Glándula Pituitaria y Sistema Portal Hipofisario

1. Anatomía
La glándula pituitaria o hipófisis, es un pequeño órgano en forma de poroto situado en la silla turca
o fosa hipofisaria, una estructura cóncava en la cara superior del hueso esfenoidal. Lateralmente a la silla
turca se encuentran los senos cavernosos, los cuales contienen a las arterias carótidas internas y los
nervios troclear, abducens, motor ocular común y la primera división del trigémino (n. oftálmico); anterior e
inferiormente se encuentra el seno esfenoidal; por arriba el hipotálamo; y en una posición anterosuperior
se encuentra el quiasma óptico. La hipófisis tiene dos porciones distintas, la adenohipófisis y la
neurohipófisis. Como sus nombres indican, estas dos partes son estructural y funcionalmente diferentes.
La adenohipófisis es una glándula con un epitelio marrón-rojizo, mientras que la neurohipófisis es una
estructura nerviosa firme de color gris compuesta por axones y su estroma de sostén provenientes del
hipotálamo.
La glándula pituitaria adulta mide aproximadamente 13 mm de ancho, 9 mm de largo y 6 mm de
alto. Su peso es de aproximadamente 0.6 g. La glándula pituitaria femenina es un poco más grande que
la masculina, siendo la diferencia en altura de 2 mm. La hipófisis de una mujer embarazada o de una que
dio a luz recientemente es más grande y más pesada; esto se debe a la hiperplasia de las células
secretoras de prolactina denominadas lactotropas durante el embarazo y la lactancia. Ocurre una
involución postlactancia de la glándula, pero ésta no retorna a su tamaño pregestacional y por lo tanto las
glándulas pituitarias de las mujeres multíparas son más pesadas que las de las mujeres nulíparas. Hay
también que añadir que la hipófisis reduce su tamaño y peso con la edad en ambos sexos.
Como dijimos antes, la neurohipófisis está compuesta por fibras nerviosas provenientes de los
núcleos hipotalámicos, que se proyectan hacia abajo para dar nacimiento a la eminencia media o
infundíbulo, al tallo infundibular y al lóbulo posterior o proceso infundibular.
La adenohipófisis ocupa alrededor del 80% de la glándula pituitaria. Está compuesta por tres
porciones: la pars distalis, la pars intermedia y la pars tuberalis. La pars distalis constituye la porción más
grande de la glándula; es generalmente conocida como lóbulo anterior o pars glandularis. La pars
intermedia es rudimentaria en el humano y es considerada como un vestigio de la extremidad posterior de
la bolsa de Rathke. La pars tuberalis es una prolongación ascendente de las células adenohipofisarias que
rodean la porción inferior del tallo hipofisario.
La glándula pituitaria está envuelta por duramadre, una capa de tejido conjuntivo denso que tapiza
la silla turca. El diafragma sellae es una reflexión de la duramadre que constituye el techo de la silla turca,
tiene un pequeño orificio para el tallo hipofisario. La función más importante del diafragma sellae es el de
proteger a la glándula de la presión del líquido cefalorraquídeo. Un desarrollo defectuoso o ausencia del
diafragma causa el síndrome de la silla vacía, en la cual, la presión del liquido cefalorraquídeo agranda la
silla turca y comprime a la hipófisis; en casos más severos, la glándula llega a ser solo una capa fina de
tejido en el fondo de la silla turca.

2. Inervación de la hipófisis
La inervación de la glándula pituitaria es excepcional y crucial en la regulación de sus funciones.
A pesar de este hecho, la adenohipófisis no tiene inervación directa, aparte de pequeñas fibras simpáticas
asociadas a los capilares que llegan a ella. Por más que las conexiones neurales puedan afectar el flujo
de sangre que se dirige a la adenohipófisis, aparentemente no tienen un rol directo en la regulación de la
secreción hormonal adenohipofisaria.
El lóbulo posterior, por lo contrario, está compuesto casi exclusivamente por axones y fibras
nerviosas que nacen del hipotálamo. Son estas las conexiones neurales que se requieren para la
secreción normal de las dos hormonas producidas en el lóbulo posterior, la oxitocina y la vasopresina,
como también para el transporte de varios péptidos hipotalámicos que regulan las funciones de la
adenohipófisis.
El tracto hipotálamo-hipofisario consiste principalmente de fibras nerviosas provenientes de los
núcleos paraventricular y supraópticos. Este tracto lleva a la vasopresina y a la oxitocina al lóbulo
posterior de la hipófisis, donde estas hormonas son liberadas dentro de los capilares. El tracto
tubero-infundibular, originado de neuronas neurosecretoras que producen hormonas hipofisiotrópicas, se
proyecta de varios núcleos a la eminencia media, donde las hormonas son liberadas dentro del sistema
portal hipofisario.
3. Embriología
La adenohipófisis se desarrolla a partir de un engrosamiento ectodérmico del estomodeo.
Durante la tercera semana de gestación, este engrosamiento se invagina en dirección cefálica para formar
la bolsa de Rathke, siempre manteniendo su conexión al estomodeo por medio de un tallo. Para la quinta
semana, la bolsa de Rathke es un tubo largo con una pequeña luz y una pared gruesa formada por epitelio
cuboideo estratificado. En la sexta semana de gestación, el tallo se vuelve tan atenuado que la bolsa
pierde su contacto con el estomodeo y entra en contacto con una prolongación en dirección caudal del
hipotálamo lo cual da lugar al infundíbulo. Ambos tejidos son encerrados por el cartílago en desarrollo del
hueso esfenoides, el cual los separa del estomodeo. Para la séptima semana ya se ha formado la silla
turca.
Fue sugerido que la bolsa de Rathke se origina de la cresta ventral neural de la region faríngea y
por lo tanto, comparte con el hipotálamo y la glándula pituitaria posterior un origen neuroectodérmico
común.
Mientras que las células de la bolsa de Rathke proliferan, la porción anterior forma la pars distalis
y la pars tuberalis, mientras que la pared posterior se encuentra en contacto directo con el lóbulo posterior
y se desarrolla para formar la pars intermedia.
La neurohipófisis se desarrolla a partir de un botón neuroectodérmico visible en el piso del
diencéfalo a partir de la cuarta semana de gestación. Dos semanas después, la saliencia crece
ventralmente para lindar con la porción posterior de la bolsa de Rathke. Esta porción especializada del
sistema nervioso forma núcleos magnocelulares, sus axones dentro de la eminencia media y tallo
infundibular, y sus terminaciones en la pars nervosa. La vasopresina y la oxitocina, como también sus
proteínas transportadoras, las neurofisinas, son detectables en los núcleos paraventricular y supraóptico a
las 19 semanas de gestación y en el lóbulo posterior a las 23 semanas.
La glándula pituitaria crece rápidamente en el periodo fetal: el peso medio a las 10-14 semanas de
gestación es de 3 mg, a las 25-29 semanas es de 50 mg y al término pesa aproximadamente 100 mg.

4. Vascularización y sistema portal hipofisario

Las estructuras vasculares de mayor importancia quirúrgica se encuentran en la región sellar.
Elegante en diseño pero anatómicamente complejo, el par de senos cavernosos se encuentran a cada
lado de la silla turca y en parte por encima y por fuera de los senos esfenoidales. Cada seno cavernoso
está revestido por la duramadre de la fosa cerebral media, como también por finas paredes óseas de los
senos esfenoidales. El drenaje venoso de los senos provienen de varias fuentes, incluyendo el ojo (vena
oftálmica superior), el cerebro (venas cerebrales inferiores y medias) y del seno esfenoparietal. La
comunicación entre los senos cavernosos derecho e izquierdo está dada por pequeños senos
intercavernosos que bordean las porciones anterior y posterior de la silla turca. El complejo por lo tanto
forma un anillo venoso alrededor de la silla y su contenido. Senos cavernosos adicionales están
localizados a lo largo de la superficie ventral de la glándula pituitaria. Los senos cavernosos no son mas
que confluencias de varios canales venosos. Mejor dicho, los senos representan cavidades extradurales
que, aparte de su contenido venoso, contienen un número vital de estructuras neurovasculares. Estas
incluyen el segmento cavernoso de la arteria carótida interna, como también segmentos de los nervios
craneales III (motor ocular comun), IV (troclear), V (trigeminal) y VI (abducens). En los intersticios entre las
arterias, venas y nervios se encuentra un delicado tejido areolar. La localización de las porciones
horizontales de las arterias carótidas internas dentro de los senos cavernosos varían, no sólo de persona
a persona sino que también de izquierda a derecha. Como resultado, las carótidas pueden estar
inmediatamente adyacentes a la silla, en cuyo caso plantean un riesgo quirúrgico. Varias ramas de las
arterias carótidas internas nacen dentro del seno cavernoso, incluyendo el tronco meningeohipofisario, la
rama intracavernosa más grande, la arteria del seno cavernoso inferior y pequeñas ramas capsulares. El
tronco meningeohipofisario da nacimiento a varios vasos, uno de los cuales, la arteria hipofisaria inferior,
nutre el lóbulo neural o posterior de la cápsula pituitaria.
Dada sus localizaciones, los senos cavernosos pueden estar directamente involucrados en los
tumores pituitarios. Por ejemplo, la extensión de un adenoma invasivo dentro de los senos cavernosos
produce neuropatías de los nervios craneales III al VI.
El principal riego sanguíneo de la glándula pituitaria proviene de dos ramas de la arteria carótida
interna: las arterias hipofisarias superior e inferior. Una sola arteria hipofisaria superior nace de cada
arteria carótida interna luego de un corto trayecto dentro de la cavidad craneal. Con prontitud, la arteria
hipofisaria superior se divide en dos ramas, una anterior y otra posterior, cada una de las cuales se
anastomosa con su homóloga del lado opuesto para formar un anillo alrededor de la parte superior del
tallo hipofisario. Las ramas anteriores dan nacimiento a arterias trabeculares, las cuales descienden
sobre la superficie superior del lóbulo anterior, cursan hacia el tallo pituitario y terminan en una arteria
larga del tallo a lo largo de la pars tuberalis. En su breve curso a lo largo del lóbulo anterior, cada arteria
trabecular da origen a una pequeña arteria denominada arteria del centro fibroso. Las ramas anteriores y
posteriores de las arterias hipofisarias superiores son también fuente de arterias cortas del tallo, las cuales
penetran la porción superior del tallo hipofisario para así recorrer hacia arriba o hacia abajo el tallo. En
contraste a la arteria hipofisaria superior, las ramas inferiores se originan del tronco meningeohipofisario
localizados dentro del seno cavernoso; se ponen en contacto con las porciones inferolaterales de la
glándula y se bifurcan en ramas interna y externa que se anastomosan con sus homólogas del lado
opuesto para así formar un círculo arterial alrededor del lóbulo posterior. Por lo tanto, las ramas de las
arterias hipofisarias inferiores proporcionan la sangre del lóbulo posterior y la porción inferior del tallo,
contribuyendo solo con pequeñas ramas capsulares a la periferia del lóbulo anterior. Aunque muchas
ramas arteriales dentro del tallo pituitario e infundíbulo forman arteriolas y capilares, algunas dan origen a
complejos vasculares extraordinarios llamados gomitoli. Estos “ovillos” vasculares están formados por
una arteria central rodeada de capilares en forma glomeruloide. La transición de arteria central a capilares
está dada por arteriolas especializadas dotadas de esfínteres musculares gruesos cuya función es la de
controlar el flujo sanguíneo. El revoltijo de capilares periarteriolares drenan en un extenso sistema
pampiniforme, el sistema portal, el cual rodea al tallo hipofisario.
El sistema portal hipofisario, el eslabón crucial entre el hipotálamo y la hipófisis, toma su origen de
los plexos capilares de la eminencia media y el tallo, los cuales derivan de las ramificaciones terminales de
las arterias hipofisarias superior e inferior. Los plexos capilares de la eminencia media y la porción
superior del tallo, lugar de asimilación de los factores hipofisiotrópicos, drenan en un largo vaso portal que
cursa a lo largo de la superficie del tallo para así poder suplir al 90% del lóbulo anterior, mientras que los
plexos capilares mas pequeños de la parte inferior del tallo dan origen a un vaso portal corto que
desciende dentro de su porción central, para luego bordear el lóbulo posterior. Distalmente, el sistema
portal se comunica con un sistema delicado de capilares en el lóbulo anterior, el cual lleva factores
hipofisiotrópicos dentro de la glándula y transmite las hormonas del lóbulo anterior a la circulación general.
El flujo venoso de la glándula pituitaria es a través de vasos colectores que drenan en los senos
subhipofisario, cavernosos y en el seno circular superior.
Hay una considerable variabilidad en la anatomía vascular de la hipófisis. Aparte de unas cuantas
arterias directas vía ramas capsulares de la arteria hipofisaria inferior, la mayor parte de la circulación del
lóbulo anterior es venosa, originadas de vasos portales. En contraste con el lóbulo anterior, la
vascularización del lóbulo posterior es directa y arterial, un acuerdo que explica la predilección de
carcinomas por el lóbulo neural.
La organización vascular detallada del sistema portal hipofisario ha sido claramente reconocido
sólo con la ayuda de la microscopía electrónica. Los sinusoides pituitarios están revestidos por células
endoteliales. Entre la membrana basal del endotelio sinusoidal y las células parenquimatosas existe un
espacio perisinusoidal. Células esparcidas con proyecciones citoplasmáticas, como también gránulos
extracelulares, los cuales se cree que son gránulos secretorios provenientes de las células pituitarias
parenquimatosas, se encuentran en este espacio perisinusoidal.
El sistema portal hipofisario comienza a formarse antes de la séptima semana de gestación, y
para la doceava semana, el lóbulo anterior y la eminencia media están bien vascularizadas. Los vasos
portales se pueden reconocer entre la 11,5 semana a la 14 semana, están bien desarrollados para las
semanas 15 a 16 y plenamente establecidos para las semanas 18 a 20 de gestación.
En síntesis, la arquitectura vascular atípica de la glándula es fundamental para la realización
normal de sus funciones. También podemos decir que dos arterias hipofisarias inferiores, se ramifican en
la cápsula glandular, envían ramas al lóbulo posterior y pequeñas arterias cortas al lóbulo anterior. Las
arterias hipofisarias superiores se anastomosan alrededor de la eminencia media, y los capilares
emergentes de estos vasos penetran en dicha eminencia para formar un plexo primario. Los capilares que
forman este plexo primario regresan después a la superficie donde forman vénulas que rodean el tallo
hipofisario. Estas vénulas luego penetran dentro del lóbulo anterior para formar un plexo secundario de
sinusoides. Como sistema portal hipofisario, denominamos a las vénulas que conectan el plexo primario
con el secundario. Por ultimo, la sangre de este sistema portal junto con los factores hipofisiotrópicos, va
a drenar en los senos durales vecinos.
5. Hipótesis de los vasos quimiotransmisores portales
La hipótesis quimiotransmisora portal hipofisaria del control pituitario fue presentada como una
explicación de cómo la glándula pituitaria anterior, la cual carece de fibras nerviosas secretomotoras,
podría ser influenciada por el sistema nervioso. De acuerdo a esta hipótesis, sustancias neurohumorales
liberadas por las terminaciones nerviosas en la eminencia media entran a los capilares de los plexos
primarios de la circulación portal hipofisaria y son transportadas por las venas portales del tallo hipofisario
a los sinusoides del lóbulo anterior. Factores liberadores o hipofisiotrópicos podrían también ser
transportados desde el tercer ventrículo a la eminencia media por el sistema ependimario. Varias líneas
de evidencias indirectas proveyeron las bases iniciales para el concepto de vasos quimiotransmisores
portales, incluyendo la inhabilidad para demostrar terminaciones nerviosas en las células glandulares de
la adenohipófisis, la existencia de la circulación portal hipofisaria en todos los vertebrados y el hecho que
la dirección del flujo sanguíneo en los vasos portales es desde el hipotálamo a la glándula pituitaria.
Apoyos indirectos a la hipótesis de los quimiotransmisores portales han surgido del estudio de la
sección del tallo pituitario y el trasplante de dicho órgano. Si la regeneración de los vasos portales es
prevenida, la sección del tallo pituitario en varias especies, incluida el hombre, es seguida de fallo gonadal,
inactividad tiroidea, involución adrenal y falla del crecimiento, todo a un grado intermedio entre aquellos
animales normales y a los que se les ha extirpado la hipófisis. Con el reconocimiento de síndromas de
falla hipofisiotropicas en el humano, aparenta ahora que al menos funciones específicas del lóbulo
anterior, tal como la secreción de hormonas de crecimiento y de TSH (hormona estimulante de la tiroides),
son virtual y completamente dependientes de la estimulación hipotalámica. El componente neural del tallo
pituitario no se regenera, pero los vasos portales sí. Luego de la sección experimental del tallo hipofisario,
la restitución de la función del lóbulo anterior es correlativa con la regeneración de estos vasos.
Trasplantes experimentales indican que el riego sanguíneo de la eminencia media es
especialmente significativa en la secreción del lóbulo anterior. Si la glándula pituitaria es removida y
llevada a la cápsula renal, a la cámara anterior del ojo o en el compartimiento subcutáneo, ésta no apoyara
al crecimiento normal o a las funciones normales de la tiroides, gónadas o glándulas adrenales. Greep fue
el primero en demostrar que la eminencia media era un lugar privilegiado para trasplantes pituitarios: sólo
en este lugar el trasplante es capaz de apoyar funciones sexuales cíclicas, embarazos y otras
enfermedades trópicas pituitarias.
Aunque dichos experimentos sugieren, que la conexión de los vasos portales a la glándula
pituitaria tiene un significado funcional importante, la distorsión del aporte sanguíneo y la inadecuada
nutrición son explicaciones alternativas da la pobre performance glandular del tejido desplazado. Esta
crítica es respondida en parte por el hecho de que hasta pequeños remanentes de tejido pituitario situados
dentro de la silla turca pueden mantener el crecimiento normal y funciones normales tiroideas, adrenales y
gonadales y que la glándula pituitaria aislada puede secretar cantidades sobrenormales de prolactina.
Efectos directos del hipotálamo sobre la glándula pituitaria han sido mejor estudiados mediante el
trasplante de fragmentos pituitarios dentro del hipotálamo mismo. Trabajos de este tipo han permitido la
delineación dentro del hipotálamo ventral de “campos” donde las hormonas hipofisiotrópicas son
encontradas. Trasplantes en esta región muestran diferenciación celular normal y granulación, apoyo
normal de las funciones testiculares, y el restablecimiento de otras funciones trópicas. Sin embargo,
considerando las bases hipotalámicas del control neural del lóbulo anterior, uno podría hablar de la
eminencia media como una “glándula”, en la cual están localizadas terminaciones nerviosas que secretan
hormonas hipofisiotrópicas en relación con el plexo primario y un área mas extensa en al hipotálamo
basal, en la cual sustancias hipofisiotrópicas son encontradas, las cuales corresponden a los axones y
cuerpos celulares del tracto túbero-hipofisario.
La prueba más directa acerca de la hipótesis de los vasos quimiotransmisores portales, fue la
aislación de la acividad biológica del SRF (factor de liberación de la hormona de crecimiento), TRH (factor
liberador tirotrópico), PIF (factor inhibidor de la prolactina) y LRH (factor liberador de la hormona
luteinizante) desde la sangre de los vasos portales por Porter y colegas; la aislación de factores
liberadores hipotalámicos del tejido del tallo de la eminencia media; y la identificación química de dos
sustancias, TRH y LRH. Se ha demostrado que el área hipofisiotrópica y la eminencia media pueden
sintetizar TRH y LRH a partir de un precursor aminoacídico a través de un mecanismo no ribosomal.

6. ¿Qué es una hormona?

Como mencionamos antes, el sistema portal hipofisario es el principal encargado en el trasporte
de hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas que controlan la secreción de las hormonas de la
hipófisis anterior.
 La palabra hormona deriva del griego, que significa “exitar” o “poner en movimiento”. Una
hormona es un mensajero químico que transmite información entre células y coordina las adaptaciones
homeostáticas, crecimiento, desarrollo y reproducción, y a su vez pone en marcha las actividades
celulares, respuestas tisulares, reparación de órganos y mantenimiento del sistema. Existen dos clases
de hormonas, clasificadas de acuerdo a su composición y el tipo de receptor con el cual ellos interactúan:
las hormonas peptídicas y las hormonas esteroideas. En general, las hormonas peptídicas son
sintetizadas como parte de una proteína molecular más grande, procesada y liberada en la circulación
general a través de un sistema secretor activado, el cual puede entonces a su vez interactuar con
receptores hormonales de la superficie celular de los tejidos diana. Gracias a que se unen a sus
receptores, las hormonas peptídicas inician una cadena de mensajeros secundarios, los cuales a su vez,
inician la expresión genética y el metabolismo celular o procesos de crecimiento. En contraste, las
hormonas esteroideas son sintetizadas a partir de un precursor, el colesterol, y actúa vía receptores
relacionados estructuralmente, que inician procesos de asimilación celular. El complejo
receptor-esteroide se une directamente al ADN para regular la transcripción de genes específicos. El
último resultado de estas hormonas es una alteración en la concentración de proteínas celulares, enzimas
primarias, de esta manera alterando la actividad metabólica detrás de la repuesta fisiológica.

7. Hormonas pituitarias
La glándula pituitaria es responsable de la producción y liberación de siete hormonas diferentes y
del almacenamiento de dos hormonas adicionales. La hormona de crecimiento (GH) es la hormona más
abundante producida en la glándula pituitaria y actúa en diferentes sitios de los tejidos del cuerpo,
regulando el crecimiento y el mantenimiento del metabolismo celular, almacenamiento de grasa y masa
muscular. En segundo lugar se encuentra la prolactina, la cual actúa sobre el tejido mamario para así
poder inducir el crecimiento glandular y la producción de leche, aunque también une receptores
específicos en las gónadas, el hígado y en células linfáticas. La tercera es la hormona adenocorticotrópica
(ACTH), la cual estimula a la glándula adrenal a regular hormonas de su corteza: el miralocorticoide
(aldosterona que regula la osmolaridad y el sodio), el glucocorticoide (cortisol que permite al cuerpo
adaptarse al estrés y a regular el metabolismo y la homeostasis) y hormonas andrógenas (las cuales
goviernan las características sexuales secundarias). La ACTH comparte un precursor común con otra
hormona adenotrópica llamada hormona estimuladora de melanocitos (MSH), la cual induce a las células
adrenales a producir la hormona concentradora de melanina (MCH), una hormona de pigmentación. La
hormona estimuladora de la tiroides (TSH) dirige a las células secretoras de tiroxina de la glándula tiroides
a regular su secreción, la cual afecta a casi todos los sistemas del cuerpo. La hormona luteinizante (LH) y
la foliculoestimulante (FSH) actúan en el tejido gonadal para regular la maduración sexual, reproducción y
función gonadal. El factor inhibidor de la migración (MIF) es una hormona pituitaria recientemente
descubierta, la cual media el shock endotóxico para regular la respuesta inmunitaria. En conclusión, la
oxitocina y la vasopresina son dos hormonas producidas por el hipotálamo, que llegan al lóbulo posterior
de la hipófisis, donde son almacenadas, por medio del tracto hipotálamo-hipofisario mediante un
mecanismo de control neuronal.

8. Regulación de las respuestas hormonales

Una vez que la hormona ha obtenido la reacción deseada por medio de su receptor y respectiva
vía, la señal estimuladora debe ser escindida para que la sobreactivación no ocurra. En general, esto se
logra por mecanismos celulares amortiguadores y un juego complicado de circuitos informativos positivos
y negativos. Los circuitos informativos son el principal mecanismo para el control hormonal y
especialmente importantes entre dos órganos separados. En general, los circuitos informativos operan de
la manera siguiente: el hipotálamo libera su hormona estimuladora pituitaria (usualmente de forma
pulsátil), causando que la hipófisis libere su hormona en el flujo sanguíneo, lo cual une su respectivo
receptor a la superficie de las células del tejido diana. En respuesta, el tejido diana actúa produciendo un
efecto biológico y una o varias hormonas de respuesta. Estas hormonas terciarias son liberadas por el
tejido diana a la corriente sanguínea, las cuales interactúan con receptores específicos del tejido
hipotalámico e hipofisario. Esta interacción actúa para terminar la producción y/o liberación de la hormona
pituitaria o hipotalámica inicial. Estos pasos son vastamente dependientes de la concentración, de esta
manera, a medida que las concentraciones aumentan y disminuyen, ciertos procesos son iniciados o
terminados para mantener un firme estado de interacciones y concentraciones hormonales.
Sobreimpuesta a este sistema es la influencia de los ritmos del sistema nervioso los cuales ayudan
coordinando las respuestas hormonales. Tomados juntos, la liberación pulsátil de las hormonas
hipotalámicas y el control impuesto, resultan en pautas cíclicas de la concentración hormonal en la
corriente sanguínea.