ALCALOIDES

Aporfínicos y Quinazolínicos. Plantas peruanas que lo contienen.

Identificación. Ruta biogenética

Profesor: Dr. Luis Miguel V. Félix Veliz

Curso: Química de productos Naturales
Alumno: Sofía Villarreal Taipe
Fecha: 10 de julio de 2019

I. INTRODUCCION ..................................................................................................................... 2
II. COMPOSICIÓN QUÍMICA Y PROPIEDADES ............................................................................ 4
2.1. CLASIFICACIÓN DE LOS ALCALOIDES ................................................................................. 5
III. Alcaloides Indolizidinicos ................................................................................................ 11
3.1. BIOSINTESIS DE LOS INDOLIZIDINICOS ............................................................................ 11
3.2. TIPO DE ALCALOIDES INDOLIZINICO ............................................................................... 12
3.3. INDOLIZIDÍNICOS EN LA NATURALEZA ............................................................................ 17
3.4. IDENTIFICACION .............................................................................................................. 19
IV. Alcaloide Bencilisoquinolinicos (ABI) .............................................................................. 24
4.1. Subtipos de Bencilisoquinolicos ...................................................................................... 24
4.2. Biosintesis de bencilsioquinolinicos ................................................................................ 26
4.3. Compartimentación de los sitios de biosíntesis y acumulación de ABI .......................... 30
4.4. APORFINICOS................................................................................................................... 32
4.5. APORFINICOS EN LA NATURALEZA .................................................................................. 34
4.6. IDENTIFICACION .............................................................................................................. 37
V. QUINAZOLÍNICOS ................................................................................................................ 39
5.1. Biosíntesis de QUINAZOLINICOS ..................................................................................... 39
5.2. Quinozilinicos en la naturalesa ....................................................................................... 40
5.3. IDENTIFICACION .............................................................................................................. 41
VI. BIBLIOGRAFIA .................................................................................................................. 44
 I. INTRODUCCION

Los alcaloides tienen importancia farmacológica, medicinal y agroquímica. Los alcaloides

presentan propiedades fisiológicas y toxicológicas ejerciendo principal importancia sobre el
Sistema Nervioso Central (SNC), con predominio en alguno de sus niveles.
Tiene la desventaja que el uso prolongado de alguno de estos compuestos produce en el
hombre acostumbramiento, que constituyen verdaderas toxicomanías, con dependencia física
y psíquica y un aumento de la tolerancia.
Los alcaloides son compuestos nitrogenados de bajo peso molecular que se encuentran
principalmente en las plantas, pero también en microorganismos y animales aunque en menor
cantidad. Más de 27 000 estructuras de alcaloides diferentes han sido caracterizado en 21 000
de plantas se ha encontrado que contienen uno o más átomos de nitrógeno, típicamente como
primarios, secundarios, o aminas terciarias generando la característica de basicidad en el
alcaloide, facilitando el aislamiento y la purificación, ya que se pueden formar sales solubles en
agua en presencia de Ácidos minerales.
Los alcaloides que contienen aminas cuaternarias también se encuentran en naturaleza, la
actividad biológica de muchos alcaloides a menudo depende de la función amina que se
transforma en un sistema cuaternario por protonación a pH fisiológico.
Los átomos de nitrógeno en los alcaloides se originan a partir de un aminoácido y, en general,
el esqueleto de carbono del precursor de aminoácido particular también es en gran parte
conservado intacto en la estructura alcaloide, aunque el
ORIGEN DEL NOMBRE DE ALCALOIDES
El nombre de alcaloide se deriva de hecho de álcali. Sin embargo, el grado de basicidad varía
mucho, dependiendo de la estructura de la molécula de alcaloide y de la presencia y ubicación
de otros grupos funcionales. De hecho, algunos alcaloides, ejemplo. cuando el nitrógeno es
parte de una función amida, son esencialmente neutros
En un principio se los definió como aquellas sustancias de origen natural, nitrogenadas y de
reacción alcalina, derivadas biosintéticamente de aminoácidos, de distribución restringida y de
actividad farmacológica significativa; aunque esta definición caracterizaría sólo a los alcaloides
verdaderos.

Con referencia a la nomenclatura en el idioma español se ha aceptado que los alcaloides

tengan una terminación “ina” (Valencia Ortiz, 1995: 153). Algunos alcaloides poseen derivados
que reciben el nombre de alcaloides secundarios, y para diferenciarlos reciben nombres
diferentes; por ejemplo el alcaloide principal de la corteza de quina, es la quinina y un
alcaloide derivado secundario recibe el nombre de hidroxiquinina; la peletierina, posee dos
alcaloides secundarios: la isopeletierina y la metilpeletierina. Cuando no se conoce bien la
relación entre los primarios y los secundarios se suele agregar la sílaba “ni” o “di”, por ejemplo
la gelsemina y la gelseminina; la pilocarpina y la pilocarpidina.
 II. COMPOSICIÓN QUÍMICA Y PROPIEDADES

En cuanto a sus propiedades, la mayoría son de carácter básico, cristalinos, aunque algunos
forman precipitados amorfos y unos pocos son líquidos a temperatura ambiente (como la
nicotina, la coniína y la esparteína); no tienen olor, son amargos y en general incoloros
(aunque también hay excepciones, como la berberina y la sanguinarina). Su peso molecular
oscila entre 100 y 900, y su basicidad se debe a que normalmente el nitrógeno posee un par de
electrones no compartidos.
Se comportan como auxiliares en el mantenimiento del equilibrio iónico debido a su carácter
alcalino y también son absorbentes de rayos UV, por la presencia de núcleos aromáticos en sus
estructuras. La mayoría son ópticamente activos (levógiros), por presentar al menos un
carbono asimétrico en su estructura. Precipitan de sus soluciones acuosas con sales de metales
pesados (mercurio, cadmio, plomo), ácido pícrico y taninos. En base a que la mayoría
reaccionan positivamente con este tipo de reactivos, es que se los ha denominado “reactivos
generales de alcaloides”

Tabla 1 Estructura de algunos de los núcleos alcaloidicos más sencillos

2.1. CLASIFICACIÓN DE LOS ALCALOIDES
Los alcaloides se clasifican a menudo según la naturaleza de la estructura que contiene
nitrógeno (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, quinolina, isoquinolina, indol), aunque la
complejidad estructural de algunos ejemplos expande rápidamente el número de
subdivisiones.
Los átomos de nitrógeno en los alcaloides se originan a partir de un aminoácido y, en general,
la estructura carbonada del precursor de aminoácidos particular también se mantiene intacta
en gran parte en la estructura del alcaloide, aunque el carbono del ácido carboxílico a menudo
se pierde por descarboxilación. En consecuencia, la subdivisión de los alcaloides en grupos
basados en precursores de aminoácidos forma un enfoque racional y a menudo esclarecedor
de la clasificación.
Relativamente pocos precursores de aminoácidos están realmente involucrados en la
biosíntesis de alcaloides, los principales son la ornitina, la lisina, el ácido nicotínico, la tirosina,
el triptófano, el ácido antranílico y la histidina. Los bloques de construcción de las vías de
acetato, shikimato o fosfato de metilertitritol también se incorporan con frecuencia en las
estructuras de alcaloides. Sin embargo, se encuentra que un gran grupo de alcaloides adquiere
sus átomos de nitrógeno a través de reacciones de transaminación, que incorporan solo el
nitrógeno de un aminoácido, mientras que el resto de la molécula puede derivar de acetato o
shikimate; otros pueden ser de origen terpenoide o esteroides. El término 'pseudoalcaloide' se
usa a veces para distinguir este grupo. Los alcaloides tienen diversa clasificación

2.1.1. Según Su Composición Elemental Pueden Clasificarse En Ternarios O

Cuaternarios:

a. Ternarios o no oxigenados

Por lo general se presentan como líquidos oleosos, volátiles y arrastrables por vapor de
agua, características que se tienen en cuenta para su determinación cuantitativa a
través de una destilación.
En la figura 1 se puede verificarla ausencia de átomos de oxígeno en las estructuras de la
coniína en la cicuta (Conium maculatum), la esparteína en retama (Spartium junceum) y
la nicotina en tabaco (Nicotiana tabacum).
 Figura 2: Estructura de alcaloides ternarios no oxigenados (C, H y N)

b. Oxigenados o cuaternarios (formados por C, H, N y O)

Son sólidos a temperatura ambiente, fijos y cristalizables. A este grupo corresponden la
mayoría de los alcaloides.
En la figura 3 se representan: lareserpina en Rawolfia spp y lupanina en diferentes
especies de lupines(Lupinus spp).

Figura 3: Alcaloides cuaternarios

2.1.2. De Acuerdo a su Estructura Molecular y Ruta Biosintetica

a. Verdaderos:

Constituyen el grupo principal, cumplen estrictamente con las características de la

definición de alcaloides tienen siempre un nitrógeno intracíclico (Figura 4), son de
carácter básico y se presentan en la naturaleza normalmente formando sales con el
ácido acético, oxálico, láctico, málico, tartárico y cítrico y tal vez lo que más los
diferencia de los demás grupos es que se forman a partir de un aminoácido.
 Figura 4: Estructura de algunos alcaloides verdaderos

b. Protoalcaloides:
Son considerados aminas simples, poseen reacción básica y se forman in vivo a partir de
aminoácidos pero a diferencia de los alcaloides verdaderos, poseen el nitrógeno en una
cadena lateral de la molécula (extracíclico), es decir que no está formando parte del
núcleo heterocíclico; por ejemplo la muscarina (en setas del hongo Amanita muscaria),
la mescalina (en cactus), la efedrina (en Ephedra spp) y la hordenina presente en cebada
(Hordeum vulgare) en germinación (Figura 5)

Figura 5 Estructura de algunos protoalcaloides

c. Pseudoalcaloides:
Tienen las características de los alcaloides verdaderos pero no se forman a partir de
aminoácidos. En la mayoría de los casos conocidos se trata de isoprenoides, de allí que
se los nombre como alcaloides terpénicos; por ejemplo los alcaloides monoterpénicos,
como la β-esquitantina en Skytanthus acutus (cuerno de cabra); alcaloides diterpénicos,
como la aconitina (Figura 6) en tubérculos de Aconitum napellus (acónito);
triterpenoides, como la tomatidina en Solanaceae y sesquiterpénicos en nenúfares
(Nymphaeaceae). Igualmente se conocen sustancias nitrogenadas heterocíclicas que
provienen del metabolismo del acetato, como la coniína, principio tóxico de la cicuta.
 Figura 6: Pseudoalcaloide aconitina (en los géneros Aconitum y Delphinium)

2.1.3. Clasificación Heterocíclico

Con estructura de feniletilamina

Nitrógeno no heterocíclico
Con anillo de tropolona
Alcaloides tropanicos

Alcaloide con núcleo de pirrol

y pirrolidina

Alcaloides con núcleo de

Derivados de ornitina y lisina pirrolizidina

Alcaloides Alcaloides con núcleo de

piridina y piperidina

Alcaloides con nor-lupina

Alcaloides con núcleo de

isoquinoleina.
Nitrógeno heterocíclico
Derivados de Fenilalanina y
tirosina Alcaloide con núcleo de
aporfina.

Alcaloides con nucleo de

indol.
Derivados de triptofano
Alcaloide con nucleo de
quinoleina.

Alcaloides con nucleo de

imidazol.

Alcaloide diterpenicos.
Alcaloides diversos
Alcaloide esteroidicos

Bases xanticas
2.1.4. Clasificación de acuerdo a la derivación del aminoácidos
Es la clasificación más aceptada puesto que gran parte de los alcaloides deriva de unos
pocos aminoácidos, ya sea de cadena abierta o aromática, la clasificación es la siguiente:
a. Alcaloides derivados de aminoácidos alifáticos ornitina y lisina.
b. Alcaloides derivados del ácido nicotínico.
c. Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamínicos e isoquinoleínicos.
d. Alcaloides derivados del triptófano: indolmonoterpénicos, ergolínicos, etc.
e. Alcaloides derivados del ácido antranílico: quinoleínas, quinazolinas y otros.
f. Alcaloides derivados de la histidina: imidazólicos.
g. Alcaloides derivados del metabolismo terpénico: diterpénicos y esteroídicos.
h. Otros alcaloides: bases xánticas.

Figura 7 Alcaloides torpanicos

Figura 8 Alcaloides pirrrolizidinicos

 Figura 9 Alcaloides quinolizilinicos

Figura 10 Alcaloides piridinicos

Figura 11 Alcaloides derivados de aminoácidos aromáticos: fenilalanina y tirosina

 III. Alcaloides Indolizidinicos

Los alcaloides de indolizidinicos se caracterizan por anillos fusionados de seis y cinco

miembros, con un átomo de nitrógeno en la fusión del anillo formando una estructura de
azabiciclo-[4,3,0]-nonano ejemplo Swainsonine de Swainsona canescens (Leguminosae /
Fabaceae) y castanospermine del castaño de Bahía Moreton Castanospermum australe
(Leguminosae / Fabaceae). A este respecto, parecen ser un híbrido entre la pirrolizidina y
los alcaloides de quinolizidina descritos anteriormente.

Figura 12 estructura básica de Indolizidinicos

Estos alcaloides representan una familia de productos naturales muy abundante. Se

han aislado más de diez mil, de fuentes naturales extremadamente diversas. Así se
encuentran en organismos como bacterias, hongos, plantas superiores,
invertebradas y vertebradas. Se ha demostrado que estos compuestos poseen
interesantes actividades biológicas tales como fitotoxicidad, propiedades
antibacterianas y fungicidas.

3.1. BIOSINTESIS DE LOS INDOLIZIDINICOS

Aunque derivan del aminoácido lisina su origen se desvía de las estructuras más comunes
de la lisina en que el ácido L-pipecólico que es un intermediario en la ruta. Se conocen dos
rutas hacia el ácido pipecólico en la naturaleza, como se indica en la Figura 7, y éstas
difieren con respecto a si el átomo de nitrógeno se origina a partir del grupo α- o ε-amino
de la lisina.

Para la biosíntesis de alcaloides de indolizidina, el ácido pipecólico se forma a través del

aldehído y la imina con retención del nitrógeno del grupo α-amino.
 Figura 13 Biosíntesis del swainsonine (indolizidine)

El ácido pipecólico actúa como motor de arranque para la extensión de la cadena de

malonato, incorporando una unidad extra C2. La indolizidinona puede producirse por
reacciones simples, aunque no se conocen detalles. Este compuesto conduce a la
castanospermina por una secuencia de hidroxilaciones, pero también es un compuesto de
punto de ramificación a alcaloides como la swainsonina que tienen la configuración opuesta
en la fusión del anillo. La participación de un iminio planar explicaría el cambio en la
estereoquímica.

3.2. TIPO DE ALCALOIDES INDOLIZINICO

a. Alcaloides Indolizinico de hongo y fuente microbiana
 Slaframine
La parasfpathomimetic slaframine (Figura 14), aislada del hongo Rhizoctonia
leguminicola, recibió poca atención en la literatura primaria durante el período
de revisión. Se reportaron cuatro síntesis totales asimétricas, Los primeros de
ellos por Comins y Fulp, que hicieron uso del reciclable.
 Figura 14 (-)- Slaframine

 Cyclizidine

Un nuevo derivado del metabolito actinomiceto ciclizidina se ha aislado de un

cultivo de Saccharopolyspora sp. RL78, encontrado en una muestra de suelo de
manglar de Nosoko, isla Ishigaki, Prefectura de Okinawa, Japón.31

Figura 15 Ciclizidina

 Streptomyces Metabolites
El extracto de acetato de etilo del caldo de fermentación de Streptomyces
koyangensis BY-4, un actinomiceto grampositivo aislado del intestino del
Odontotermes formosanus, especie de termitas, fue la fuente del alcaloide
único (7S) - (+) -2-etil-7-hidroxi-6,7-dihidro-3 (5H) -indolizinona

Figura 16 (7S) - (+) -2-etil-7-hidroxi-6,7-dihidro-3 (5H) -indolizinona

b. Alcaloides Indolizidina Hidroxilados
Tienen la capacidad para inhibir variedades de glicosidasas y por ellos se puede usar
como agentes quimoterapeuticos para el tratamiento de trastornos relacionados con
el procesamiento de glucoproteinas, el catabolismo de carbohidratos, el
almacenamiento y reconocimiento de lisosoma y efectos anticancerígenos y
antivirales y propidades inmunomoduladores

 Hidroxiindolizidina
Ambos (1S, 8aS) - (+) -indolizidin-1-ol (88) y (1R, 8aS) - (-) - indolizidin-1-ol (89)
son intermedios en la biosíntesis de slaframine y swainsonine en el hongo
Rhizoctonia leguminicola.
Figura 16 (1S, 8aS) - (+) -indolizidin-1-ol (88) y (1R, 8aS) - (-) - indolizidin-1-ol (89)

 Lentiginosine
Figura 17(+/-)-1-epi-lentiginosine

 Steviamine

La hierba Stevia rebaudiana Betoni (Asteraceae), que ha ganado popularidad

como edulcorante natural, fuente de un nuevo iminosugar, (1R, 2S, 3R, 5R, 8aR)
- (-) - 3- (hidroximetil-5-metiloctahidroindolizina) 1,2-diol, a la que se le ha dado
el nombre de esteviamina. No solo fue el alcaloide aislado del material de la hoja
seca, pero su presencia también fue detectada por análisis GC-MS de extractos
de hojas de la planta viva. La esteviamina también se aisló de las hojas y los
bulbos de Sand Lily, Veltheimia. capensis (L.) DC, un miembro de la
Hyacinthaceae, que es la fuente de numerosos iminosugars, incluyendo (-) -
hyacinthacine A5, el análogo de pirrolizidina de la esteviamina.
 Figura 18 (-)- Steamine y (-)-hyacinthacine A5

 Swainsonine
Se aisló previamente de los hongos Rhizoctonia leguminicola y Metarhizium
anisopliae, así como de plantas pertenecientes a los géneros Swainsona,
Astragalus y Oxytropis (familia Leguminosae, también conocidas como
Fabaceae). Estas dos últimas en particular, algunos de los cuales son
norteamericanos. Conocidas como "semillas de loto", son conocidas por
producir trastornos neurológicos en animales que pastan en las plantas. Las
nuevas fuentes de algas localizadas del alcaloide identificadas durante el
período de revisión incluyen la especie china Astragalus strictus, Astragalus
variabilis, Oxytropis glacrais, Oxytropis kansuensis, Oxytropis kansuensis,
Oxytropis kansuensis, Oxytropis klactenset.

Figura 19 (-)-Swainsonine

 Castanospermine
Fuente principal es el castaño de castaño Moreton Bay Castanospermum
australe.
Figura 20 (-)-Castanospermine
c. Indolizidinicos existente en productos naturales
3.3. INDOLIZIDÍNICOS EN LA NATURALEZA
 Swainsona(Australia)
Las polihidroxiindolizidinas como la swainsonina y la castanospermina muestran
actividad contra el virus del SIDA VIH, por su capacidad para inhibir las enzimas
glicosidasas involucradas en la biosíntesis de glucoproteínas. El recubrimiento de
glicoproteínas es esencial para la proliferación del SIDA y algunos otros virus.
Figura 20 (-)-Swainsonine

Estos alcaloides también son tóxicos para los animales, causando graves
trastornos gastrointestinales y malnutrición al afectar gravemente las hidrolasas
intestinales. Los alcaloides de indolizidina se encuentran en muchas plantas en la
Leguminosae / Fabaceae (por ejemplo, Swainsona, Astragalus, Oxytropis) y
 también en algunos hongos (por ejemplo, Rhizoctonia leguminicola, que produce
swainsonina).

Cura diversas enfermedades venéreas, "la viruela, la lepra, la gota, la escrófula, la

hidropesía, la viruela, el cáncer, el escorbuto y otros
También se reporta que el ganado que lo consume se hacen adictos afectando su
sistema nervioso central
Figura 21 Swainsona

 Astragalus propinquus (China)

Figura 22 Astragalus propinquus

Se utiliza tradicionalmente en mejorar el sistema inmune y para el tratamiento

de heridas
Se examinó la posibilidad de un extracto de hierbas llamado TAT2
(cicloastregenol) que se utilizará para ayudar a luchar contra el VIH, así como
las infecciones asociadas con enfermedades crónicas o el envejecimiento
3.4. IDENTIFICACION
 Espectroscopia
Los compuestos son purificado por cromatrografia y/o HPLC e identificados por
técnicas espectroscópicas
Métodos Cromatográficos
 Cromatografía en capa fina
 Cromatografía en columna
 Cromatografía liquida de alta presión (HPLC)
Técnicas espectroscópicas
 Resonancia Magnética Nuclear
Ejemplo síntesis del indolizidinas-5,8-disustituidas, Indolizidina TBDMSO

a. La síntesis de las indolizidinas se realizó mediante la reacción hetero Diels-Alder

entre un vinil-aleno (dieno) (5) y la Δ1-pirrolina (dienófilo) (6).

Figura 23 Síntesis del vinil-aleno 5

A una solución de 1-pentino (1,18 ml, 12.0 mmol) en THF (60 ml), se añadió gota a
gota n-BuLi (8.25 ml, 13.2 mmol) a -78ºC y en atmosfera de nitrógeno. Se dejó
agitando durante 40 min a -30ºC, se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota trans-2-
hexenal, recién destilado (1.67 ml, 14.4 mmol). La solución se dejó agitando
durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución acuosa
saturada fría de NH4Cl (60 ml), y la mezcla resultante fue extraída con dietiléter
(50ml x 3). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó
con Na2SO4, se concentró a vacío y se purificó mediante una columna
cromatográfica (Hex:EtOAc 90:10).
 Figura 24 vinil-aleno 5

b. Síntesis de (E)-terc-butildimetil(undec-4-en-7-in-6-iloxi)silano (4)

A una solución del alcohol 3 (1.8 g, 10.8 mmol) en DCM (50 ml), se añadió
imidazol (2.21 g, 32.5 mmol) y seguidamente TBDMSCl (1.8 g, 13.0 mmol)
a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente
durante 3 h. Después, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con
DCM. La combinación de fases orgánicas, se lavó con solución acuosa
saturada de NaCl, se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El crudo
resultante fue purificado en una columna cromatográfica (Hex:EtOAc
98:2), obteniéndose 2,76 g del compuesto 4, como un aceite amarillo
claro
Figura24 Síntesis de (E)-terc-butildimetil(undec-4-en-7-in-6-iloxi)silano
(4)
 Figura24 OTBDMS

c. Síntesis de (E)-terc-butildimetil(undec-4,5,7-trien-6-iloxi)silano (5)

A una solución del silil éter 4 (1.0 g, 3.6 mmol) en THF (36 mL) a -10˚C, se
agregó LDA (3.6 mmol, 0.5 M) en THF. La disolución se colorea
intensamente de amarillo-naranja. Se dejó en agitación a -10˚C y al cabo
de 10 min, se adicionó una solución de imidazol (267 mg, 3.93 mmol) en
THF (3 mL). Se vertió la mezcla sobre hexano, se filtró y se concentró a
vacío. Se obtuvieron 870 mg del vinil-aleno 5, como un aceite amarillo
claro.
Figura 25 Síntesis de (E)-terc-butildimetil(undec-4,5,7-trien-6-iloxi)silano
 Figura 26 e (E)-terc-butildimetil(undec-4,5,7-trien-6-iloxi)silano

d. Reacción de hetero-Diels-Alder. Síntesis de (E)-7-terc-butildimetilsililoxi-

8-butiliden-5-propil-1,2,3,5,8,9-hexahidroindolizidina (7)

Figura 27 Reacción de hetero-Diels-Alder. Síntesis de (E)-7-terc-butildimetilsililoxi-8-

butiliden-5-propil-1,2,3,5,8,9-hexahidroindolizidina

A un solución de In(OTf)3 (871 mg, 1.55 mmol) en ACN (8 ml) a 0˚C, se le

agregó una solución de Δ1-Pirrolina 6 (257 mg, 3.72 mmol) en ACN (3 ml).
La mezcla se agitó 15 min a 0˚C, luego se enfrió a -40˚C y se le añadió una
solución del vinil-aleno 5 (869 mg,
3.10 mmol) en ACN (5 ml). La mezcla de reacción se dejó alcanzar
temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se agregó una solución
acuosa saturada fría de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con AcOEt (3 x 30 ml).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa
saturada de NaCl, se secaron con Na2SO4 y se concentraron a vacío. El
crudo resultante fue purificado en una columna cromatográfica
(Hex:EtOAc 98:2), obteniéndose 0,87 g del compuesto 7, como un aceite
amarillo claro.
Figura 28 de (E)-7-terc-butildimetilsililoxi-8-butiliden-5-propil-1,2,3,5,8,9-
hexahidroindolizidina
 IV. Alcaloide Bencilisoquinolinicos (ABI)

Los alcaloides Bencilisoquinolinicos provienen del aminoácido tirosina, basado en un

sistema heterocilclico.
Los alcaloides bencilisoquinolínicos (ABI) son metabolitos especializados con una
distribución filogenética antigua pero conservada todavía en clados modernos. Varios de
ellos, como la morfina, sanguinerina y berberina tienen importancia en la medicina
moderna.
Se han realizado estudios que han permitido conocer la biosíntesis de 22 de estos
metabolitos nitrogenados. En su formación participan 43 enzimas agrupadas en
oxidoreductasas, transferasas y liasas, que en algunos casos representan ejemplos atípicos
de la forma en la que se originó la diversificación del metabolismo secundario, entre ellos
proteínas citocromo P450 (CYP450) con actividades catalíticas para la ruta de los ABI, o la
enzima norcoclaurina sintasa (NCS) que está emparentada con proteínas alergénicas de
defensa. Así mismo, hay avances genéticos en los que se ha podido caracterizar 30 enzimas,
permitiendo conocer procesos de regulación. Otro aspecto interesante es la
compartimentación de los sitios de biosíntesis y acumulación de ABI ya que en varios casos
están separados espacialmente y en distintas especies o en la misma pueden participar
varios tipos de células. Ello ha sugerido el transporte intra e intercelular de los alcaloides,
los precursores y de las enzimas, se ha documentado el transporte de berberina entre el
citoplasma y las vacuolas del almacenamiento. El panorama de la biosíntesis de ABI se ha
construido con los estudios de ejemplares de importancia farmacológica. Iván De-La-Cruz
Chacón, 2012

4.1. Subtipos de Bencilisoquinolicos

La diversidad estructural resulta de las modificaciones al esqueleto 1-btiq por

hidroxilaciones, reducciones, oxidaciones, formación de enlaces C-C y O- y N-
metilaciones (16, 17), de tal forma que se pueden distinguir básicamente 13 subtipos,
(Iván De-La-Cruz Chacón, 2012)
1. Simples
2. aporfinas,
3. Benzofenantridinas
4. Bisbencilisoquinolinas
 5. Cularinas
6. Ftalideisoquinolinas
7. Morfinanos
8. Morfinandienonas
9. Pavinas/isopavinas
10. Protoberberinas
11. Protopinas
12. Rhoeadinas/paverrubinas Secoberberinas

Figura 29 Diversidad estructural de alcaloides bencilsioquinolinicos

Los ABI además de ser reconocidos por las propiedades farmacológicas que exhiben (Tabla
1), tienen importancia biológica porque son moléculas con un origen vegetal evolutivo
antiguo, producidas principalmente por Angiospermas primitivas y conservados en clados
modernos Iván De-La-Cruz Chacón, 2012
4.2. Biosintesis de bencilsioquinolinicos
La biosíntesis de ABI puede agruparse artificialmente en tres intervalos
a. la producción del precursor central de todos los ABI, S-norcoclaurina, desde dos
moléculas de L-tirosina
b. la transformación de S-norcoclaurina a S-reticulina, el intermediarion principal de
diversificación de la ruta
c. las rutas de diversificación que dan origen a los diferentes tipos de ABI (Figura 2).
Las dos primeras partes que forman el núcleo de la biosíntesis están bastante bien
caracterizadas a nivel proteómico y genómico, sin embargo, hay 4 enzimas, Iván De-
La-Cruz Chacón, 2012
 Figura 30 Ruta de biosíntesis de alcaloides bencilisoquinolinicos (ABI)

En tanto que, sobre la diversificación de la ruta, los avances más importantes se han centrado
sobre seis ramas que inician con (S)- reticulina y permiten la biosíntesis de alcaloides
a) bencilisoquinolínicos simples (papaverina)
b) protoberberina (berberina)
c) Benzofenantidrina (sanguinerina)
d) Morfinanos (morfina)
e) Aporfina (magnoflorina)
f) Fthalideisoquinolina (noscapina)
Así también se conocen las enzimas que producen los ABI diméricos como la berbamunina que
se originan de un precursor que precede a la (S)-reticulina. Dependiendo de la ruta de
diversificación se necesitan entre diez y veinte enzimas para obtener un alcaloide como
producto final (Tabla 2), Iván De-La-Cruz Chacón, 2012
4.3. Compartimentación de los sitios de biosíntesis y acumulación de ABI

En la biosíntesis y almacenamiento de ABI participan diferentes tipos de tejidos, células y

orgánulos, por ejemplo
En los tallos y raíces del P. somniferum se biosintetisa la morfina y noscapina y se
acumulan en el citoplasma de células especializadas (células laticíferas) de los carpelos y
de las cápsulas de los frutos, mientras que en las raíces es biosintetizada y acumulada la
sanguinarina
En B. stolonifera, la berberina al parecer es biosintetizada y almacenada en todos los
órganos. Generalmente las enzimas se encuentran reunidas en un solo tejido aunque
pueden tener una distribución más amplia, algunas como NCS, SalSyn y SaIR involucradas
en la biosíntesis de morfina, son más abundantes en raíces y brotes que en el resto de la
planta.
En P. somniferum las enzimas como NMCH son abundantes en los tallos y disminuyen
gradualmente en las raíces, hojas y tejidos florales. Inclusive los transcriptos de la SOMT,
enzima que participa en la biosíntesis de noscapina, se acumulan mayormente en los
tejidos aéreos donde ocurre la acumulación de los alcaloides.
La biosíntesis de ABI es realizada a nivel subcelularmente, las dos primeras partes de la
ruta de tirosina a (S)-norcoclaurina y de (S)-norcoclaurina a (S)-reticulina, se realizan en el
citosol, mientras que las rutas de diversificación en vesículas membranosas cuya
independencia o asociación al retículo endoplásmico está en plena discusión (Figura 30).
Esta sub división celular de enzimas, sustratos y productos implica la coordinación y
regulación de la ruta lo que no ocurriría si las enzimas y los sustratos se movieran
libremente en el citosol
Figura 30 Compartimentación de los sitios de biosíntesis y acumulación de ABI
4.4. APORFINICOS
Los alcaloides bencilisoquinolínicos o aporfínicos desde el punto de vista de su estructura
química se ordenan en once grupos algunos de los cuales son más frecuentes que otros.
Son varios los autores que indican la probable relación de estos alcaloides con las
clasificaciones botánicas (Cronquist, 1981 y Waterman, 1984, entre otros), no obstante
que son atractivos para propósitos taxonómicos, porque se limitan a ciertos grupos o
especies de acuerdo con su naturaleza química, porque se detectan con facilidad y porque
están caracterizados por una gran variedad de estructuras y complejidad biosintética.
Tabla 3 grupo de alcaloides Aporfinicos

El esqueleto aporfínico, organizado en 12 grupos según su estructura química, está

representado en siete de los ocho órdenes del Complejo Ranaleano. Considerando la
diversidad de estructuras de alcaloides reportados, la literatura química consigna un
registro de 801 alcaloides aporfínicos sensu lato (toda la diversidad de alcaloides
aporfínicos)
 Tabla 4 Distribución de los alcaloides Aporfinicos

Las aporfinicas son resultantes de acoplamientos fenólicos oxidantes intramoleculares

(enlace nuevo resaltado en trazo grueso). Existen alcaloides aporfinicos con configuración S
y otros con configuración R en su carbono estereogenico, lo que indica que los precursores
bencilisoquinoleinicos pueden exhibir ambas formas enantiomericas.
Figura 31 Sistema de aporfina
4.5. APORFINICOS EN LA NATURALEZA

a. Planta: Rollinia pittieri

Localización de alcaloide: tallo
Familia Annonaceae
Figura 32 Rollinia pittieri

Alcaloide aporfinicos encontrados: O-metilmoschatolina y Melosmina

Figura 33 O-metilmoschatolina y Melosmina

Estudio demostró: antiparasitarios, efectos inhibidores de la tirosina fosfatasa en la

proteína CD45 y actividad antimalárica in vitro y Antifúngica
b. Planta: Rollinia pittieri
Localización de alcaloide: Corteza
Familia Annonaceae
Alcaloide aporfinicos encontrados: Liriodenina, Nor-aporfinico, anonaina y Nornuciferina
Estudio demostró: actividad antioxidante
La anonaina y Nornuciferina se considera que tiene actividad antioxidante comparado
con estándares como BTH, BHA y Acido ascórbico, posiblemente este relacionado con la
presencia de compuestos con buena capacidad captadora de radicales libres que se
encuentra en alcaloides y flavonoides (Omar Torres,2007)
Figura 34 anonaina y Nornuciferina
 c. Planta: Ocotea discolor Kunth (Lauraceae)
Figura 35 Ocotea discolor Kunth

Localización de alcaloide: tronco (madera)

Familia Lauraceae
Alcaloide aporfinicos encontrados: ocoxilonina, ocoteina, dicentrina, 1,2-
metilendoioxi-3, 10,11-trimetociaporfina
Actividad promisoria anti - Tuberculosa
Figura 36 ocoxilonina, ocoteina, dicentrina, 1,2-metilendoioxi-3, 10,11-
trimetociaporfina

d. Planta: Pseudomalmea boyacana

Localización de alcaloide: tallo
Familia Annonaceae
Alcaloide aporfinicos enconrados : Liriodenina, Atherospermidina, Isomoschatolina
Posible funciones antiparasitarios y actividad antiplasmodial
 Figura 37 Pseudomalmea boyacana

Figura 38 Liriodenina, Antherospermidina y Isomoschatolina

4.6. IDENTIFICACION
a. Cromatografía
Extracción de alcaloide de la madera Ocotea discolor
Extracción de los compues secundarios mediante extracción por etanol 96%, la muestra
previamente fue secada y molida, luego se evaporo el solvente por destilación a presión
reducida el extracto es fraccionado haciendo uso de cromatografía flash en silica gel 60
 El compuesto obtenido se somete al reactivo Dragendorff y si da coloración naranja
sugiere presencia de alcaloides
b. Sistema LC-APCI-MS
Consiste en: un cromatógrafo Surveyor ™ (LC Pump Plus, Autosample Plus) (Thermo
Scientific) para confirmar la naturaleza del ión cuasi-molecular en m / z 282 ([M + H]
+)) equipado con una columna C18 (Luna), 5 μ, 150 x 4,60 mm (Phenomenex).
El modo isocrático de elución con MeOH / H2O (7: 3) se utilizó como fase móvil durante
15 minutos; un espectrómetro de masas TSQTM Quantum AcessTM (Thermo
Scientific) acoplado al cromatógrafo a través de una fuente APCI y ajustado a los
siguientes parámetros operativos: corriente de descarga: 3 μA; Temperatura del
vaporizador: 350 ° C; temperatura capilar: 270 ° C; gas de la envoltura: 30 psi; Aux gas:
5 arb.
Figura 40
 V. QUINAZOLÍNICOS

Los alcaloides de quinazolina son conocidos como compuestos biológicamente activos. Las
funciones con las que se los vincula son: la actividad alelopática e insecticida frente a
depredadores (insectos, hongos, bacterias, etc.).
En cuanto a su distribución, para el caso de las quinoleínas y acridonas lo hacen en forma
restringida (centrándose en la familia de las Rutaceae) y las quinazolinas en las familias
Acantaceae, Rutaceae, Zigofilaceae, Fabaceae, y algunas especies de otras familias.
Ejemplos: platidesmina, acronicina, vaticina, arborina, febrifugina, entre otros.
El precursor es el ácido antranilico (que proviene de la animación del acido isocorismico

Figura 41 Quinazoline

5.1. Biosíntesis de QUINAZOLINICOS

La quinazolinico ejemplo la Paganina deriva del ácido antranílico, siendo la parte restante
de la estructura un anillo de pirrolidina suministrado por la ornitina. El esqueleto de
peganina se racionaliza fácilmente como resultado del ataque nucleofílico del nitrógeno
antranilato sobre el catión pirrolinio, seguido de la formación de amida (lactama).
Figura 41 Biosintesis de Peganine (quinazoline)
5.2. Quinozilinicos en la naturalesa
Figura 42 Lista de nuevos Alcaloides Quinozilinos (2002) encontrados en la naturaleza
 c. Planta: Peganum harmala L. (norte de africa, region mediterranea, oriente medio,
introducido a EEUU, Sudafrica y Australia
Localizada: semillas, hojas
Familia: Nitrariaceae
Alcaloide encontrados: Harmina, Harmalina, (S)-vasicinone-1-O-b-D-glucopyranoside,
(R)-vasicinone-1-O-b-D-glucopyranoside, (S)-vasicinone, vasicine, deoxyvasicinone
Usos: Tiene actividad como agente abortivo, narcótico, afrodisíaco, estimulante,
sedativo, emenagogo, emético, y para el tratamiento de sífilis, fiebre, histeria, malaria,
neuralgia, parkinsonismo, reumatismo, cólico, asma y enfermedades respiratorias y
oculares, ultimos estudios efectos antitumorales

5.3. IDENTIFICACION

Cromatograma obtenido por RP-HPLC, fase acuosa restante tras extraer un medio
hidroalcohólico- ácido de semillas secas de P. harmala a pH 5 con diclorometano en
embudo de decantación. Columna Zorbax C18 (Agilent). Eluyente A: tampón fosfato
amónico pH 3; Eluyente B: 20% de A en acetonitrilo. Gradiente 32% B a los 8 min, 90%
B a los 18 min. En esta fase aparecen principalmente los alcaloides quinazolínicos.
Figura 43 Harmina y Harmalina
Figura 44 Cromatologia de Deoxyvasicinone y Vasicine (Sandeep patil, 2013)
Punto 1 standard Deoxyvasicinone y punto 2 standard Vasine
Figura 45 Deoxyvasicinone y Vasine obtenido de raíces y en hoja
 VI. BIBLIOGRAFIA

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