Aspecte de farmacovigilenta si interactiuni medicamentoase privind medicatia utilizata in

limfom

1.Definitie

Limfoamele non-hodgkin(NHL) sunt un grup de neoplazii cu origine in sistemul limfoid, mai

exact din cellule mature B ,T si celule natural killer(NK).Desi NHL cat si limfomul Hodgkin
(HL) infiltreaza tesuturile limfohematopoietice, comportamentul biologic sic el clinic sunt
distincte. LNH nu afecteaza doar ganglionii limfatici,splina, ficatul, maduva spinarii ci poate
invada cu usurinta orice organ ce are tesut limfoid , cum ar fi tubul digestive, plamanii
tegumentul,tiroida,sistemul nervos central ( Cancer_-_Principles_and_Practice_of_Onco.pdf pg
1552)

2.Clasificare limfoamelor non-hodgkin

Clasificarea acceptata la ora actuala de catre Organizatiei Mondiale a Sanatatii(OMS) ia in

considerare atat caracteristicile morfologice cat si cele imunofenotipice.In functie de linia
celulara avem doua drupe mari de LNH:cele de linie B care sunt mai frecvente si cele de linie
T/NK.Dupa durata naturala de evolutie a bolii aceste sunt impartite in trei grupe:indolente,cu
evolutie pe mai multi ani(tab 1),agresive cu durata evolutiva de cateva luni(tab 2) si foarte
agresive(3) ,cu durata de cateva saptamani.

De linie B De linie T/NK

LNH indolente
Limfomul limfocitic/Leucemia limfatica Leucemia cu limfocite mari granulare(LGL)
cronica LHN cutanat cu celule T
Limfomul
Limfoplasmacitoid/Macroglobulinemia
Waldenstrom
Limfoamele MALT
LNH follicular grad I(celule mici)
LNH follicular grad II(mixt)
 LHN agresive
LHN cu celule de manta LNH T periferice
LNH follicular grad III(celule mari) LNH angioimunoblastic
LNH difuz cu celule mari LNH anaplazic T
LNH foarte agresive
LHN limfoblastic B/Leucemia acuta LNH limfoblastic T/Leucemia acuta
limfoblastica B limfoblastica T
Limfomul Burkitt Leucemia /Limfomul cu celule T adulte
(ATLL)
(Compendiu de specialitati medico-chirurgicale Vol 1.coordonatori Victor Stoica si Viorel
Scripcariu)

3.Cauze si factori de risc

Cauza exacta a limfomului non-Hodgkin nu este cunoscuta.Cu toate acestea, urmatorii factori pot
creste riscul unei personae de a dezvolta boala:

Factori genetici,ereditari

-sindromul: klinefelter, Chédiak-Higash, Wiskott-Aldrich,Bloom

-boli autoimuni limfoproliferative

-diferite boli de imunodeficienta

Dobandite:

-Agamaglobulinemia dobândită

-infectia HIV-1

- Boala Castleman multicentrică

Boli inflamatorii si autoimmune

-artrita reumatoida,anemia hemolitica autoimuna,lupus eritematos systemic,sdr

Sjogren’s,tiroidita Hashimoto,boala Celiaca

Medicamente si radiatii
-Fenitoin(antiepileptic),Dioxin,pesticide,chimioterapie si radioterapia,radiatiile
ionizante,coloranti de par

Infectii virale si bacteriene:

-Epstein-Barr,HTLV-1(virusul uman legat de limfomul cu celule T),virsul herpetic 8(HHV-

8),virusul hepatitis C(HCV),Helicobacter pylori,Campylobacter jejuni,Chalmydia
psittaci,Borrelia afzelii,Mycobacterium tuberculosis (carte 1552)

4.Aspecte patogenice si clinice in limfomul non-hodgkin

a.Patogeneza LNH

Limfogeneza este un process complex, “multi-step”.Intr-o prima etapa,proliferarea este

policlonala,stimulate de anumiti atigeni.Intr o etapa ulterioara ,in cadrul acestor clone stimulate
apar subclone cu mutatii la nivelul unor oncogene implicate in cresterea si diferentierea celulara
subclone care dobandi avantaj de crestere fata de clonele normale si isi vor continua expansiunea
in mod autonomy,indifferent de prezenta sau absenta stimularii antigenice initiale.Printre
oncogelene ale caror mutatii se ragesesc in anumite subtipuride LNH se Numara urmatoarele:

Limfomul Burkitt,subtipuri agresive de limfom B difuz cu cellule mari: mutatii oncogenei c-

MYC,datorate in special translocatiei t(8;14)

Limfomul NH follicular:mutatii ale oncogenei BCL-2 (B cell lymphoma 2) ,datorate translocatiei

t(14;18)

LNH cu cellule in manta:mutatii alea genei BCL-1/ciclina D1,aparute in general dupa

translocatia t(11;14)

LNH anaplazic:mutatii la nivelul genei ALK, ducand la hiperexpresia acesteai (415 CARTE
REZI)

B.Aspecte clinice

Tabloul clinic al LNH este foarte variat, in functie de subtipul histologic.Clinic se descriu doua
grupuri mari :LNH indolente:cu evolutie naturala pe parcursul a ani de zile si LNH agresive:cu
evolutie agresiva de cateva luni,saptamani sau zile
LNH follicular

Pacienții cu LNH folicular se prezinta in general cu limfadenopatie asimptomatică, care de multe

ori dispar si scad in volum pe parcursul anilor.

Afectarea măduvei osoase este prezentă la 70% dintre pacienți, în timp ce

implicarea altor organe nonlimfoide este mai puțin frecventă. Mai puțin

de 20% dintre pacienții prezintă semnele generale B(febra,transpiratii,scadere in greutate) sau o

creștere aLDH seric. Într – o mica proportie, simptomele apar prima data la nivelul intestinului;
astfel de pacienți au de obicei o stadiu incipient și un prognostic favorabil.70(carte)
Transformarea histologică a LNH FL în DLBCL(Diffuse Large B-Cell Lymphoma)
apare la 10% până la 70% dintre pacienți în timp, cu un risc de aproximativ
2% până la 3% pe an71-73(carte) și este asociată cu progresia rapidă a limfadenopatiei,
simptomele B, creșterea LDH serică și calciul.

Limfomul limfocitic

Majoritatea pacienților cu limfom limfocitic prezintă o limfadenopatie generalizată

nedureroasă,ce persista multi ani. Simptomele B sunt rare. Hepatosplenomegalia este prezentă în
mai puțin de 50% dintre pacienți. Hemoleucograma poate fi normală sau să dezvăluie doar o
limfocitoză ușoară; O paraproteină serică se găsește în aproximativ 20% din cazuri, iar
hipogammaglobulinemia este prezentă în aproximativ 40%. Atât pacienții cu leukemia limfatica
cronica cât și cei cu limfomul limfocitic pot dezvolta anemie hemolitica autoimuna, aplazia pură
a celulelor roșii și trombocitopenia autoimună.

Valoarea crescută a LDH serică este mai puțin obisnuita, în timp ce nivelurile crescute ale

microglobulina beta-2 serica este mai frecvent observată și reprezinta un marker de agresivitate a
bolii. SLL / CLL se poate transforma în DLBCL (sindromul Richter), o complicatie care este
asociata cu o supraviețuire scurtă.187(carte)

Acești pacienți prezintă mase în creștere rapidă,nivele crescute de LDH si simptome B.

. Rar, transformarea poate fi la nivelul celulei B, leucemie prolymphocytic (B-PLL), care este
caracterizată prin leucocitoza și splenomegalie, de asemenea, are un prognostic nefavorabil.
Limfomul Limfoplasmacitoid

Din punct de vedere clinic, această boală este similară cu limfomul limfocitic. Vârsta medie de
debut in jurul varstei de 60 de ani și aproape toți pacienții se prezinta in stadiul IV datorita
afectarii maduvei osoase. Simptomele B și creșterea LDH serică este mai puțin frecventă.
Adenopatiile si afectarea splenica sunt des intalnite.

Limfoamele zonei marginale(limfom de zona marginala a tesutului limfoid asociat mucoasei)

Peste 70% dintre pacienți prezintă boală în stadiul III / IV, iar majoritatea sunt asimptomatici.
Implicarea măduvei osoase este mai puțin frecventă (45%) decât în restul limfoamelor indolente.
Supraviețuirea la 5 ani pentru pacienții cu MZL nodal sunt de la 55% până la 79%. Similar cu
alte limfoame indolente, transformarea histologică poate apărea cu MZL nodal.

LZM splenic

Pacienții se prezinta de obicei cu splenomegalie, limfocitoză și

citopeniile, cu o limfadenopatie mai puțin caracteristică. Simptomele B și creșterea LDH sunt

rare. Deoarece este afectata maduva ,peste 90% din cazuri se prezinta in stadiul IV. IgM
gammopatii monoclonale si cryoglobulinemia se pot observa, în special impreuna cu o infecție
cu hepatită C. Deficitul de esterază C1 observat in multe tulburari de limfoproliferare ale cel B
pot fi o caracteristica a MZL splenic 199(CARTE). Supraviețuirea la 10 ani este de peste 70%.

Un model de prognostic bazat pe trei indici - hemoglobina mai mica de 12 g / dl, nivelul LDH
mai mare decât cel normal și nivelul albuminei mai puțin de 3,5 g / dl - ar putea identifica
pacienții cu supraviețuirea specifică de 5 ani, de 88% pentru pacienții fara factori, 73% pentru
pacienții ce prezinta un singur indice si 50% pentru pacienții cu doi sau trei factori.200(CARTE)

LZM extranodal
Limfomul MALT este un subtip de LZM.Debutul il are cel mai frecvent la nivelul
stomacului,dar au fost descries si alte organe si tesuturi in care ar putea aparea cum ar fi
pielea,glandele salivare,plamanii,anexele ochiului,sani,tiroida,duramater si sinoviala.

A fost asociat cu o diferite boli cornice inflamatorii si infectioase,inclusive boli autoimmune

precum sindromul Sjogren si tioidita Hashimoto,infectii cu Helicobacter pylori,Borrelia
burgdorferi,Campylobacter jejuni si hepatite cu virus C.203-206(CARTE)

Limfomul MALT se comporta precum un limfom indolent si in principal nu observant pana ce

simptomele nu devin evidente;oricum in multe cazuri,in stadiile avansate ale bolii ,radioterapia
sau antibioticoterapia au effect favorabil

Clinic

Din punct de vedere clinic Limfomul MALT depinde foarte mult de locul aparitiei.Limfomul
Malt gastric si intestinal pot prezenta simptome de sindrom dispeptit,durerei abdominale si
uneori simptome de ocluzie intestinala,dar rareori si hemoragii.

Aceste limfoame sunt diagnosticate prin intermediul endoscopiei cu biopsie din multiple zone cu
tesunt anormal

Afectarea glandelor salivare si lacrimale,pe de alta parte,pot duce la sindrom Sjogren-like,cu

senzatia de uscare a gurii si ochilor.Afectarea anexelor ocular se prezinta de obicei sub forma
unei conjuctive nedureroase si fotofobii.

Pacientii asociati cu afectarea tesutului limfoid de la nivelul bronhiilor (BALT) sunt persoanele
in varsta si pot prezenta tuse,febra si pierdere in greutate 218(CARTE)

Implicarea maduvei se regaseste in mod rar,de aceea citopeniile sunt rare

LNH cu cellule de manta

Limfomul cu cellule de manta este o malignitate ce prezinta cellule mici spre medii de cellule B
ce se caracterizeaza prin t(11;14) ceea ce duce la supraexpresia ciclinei D1 responsabila de ciclul
celulei.

Clinic
MCL constituie aproximativ 7% din toate LNH.Aproximativ 75% din pacienti sunt barbate,cu
varsta medie de 63 de ani.Aproximativ 70% dintre ei se prezinta in stadiul IV al bolii si la 1/3 din
pacienti se observa simptomele B.

Frecvent sunt interesate nodulii limfatici,splina,ficatul,inelul lui Waldeyer si maduva spinarii.

MCL poate afecta orice regiune a tractului digestive,ocazional prezentanduse sub forma de
polipoza intestinala(236 CARTE).

Media de supravetuire a unui pacient cu MCL este de 4-5 ani si este in continua
crestere.Aproximativ 10%-15% din pacienti prezinta o alta boala indolenta cu un minim de
limfadenopatie,usoara splenomegalie si o proliferare ai indicelui masurat de Ki-67 in jur de 10%
(237 CARTE)

Limfomul difuz cu cellule mari

Acesta constituie 31% dintre toate LNH ,si este cel mai comun subtip histologic.Desi, in 2008
OMS a clasificat aceasta boala separate de restul LNH.

Clinic

Pacientii au o varsta medie de 64 de ani,desi poate afecta rasa Afro-americana la o varsta mai
tanara.(277 CARTE).Acestia se prezinta cu crestea rapida in volum a nodulilor .Limfomul difuz
cu cellule mari se prezinta de obicei in stadiul I in aproximativ 20% din cazuri. Boala este
limitata la una din partile diafragmului(stadiul I sau II) la aproximativ 30-40% dintre
pacienti.Stadiul IV este observant la aproximativ 40% dintre pacienti.Simptomele B apar la 30%
dintre pacienti si LDH este crescut la peste jumatate dintre acestia.Situsurile extranodale sunt
frecvente ,ocupand 40% din cazuri ,acestea fiind la nivelul tractului
gastrointestinal,testiculelor(278 CARTE),oasele,maduvei,tiroidei,pielii si maduva spinarii.Acest
subtip de limfom este foarte invaziv ,determinand compresii locale la nivelul vaselor de
sange,cailor aeriene,nervilor periferici si distructie osoasa.Intre 10-20% dintre pacienti prezinta
si afectare medulara ceea ce duce la riscul afectarii SNC(CARTE 279)
Limfomul Burkitt

Limfomul Burkitt este o boala rara in randul adultilor ce reprezinta mai putin de 1% dintre
pacientii diagnosticati cu LNH,in timp ce la copii reprezinta peste 30% (CARTE 347)

Clinic

Limfomul Burkitt ,este o tumora ce afecteaza preponderant copiii.Forma endemic din Africa se
prezinta sub forma unei tumori osoase la nivelul mandibulei sau a fetei ce invadeaza situsurile
extranodale,afectand ovarele,testicolele,rinichii,sanii si in mod special maduva spinarii si
meningele.Forma nonepidemica se prezinta prin ascita,afectare renala si testiculara de asemenea
invadeaza maduva si SNC.

De LINIE T/NK

LNH T periferice NOS(not otherwise specified)

Reprezinta un numar de entitati ce constituie aproximativ 15% din toate NHL la adulti (CARTE
359).LNH T periferice not otherwise specified (NOS) ,cuprinde 6% din toate NHL,si este un
termen folosit pentru toate tipurile de entitati care nu au fost definite de OMS.

Clinic

LNH T periferice NOS (CARTE 326) sunt o forma de LNH agresive,afectand in medie varsta de
65 de ani , cu 69% dintre acestia prezentand stadiul III,IV.Atat afectare nodala sau extranodala
sunt locuri de electie in aparitia acestui subtip,cum ar fi pielea, ficatul,splina si alte viscere.
Simptomele B si pruritul sunt frecvent intalnite. Eozinofilia si sindrom hemofagocitic sunt
specific acestui subtip de LNH.

Limfomul Angioimunoblastic

LNH angioimunoblastic constituie aproximativ 4% dintre toate LNH si 20% din LNH de linie T.
Clinic

Afecteaza pacinetii in varsa de 60 de ani. De obicei are un debut acut de limfadenopatie

generalizata,hepatomegalie, febra, simptome B, rash cutanat cu infiltrate limfohistiocitic si
fenomene autoimuni cum ar fi poliartrita,disfunctie tiroidiana si anemie hemolitica.
Hemoleucograma prezinda eozinofilie, hipergamaglobulinemia policlonala,nivele crescute de
LDH,anemia, si test Coombs poziti.Afectarea medulara este frecventa.Media de supravetuire este
de 15-36 de luni,

LNH anaplazic T

Constituie 2% dintre LNH,dar e pe locul 3 ca frecventa in randul LNH de linie T. LNH anaplazic
T este mai des intalnit in randul copiilor,fiind responsabil de aproximativ 10% de cazurile
pediatrice de limfom.In asociere cu implanturile mamare o forma mai rara afecteaza sanul.

Clinic

LNH anaplazit T cuprinde cel putin 3 forma distincte clinic-patologice:

-primar systemic LNH anaplzic T, ALK pozitiv

-primar systemic LNH anaplazic T, ALK negative

-primar cutanat LNH anaplazic T, indifferent de statusul ALK

LNH anaplazic predomina la sexul masculin in varsta de 30 de ani pentru ALK- pozitiv si 58 de
ani pentru ALK-negativ.(377 CARTE).

In afara de varsta nu exista nicio diferenta clinica intre ALK-pozitiv sic el negative.

Pacientii mai prezinta de asemenea simptome B,adenopatii periferice si retroperitoneale,cu

afectarea pielii (25% dintre acestia).

Limfomul cu cellule T adulte

Este un subtip foarte agresiv de boala si este asociat cu infectia HTLV-1(human T-lymphotropic
virus 1) in 100% din cazuri (CARTE 403-405).Japonia ,Caraibele, vestul Africii si nordul
Iranului prezinta zone endemic de HTLV-1. Virusul se transmite preponderant prin alaptarea la
san, sex neprotejat sau transfuzii de sange. Boala are o latent clinica lunga, sugerand ca virusul
nu este suficint pentru a produce boala. Riscul de a dezvolta ATLL dupa o infectie cu HTLV-1
este de aproximativ 4%. HTLV-1 poate determina o forma de ATLL-like in combinatie cu un
system imun deficitar(SCID) (CARTE 406).

Clinic

Varsta de debut este la 60 ani, frecvent afectand sexul masculin CARTE 406-407.

Exista mai multe forme:acut(60%) limfomatoasa (20% dintre pacienti) ,cronic (15%) si
mocnita(5% dintre pacienti). Media de supravetuire este de 6,10,respective 24 de luni desi de
multe ori acesta este mai mica .(CARTE 408).

Forma cronica poate evolua spre forma acuta.Pacientii prezinta afectarea medularei ,
leucocitoza,hipercalcemie (datorita hormonului paratiroid PTH,care transforma factorul de
crestere [TGF-b], si activatorul al receptorului NF- κB [RANK] ligand), eroziuni osoase,
limfadenopatii, hepatosplenomegalie,leziuni la nivelul pielii, infiltrate interstitial inflamator la
nivel pulmonary. Infecțiile oportuniste pot, de asemenea, să însoțească prezentarea clinică,
incluzând pneumonia cu pneumocystis, meningita criptococică, strongyloides și herpes zoster
diseminat. CARTE 409

LNH cutanat cu cellule T

Limfoamele cutanate imbraca un aspect clinic extrem de variabil, cele mai intalnite in practica
medicala fiind limfoamele epidermotrope.

Micozis fungoid. Este cel mai frecvent limfom cutanat, se caracterizeaza printr-o evolutie stadiala
a leziunilor cutanate:

- Stadiul eritematos: placi eritematoase pruriginoase, localizate pe abdomen, fese coapse si mai
rar pe torace si brate, care in timp pot lua un aspect poikilodermic, cu zone de atrofie cutanata,
alaturi de pigmentari si telangiectazii. Nu sunt prezente adenopatii.

- Stadiul infiltrativ: pruritul se accentueaza, leziunile cutanate se infiltreaza.

- Stadiul tumoral. Pe vechile leziuni sau pe tegumente, aparent indemne, apar formatiuni
nodulare care se pot ulcera. Sunt prezente adenopatiile. Tumorile cutanate pot sa apara
si d’emblée in piele sanatoasa, cu aspect eritemato-violaceeu, putand evolua catre ulcerare si
chiar vindecare - micozis fungoid tip Vidal-Brocq, sau ulterior apar placi eritematoase infiltrate -
micozis fungoid inversat.

Sindromul Sezary. In general, apare in evolutia unui micozis fungoid si mai rar de novo. Se
caracterizeaza prin tegumente eritematoase, cu descuamare abundenta, pruriginoase, fiind o
eritrodermie generalizata (omul rosu Hallopeau), la care se adauga prezenta in sangele periferic a
celulelor Sezary (limfocite atipice) peste 1 000/mm3 si adenopatie.

Limfomul pagetoid se caracterizeaza prin prezenta unor leziuni cutanate eritemato-scuamoase cu

dispunere arciforma. (https://www.emcb.ro/article.php?story=20050122105512238)

(tumora cutanata)