Professional Documents
Culture Documents
Polimorfizam Dopaminergičkog Sustava
Polimorfizam Dopaminergičkog Sustava
Transkripti DRD2 gena mogu rezultirati sintezom dvije izoforme proteina: D2L – duga verzija
te D2S kratka verzija (nedostatak egzona 6). Jednonukleotidni polimorfizam rs2283265 koji se
karakterizira prelaskom G u T, rezultira povećanom odnosu D2L/D2S proteina. Ovaj
polimorfizam se može češće pronaći kod ovisnika o kokainu. Druga varijanta koja se javlja je
rs6277, kod ovog polimorfizma dolazi do prelaska C u T, ova promjena se karakterizira sa
smanjenom mRNA stabilnošću, te T alel se češće može pronaći kod ovisnika o opioidima.[1]
Pored samih promjena na DRD2 genu, na ekspresiju D2 receptora utiču i promjene na ANKK1
genu. Na ovom genu je uočen funkcionalni jednonukleotidni polimorfizam koji se prethodno
označavao kao DRD2TaqI (rs1800497), ovaj jednonukleotidni polimorfizam je lociran 10 kb
nishodno od DRD2 gena. Osobe koje nose A1 alel posjeduju 30 – 40% manju gustinu D2
receptora u odnosu na one koji su homozigoti za A2 alel.[5] TaqI polimorfizam je povezan sa
povećanim rizikom za razvoj ovisnosti o: heroinu, kokainu, opioidima i nikotinu. [2]. Smatra
se da druga varijanta vezana za ANKK1 gen (rs7118900) također može doprinijeti razvoju
ovisnosti. [1]
Dopaminski transporter
DAT1 je gen koji je odgovoran za kodiranje dopaminskog transportera. Ovaj transporter spada
u familiju natrijum i hlor ovisnih neurotransmiterskih transportera. Uloga dopaminskog
transportera se zasniva na preuzimanju dopamina iz sinaptičke pukotine ponovo u presinaptički
nervni završetak. DAT1 se karakterizira posjedovanjem varijabilnog broja tandemskih
ponavljanja (VBTP) u 3′netranslatornom regionu.[1] Polimorfizmi sa 30 i 40 bp u VBTP – u
su pozitivno povezani sa rizikom za razvoj ovisnosti o kokainu i nikotinu.[2]
Identifikovan je veći broj polimorfizama koji se javlja na ovom genu. Jedan od takvih je
jednonukleotidni polimorfizam (1368 G>A), pojedinci sa ovim polimorfizom konzumiraju
veću količinu cigareta, ovaj zaključak nije repliciran na većem uzorku. Pored ovog
polimorfizma identificirana su još dva koja bi mogla imati značajan utjecaj na razvoj ovisnosti.
1021 C>T te 1603C>T, ova dva polimorfizma povezana su sa smanjenom aktivnošću enzima.
Pored dopamin β hidroksilaze u metabolizmu dopamina učestvuje još enzima od kojih je jedan
MAOA.[2].
Varijacije u MAOA genu također mogu doprinijeti razvoju ovisnosti, tako C alel koji je vezan
za rs1137070 polimorfizam odlikuje se smanjenom aktivnošću ovog enzima. Na osnovu
istraživanja uočena je signifikantna razlika u frekvenciji alela rs1137070 između zdrave
kontrole i ovisnika o heroinu, tako da ovisnici o heroinu imaju veću frekvenciju pojave C
alela.[6]
Dopaminski receptor D4
je gen koji je odgovoran za kodiranje D4 receptora, također podliježe različiti varijacijama od
kojih su s aspekta ovisnosti najznačajnije one na egzonu 3. Varijacije se javljaju u obliku
varijabilnog broja ponavljajućih tandema, sa tri česta alela koji obuhvaćaju: 2, 4 i 7 ponavljanja.
Kod pojedinaca sa sedam ili više ponavljanja uočena je povećana potreba za konzumiranje
alkohola i uočen je smanjen nivo euforije nakon konzumiranja alkohola. Na osnovu
eksperimenata sa foskolinom, uočeno je da protein koji se sintetizira od strane gena sa 7
ponavljajući tandema uzrokuje smanjenje u proizvodnji cAMP – a. [1]
Na osnovu eksperimentalnih studija na miševima uočeno je da osobe sa D4.7 posjeduju
smanjen odgovor na metamfetamin u odnosu na WT miševe. Ispitivanja su vršena u odnosu na
kokain, uz praćenje nivoa oslobođenog dopamina. Uočeno je da metamfetamin uzrokuje
signifikantno manji nivo oslobađanja dopamina kod miševa sa D4.7 receptorima u odnosu na
WT miševe, ali kod primjene kokaina nisu uočene značajne razlike u nivou oslobođenog
dopamina.[7]
[2] Khokhar JY, Ferguson CS, Zhu AZX, Tyndale RF. Pharmacogenetics of Drug
Dependence: Role of Gene Variations in Susceptibility and Treatment. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2010;50:39–61. doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105826.
[3] Haile CN, Kosten TR, Kosten TA. Pharmacogenetic treatments for drug addiction:
Cocaine, amphetamine and methamphetamine. Am J Drug Alcohol Abuse
2009;35:161–77. doi:10.1080/00952990902825447.
[4] Trifilieff P, Ducrocq F, van der Veldt S, Martinez D. Blunted Dopamine Transmission
in Addiction: Potential Mechanisms and Implications for Behavior. Semin Nucl Med
2017;47:64–74. doi:10.1053/j.semnuclmed.2016.09.003.
[5] Herman AI, Devito EE, Jensen KP, Sofuoglu M. Pharmacogenetics of nicotine
addiction: Role of dopamine. Pharmacogenomics 2014;15:221–34.
doi:10.2217/pgs.13.246.
[6] Sun Y, Liu L, Feng J, Yue W, Lu L, Fan Y, et al. MAOA rs1137070 and heroin addiction
interactively alter gray matter volume of the salience network. Sci Rep 2017;7:1–7.
doi:10.1038/srep45321.
[7] Bonaventura J, Quiroz C, Cai NS, Rubinstein M, Tanda G, Ferré S. Key role of the
dopamine D 4 receptor in the modulation of corticostriatal glutamatergic
neurotransmission. Sci Adv 2017;3:1–9. doi:10.1126/sciadv.1601631.