en salud
pública y en investigación.
Las enfermedades genéticas pueden ser cromosómicas, monogé-
nicas o multifactoriales. Las enfermedades renales hereditarias
más conocidas son las monogénicas, por alteración de un solo
gen, pero las más frecuentes son las complejas, como las nefro-
patías asociadas a la hipertensión, a la diabetes o a las enfer-
medades autoinmunes. En estas enfermedades consideradas
multifactoriales o complejas, se heredan varios alelos de genes
diferentes que proporcionan un riesgo genético o predisposi-
ción individual a su desarrollo, manifestándose sólo en ciertas
condiciones ambientales5. Actualmente la epigenética intenta
explicar las interacciones génicas y ambientales y estudia los
cambios en la expresión génica mediados por mecanismos di-
ferentes a los cambios de secuencia de sus nucleótidos. Estos
cambios epigenéticos incluyen la metilación del ADN, la modi-
ficación de las histonas y el ARN de interferencia. Las altera-
ciones epigenéticas se asocian con inflamación y enfermedad
cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica. Los
resultados de la investigación del papel de estos cambios so-
Correspondencia: Encarna Guillén Navarro
Unidad de Genética Médica. Servicio de Pediatría.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n. El Palmar. 30120 Murcia.
encarna.guillen@carm.es
http://www.revistanefrologia.com
bre el proceso de enfermedad podrían ser muy valiosos en el
diseño de estrategias terapéuticas futuras6.
La genética médica (GM) se define como la especialidad médi-
co-sanitaria que aplica los conocimientos de la genética a la
práctica médica, ocupándose de las enfermedades de origen
genético, incluyendo patologías hereditarias y malformativas
de la especie humana7. El campo de acción de la GM son los
individuos afectados por enfermedades genéticas y sus fami-
lias, incluyendo los aspectos diagnósticos (clínicos y de labora-
torio), pronósticos, preventivos y de tratamiento de las distin-
tas patologías, así como los aspectos éticos, legales y sociales
de la genética. Las acciones abarcan no sólo desde la etapa
preconcepcional hasta el fallecimiento del individuo, sino tam-
bién el seguimiento intergeneracional.
La GM proporciona los conceptos fundamentales de la genéti-
ca a los procesos vitales básicos, cohesiona la práctica médica y
está reconocida como especialidad en la mayoría de los países
desarrollados. España junto con Grecia son los dos únicos paí-
ses de Europa donde no se reconoce. Últimamente se están
produciendo avances en este sentido8 y es deseable que en los
próximos años esta situación quede definitivamente resuelta.
El Proyecto Genoma Humano, finalizado a comienzos de este
siglo, está permitiendo una mejor aproximación a las enfer-
medades a través del desarrollo progresivo de herramientas
diagnósticas, de medidas preventivas y más lentamente de
estrategias terapéuticas9. Actualmente existe una apreciación
creciente del papel de la epigenética en la regulación de la ex-
presión génica y el origen de la enfermedad que ha dado lu-
gar al Proyecto Epigenoma Humano. Los avances en genética
se suceden a un ritmo muy rápido y los genetistas clínicos lo
deben tener en cuenta para aplicarlo a la práctica médica ade-
cuadamente. Es necesaria la colaboración estrecha con los la-
boratorios de citogenética, genética molecular y bioquímica,
así como la conexión con otras especialidades médicas, ya que
las enfermedades genéticas son multisistémicas y pueden apa-
recer a cualquier edad.
Muchas de las enfermedades genéticas se manifiestan a través
de síndromes polimalformativos o dismórficos donde el papel
del médico genetista es clave para su reconocimiento a través
NEFROGENÉTICA 3
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
de las habilidades desarrolladas en dismorfología, término acu-
ñado por David W. Smith en 1960. La dismorfología se ocupa
del estudio de las malformaciones congénitas humanas. Como
disciplina científica, combina conceptos, conocimientos y téc-
nicas de embriología, genética clínica y pediatría10, con el ob-
jetivo de reconocer distintas enfermedades genéticas por la
combinación característica de sus manifestaciones clínicas (sín-
dromología). El tratado clásico que recopila los distintos rasgos
clínicos de los síndromes malformativos más frecuentes y su
etiología (Smith´s Recognizable Patterns of Malformation
Syndromes), ya en su sexta edición, es un libro básico de con-
sulta en este ámbito11. En los últimos 10-15 años se han des-
arrollado, además, distintas bases de datos informatizadas
como herramientas de apoyo al diagnóstico sindrómico: Lon-
don Dysmorphology Database12,13, Possum14 y la que proporcio-
na de forma pública Orphanet15, entre otras.
El avance en la capacidad diagnóstica no ha ido paralelo al de-
sarrollo terapéutico en las enfermedades genéticas. El trata-
miento ha sido, en gran parte, sustituido por su adecuado ma-
nejo y seguimiento, aspecto fundamental para mejorar la
calidad de vida y disminuir la morbimortalidad asociada. En los
últimos años, se están produciendo avances muy importantes
en el tratamiento de algunas enfermedades genéticas, princi-
palmente metabólicas, como la enfermedad de Fabry16.
La evolución de la genética desde la década de 1960 hasta nues-
tros días se refleja en el Online Mendelian Inheritance in Man
(OMIM), catálogo público, actualizado periódicamente y dispo-
nible en Internet, sobre los genes humanos y las enfermedades
genéticas17, de extraordinaria utilidad para el médico genetista.
Un aspecto muy importante en la práctica médica genética
es el asesoramiento genético (AG). El AG es un proceso de
comunicación, no directivo, en el que se informa del riesgo
de producción de un defecto congénito o enfermedad ge-
nética en un individuo, pareja o su familia, de la forma en
que este riesgo puede evitarse o minimizarse y, en caso de
producirse, cómo mejorar su pronóstico 18. Este proceso es
de una importancia creciente en la medicina moderna y
debe ser un acto sanitario de categoría superior que, siem-
pre que sea posible, debe proporcionarse por personal es-
pecializado en este campo19. Para ofrecer un asesoramiento
genético correcto se debe partir de un diagnóstico exacto
que conlleva una anamnesis cuidadosa, una evaluación clí-
nica y complementaria adecuada y una historia familiar ex-
haustiva de al menos tres generaciones (árbol genealógico)
y exige tomar el tiempo adecuado para cumplir con cada
uno de los componentes implícitos de este proceso. Ade-
más, es necesario conocer las peculiaridades inherentes a
cada situación específica, como la etapa prenatal o la pos-
natal, y en esta última el diagnóstico en un niño o adulto,
el diagnóstico de portadores, el diagnóstico presintomático
o de predisposición. Tener en cuenta todos estos factores
precisa una alta especialización, además de habilidades de
4 NEFROGENÉTICA
comunicación y respeto por las normas éticas vigentes y las
diferentes culturas. El respeto a la autonomía en las opcio-
nes reproductivas es la piedra angular en la ética del AG.
De cara al futuro, la genética está experimentando un desarro-
llo extraordinario desde su visión fenotípica a la genotípica o
molecular, promoviendo la importancia del pronóstico y la pre-
dicción (transición de la GM a la medicina genética o genómi-
ca). Estos avances se irán transfiriendo a la atención sanitaria
médica, y la salud pública tendrá que integrarlos en sus medi-
das preventivas20. La posibilidad de analizar los genomas de los
individuos se acompaña del riesgo del mal uso y abuso de la
información. El genetista clínico tiene el privilegio de vivir de
cerca todos estos avances científicos señalados, pero también
la responsabilidad de proteger los datos y velar por mantener
el derecho individual de la no discriminación por causa genéti-
ca.
MENDELISMO
Las enfermedades genéticas monogénicas que siguen el pa-
trón de herencia clásico descrito por Mendel (1865) se de-
nominan mendelianas. Un trastorno monogénico es el que
está determinado por los alelos de un solo locus génico. Los
alelos son las distintas copias de un gen o las variantes al-
ternativas de la información genética en un determinado lo-
cus. Cuando los dos alelos de un determinado locus son
idénticos, se dice que el individuo es homocigoto y cuando
son distintos es heterocigoto.
Los modelos clásicos de herencia mendeliana van a depender bá-
sicamente de dos factores: a) la localización cromosómica del lo-
cus génico, pudiendo ser autosómico, si está localizado en uno de
los 22 pares de autosomas, o ligado a X, si está localizado en el
cromosoma X, y b) las características del fenotipo, si es dominan-
te (la presencia de un sólo alelo mutado en el gen es suficiente
para que la enfermedad se manifieste) o recesivo (se expresa sólo
cuando ambos alelos están mutados). Así vamos a obtener los di-
ferentes patrones de herencia mendeliana: autosómico o ligado
al X, dominante o recesivo21-24. No se ha descrito ninguna enfer-
medad renal con herencia ligada al cromosoma Y.
La elaboración de un árbol genealógico25 permite identificar en
muchos casos un patrón de herencia monogénico que va a ser
de gran ayuda en la orientación diagnóstica de muchos pacien-
tes. Para su interpretación hay que tener en cuenta determi-
nados factores que modifican la expresión clínica y transmisión
de algunas enfermedades18, así como los modelos atípicos de
herencia que no se ajustan a los patrones clásicos de herencia
mendelianos (impronta genómica, disomia uniparental, expan-
sión de tripletes, herencia digénica, mosaicismo). Para la reali-
zación del árbol genealógico se utilizarán los símbolos están-
dar, de acuerdo con las recomendaciones de los profesionales
en el campo del asesoramiento genético23,26 (figura 1).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica

Herencia autosómica dominante
Este tipo de herencia corresponde a más de la mitad de los
trastornos mendelianos en general, y se suelen expresar con
frecuencia en la edad adulta. La enfermedad renal mendeliana
más frecuente es la poliquistosis renal autosómica dominan-
te27, que afecta a 1/1.000 individuos2.
El patrón de herencia autosómica dominante se caracteriza por
(figura 2a):
1. Transmisión vertical, al tener miembros afectados en cada
generación (salvo en mutaciones de novo).
2. Un riesgo para cada afectado del 50% de transmitir la en-
fermedad a su descendencia.
3. Afectación por igual de hombres y mujeres (existe transmi-
sión hombre-hombre).
Los factores que pueden modificar la expresión clínica de
las enfermedades dominantes y dificultar su reconocimien-
to son:
1. Penetrancia. Probabilidad de que un gen mutado tenga ex-
presión fenotípica. Es el porcentaje de personas con un ge-
notipo mutante determinado que están afectadas. Si es del

Símbolos genealógicos comunes Relaciones

Hombre Mujer Sexo Línea de relación

desconocido
Individuo Línea de Línea de descendientes
hermanos
Individuo Línea de individuo
afectado
Múltiples Relación consanguínea
individuos
Múltiples
individuos
Gemelos
en número
desconocido
Individuo
fallecido
Monocigóticos Dicigóticos
Embarazo

Antecedentes
Probando familiares
desconocidos

Consultante Sin hijos

Aborto Mujer
Hombre ECT Por voluntad
espontáneo Por infertilidad
propia
Interrupción Mujer
Hombre Adopción
del embarazo
Portador
obligado

Dentro Fuera
Donante de gemelos

Donante de esperma Donante de

óvulos
Los números romanos indican las generaciones; los números arábigos
indican individuos específicos en una generación determinada Ya no existe
(es decir, el individuo I-2 es la abuela materna del individuo III-1) relación

Figura 1. Recomendaciones para la realización del árbol genealógico.

Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10

NEFROGENÉTICA 5
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
100% se dice que es completa y todo el que recibe el ale-
lo mutado estará afectado de forma más o menos grave
(p. ej., esclerosis tuberosa); si es menor del 100%, es in-
completa y en este caso puede haber individuos con la mu-
tación, no afectados, que puedan transmitirla a su descen-
dencia (p. ej., en el síndrome hemolítico-urémico atípico
asociado a mutaciones en los genes CFH, CFI, MCP y FB,
en el que se estima una penetrancia del 50%).
2. Expresividad. Gravedad de la expresión fenotípica. Si per-
sonas con el mismo genotipo presentan distinta gravedad
se dice que hay expresividad variable. La expresividad va-
riable de la esclerosis tuberosa obliga a buscar signos me-
nores en los progenitores de los individuos afectados para
intentar detectar fenotipos más leves que puedan pasar
desapercibidos.
3. Inicio de los síntomas. Puede ser muy variable para algu-
nas enfermedades y es muy importante conocer ese perí-
odo en cada caso a que debe evaluarse. Así, algunos pa-
cientes con poliquistosis renal autosómica dominante
pueden no presentar quistes en la ecografía hasta la ter-
cera década3.
4. Mutaciones de novo. Una mutación de una enfermedad
dominante puede ocurrir en un individuo de novo, sin
tener ningún progenitor afectado, y transmitirse de for-
ma dominante a partir de él a las generaciones poste-
riores. Dos tercios de los pacientes con esclerosis tube-
rosa y el 10% de los pacientes con poliquistosis renal
autosómica dominante son el resultado de mutaciones
de novo3.
5. Pleiotropía. Un gen produce efectos fenotípicos diversos,
como afectación de varios sistemas u órganos y aparición
de diferentes signos o síntomas, por ejemplo, en el síndro-
me de Marfan se produce una afectación esquelética, car-
díaca y ocular.
Herencia autosómica recesiva
La enfermedad autosómica recesiva se produce en individuos
con los dos alelos de un gen mutados. Habitualmente el afec-
tado ha heredado un alelo mutado de cada progenitor (porta-
dores obligados).
Se caracteriza por (figura 2b):
1. Los progenitores del afectado son portadores sanos de la
mutación.
2. Transmisión horizontal, es decir, si aparece más de un indi-
viduo afectado en la familia, se suele producir en herma-
nos del probando.
6 NEFROGENÉTICA
3. El riesgo de recurrencia de la enfermedad en cada herma-
no del probando es del 25%.
4. Los hombres y las mujeres tienen la misma probabilidad de
estar afectados.
Las enfermedades recesivas suelen manifestarse más precoz-
mente, incluso en la etapa prenatal o en la infancia y adoles-
cencia, y presentan penetrancia completa.
Algunas de las enfermedades renales que siguen este patrón
son la cistinuria, cistinosis y nefronoptisis; esta última es la cau-
sa genética más frecuente de enfermedad renal crónica en las
tres primeras décadas de la vida, asociada a mutaciones en
9 genes hasta la fecha (de NPHP1 a NPHP9)2.
Es muy importante para el AG de una enfermedad autosómi-
ca recesiva conocer la frecuencia de portadores de una enfer-
medad en la población. Otros factores que deben considerar-
se son la consanguinidad y la endogamia, que aumentan la
probabilidad de que los miembros de una pareja sean porta-
dores de un alelo mutante en el mismo locus.
Herencia ligada al X
En este tipo de herencia debemos recordar que los hombres
son hemicigotos para los genes del cromosoma X, ya que so-
lamente tienen un cromosoma X, y las mujeres tienen dos.
Es importante también conocer el fenómeno de la inactivación
del X, que se refiere a la inactivación al azar de uno de los cro-
mosomas X de la mujer durante la primera semana del desarro-
llo. El X inactivo puede ser el paterno o el materno de forma
aleatoria, pero permanente. La proporción de células con el gen
mutado activo es, por tanto, variable. Este fenómeno justifica
la expresión variable de los fenotipos ligados a genes del cro-
mosoma X en mujeres heterocigotas, como ocurre en la enfer-
medad de Fabry. Otras enfermedades renales con patrón liga-
do al X son el síndrome de Alport o la enfermedad de Dent28.
Las características de la herencia ligada a X son (figura 2c):
1. La incidencia del rasgo es mucho mayor en hombres.
2. El hombre transmite el alelo mutado a todas sus hijas.
3. No hay transmisión hombre-hombre.
4. Puede haber transmisión generacional por mujeres porta-
doras, los hombres afectados estarán emparentados siem-
pre a través de mujeres.
5. Las mujeres heterocigotas pueden mostrar una clínica va-
riable (según el grado de inactivación del X).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
2C
Figura 2. Árbol genealógico típico de los distintos tipos de herencia mendeliana.
GENÉTICA POBLACIONAL
La genética de poblaciones es el estudio de la distribución de los
genes en las poblaciones y de la manera en que las frecuencias
de los genes y de los genotipos se mantienen o cambian. Se ocu-
pa tanto de los factores genéticos (como la mutación y la repro-
ducción) como de los factores ambientales y sociales (como la
selección y la migración) que conjuntamente van a determinar
la frecuencia y distribución de las enfermedades genéticas en
las familias y en la comunidad21.
La especie humana tiene más de 6.000 millones de individuos,
que pueden subdividirse en subpoblaciones o grupos étnicos.
Aunque los 25.000 genes, y sus localizaciones y orden de los
cromosomas presentes en la población humana son idénticos en
todos los seres humanos, existen pequeñas variaciones en la se-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
2A
2B
Modelos típicos de herencia mendeliana
2A. Autosómica dominante
2B. Autosómica recesiva
2C. Ligada a X
cuencia de ADN entre individuos de una determinada población22.
La mayoría de las variaciones se dan en todas las poblaciones
humanas con frecuencias similares, mientras algunas variantes
alélicas están restringidas a determinadas poblaciones, aunque
no por eso están presentes en todos los individuos de ese gru-
po. Estos alelos que presentan variaciones en la frecuencia entre
distintas poblaciones pueden ser marcadores genéticos neutra-
les desde el punto de vista de la selección, proporcionando un
modo de trazar la historia humana mediante el seguimiento de
las fluctuaciones de los genes, o ser alelos causantes de enfer-
medades genéticas,un ejemplo de estos últimos es la mayor fre-
cuencia de portadores del alelo de riesgo en el locus MYH9 aso-
ciado con el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria focal
en los americanos de EE.UU. de origen africano (60%) frente a
los de ascendencia europea (4%). Las variaciones poblacionales
causantes de enfermedad son de gran importancia, ya que con-
NEFROGENÉTICA 7
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
fieren diferentes niveles de riesgo de contraer enfermedades ge-
néticas en grupos específicos de población (el riesgo de presentar
glomeruloesclerosis segmentaria focal es cinco veces mayor en los
americanos de origen africano que en los de origen europeo)2.
En genética de poblaciones debemos hablar del índice de he-
terocigosidad. Este índice promedio para el ADN genómico hu-
mano es de 0,0037, lo que quiere decir que una base de cada
270 varía entre dos individuos22. Muchos de estos cambios son
de un solo nucleótido (Single Nucleotide Polymorphisms o SNP)
y la mayoría son neutrales, ya que no originan ningún efecto
fenotípico. Otros pueden comportarse como factores de ries-
go de enfermedad o ser de por sí causa de enfermedad.
FRECUENCIAS ALÉLICAS EN LA POBLACIÓN.
LEY DE HARDY-WEINBERG
Uno de los postulados centrales de la genética de poblaciones
es la Ley de Hardy-Weinberg. Enuncia que las frecuencias ge-
notípicas están determinadas por las frecuencias alélicas de la
población y permanecen estables de generación en genera-
ción, siempre que la población sea grande, aislada y que los
emparejamientos entre individuos se produzcan al azar29.
Así, para un rasgo autosómico recesivo debido a homocigosi-
dad de un alelo mutante (a) que tiene una frecuencia q (alelo
normal A con una frecuencia p), si éstos son los únicos alelos
en el locus, la suma de p y q debe ser 100% o 1. De modo si-
milar, la suma de las frecuencias del homocigoto normal (AA,
frecuencia p x p o p2 ), del heterocigoto (Aa, frecuencia 2 x p x
q o 2pq) y del homocigoto afectado (aa, frecuencia q x q o q2)
debe ser del 100% o 1 (p2 + 2pq + q2 = 1).El exponente 2 de
la fórmula binomial representa el par de alelos de cualquier lo-
cus autosómico o ligado al X en mujeres.
La principal aplicación de esta ley en GM es la estimación
de la frecuencia de portadores en la población general
cuando se asesora genéticamente en una enfermedad au-
tosómica recesiva. Por ejemplo, si la poliquistosis renal au-
tosómica recesiva (ARPKD, OMIM# 263200)17 presenta una
frecuencia (q2) de 1/10.000 en la población general, enton-
ces q es la raíz cuadrada de esta cifra, o sea 1 en 100; p se
aproxima a 1 (p = 1 – q = 0,99) y por tanto, la frecuencia
de portadores (heterocigotos) en la población general es de
1 en 50 (2pq = 2 x 1/100 = 1/50).
Es frecuente en la práctica clínica diaria que un paciente adul-
to sano, con hermanos fallecidos afectados por una enferme-
dad recesiva, acuda a consulta para saber qué probabilidad tie-
ne de tener hijos enfermos. Dado que la enfermedad se
manifiesta de modo precoz y tiene una penetrancia del 100%,
sabemos que el consultante no es homocigoto para la muta-
ción, si bien puede ser portador heterocigoto (2/3 = 66,6%).
Para su pareja, no consanguínea y sin antecedentes familiares
8 NEFROGENÉTICA
de interés, el riesgo de ser portadora de la enfermedad es igual
al de la población general (tomaremos 1/75 como media). De
este modo podemos calcular la probabilidad que preocupa al
consultante:
- 2/3 (riesgo de ser portador) x 1/2 (probabilidad de que
siendo portador transmita el alelo mutante) x 1/75 (pro-
babilidad de que la pareja del consultante sea portado-
ra) x 1/2 (probabilidad de que siendo portadora su pare-
ja transmita el alelo mutante) = 1/450 será el riesgo de
tener hijos afectados en este caso30.
Existen una serie de factores que alteran el equilibrio Hardy-
Weinberg:
1. Que la población sea pequeña, de manera que los aconte-
cimientos al azar puedan alterar de manera radical una fre-
cuencia alélica. En una población de tamaño reducido,
efectos aleatorios, como el aumento de fertilidad o la su-
pervivencia de portadores de una mutación, pueden origi-
nar que la frecuencia alélica se modifique de una genera-
ción a la siguiente. Este fenómeno se conoce como deriva
genética29. Puede ocurrir en supervivientes de una catástro-
fe que actúan como repobladores de una población o por
el efecto fundador donde unos pocos individuos migran
hacia una zona previamente despoblada.
2. Que la población contenga subgrupos con empareja-
mientos no aleatorios, por estratificación (subgrupos
con una relativa separación genética, como los indios
americanos); por emparejamiento dirigido (por semejan-
za, p. ej., pareja con problemas médicos similares) o por
consanguinidad/endogamia (por aislamiento genético,
p. ej., judíos askenazíes o gitanos). El efecto genético
global será un incremento de la proporción de genoti-
pos homocigotos a expensas del heterocigoto.
3. Que existan inmigración y emigración de grupos con fre-
cuencias alélicas diferentes a las de la población general.
Esta difusión lenta de genes a través de una barrera (racial,
cultural, geográfica) se denomina flujo génico.
4. La existencia de mutación y selección, si bien estos cam-
bios en la frecuencia alélica suelen ser lentos, ocasionando
desviaciones sutiles del equilibrio de Hardy-Weinberg29.
POLIMORFISMO GENÉTICO
Cuando un alelo de un determinado locus está presente en
más del 1% de la población general se denomina polimor-
fismo genético 22. La proporción total de posiciones en las
que existen pares de bases polimórficas se ha estimado en
alrededor de uno de cada 1.000 pares de bases de cual-
quier trozo de ADN del genoma elegido al azar. Existen di-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
versos tipos de polimorfismos. Los SNP o polimorfismos de
nucleótido único, mencionados previamente, están distri-
buidos a lo largo del genoma y son los más frecuentes, por
lo que son excelentes marcadores para generar mapas ge-
néticos. A través del proyecto Genoma Humano se han
identificado más de 6 millones de SNP, catalogados en ba-
ses de datos accesibles 21. Los RFLP’s (Restriction Fragment
Length Polymorphism) o polimorfismos del tamaño de los
fragmentos de restricción son fragmentos variables de ADN
generados tras el corte con una enzima de restricción que
reconoce una secuencia específica de nucleótidos. Un cam-
bio puntual en una diana de restricción puede alterar el ta-
maño de los fragmentos resultantes 31. Son polimorfismos
que presentan normalmente un número bajo de alelos y
por lo tanto su utilización en el diagnóstico genético indi-
recto es limitada. El diagnóstico indirecto es independiente
del conocimiento previo de la naturaleza molecular de la
mutación ó causal y para llevarlo a cabo sólo es preciso co-
nocer la localización cromosómica del locus implicado. Di-
cha estrategia consiste en estudiar, en la familia del pro-
bando, la segregación conjunta de la enfermedad y
secuencias polimórficas físicamente próximas (ligadas) al
locus de la misma. Otros polimorfismos son los VNTR (Va-
riable Number of Tandem repeats) o polimorfismos de re-
petición en tándem de número variable que se caracteri-
zan por la inserción en tándem de múltiples copias de una
secuencia de ADN. Existen dos tipos: minisatélites y micro-
satélites. Los VNTR-minisatélites corresponden a secuencias
de ADN de unas pocas decenas de nucleótidos repetidas
en tándem (de 10 a 100 pares de bases). No están distri-
buidos por todo el genoma y por lo tanto sólo pueden ser
utilizados en el diagnóstico de un número muy reducido de
enfermedades y se han aplicado sobre todo a los estudios
CONCEPTOS CLAVE
1. Las enfermedades genéticas renales
representan una causa importante de
morbimortalidad.
2. El objetivo de la genética médica es aplicar
los nuevos avances en el diagnóstico y
tratamiento de las enfermedades genéticas
a la práctica clínica, incluyendo el
asesoramiento genético como un elemento
clave en el proceso asistencial y en la
prevención.
3. Un asesoramiento genético correcto debe
partir de un diagnóstico exacto que conlleva
una anamnesis cuidadosa, una historia familiar
exhaustiva de al menos tres generaciones
(árbol genealógico), y una evaluación clínica y
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):3-10
de paternidad. Estos marcadores han sido superados por los
VNTR-microsatélites (más frecuentes y polimórficos). Co-
rresponden a la repetición en tándem de secuencias de en-
tre 2 y 5 nucleótidos. Los microsatélites están distribuidos
de forma casi homogénea por todo el genoma y presentan
un número elevado de alelos con frecuencias similares en-
tre sí, de forma que la probabilidad de que un individuo
sea heterozigoto es muy elevada (presentan una alta hete-
rozigosidad, superior al 70%). Su detección se realiza nor-
malmente mediante la técnica de PCR o reacción en cadena
de la polimerasa, básica en genética molecular. Son por ex-
celencia los marcadores utilizados en el análisis de ligamien-
to genético. Los diferentes alelos de los marcadores polimór-
ficos en un segmento cromosómico o en un gen forman el
haplotipo, que se hereda en bloque a través de generacio-
nes. En el estudio genético indirecto o de ligamiento se iden-
tifica el haplotipo de riesgo asociado a la enfermedad en una
determinada familia; no identifica las mutaciones de un gen.
En la poliquistosis renal autosómica dominante se aplica este
tipo de estudio para conocer si el haplotipo de riesgo en la
familia está ligado al gen PKD1 o PKD2.
En resumen, los polimorfismos tienen una gran utilidad clínica
en genética, ya que pueden utilizarse para el mapeo de un gen
en una determinada región cromosómica, para la detección de
heterocigotos portadores de enfermedades genéticas y para el
diagnóstico prenatal de enfermedades genéticas (en caso de
no disponer de la posibilidad del estudio directo de la enfer-
medad y siempre que se haya confirmado previamente su in-
formatividad en la familia), para evaluar riesgos de predisposi-
ción en ciertas enfermedades (diabetes), para pruebas de
paternidad, para la tipificación de tejidos en trasplantes de ór-
ganos y en medicina forense.
complementaria adecuada, incluyendo la
estrategia más racional para la confirmación
molecular de la enfermedad o la detección de
portadores en los casos pertinentes.
4. Es muy importante conocer los factores que
pueden modificar la expresión clínica de las
enfermedades genéticas y dificultar su
reconocimiento. El conocimiento de la causa
primaria de la enfermedad renal es esencial
para su adecuada clasificación, pronóstico y
tratamiento, además de para su asesoramiento.
5. Las secuencias polimórficas en el genoma
son muy útiles para el diagnóstico genético
indirecto, además de tener otras muchas
aplicaciones en medicina.
NEFROGENÉTICA 9
 E. Guillén-Navarro et al. Genética y enfermedad. Concepto de genética médica
COMENTARIO CLAVE
Las enfermedades renales hereditarias constituyen una parte
importante de la consulta nefrológica diaria. Es preciso sospe-
charlas para diagnosticarlas, conocer las peculiaridades básicas
de los mecanismos de herencia implicados y entender las indi-
caciones y limitaciones de los estudios genéticos aplicados. Es
conveniente la creación de grupos interdisciplinares para su
atención, entre los que se incluyan, en la medida de lo posi-
ble, médicos genetistas que puedan contribuir al proceso de
diagnóstico y AG familiar.
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