La molécula IgM del BCR captura ‘Ags, imo-independiente, que on este caso han sido mar- ‘cados con un Is6topo radioactive. Los complojos Ag.laM ‘son trasladiados a un polo de la célula en un proceso co- ‘nocido como “caping’ y luego por endocitosislevados al Citoplasma del Ls en donde son procesados para extraer los Ags mAs inmunogénicos y llovados a la membrana ‘para ser presontados a LeTCD4. (Cortesia del Dr. Erni! Unanue, U. de Harvard, A.J. Pathology 77: 1, 1974) El sistema inmune dispone de varios sistemas 0 fa- milias de moléculas que tienen como funcién lade presentar a los Ls los Ags que las APCs han selec- cionado y acoplado a moléculas HLA para llevar a su membrana celular y presentarlos a los Ls El mas importante de estos sistemas es el com plejo mayor de histocompatibilidad, MHC ((Ma- jor Histocompatibility Complex). Los inmunélogos tardaron varias décadas en descubsrirlo y solo lo lograron gracias a las investigaciones adelantadas para aclarar por qué la mayoria de los érganos tras- plantados, eran rechazados. Encontraron que las ‘moléculas que integran el sistema se expresan en todas las células nucleadas del organismo, inclu- yendo los leucocitos, que eran muy antigénicas y {que cuando se hacia una transfusién se generaban ‘Acs contra ellas lo que ocasionaba el rechazo de los injertos. Las moléculas que los generaban recil 20 ron el nombre de Ags de los leucocitos humanos, HLA, (human leucocytes antigens), que veremos a Mas adelance estudiaremos el sistema que re- conoce inmundgenos lipidi ven: Tres cientifices merecioron el Premio Nobel en 1980 por ‘sus trabajos on inmunogenética. ‘descu- brid of sistema H-2 en el ratén, doscubrid (1 sistema HLA del humano, of equivalente del H-2 del raton, ‘descubrié la funcin del sisto- ‘ma HLA como controlador de las camunicaciones entre las diferentes células dol sistema inmune. Los Ags presentes en los leucocitos conforman el MHC que consta de 400 genes. Su nomenclatura, ‘que es compleja, fue actualizada por la OMS en el 2013. Los loci que componen el MHC son alta- mente polimérficos, es decir, existen varias formas alternas de los genes (alelos) para cada locus. Se han descubierto unos 8.500 alelos HLA en la re- ¢gién del genoma que se extiende cuatro millones de pares de base en el brazo corto del cromosoma 6, Cada alelo se designa con el nombre del gen, al ‘que se le han asignado cuatro letras, seguidas de un signo * y de cuatro digitos que indican el alelo. Por ejemplo, DRBI*0101 EI MHC cumple funciones de reconocimien- to, diferenciacién y defensa, tiene tres regiones ‘que agrupan genes lamados de clase 1, II y IL Los de la clase 1 generan los Ags HLA-I que colonizan la membrana de todas las células del ‘organismo, con excepcién de las neuronas y de los eritrocitos. Los de la clase Il, codifican para los HLA II, que en condiciones normales, se ex- presan en los LsB, los Mas y las DCs. Los de la clase III codifican para los factores del sistema del complemento, algunas citoquinas y otros factores con distintas funcionesCromosoma 6 —_Regiones ‘Telomero, tac , gg 32883 og 6p21.31 gz ETLTTTT = es i HH | | HLA cle N acs i g gaz + es. Sk ale : rk Be ees 1" ba 53 - @ Bay sse fess 83 BE 2s s|2 S82 8 22 pases 38 82 & s 6 pa Telinera tps ns trois Cadena Sous aos ton suds waLa conformacién de todas las moléculas HLA es similar. Bisicamente constan de un nicho for- ‘mado por dos hélices antiparalelas superpuestas a una plataforma de bandas en el que capruran un Ag. Sus paredes estén formadas por espirales y el fondo por los segmentos variables de las cadenas ay Ben los de la clase II y por la « de los HLA-L En el fondo del nicho hay varios bolsllos en los que encajan determinados aminoicidos del pépti- do que va a ser presentado al TCR ELTCR posee igualmente “bolsillos” para alber- gar distintos aminoscidos del Ag. Por lo tanto, la ‘molécula antigénica presenta por un lado ami- noacidos que se albergan en los bolsillos de la ‘molécula HLA y por el otro los que lo harin en los del TCR La especificidad de los TCR es completa, es decir, solo reconocen determinados amino icidos en cada bobillo, en tanto que los de la molécula HLA pueden reconocer varios sis Hendidura Esquoma de una molécula HLA, vista frontal y la- teralmente. Esté compuesta por una cadena + que tiene tes dominios, los 1 y 22 forman la hendidura en donde se alberga el péptido a ser presentado af TOR de un LsTCD8. Esta cadena se une lateralmente, pero no en orma covalente con fa molécula 2 microglabulina. El Tondo de la hendidura esta formada por bandas paralo- las. 8. El esquema de una moiécula HLA-lI compuesta ‘por una cadena 2 y una cuyos segmentos af y jt for. ‘man fa henldura para el péptido. 12 x. a co0- ce F Molécula HLA, Poreién longitudinal de la henal- dura de la molécula HLAL|. Las cadenas de aminodicidos {del péptido forman un esqueleto desde Pt hasta P9, ‘que eneaja por un lado con los bosills de las moléculas LAs, por el otro con fos de! TCR. ‘Como ya mencio- rnamos los alelos del HLA son muy numerosos y por lo tanto, es posible un niimero casi infinito de combinaciones. Sin embargo, algunos alelos ‘ocurten més frecuentemente que lo previsto por el azar, A esto se le conoce como deseq de liga- miento que es la diferencia entre la frecuencia ob- servada de una combinacién de alelos particulares (haplotipos) y la frecuencia esperada. La frecuencia cesperaca puede ser calculada de la siguiente mane- ra: si sabemos que la frecuencia del alelo HLA-AL es de 16% y del HLA-B8 del 8%, se espera que el 1,3% de la poblacién tenga los dos alelos. Sin em- Dargo, se sabe que estos dos alelos se encuentran en 1.9% de la poblacién. La diferencia encontrada es tuna medida de desequilibrio de ligamiento. Algunas combinaciones de alelos ocurren con mayor frecuencia de lo esperado en ciertas enfer- medades autoinmunes. Las moléculas HLA-I estin conformadas por dos cadenas, « y 62 microglobulina, ambas sintetiza- das en el reticulo endoplismico y protegidas por ‘otra molécula, la calnexina que cumple funciones de vigilancia y evita que a la cadena se le una otra diferente a la 62 microglobulina. La cadena a es codificada por genes del cromosoma 6 y la 62