SE stitute Mexicano de la Propiedad Industr TITULO DE PATENTE NO. 309883 i iar(es): Domicilio: Denominacién: Clasificacién: Inventor(es): PROSIDION LIMITED 1 Windrush Court, Watlington Road, Oxford, Oxfordshire, OX4 6LT, INGLATERRA TRATAMIENTO DE LA DIABETES DEL TIPO 2 CON UNA COMBINACION DEL. INHIBIDOR DE DPIV Y METFORMINA O TIAZOLIDINDIONA [ Int.CL8: A61K31/155; A61K31/426; AB1K31/4439; AGTP3/10 JONATHAN RACHMAN fecha de presentacién int 22 de Diciembre de 2006 PRIORIDAD Fecha de expedicién: 24 de maya de 2013 LA DIRECTORA DIVISIONAL DE PATENTES i 4 oan NAHANNY CANAL REYES AN5 e 10 @ 15 20 e 25 Mel ret Ae sOUIG 1 iS TRATAMIENTO DE LA DIABETES DEL TIPO 2 CON UNA aS x INHIBIDOR DE DPIV Y METFORMINA 0 TIAZOL: Campo de la Invencién el control glucémico, en particular a un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. Antecedentes de la Invencién La diabetes mellitus es un trastorno metabélico crénico caracterizado por la presencia de hiperglucemia (concentraciones elevadas de glucosa en la sangre). La misma puede ser dividida en cuatro subclases generales, incluyendo: i) la diabetes mellitus del tipo 1 0 dependiente de la insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) (provocada por la destruccién de las células beta y catacterizada por la deficiencia absoluta de insulina), ii) la diabetes del tipo 2 © no dependiente de la insulina (NIDDM por sus siglas. en inglés) (caracterizada por la accién alterada de la insulina y la secrecién alterada de la insulina), iii) otros tipos especificos de diabetes (asociados con varias condiciones o sindromes clinicos identificables tales como los defectos genéticos de la funcién de las células, beta por ejemplo la diabetes de inicio en la madurez de los tipos juveniles 1-3 y las mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial), y iv) diabetes mellitus gestacional. La frecuencia de la diabetes del tipo 2. es elevada y Ref .19426510 15 20 25 est& creciendo a una velocidad alarmante. la diabetes mellitus se espera que alcance 300 millonesimor J : Noxigane el aflo 2025, con més del 90 % de estos individugg gymriseuen diabetes del tipo 2. it Los defectos patofisiolégicos predominantes que conducen a la hiperglucemia en la diabetes del tipo 2 son la accién alterada de la insulina (resistencia a la insulina) y la secrecién alterada de la insulina (disfuncién de las células beta). £1 tratamiento de la hiperglucemia es terapéuticamente importante en la diabetes mellitus para prevenir los sintomas provocados por las concentraciones elevadas de glucosa en la sangre, tales como 1a poliuria (urinacién excesiva) y polidipsia (sed excesiva), y para reducir el riesgo de las complicaciones diabéticas. La hiperglucemia crénica de la diabetes mellitus est4 asociada con complicaciones a largo plazo frecuentemente devastadoras, significativas, en los ojos, los rifiones, los nervios y los vasos sanguineos. Bl estudio més grande de la farmacoterapia en la diabetes del tipo 2, The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS por sus siglas en inglés), demostré que la reduccién de las concentraciones de la glucosa en la sangre con la farmacoterapia en la diabetes del tipo 2 reduce el riesgo de complicaciones. [Lancet 352:837-853, 1988). El estudio mostré que no existié un umbral inferior para los beneficios de la reduccién de la glucosa y que cualquier15 20 25 descenso de la glucosa adicional adicionalmente el riesgo de desarrollo de complicadagaites. Mexicati diabéticas. de ta Propied! iv : nclusitier La UKPDS también demostré que una declinacién inexorable en la funcién de las células beta ocurre con el transcurso del tiempo en la diabetes del tipo 2 [Diabetes 44:1249-1258, 1995]. Esto conduce, en la mayoria de los pacientes, al empeoramiento del control glucémico con el transcurso del tiempo, requiriendo la adicién de més y més terapias cuando la enfermedad progresa Existen varios agentes orales _— disponibles actualmente para tratar la diabetes del tipo 2. Las tres clases de agentes que son prescritos més cominmente son la metformina, las sulfonilureas y as tiazolidindionas agonistas de PPARy (TZDs por sus siglas en inglés). La metformina acttia reduciendo la salida de glucosa desde el higado, que estd asociada con efectos secundarios gastrointestinales en muchos pacientes y no tiene impacto sobre la declinacién en la funcién de las células beta con el transcurso del tiempo. Las sulfonilureas acttian incrementando la secrecién de insulina, estén asociadas con los efectos secundarios de a ganancia de peso e hipoglucemia (concentraciones bajas de glucosa en la sangre) y, de manera semejante a la metformina, no tienen impacto sobre la declinacién en la funcién de las células beta con el10 15 20 25 transcurso del tiempo (UKPDS). Las TZDs Moxi sensibilizadores de la insulina y, aunque las mispag, gQRigia.- iene _- ; fncius’ nica clase de agente oral que tiene una licencia actual para tratar la diabetes del tipo 2 que reduce la velocidad de declinacién de la funcién de las células beta con el transcurso del tiempo, las mismas estén asociadas con los efectos secundarios de la ganancia de peso y edema. Ya se sabe que los inhibidores de DPIV pueden ser vitiles para el tratamiento de la tolerancia alterada de la glucosa y la diabetes mellitus, véase la solicitud de patente internacional No. W097/40832. Los datos clinicos sugieren que la reduccién de la glucosa que ocurre en respuesta al tratamiento con los inhibidores de DPIV no estdé acompafiada por efectos secundarios significativos tales como la ganancia de peso e hipoglucemia. Ademds, existen datos preclinicos que sugieren que los inhibidores de DPIV conservan la masa de las células beta, véase la solicitud de patente internacional No. W001/72290, surgiendo la posibilidad de que el tratamiento con un inhibidor de DPIV pudiera reducir la velocidad de declinacién de la funcién de las células beta que ocurre con el transcurso del tiempo en la diabetes del tipo 2. El paradigma del tratamiento comin en la diabetes del tipo 2 es comenzar la terapia con una clase de agente oral, después de la “falla” de la dieta y el ejercicio, con10 15 20 25 la adicién de una segunda clase (y posteriorment clase) del agente solamente cuando el control glucemicqnyauno es adecuado sobre el(los) agente(s) inicial(es), géfy aaa tratamiento comprende la monoterapia de primera linea BURT xo por la terapia combinada de segunda linea seguido por una terapia combinada de tercera linea. asi, por ejemplo, el inhibidor de DPIV de fosfato de sitagliptina (Januvia™) esté aprobado para su uso en los EUA en combinacién con metformina © un agonista de PPARy solamente cuando la metformina o el agonista de PPARy solo, con dieta y ejercicio, no proporciona el control glucémico adecuado. Cominmente, ninguno de los inhibidores de DPIv tienen licencia para el comienzo simulténeo de la terapia con uma segunda clase de agente antidiabético durante el inicio de la terapia oral, después de la “falla” de la dieta y el ejercicio, en la diabetes del tipo 2. Existe la necesidad de encontrar regimenes nuevos y mejorados para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. La presente invencién proporciona una primera linea novedosa, es decir, una terapia combinada, inicial, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2, es decir para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 después de la "falla" de la dieta y el ejercicio, Este método tiene el potencial de proporcionar una eficacia m4s grande que 1a monoterapia comin provista sola sin la introduccién de alguna posibilidad de efectos10 15 20 25 secundarios. Breve Descripcién de la Invencién de lq Prosiedac’ factusitie: La presente invencién proporciona el uso de una combinacién del inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona como la terapia combinada de la primera linea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2, es decir que va a ser utilizada en pacientes que no tienen el control glucémico adecuado durante el tratamiento con la dieta y el ejercicio solamente. Descripcién Detallada de 1a Invencién La presente invencién proporciona un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamifero, tal como un ser humano, tal método comprende administrar una combinacién de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera linea, a un mamifero que tenga la necesidad del mismo. La invencién también proporciona el uso de una combinacién de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera linea para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. La invencién también proporciona el uso de un inhibidor de DPIV en la manufactura de un medicamento para su uso en combinacién con la metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera linea, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2.10 15 20 25 La terapia de la primera linea est4 definida como (amit? . 5 fexiec primer curso de tratamiento farmacéutico utilizado coptpapune: ec! enfermedad, y asi en el presente caso representa 1a prinlfa intervencién farmacolégica para tratar la diabetes del tipo 2 en un paciente diagnosticado que tiene un control glucémico inadecuado. En un paciente diabético del tipo 2, este serd generalmente un paciente cuya hiperglicemia ya no puede ser controlada satisfactoriamente por la dieta, la reduccién de peso y/o el ejercicio solamente. £1 método de 1a invencién puede ser utilizado para tratar a un ser humano que ha fallado en lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, la reduccién de peso y/o el ejercicio solamente. Tal poblacién de pacientes no han sido tratados previamente con una terapia combinada de una primera linea que comprende un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona. En el método de la invencién, la diabetes del tipo 2 es tratada por medio de esto La presente invencién también proporciona un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamifero, tal como un ser humano, tal mamifero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo metformina o una tiazolidindiona sola, tal método comprende administrar una combinacién de un inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidindiona al mamifero. La invencién también proporciona el uso de una10 15 20 25 combinacién de un inhibidor de DPIV y metfo: ; . inoittu tiazolidindiona para el tratamiento de la diabetes del Niagead¢ de la Propiede: en un mamifero, tal como un ser humano, tal mamifero mdusti sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo la metformina o una tiazolidindiona solamente. La invencién también proporciona el uso de un inhibidor de DPIV en la manufactura de un medicamento para su uso en combinacién con la metformina o una tiazolidindiona como una terapia de la primera linea, para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamifero, tal como un ser humano, tal mamifero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo metformina o una tiazolidindiona solamente. La invencién representa un cambio en el paradigma fundamental del método tradicional de agregar solamente una terapia farmacolégica adicional, es decir un segundo agente terapéutico, cuando la terapia farmacolégica inicial se considera que va a estar “fallando”, es decir que no proporciona un control glucémico adecuado en el paciente. ta invencién proporciona ventajas significativas sobre las terapias tradicionales para el control glucémico, incluyendo 1a posibilidad de: - una reduccién m4s grande de la glucosa en la sangre que con la monoterapia utilizando por ejemplo metformina o una TZD sola, esto es ventajoso a causa de que10 15 20 2s no existe un umbral inferior para los benefi : trgfitute reduccién de la glucosa y los agentes comunes tiengp, eC eficacia modesta; dela Propieda’ Indusitic - 1a ubicacién como objetivo de los dos defectos patofisioldgicos principales en la diabetes del tipo 2 (resistencia a la insulina y disfuncién de las células beta) simultdneamente; la maximizacién de la oportunidad para la colocacién inicial en el tratamiento continuo de una terapia que reduce la declinacién en la funcién de las células beta; y/o - el riesgo reducido de hipoglucemia o de la ganancia de peso. De acuerdo con la invencién, la. coadministracién del inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona incluye la administracién de una formulacién que incluye —— inhibidor DPIV como la metformina o una tiazolidindiona, ° la administracién esencialmente simulténea, consecutiva o separada de las formulaciones separadas del inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona. De acuerdo con la invencién, el inhibidor de DPIV es administrado preferentemente en combinacién con la metformina. Cuando sea referida en la presente solicitud, “metformina" incluye cualquier sal _farmacéuticamente15 20 25 10 aceptable de la metformina, por ejemplo 14 Mexicano clorhidrato. deta Propiedse Cuando sea referido en 1a presente soriltesifc! “tiazolidindiona” y los ejemplos especificos de las tiazolidindionas referidas posteriormente ineluyen cualesquiera sales aceptables = farmacéuticamente de tiazolidindionas. Las TZDs adecuadas para su uso de acuerdo con la invencién incluyen (+)-5-{[4-{(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8- tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi] fenil]metil)]-2,4- tiazolidindiona (troglitazona), 5-[4-[(1- metilciclohexil)metoxi]bencil)tiazolidin-2,4-diona (ciglitazona), 5,-[4-(2=(5-etilpiridin-2- il) etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona), 5~[(2- bencil-2, 3-dihidrobenzopiran) ~5-ilmetil) tiazolidin-2, 4-diona (englitazona) y 5~(4-[2- (N-metil-N-(2- piridil) amino) etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (rosiglitazona) y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Las TZDs preferidas son 5-[4-(2-(5-etilpiridin-2- il) etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona (pioglitazona), (+) -5- ((4-[ (3, 4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1- benzopiran-2-il)metoxi] fenil}metil]-2,4-tiazolidindiona (troglitazona), y 5-(4-(2- (N-metil-N-(2- piridil) amino) etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-dionaul (rosiglitazona) y sales de las mismas. Una gp faeefica Ziel inate Mexiconc de la Frowisca (rosiglitazona) y las sales de la misma farmacéuéi@aménte particularmente es la 5-[4-[2 piridil) amino] etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona 5 aceptables. Los inhibidores de DPIV se aglutinan a DPIV e inhiben la actividad de la enzima de DPIV. Bl inhibidor de DPIV para su uso en el método de la invencién es preferentemente un inhibidor de DPIV de moléculas pequefias. 10 Cuando sea referido en la presente solicitud el “inhibidor de DPIV” incluye cualesquiera sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores de DPrv. Los ejemplos de los inhibidores de DPIV incluyen los compuestos descritos en las siguientes solicitudes de 15 patente: WO95/15309, W095/29691, wo098/18763, Wo98/19998, WO99/25719, WO99/38501, w099/46272, wO99/61431, wo99/62914, W099/67278, WO99/67279, WO00/34241, wO01/34594, wo01/40180, WO01/55105, WO01/52825, WO01/68603, WO01/72290, wo01/81304, WO01/81337, WO01/96295, WO01/97808, wO02/02560, wo002/08090, 20 w002/14271, W002/30890, wO02/30891, WO02/38541, w002/51836, WO02/53548, wO02/62764, WO02/66627, WO02/67918, wO02/68420, WO02/76450, wO02/83109, wO02/83128, wO03/00181, wo03/00181, WO03/00250, WO03/02530, WO03/02531, wO03/02553, wo03/02942, WO03/03250, wO03/03727, WO03/04496, wO03/04498, wWO03/104229, 25 w003/24965, WO03/35057, WO003/35067, WO03/04498, wO03/33524,10 15 20 25 12 W003/33671, WO03/37327, WO03/55881, wO03/57144, W003/57666, WO03/68748, WO03/68757, wO03/74500, wo03 ABabtHes Mexicané 003/92605, wo03/101449, 003/101958, 9003 Fepsaces Indusiie WO04/16587, WO04/16840, wO04/18468, wo04/18469, wo04/24184, WO04/26822, WO04/33455, WO04/37169, wO04/37181, wo04/41795, WO04/43940, WO04/46106, WO04/46148, wO04/48352, wo04/50022, W004/50658, WO04/52850, wWO04/103276, WO04/112701, wo05/12249, WO0S/12308, WO05/12312, WO0S/16911, WO05/19168, wO005/25554, WO0S/26148, WO05/30751, WO05/37779, WO05/37828, wO05/40095, WO05/42533, WO05/42488, WO05/44195, WO05/47297, wO05/51949, WO05/51950, WO05/56541, WO05/56013, WO05S/56003, wO05/58849, WOOS/58901, WO05/63750, WO05/73186, WO0S/75421, wO0S/75426, W005/77900, WO05/82906, WO05/82847, WO05/82349, w005/82348, WO05/85246, WO05/87774, WO0S/87235, WO0S/95343, wO0S/95381, Wo05/95339, W005/97798, w005/100334, W005 /108382, W005/113510, w005/116012, w005/11614, W005/11629, WO05/118555, WO05/120494, EP1245568, EP1258476, EP12458480, EP1338595, JP2002265439 y JP2003300977. Para evitar dudas, los ejemplos descritos en cada una de las publicaciones mencionadas anteriormente son incorporadas aqui especificamente para referencia en su totalidad, como compuestos descritos individualmente, que se refieren especialmente a su estructura, uso y sintesis Los ejemplos de los inhibidores de DPIV especificos incluyen sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina,10 15 20 25 Un inhibidor de DPIV preferido para su usofnelituisl método de la invencién es la glutaminil clazolidipagtopecsal del mismo farmacéuticamente aceptable, por ejempio, Sar del clorhidrato, véase la solicitud de patente internacional No. W003/072556. Las combinaciones preferidas para su uso en el método de la invencién incluyen las siguientes: - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y metformina; ~ glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y una tiazolidindiona; - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona o rosiglitazona; y - glutaminil tiazolidina, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y rosiglitazona. Las modalidades preferidas de la invencién incluyen asi: - un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamifero, tal método comprende administrar una combinacién de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y metformina como una terapia de primera linea, a un ser humano que ha fallado en lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reduccién del10 15 20 25 14 peso y/o ejercicio solamente; y in| - un método para el tratamiento de 1¥-aral eteuide! tipo 2 en un mam{fero, tal método comprende aqnins eects combinacién de glutaminil tiazolidina o una sal de Ad4iGna farmacéuticamente aceptable, y una tiazolidindiona como una terapia de primera linea; a un ser humano que ha fallado en lograr un control glucémico adecuado utilizando la dieta, reduccién de peso y/o ejercicio solamente. - un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamifero, tal como un ser humano, tal mamifero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo, metformina o tiazolidindiona solas, tal método comprende administrar una combinacién de glutaminil tiazolidina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y metformina, al mamifero ~- un método para el tratamiento de la diabetes del tipo 2 en un mamifero, tal como un ser humano, tal mamifero no ha sido tratado previamente con un agente antidiabético, por ejemplo la metformina o una tiazolidindiona solamente, tal método comprende administrar una combinacién de glutaminil tiazolidina ° una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y una tiazolidindiona al manifero. El inhibidor de DPIV y la metformina ° tiazolidindiona son administrados cada uno en una forma15 20 25 15 farmacéuticamente aceptable, _incluyendo farmacéuticamente aceptables tales com institute farmacéuticamente aceptables, ésteres y sotvatogiyitandlos mismos, cuando sea apropiado, del ROE farmacéuticamente relevante. En ciertos casos de aqui, los nombres utilizados para el agente activo pueden referirse a una forma farmacéutica particular del agente activo relevante. Se entenderé que el uso de todas las formas farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se esta abarcado por esta invencién. Las sales farmacéuticamente aceptables del inhibidor de DPIV preferido de la glutaminil tiazolidina incluyen las sales de adicién dcida, es decir en donde la cadena lateral basica de aminodcidos es protonada con un Acido orgénico o inorgénico. tos dcidos-orgénicos ~ e ~—inorgnicos representativos incluyen el Acido clorhidrico, bromhidrico, perclérico, sulftirico, nitrico, fosférico, _acético, propiénico, glicélico, ldctico, succinico, maleico, fumérico, mélico, tartérico, citrico, benzoico, _—mandélico, metanosulfénico, hidroxietanosulfénico, _ bencenosul fénico, oxdlico, pamoico, 2-naftalenosulfénico, p-toluenosulfénico, ciclohexanosulfdmico, salicilico, sacarinico, trifluoroacético, sulfinico y 3,5-di-terc-butilbenzoico. Las sales de adicién dcida preferidas incluyen las sales de fumarato, benzoato, maleinato, oxalato, 3,5-di-terciario-10 15 20 25 16 butilbenzoato, _salicilato, acetato yy especialmente la sal de clorhidrato. A lexicanc El inhibidor de oDPIV y la ngtfo Redd tiazolidindiona son administradas oralmente de 'AEHUta preferente. En particular las mismas son formuladas preferentemente en dosis unitarias para la administracién una vez, dos veces o tres veces al dia. Cuando el inhibidor de DPIV es la glutaminil tiazolidina o una sal de la misma, ella es administrada preferentemente durante dos o tres veces al dia. Para preparar las composiciones farmacéuticas para su uso en los métodos de la invencién, los agentes activos son mezclados intimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composicién farmacéutica convencionales, tal portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparacién deseada para la administracién, por ejemplo oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparacién de las composiciones en la forma de dosificacién oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Asi, para las preparaciones orales liquidas tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, portadores y aditivos adecuados incluyen, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y semejantes; para las preparaciones orales sélidas tales como,10 20 25 7 por ejemplo, polvos, cépsulas, gelcaps y es portadores y aditivos adecuados incluyen almidol ” Fase’ diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutieniGils, dela Propiedc" agentes desintegrantes y semejantes. A causa de su saéuililéad para la administracién, las tabletas y cdpsulas representan la forma unitaria de dosificacién oral més ventajosa, en tal caso los portadores farmacéuticos sélidos son empleados obviamente. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azticar o pueden ser recubiertas entéricamente por técnicas estaéndares. Para usos parenterales, el portador usualmente comprenderé agua estéril, aunque_— otros ingredientes, por ejemplo, para propésitos tales como para ayudar a la solubilidad o para conservacién, pueden ser incluidos. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas, en tal caso, se pueden emplear portadores liquidos apropiados, agentes de suspensién apropiados y semejantes. Las composiciones farmacéuticas de aqui contendrén, por unidad de dosificacién, por ejemplo una tableta, cépsula, polvo, inyeccién, cucharada y semejantes, una cantidad del agente activo necesario para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva. Sin embargo, las dosificaciones se puedan hacer variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condicién que es tratada y el compuesto que es empleado. El uso de una10 15 20 25 18 Gosificacién ya sea de administracién diaria ~O “Uparigi, Mexicars: de to Propiedcx Preferentemente, estas composiciones estén en {ggpsinn dosificacién post-periddica, puede ser empleada. forma de dosificacién unitaria tales como tabletas, pildoras, cépsulas, polvos, grénulos, soluciones 0 suspensiones parenterales estériles, soluciones de rociado liquidas o en aerosol, medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores 0 supositorios; para _ administracién parenteral, oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administracién por inhalacién o insuflacién. Para la Preparacién de composiciones sélidas tales como las tabletas, el agente activo principal es mezclado con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de tabletado convencionales tales como almidén de maiz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, Acido estedrico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composicién de preformulacién sélida que contiene una mezcla homogénea del (de los) agente(s) activo(s). Cuando se haga referencia a estas composiciones de preformulacién como homogéneas, se entiende que el agente activo es dispersado uniformemente en toda la composicién de modo que la composicién pueda ser subdividida fdcilmente en formas de dosificacién igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cdpsulas. Esta composicién de preformulacién sélida es subdividida entonces10 15 20 25 19 en formas de dosificacién unitaria del institute anteriormente. Mexicanc: Las tabletas o pildoras pueden ser reggtadroaindor. Indust: compuestas de otra manera para proporcionar una forma de dosificacién que produzca la ventaja de una accién prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificacién interna y un componente de dosificacién externa, este Ultimo estd en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegracién en el estémago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o que sea retardado en la liberacién. Una variedad de los materiales pueden ser utilizados para tales recubrimientos o capas entéricas, tales materiales incluyen un nimero de dcidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetilico y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales el inhibidor de DPIV y la metformina o tiazolidindiona pueden ser incorporadas para administracién oralmente o por inyeccién incluyen, soluciones acuosas, — jarabes —saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas 0 aceitosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como el aceite de semilla de algodén, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, asi como elixires y vehiculos farmacéuticos10 15 20 25 20 semejantes. Los agentes dispersantes 0 adecuados para las suspensiones acuosas, naturales y sintéticas tales como, tracacanygig page, alginato, dextrano, rrr—~— Ce metilcelulosa, polivinilpirrolidona 0 gelatina y semejantes. Las formas utiles para administracién parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles Las preparaciones isoténicas que generalmente contienen conservadores adecuados son empleadas cuando es deseable una administracién intravenosa. El método de tratamiento de la diabetes del tipo 2 como se describe en la presente invencién también puede ser Llevado a cabo utilizando una composicién farmacéutica que comprende un inhibidor de DPIV, opcionalmente en combinacién con metformina o una _ tiazolidindiona, y un portador farmacéuticamente aceptable. La composicién farmacéutica puede ser constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administracién seleccionado. Los portadores incluyen los excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, pero sin estar limitado a, aglutinantes, agentes de suspensién, lubricantes, saborizantes, _endulzantes, conservadores, tintes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administracién oral incluyen formas sélidas, tales como pildoras, tabletas, tabletas ovaladas, cdpsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberacién inmediata,10 15 20 25 2 i de liberacién sincronizada y de 2Liberaci onli grénulos, y polvos, y formas liguidas, tales comestinlias . Boson: soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y qneaenes- Por ejemplo, para la administracién oral en la fornal'ié*ina tableta o cépsula, los agentes activos pueden ser combinados con un portador inerte farmacéuticamente aceptable, no téxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y semejantes. Ademés, cuando sea deseable o necesario, los aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes también pueden ser incorporados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitacién, almiddn, gelatina, azicares naturales tales como glucosa ° betalactosa, endulzantes de maiz, gomas: naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y semejantes. Los agentes desintegrantes incluyen, sin limitacién, almidén, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y semejantes. El inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones precedentes y de acuerdo con los regimenes de dosificacién si un control glucémico es requerido. Las dosificaciones éptimas que van a ser administradas pueden ser determinadas f4cilmente por aquellos expertos en la técnica y variarén de acuerdo con el agente10 15 20 25 22 activo particular utilizado, el modo de administy, re [ates inaliite concentracién de la preparacién, el modo de adninistracigguine el avance de la condicién de la enfermedad. acdadghoggsier factores asociados con el paciente particular que es tratado, incluyendo 1a edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administracién, conducirén a la necesidad de ajustar las dosificaciones. Las dosificaciones —_adecuadas, incluyendo especialmente las dosificaciones unitarias, de los agentes activos que van a ser utilizados en el método de la invencién, incluyen las dosificaciones conocidas incluyendo las dosis unitarias para estos compuestos como se describe o como se hace referencia en cualquier texto de referencia tal como las Farmacopeas Briténicas o de los EUA, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.,), Martindale The Extra Pharmacopeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 3i/a. edicién, pagina 341 y las paginas citadas alli) o las publicaciones mencionadas anteriormente. Las dosis adecuadas de los inhibidores de DPIV incluyen aquellas descritas en las publicaciones relevantes mencionadas anteriormente. Las dosis unitarias adecuadas del inhibidor de DPIV preferido, la glutaminil tiazolidina, estén en el intervalo de 10 hasta 500 mg, por ejemplo 50, 100, 200 6 300 mg, tales dosis unitarias pueden ser administradas10 15 20 25 23 hasta tres veces al dia. Una forma de dosificacién diaria adecuada desfitle j Mexicanc metformina es de entre 50 y 3000 mg, por ejemplo g5qAgnided. Ini mg, 850 mg o 1000 mg. En un aspecto particular, la invencién comprende la administracién de las dosis unitarias de 2 hasta 12 mg de la 5-[4-[2- (N-meti1-N-(2-piridil) amino) etoxi]bencil]tiazolidin- 2,4-diona. Las formas unitarias adecuadas de TZDs incluyen desde 100 hasta 800 mg de troglitazona tales como 200, 400, 600 u 800 mg o desde 5 hasta 50 mg, incluyendo 10 hasta 40 mg, de pioglitazona, tal como 20, 30 6 40 mg y también incluyendo 15, 30 y 45 mg de pioglitazona, También, las dosificaciones de cada agente activo particular en cualquier composicién dada se puede requerir que varien dentro de un intervalo de dosis que se sabe que van a ser requeridas con respecto a los regimenes de dosificacién aceptados para este compuesto. _—Las dosificaciones de cada agente activo también pueden ser adaptadas cuando sea requerido para tomar en cuenta los efectos ventajosos de la combinacién de los agentes como se mencionaron aqui. El inhibidor de DPIV y la metformina o una tiazolidindiona pueden ser tomados antes, durante o después de una comida. Cuando se toman antes que una comida los10 15 20 25 m4 . jexigane Ge una comida, los mismos pueden ser tomados Sig prepicdc? Inciustile: minutos © atin 1 hora después de acabar un alimento. Adecuadamente, el efecto particularmente benéfico sobre el control glucémico en el tratamiento de la diabetes del tipo 2 provisto por el método de la invencién es una proporcién terapéutica mejorada para la combinacién de la invencién con relacién a la proporcién terapéutica para un compuesto de la combinacién cuando es utilizado solo y a una dosis que proporciona una eficacia equivalente a la combinacién de la invencién. £1 control glucémico puede ser caracterizado utilizando métodos convencionales, por ejemplo por la medicién de un indice utilizado tipicamente de control glucémico tal como la glucosa en el plasma durante el ayuno o la hemoglobina glicosilada (HbAlc). Tales indices son determinados utilizando la metodologia estandar, por ejemplo aquella descrita en: Tuescher A, Richterich, 0., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 y 390 y Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988. El nivel de dosificacién de cada uno de los agentes activos cuando son utilizados de acuerdo con el método de la invencién puede ser menor de lo que podria haber sido10 15 20 ri ya requerido a partir de un efecto solamente aditivo [aid Nf) : institute control glucémico. Mextoanc El término ‘cantidad terapéuticamente TUBERC cuando se utiliza aqui, significa aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biolégica o medicinal en un sistema del tejido, de un animal o ser humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor, médico u otro especialista clinico, que incluye el alivio de los sintomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin estar limitado a, las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta especificacién, son incorporadas aqui para referencia como si cada publicacién individual fuera indicada de manera especifica e individual que va a ser incorporada aqui para referencia como si se describiera totalmente. Se hace constar que con relacién a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invencién, es el que resulta claro de la presente descripcién de la invencién.10 15 20 25 REIVINDICACIONES fnstitate Habiéndose descrito la invencién como antecedgiaxiser A de la Propiedc. reclama como propiedad lo contenido en las reivindicaciones: 1. B1 uso de un inhibidor de DPIV, el cual se une a DPIV e inhibe la actividad de DPIV, en combinacién con metformina 0 una tiazolidinadiona en la elaboracién de un medicamento para el tratamiento de diabetes tipo 2 en un humano, en donde el inhibidor de DPIV en combinacién con metformina o una tiazolidinadiona es un tratamiento de eleccién para el tratamiento de diabetes tipo 2 en un humano, en donde el humano previamente no ha sido tratado con un agente farmacéutico antidiabético. 2. El uso de conformidad con la reivindicacién 1, en donde el humano no ha obtenido un control glucémico adecuado utilizando dieta, reduccién de peso y/o ejercicio, Gnicamente. 3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran de manera simultaénea, secuencial o por separado. 4. 1 uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran en una formulacién la cual incluye tanto el inhibidor DPIV como5 @: "10 \ @. 15 | \ | | 20 ® | | 25 oe | metformina 0 una tiazolidinadiona. | Instituto . Sdexicanc 5. El uso de conformidad con cualquiertela@ropisiad : Indusitia reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor'de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administran oralmente. 6. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidér de DPIV es glutaminil tiazolidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. | 1 7. El uso de conformidad con cualquiera de las L A reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor dé DPIV se selecciona del grupo que consiste de sitagliptina, \ i vildagliptina, saxagliptina, denagliptina y alogliptina y | sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el inhibidor de DPIV y metformina o una tiazolidinadiona se administra und vez, dos veces o tres veces al dia. | | i 9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde jel inhibidcr de DPIV se administra en combinacién con metformina. ' ' 10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la| tiazolidinadiona se selecciona del grupo que consisté de troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, englitazona yj rosiglitazona. 11. El uso de conformidad con la reivindicaciénoo 10, en donde la tiazolidinadiona es rosiglitazona.29 RESUMEN DE LA INVENCION : ‘5 ; - fostitute Esta invencién se refiere a un método terapg/Ostity! “ Pfilexicano para el control glucémico, en particular a un métdéelqpepigdad tndusitiat tratamiento de la diabetes del tipo 2, que comprende la administracién de un inhibidor de DPIV junto con metformina o una tiazolidindiona.