Matriz extracelular Las eélulas de los microorganismos multicelulares se inte- gran para formar relaciones estructurales y funcionales conocidas como tejidos. Cada uno de los cuatro tejidos bisicos del cuerpo -epitelio, tejido conectivo, miiscula y tejido nervioso- posee caracteristicas especificas y definidas que se detallan en eapitulos subsecuentes, Sin embargo, todas los tejidos estin compuestos de eélulas y una matriz extracelular, un complejo de macromoléculas inanimadas elaborado por las células y eliminado por ellas hacia el espacio extracelular: Algunos tejidos, como el epitelio, forman Miminas de células con séio una eantidad eseasa de matriz extracelu- lar. En el extremo opuesto se encuentra el tejido conec- tivo, constituido prineipalmente de matriz extracelular, con un nimero limitado de células diseminadas en toda Ja matriz. Las eélulas conservan sus relaciones con la matriz extracelular y forman uniones especializadas que Jas unen con las macromoléculas circundantes. En este capitulo se analizan la naturaleza de la matriz extracelu- lar y las relaciones de unién que forman entre sf las ¢€- Jus, La matriz extracelular del tejido conectivo, el tejido conectivo mas comrin del cuerpo, se compone de una sustaneia fundamental hidratada similar a un gel, eon fibras incluidas en ella. La sustancia fundamental resiste fuerzas de compresién y las fibras soportan fuerzas de tensién. El agua de hidratacién permite el intercambio répido de nutrientes y productos de desecho transportados gor el guido watracelar a medida quo se fife’ amv le la sustancia fundamental (fig. 4-1). SUSTANCIA FUNDAMENTAL 1a sustancia fundamental es un material amorfo semejante 2 ge! compuesto de glucosaminoglicanos, proteoglicanos y glucoproteinas La sustancia fundamental se integra con glucosa- minoglicanos (GAG), proteoglicanos y glucoproteinas de adhereneia. Estas tres familias de macromoléculas forman diversas interacciones entre si, con fibras y las células de tejido conectivo y epitelio (fig. 4-2). Glucosaminoglicanos Los GAG son cadenas parecidas a bastones, largas, con carga negativa y de disacaridos repetidos que tienen fa capacidad de unir grandes cantidades de agua. Los GAG son polisacéridos largos, inflexibles, sin rami- ficaciones, compuestos de cadenas de unidades repetidas de disaciridos. Uno de los dos disacéridos de repeticién siempre es un aztear amino (N-acetilglucosamina o V-acetilgalactosamina); el otro es de manera caracteristica un deido urénico (idurénico o glucurénico) (cuadro 4-1). Debido a que el azticar amino suele sulfatarse y dado que estos aziicares también tienen grupos carboxilo que se proyectan desde ellos, tienen una carga negativa y por tanto atraen cationes, como sodio (Na*). Una concentracién alta de sodio en la sustancia fundamental atrae Kquido extracelular, que (por hidratacién de la matriz intercelu- Ins) favorece la resistencia a fucrzas de compresion. A medida que estas moléculas entran en proximidad cercana entre si, su carga negativa las repele, lo qe da lugar a que tengan una textura resbaladiza, como lo demuestran el lustre del moco, el humor vitreo del ojo y el liquide sinovial. ‘Con excepcién de uno de los GAG mayores de la matriz extracelular, todos los demas son sulfatados y consisten en menos de 300 unidades de disacaridos repetidas (cuadro 441). Los GAG sulfatados inelayen sulfato de queratén, ulfato de heparén, heparina, sulfato de condroitina 4, sul- fato de condroitina 6 y sulfato de dermatan. Estos GAG se unen a menudo dé manera covalente a moléculas de proteinas para formar proteoglicanos. EI tinico GAG no sulfatado es el éeido hialurénico, que puede tener hasta 25.000 unidades de disacésidos repetidas. Es una macro- molécula enorme que no forma enlaces covalentes eon moléculas de protefnas (aunque los proteoglicanos se unen a ella mediante proteinas de enlace). 6970 == Matriz extracelular Esquema del luo de liquide tsar EI plasma de capilares y ‘nls penetra en espacios de tejdo coneetivo com aque se fitra através de la sustancia fundamental El liquide extrucelular regres nuevanente a las wénulas y tambign alos eapilares lnftien, Proteoglicanos Los proteaglicanos constituyen una familia de ‘macromoléculas; cada una de ellas esta compuesta de un centro proteico al cual se unen de manera covalente los {glucosaminogiicanos. Cuando los GAG sulfatados forman uniones covalen- tes con un centro proteico, constituyen una familia de ‘macromoléculas conocida como proteoglieanos, muchos de los cuales ocupan dominios enormes. Estas estructuras grandes se ven como una brocha en un frasco, con el centro proteico que semeja el tallo de alambre y los diversos GAG sulfatados proyectindose desde su superficie en el espacio tridimensional, igual que las cerdas de la brocha (fig. 4-3). Los proteoglicanos pueden tener un tamafio variable, de unos 50000 daltones (decorin y betaglicdn) hasta 3 millones de daltones (agrecén). Los centros proteicos de Ins peomoglicanon se eldhscaa oa ol tain cadaplienion rugoso (RER) y los grupos GAG se unen de manera covalente ala protefna en el aparato de Golgi. En este tiltimo también cure la sulfatacidn, catalizada por sulfotransferasas, y la epimerizacién (reordenamiento de diversos grupos alrededor de dtomos de carbono de las unidades de wsieur) Muchos proteoglicanos, en especial el agreesin, una macromolécula que se encuentra en cartilago y tejido conectivo, se unen al écido hialurénico (fig. 4-3). La forma de uni6n incluye una interaccién i6nica no covalente entre Jos grupos azsiear del cide hialurénico y la proteina central de la molécula de proteoglucano. La unién se refuerza por petetans de esdace pepuutas Gro foram uxiones te protefna central del agrecén y los grupos de aziicar del {cido hialurénico. Puesto que este siltimo puede tener 20 jim de largo, el resultado de su vinculacién es un compuesto de agreciin que ocupa un volumen enorme y puede tener una masa molecular tan grande como varios cientos de millones de déltones. Esta molécula inmensu tiene a su cargo el estado de gel de la matriz. extracelular y actia como una barrera para la difusién rapida de depositos acuosos, por ejemplo cuando se observa la desaparicién lente de una burbuja acuosa después de inyectarla en forma subdérmica. CORRELACIONES CLINICAS Muchas bacterias patégenas, como Staphylococcus ‘qureus, secretan hialuronidasa, una enzima que segmenta écido hialurénico en miiltiples fragmentos Peduefios y que convierte con frecuencia el estado de gel de la matriz extracelular en un estado de sol. La consecuencia de esta reaceién es permitir la diseminacién répida de las bacterias a través de los espacios del tejido conectivo. Fig. 4-2. Fotomicrografia de luz de tejido concetiva areolar que muestra céluas, bras de coligena (Co), bras eléstcas (EF) y sustancia fandamental (GS) (> 182),Matriz extracelular = Cuadro 4-1. Tipos de glucosaminoglicanos (GAG) Enlace Masa Repeticion de Azticar amino cocalente cac molecular (Da) disacdridas sulfatcda a proteina —_—_Localizavién en el ewerpo Acido hae 10-10° —— Ghucuronato y Ninguna No Casi todo el tejido conectivo, Inrénico ‘N-acetilghacosamina Tiquido sinovial, earilago, der- Sulfato de que- 10 000-30 000 Galactosay N-acetilghi- N-acetilgluco- St Cartflago, eGmea, disco inter- ratén cosaminia samina vertebral Sulfato de 15 000-120 000 Glucuronato (0 iduro-_N-aeetilgalac- Si —_Vasos sangufneos, palinén, heparin rato) y N-acetilgalac- tosamina ‘émina basal tosamina Heeparina 125.000-20 000 Glucuronato (0 iduro-_Nvacetilglu- No Grinulo de célula cebada, nato) y N-acetilgluco- cosamina hfgado, pulmén, piel Sulfato de con- 10 000-30 000 Glucuronato y N-acetilgalae- Sf Cartilago, hueso, c6rnea, vasos Neacetigalactosamina —tosamina sangurineos 10 000-30 000 Glucuronato y ‘N-acetilgalac- Si Cartflago, gelatina de Wharton, N-acetilgalactosa- tosamina, vvasos sanguneos Sulfato de der 10.000-30 000 Ghucaronato (o iduro-_ N-acetilgalac- Si Valvulas eardiaeas, piel, vasos matin nato) y N-acetilyalae- tosamina sanguineos tosamina Funciones de los proteoglicanos Los proteoglicanos tienen miltiples funciones. Al ocu- par un gran volumen, resisten la compresién y retrasan el movimiento répido de microorganismos y eéhilas metasté- sieas. Ademas, en vineulo con ki mina basal, forman filtros moleculares con poros de tamafios y distribuciones de carga variables que seleceionan y retardan maeromoléculas dle manera seleetiva a su paso por ellos. {Los proteolcaos también tienen sito de ann para ciertas moléculas de sefialamiento, como el factor beta de transformacién del erecimiento, Mediante la unién de estas moléculas de sefialamiento, los proteoglicanos pueden impedir su fineién evitando que las moléeulas Heguen a sus destinos o concentriindolas en un sitio espectfico Algunos proteoglicanos, como los sindeeanos, en lugar de liberarse hacia la matriz extracelular, permanecen unidos ala membrana de la célula, Las proteinas centrales de los sindecanos actiian como protefnas transmembranales yy se unen a los filamentos de actina del citosqueleto. Sus moléculas extracelulares se unen a componentes de la matriz. extracelular y permiten asf que la eélula se fije a componentes macromoleculares de la matriz. Ademés, los sindecanos de los fibroblastos funcionan como correcep- tores porque unen el factor de ereeimiento de fibroblastos y lo presentan a receptores de la membrana celular en Su eereania, Glucoproteinas Las glucoproteinas de adhesion celular tienen sitios de Uunién para varios componentes de la matriz extracelular y moléculas de integrina de la membrana celular que facilitan la union de células a la matriz extracelular. La capacidad de las eélulas para adherirse a com- ponentes de la matriz extracelular es mediada en gran parte por glucoproteinas de adhesion celular. Estas ‘macromoléculas grandes tienen varios dominios, uno de los euales cuando menos suele unirse a proteinas de la superficie celular lamadas integrinas, una para fibras de coligena y otra para proteoglicanos. En esta forma, las glucoproteinas de adhesin unen entre sf los diversos componentes de los tejidos. Los principales tipos de ghuco- protefnas de adhesin son fibronectina, laminina, entactina, tenascina, condronectina y osteonectina, La fibroneetina es un dimero grande compuesto de dos subunidades polipeptidicas similares, cada una de al- rededor de 220 000 diltones, unidas entre sf en sus extre- ‘mos carboxilo mediante enluees disulfuro, Cada brazo de esta macromolécula en forma de V tiene sitios de unién para diversos componentes extracelulares (p. e, colagena, heparina, sulfato de heparin y dcido hialurénico) y para Integrinas de la membrana cellar. La regi6n de la fibrone- ctina especifica para adherirse a lt membrana celular tiene