Polimorfizmi unutar dopaminergičkog sustava

Dopaminski receptor D2 i protein kinaza PKK2 geni:

su locirani na hromozomu 11 i to na kraćem djelu hromozona u regionu 22-23. Ova dva gena
su odvojena sa oko 10 000 nukleotida. Polimorfizmi koji se javljaju na ova dva gena su
povezani sa ovisnošću prema: heroinu, alkoholu, kokainu i opioidima.[1] Dopaminski 2
receptori se primarno nalaze u terminalnom regionu dopaminergičkih neurona. Istraživanja na
miševima koji su null za DRD2 gen sugeriraju da D2 receptori funkcioniraju kao auto receptori
u dopaminskim neuronima. [2] Uočeno je da osobe koje imaju pozitivnu historiju familijarnog
alkoholizam kao jednog od predisponirajućih faktora za razvoj ovisnostvi u kombinaciji sa
povećanom gustinom D2 receptora su suštinski imuni na razvoj ovog tipa ovisnosti, također
studije u naive miševima (miševi koji nisu prethodno izloženi drogama) koji imaju smanjen
broj D2 receptora u ventralnom striatumu su pokazale veču impluzivnost i samosotalnu
konzumaciju opojnih sredstava. [3]

Slika 1: Teoretski model uticaja D2 receptora na razvoj ovisnosti. [4]

Transkripti DRD2 gena mogu rezultirati sintezom dvije izoforme proteina: D2L – duga verzija
te D2S kratka verzija (nedostatak egzona 6). Jednonukleotidni polimorfizam rs2283265 koji se
karakterizira prelaskom G u T, rezultira povećanom odnosu D2L/D2S proteina. Ovaj
polimorfizam se može češće pronaći kod ovisnika o kokainu. Druga varijanta koja se javlja je
rs6277, kod ovog polimorfizma dolazi do prelaska C u T, ova promjena se karakterizira sa
smanjenom mRNA stabilnošću, te T alel se češće može pronaći kod ovisnika o opioidima.[1]
Pored samih promjena na DRD2 genu, na ekspresiju D2 receptora utiču i promjene na ANKK1
genu. Na ovom genu je uočen funkcionalni jednonukleotidni polimorfizam koji se prethodno
označavao kao DRD2TaqI (rs1800497), ovaj jednonukleotidni polimorfizam je lociran 10 kb
nishodno od DRD2 gena. Osobe koje nose A1 alel posjeduju 30 – 40% manju gustinu D2
receptora u odnosu na one koji su homozigoti za A2 alel.[5] TaqI polimorfizam je povezan sa
povećanim rizikom za razvoj ovisnosti o: heroinu, kokainu, opioidima i nikotinu. [2]. Smatra
se da druga varijanta vezana za ANKK1 gen (rs7118900) također može doprinijeti razvoju
ovisnosti. [1]

Dopaminski transporter
DAT1 je gen koji je odgovoran za kodiranje dopaminskog transportera. Ovaj transporter spada
u familiju natrijum i hlor ovisnih neurotransmiterskih transportera. Uloga dopaminskog
transportera se zasniva na preuzimanju dopamina iz sinaptičke pukotine ponovo u presinaptički
nervni završetak. DAT1 se karakterizira posjedovanjem varijabilnog broja tandemskih
ponavljanja (VBTP) u 3′netranslatornom regionu.[1] Polimorfizmi sa 30 i 40 bp u VBTP – u
su pozitivno povezani sa rizikom za razvoj ovisnosti o kokainu i nikotinu.[2]

Dopamin β hidroksilaza gen

Unutar sinaptičkih vezikula koje su odgovorne za skladištenje neurotransmitera kao što su
dopamin i noradrenalin nalazi se enzim pod imenom dopamin β hidroksilaza, osnovna uloga
ovog enzima je pretvaranje dopamina do noradrenalina. Najveća količina ovog enzima je
vezana za membrane ali tokom transmisije mali dio enzima se otpusti zajedno sa
neurotransmiterima u sinaptičku pukotinu.[1].

Identifikovan je veći broj polimorfizama koji se javlja na ovom genu. Jedan od takvih je
jednonukleotidni polimorfizam (1368 G>A), pojedinci sa ovim polimorfizom konzumiraju
veću količinu cigareta, ovaj zaključak nije repliciran na većem uzorku. Pored ovog
polimorfizma identificirana su još dva koja bi mogla imati značajan utjecaj na razvoj ovisnosti.
1021 C>T te 1603C>T, ova dva polimorfizma povezana su sa smanjenom aktivnošću enzima.
Pored dopamin β hidroksilaze u metabolizmu dopamina učestvuje još enzima od kojih je jedan
MAOA.[2].
Varijacije u MAOA genu također mogu doprinijeti razvoju ovisnosti, tako C alel koji je vezan
za rs1137070 polimorfizam odlikuje se smanjenom aktivnošću ovog enzima. Na osnovu
istraživanja uočena je signifikantna razlika u frekvenciji alela rs1137070 između zdrave
kontrole i ovisnika o heroinu, tako da ovisnici o heroinu imaju veću frekvenciju pojave C
alela.[6]

Tabela 1: Statistička analiza frekvencija C i T alela u rs1137070.[6]

Katehol O – metil transferaza

je enzim koji uzrokuje metiliranje hidroksilni grupa, sukladno tome ovaj enzim učestvuje i u
metabolizmu dopamina, stoga različite varijacije ovog gena mogu uzrokovati varijabilnosti u
nivo dopamina, a zbog toga se mogu javiti i promjene na nivou sistem za nagradu. Alel 1947G
(visoka ekspresija), povezan je sa većim rizikom od razvoja ovisnosti prema metamfetaminu,
alel 1947 (niska ekspresija) je povezan sa protektivnim efektom vezanim za pušenje, također
ovaj alel je povezan i sa povećanim rizikom od razvoja ovisnosti prema alkoholu.[2]

Dopaminski receptor D4
je gen koji je odgovoran za kodiranje D4 receptora, također podliježe različiti varijacijama od
kojih su s aspekta ovisnosti najznačajnije one na egzonu 3. Varijacije se javljaju u obliku
varijabilnog broja ponavljajućih tandema, sa tri česta alela koji obuhvaćaju: 2, 4 i 7 ponavljanja.
Kod pojedinaca sa sedam ili više ponavljanja uočena je povećana potreba za konzumiranje
alkohola i uočen je smanjen nivo euforije nakon konzumiranja alkohola. Na osnovu
eksperimenata sa foskolinom, uočeno je da protein koji se sintetizira od strane gena sa 7
ponavljajući tandema uzrokuje smanjenje u proizvodnji cAMP – a. [1]
Na osnovu eksperimentalnih studija na miševima uočeno je da osobe sa D4.7 posjeduju
smanjen odgovor na metamfetamin u odnosu na WT miševe. Ispitivanja su vršena u odnosu na
kokain, uz praćenje nivoa oslobođenog dopamina. Uočeno je da metamfetamin uzrokuje
signifikantno manji nivo oslobađanja dopamina kod miševa sa D4.7 receptorima u odnosu na
WT miševe, ali kod primjene kokaina nisu uočene značajne razlike u nivou oslobođenog
dopamina.[7]

Slika 2:Ispitivanje oslobađanja dopamina pod djelovanjem metamfetamina i kokaina.[7]

Farmakogenetika tretmana alkoholizma

Polimorfizam gena za opioidne receptore
Jedan od pristupa tretmanu alkoholizma se zasniva na primjerni naltreksona – antagonist
opioidnih receptora. Blokadom opioidnih receptora naltreksonom smanjuje se euforija i
intoksikacija alkoholom, ovi efekti posljedično vode do smanjene želje, a to vodi do smanjenog
konzumiranja alkohola. OPRM1 gen je odgovoran za kodiranje opioidnih receptora, uočeno je
da osobe sa 118G alelom posjeduju bolji odgovor na terapiju u odnosu na pojedince sa 118A
alelom.[2]
Polimorfizam gena za serotoninske transportere/receptore
Pored polimorfizama unutar gena za opioidne receptore, uočeno je da polimorfizmi gena
odgovornih za kodiranje serotoninskih transportera mogu utjecati na rezultat tretmana. Na
osnovu istraživanja uočeno je da LL homozigoti (polimorfizam SLC6A4 gena) su puno bolje
reagirali na terapiju ondansteronom, rezultirajući u manjem broju alkoholnih pića po danu u
odnosu na pojedince koji posjeduju LS ili SS alele. Ispitivani su i efekti drugih polimorfizama
zajedno sa ovim polimorfizmom, tako je uočeno da na terapiju ondansteronom utiče i
rs1042173 JNP. Tako da pojedinci koji su TT homozigoti u odnosu na rs1042173 i LL
homozigoti u odnosu na SLC6A4 gen ispoljavaju najbolji odgovor na terapiju.[8]

Polimorfiza gena za glutamatne receptore

Pored opioidnih i hidroksitriptaminskih receptora ispitivan je i polimorfizam gena odgovornih
za sintezu glutamatnih receptora. Uočeno je da CC homozigoti u odnosu na rs2832407 JNP
koji koriste topiramat su značajno smanjili konzumiranje alkohola u odnosu na CC homozigote
koji su koristili placebo. Ovaj efekt nije uočen kod pojedinaca koji su nosioci A lela. [8]

Tabela 2: Polimorfizmi koji utiču na terapiju alkoholizma ↑-bolji odgovor na terapiju, ↔ -

bez interakcije lijekova i gena, ↓ - smanjena efektivnost terapije.[8]
[1] Patriquin MA, Bauer IE, Soares JC, Graham DP, Nielsen DA. Addiction
pharmacogenetics: A systematic review of the genetic variation of the dopaminergic
system. Psychiatr Genet 2015;25:181–93. doi:10.1097/YPG.0000000000000095.

[2] Khokhar JY, Ferguson CS, Zhu AZX, Tyndale RF. Pharmacogenetics of Drug
Dependence: Role of Gene Variations in Susceptibility and Treatment. Annu Rev
Pharmacol Toxicol 2010;50:39–61. doi:10.1146/annurev.pharmtox.010909.105826.

[3] Haile CN, Kosten TR, Kosten TA. Pharmacogenetic treatments for drug addiction:
Cocaine, amphetamine and methamphetamine. Am J Drug Alcohol Abuse
2009;35:161–77. doi:10.1080/00952990902825447.

[4] Trifilieff P, Ducrocq F, van der Veldt S, Martinez D. Blunted Dopamine Transmission
in Addiction: Potential Mechanisms and Implications for Behavior. Semin Nucl Med
2017;47:64–74. doi:10.1053/j.semnuclmed.2016.09.003.

[5] Herman AI, Devito EE, Jensen KP, Sofuoglu M. Pharmacogenetics of nicotine
addiction: Role of dopamine. Pharmacogenomics 2014;15:221–34.
doi:10.2217/pgs.13.246.

[6] Sun Y, Liu L, Feng J, Yue W, Lu L, Fan Y, et al. MAOA rs1137070 and heroin addiction
interactively alter gray matter volume of the salience network. Sci Rep 2017;7:1–7.
doi:10.1038/srep45321.

[7] Bonaventura J, Quiroz C, Cai NS, Rubinstein M, Tanda G, Ferré S. Key role of the
dopamine D 4 receptor in the modulation of corticostriatal glutamatergic
neurotransmission. Sci Adv 2017;3:1–9. doi:10.1126/sciadv.1601631.

[8] Cservenka A, Yardley MM, Ray LA. Review: Pharmacogenetics of alcoholism

treatment: Implications of ethnic diversity. Am J Addict 2017;26:516–25.
doi:10.1111/ajad.12463.