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    PANORAMA Informe sobre el Ill Taller Internacional de Antigenos de Diferenciacion de Leucocitos Humanos F, Sanchez Madrid’, J. Vives** y F. Garrido*** * Servicio de lnraunologia. Hospital de la Princesa. Madrid ** Servicio de Inmunologia. Hospital Clinic. Barcelona. #* Servicio de Analisis Clisicos. Hospital Virgen de las Nieves. Granada, Correspondercia: F. Sénchee Madrid Servic de Inmunoiog’ Hospital de la Princesa, Diego de Lesn, 52 28006 Madi. INTRODUCCION . Después del III Taller de Trabajo Internacional sobre Antigenos de Diferenciacién de Leucocitos Huma- nos que ha tenido lugar en septiem- bre de 1986 (Oxford, UK) han que- dado establecidos 45 CD (Grupos de Diferenciacién Antigénicos) diferen- tes. Durante el transcurso de este Taller se ha estudiado la especifici- dad de unos 800 anticuerpos mono- clonales (AcM) diferentes, atendien- do a la distribucién celular e histica, a la caracterizacién bioquimica de las moléculas reconocidas y a su efecto sobre distintas funciones leu- cocitarias. Parte de los trabajos pre- sentados por los laboratorios parti- cipantes han sido realizados sobre CD previamente definidos en las reuniones anteriores de Paris (1982) y Boston (1984), y muchos otros han ido dirigidos a la caracte- rizacién y definicién de nuevos CD. Los 45 CD actualmente definidos se distribuyen, atendiendo a su ex- presién diferencial yfo preferencial en los distintos tipos celulares leu- cocitarios, en: 11 CD de linfocitos T, 11 de linfocitos B, 12 de la serie mieloide (monocitos/granulocitos), 3 de linfocitos activadas, 3 de pla- quetas, y 5 no espectficos de estir- pes celulares y/o. panleucocitarios. Muchas de las lineas actuales de investigacién en este drea tratan de dilucidar la base molecular de los mecanismos funcionales de los leu- cocitos. Varios de los estudios fun- cionales presentados en esta reu- nién indican que algunos de los CD establecidos desemperian un papel importante en las interacciones de los diferentes tipos celulares del sis- tema inmune, independientemente de que su expresidn esté 0 m0 res- tringida a un determinado tipo celu- lar. También se han clonado y se- ‘cuenciado algunos de los genes que codifican para CD con funcién rele- vante en las distintas actividades de los leucocitos, En un corto periodo de tiempo se clonaran muchos otros. y_se llegaré a conocer su organiza- ‘cin genética y sus pautas de expre- sidn, A continuacién se describen muy brevemente algunos de los hallazgos mas importantes en los CD ya esta- blecidos en otros talleres anteriores y se resume la informacion dispon ble sobre los nuevos CD definid: en fa Reunion de Oxford. CD DE LINFOCITOS T En las tablas I y Il se describe los diferentes CD especificos de Ic Iinfocitos T, asf como algunas de st caracteristicas estructurales, distr bucién celular y propiedades funcic nales, Se han hecho muchos progrese telativos al conocimiento de la e: tructura molecular y al clonaje y 1 secuenciacién de varios de los gene que codifican para CD de linfocite T. Ya se conoce la secuencia com pleta de CDI, CD2, CD3, CD4 CDS y CD8, y también se ha clona do el gen que codifica para CDi Algunas de estas moléculas perte necen a la superfamilia de las inmu noglobulinas (CD1, CD4 y CD8) e tanto que presentan homologias €: sus secuencias con las de otro miembros como cadenas pesadas ligeras de las Ig, los antigenos d histocompatibilidad de clase I y cla se Tl, etc. Algunos de los descubr mientos mas recientes sobre los C) de los linfocitos T se deseriben continuacién, En lo que concierne al CD1 s han identificado, mediante AcM es pecificos, 3 subunidades a de 49, 41 y 43 Kd, denominadas CD1a, CD1l y CDic, respectivamente (tabla !) Las tres estin asociadas con la su- bunidad B2-microglobulina. Sin em bargo, poseen muy poca homolog: entre ellas, y cada una interaccion: con una molécula diferente: CD: con CD8; CD1b con un polipéptidc de 16 Kd; y CD1c con una protein: de 200 Kd. La distribucion celula: de las 3 subunidades a de CD1 et muy similar, salvo que CD1c ha sid hallada en ciertos linfomas B. Los estudios de clonaje y secuenciaciér dei gen de CD1a (C. Milstein) har puesto de manifiesto su mayor ho mologia con las moléculas MHC de clase IT que con las de clase I. Aur cuando no se dispone de resultado: sobre la funcidn que puedan desem- pefiar las moléculas CD2, se espe- cula sobre si su expresicn restringi- da a un determinado estadio madu- rativo de las células T en el time Inmunologia SANCHEZ MADIED ET AL.~ INPORME SOBRE EL IN TALLER INTERNACIONAL DE ANTIGENOS DE DIFERENCIACION DE: LEUCOCITOS HUMANOS TABLA I Antigenos de linfocitos T humanos Grupo AM Peso, Cétains T teroccen | acmatios | mane (RO durin) chia Nani 49 Tinociou inmaduroe . Nutz a c Meat 8 cha Ti, Leu S58 50 Todos y nfockia T 035, Tea4, UCHTT 2520 Titoctos madros Y aafcoe T De Ta, Len 3 35 ‘Subpoblacion de timocitos y de fortes T ws ta 7 Tanctos adres Y unocte T TE TH 10 iT cbr aAL 140“ y Taos F CDS T8, Leu 2a Hw ‘Subpoblacién de timocitos y de eoctos T oa VERT ORTIBA $5 Timoctos madarar vintages T Coa 3 Satgonion de afoos T Cw ——aB4, KATT5SCLZO GOOG) Define subpolacones linfocitos CD4 TABLA II Caracteristicas funcional de los antigenos de linfocitos T humanos Tein de tn Gewo igen Se bndockon aterenccin | MMoneniciad rr omcones «oy oa uoroxica | Protiterntiva con = = = cz + + > ‘Receptor para LFAg? cos + = + ‘Asociacfa al TeR cbt = + + Receptor para HIV Iteraceign MHC ‘Clase cs + Gnergiaa = = ‘con CBS) obs = = = cor Receptor para Fah ‘cos = + + Interacioe, MAC Clase che = = = ‘ces + = = “TeR: receptor de las eeulasT; HIV: virus de a inmunodeficienia humana; MHC; comple princial de hi tocompatbied podria desempeiiar un papel funcio- nal relevante en la diferenciacién y adquisicién de la inmunocompeten- cia de los linfocitos T. La molécula CD2, cuyo gen ha sido clonado y secuenciado en el la- boratorio de M. Crumpton, se pre- senta bajo diferentes formas gluco- siladas de 50, 54, 56 y 58 Kd pero ‘con una parte proteica constante de 40 Kd. El analisis de la secuencia ha demostrado que no posee un grado de homologia suficiente para poder ser considerado un miembro de la superfamilia de las Ig, aun cuando presenta ciertas homologias con CDB en la region intracitoplismica, y con CD4 en el dominio externa cercano a la insercién con la mem- brana. Esta molécula consta de un dominio intracitoplasmico relativ mente grande que sugiere la posibi- lidad de poder mediar interacciones con estructuras intracelulares. Los estudios funcionales del laboratorio de E. Reinherz indican que podria desempefiar una funcién de canal de ones Cat a través dela membrana. Trabajos de los laboratorios de B. Haynes, S. Show y T. Springer su- gieren que la molécula ligando para Eg es el antigeno LFAS abla ID, Respecto al complejo CD3, tanto Jas subunidades 5(gp20) y e(p20) ‘como la subunidad y(gp25) han sido clonadas y secuenciadas en los labo- ratorios de C. Terhorst y M. ‘Crumpton, respectivamente. Mu- chos de los estudios bioquimicos en este area van dirigidos a conocer el mecanismo del ensamblaje durante la biosintesis de los diferentes com- ponentes del complejo molecular CD3 entre si y con las subunidades ay B del receptor para el antigeno. Otras lineas de investigacién apun- tan hacia el papel funcional de CD3 en ef proceso de activacién de los linfocitos T. Se ha observado que distintos agentes activadores de los linfocitos T (antigenos, ésteres de forbol, lectinas mitogénicas) son ca- paces de inducir la fosforilacién de fa cadena y de CD3 en un residuo serina localizado en un péptido de- terminado. Todavia se desconoce cudl es el significado funcional de esta sefial de fosforilaciin en el pro- ceso de activacién de las células T y para responder esta pregunta se es- tin abordando diferentes aproxima- ciones experimentales. Los estudios de transfeccién y ex- presidn del gen para CD4 en células, Hela y lineas celulares B realizados. por el grupo de R. Axel demuestran que la molécula CD4 es el receptor para el virus del SIDA GHIV) en el linfocito T, y que las células trans- fectadas que expresan CD4 adquie- ren la propiedad de ser infectadas por HIV tan eficientemente como has células T CD4°. Por otra parte, también se ha identificado mRNA en neuronas que codificaria para una forma variante més reducida de Ja molécula CD4, y que explicaria el tropismo del virus por células del sistema nervioso. El antigeno CD? que ha sido clonado mediante el sis- tema de transfeccién en células L Gandrin) parece tener un papel fun- cional como receptor para Feu. En esta reunidn se han definido Jos tres nuevos CD de linfocitos T: CD27, CD28 y CDw29 (tablas Ly I). CD27 es una molécula de 112 Kd que bajo condiciones de reduccién Inmunologia YOLUMEN 6, NUMERO 1, ERERO-MARZO 1047 ‘TABLA [Il Antigenos de activacién de linfocitos humanos Grupo ‘AM Peso diferencacién Distribacion ion cD) representative | molecular (kd) Fees cos Tac 58 Linfocitos y Receptor para ‘monocitos m2 sactivadas. CDw26 Ha 20, 120 CD30 Kit 10130 Blastos Ty B se resuelve como una proteina de 55 Kd en un andlisis en SDS-PAGE. Esta presente en timocitos medula- tes ¥ linfocitos T activados y no activados. Se expresa también en lineas leucémicas T maduras y en algunas leucemias B crénicas. Los estudios de tincién con inmunopero- xidasa en cortes de tejidos reflejan su distribucién en las zonas paracor- ticales de ganglios y amigdalas (zo- nas T) aunque presenta una reac- cién cruzada_intracitoplésmica en células plasmaticas de los centros germinales. CD28 es una proteina de 44 Kd ‘que se presenta en forma homodi- imérica. Estd presente en una sub- poblacién mayoritaria de los linfoci- tos T. Los AcM frente a esta molé- cula poseen la propiedad funcional de inducir activacién y proliferacién de os finfocitos T, en ausencia de cualquier otra sefial activadora. Desde el punto de vista bioquimi- co CDw29 no est atin perfectamen- te definido, Los AcM de este CD Teconocen pricipalmente una molé- cula de 135 Kd y diferentes prote!- nas asociadas. La caracteristica de- finitiva de este CD es la de definir dos subpoblaciones funcionales dife- rentes dentro de la poblacién CD4°. CD DE ACTIVACION DE LINFOCITOS: En la tabla Ill se muestran los diferentes CD establecidos, asi como algunas de sus caracteristicas estructurales, de distribucién celu- lar y propiedades funcionales. La Seccién de Trabajo del Taller de Oxford dedicada al estudio de los antigenos de activacién linfocitaria hha defraudado muchas de las expec- ‘tativas puestas en ella, debido en primer lugar, a que la mayoria de los AcM utilizados en Jos estudios conjuntos no eran selectivos de lin- focitos activados, y en segundo lu- gar, a que los ACM mas interesan- tes descritos en la literatura y diri gidos frente a moléculas de activa- cién no han sido cedidos por tos laboratorios participantes para for- mar parte del panel de AcM de acti- vacion. En relacién con el CD25, la molé- cula con funcién receptora para IL2, existen evidencias experimentales en el laboratorio de T. Waldmann de la existencia de otra molécula en linfocitos T activados de 75 Kd, di- ferente de la molécula de 55 Kd (CD25), que también posee la pro- Piedad de fijar IL2. Estos resultados se han obtenido mediante estudios de fijacién a células utilizando come sonda IL2 radiomarcada y derivati zada con un reactive bifuncional Esta segunda molécula podria cons- tituir una base estructural para ex- plicar la existencia de receptores de alta y de baja afinidad, aunque toda- ‘via no se dispone de pruebas serolé- fens que demuestren la existenia segunda molécula ora de 112, rece CDw26 es una molécula de 200 Kd asociada a otra de 120 Kd. Los estudios bioquimicos presentados indican que la proteina de 200 Kd es. un polipéptide relacionado con el CD45 0 antigeno comin de leucoci- tos (LCA 0 7200), En esta reunién se ha definido un nuevo CD de activacién: CD30 constituido por una molécula de 110-130 Kd cuya expresién esta res- tringida a linfocitos T y B activados. ANTIGENOS DE DIFERENCIACION DE CELULAS B En relacién a los linfocitos B, en este Tercer Taller se han confirma- do los antigenos definidos en el an- terior Taller (CD19-CD24) y se han reconocido cuatro nuevos (CD37- CD40). Antes de sefalar las princi- pales caracteristicas de los antige- nos B y para comprender mejor su relacién con el proceso madurativo de Jas células B en la figural se exponen esquematicamente los ras- .g05 mids significativos de cada etapa madurativa, En la figura 2 se exponen la pre- sencia ¢ intensidad de los antigenos CD19-CD24 en las distintas fases Célula primitiva pluripotencial (oo om | eRebercg = Rc OR) Células pre-B ig RFC RC Célula B inmadura ahaa Activacién tad B magura Célula. plasmética Fig, 1. Modelo esquemctico representativo de la maduracién de los linfacitos B. Inmunologia SANCHER MADRID ET AL.- FORME SOBRE. TALLER INTERNACIONAL DE ANTIGENOS DE DIPERENCIACION DE-LELCOCTS MEMANOS frac Célula Pre-B Linfocito B maduro _Lintocito B activade Célula plasmatica vo Sigs "so cine wa ow oS 03 020 (8-C) CD22 (HD-6) co21 62) 023. (Blast-2) intensidad de expresin SS > @auz + Slo una proporcién de las eétutas (1) Deoxinucleotidi transferasa terminal @) gs de supedicie B) IgD de supertioe (4) gs. intracitoplasmsticas 45) Entre paréntesis, no AB represontative del CD 2s 7 a TABLA IV Antigenos de diferenciacién de células B antiguos (CD19-CD24, Boston 1984) Grape de ween | Pee Cancers cia Ba 95 Bl pan-Beespectico que reaccions con mis amglitud ‘CD20. (Bi, BCI, TFS) Induce a ta activacién: solo el AeM IFS (Clarck} 2 que a nivel de pre-B wer wa] ag wipe te expe tte Identifica con el receptor de C3d TB especifice de expresion initada Presenta coestimulacion con antl ‘Se halla en ef citoplasma desde los precursores sds image yen la membrana a pari de pret Presente en B activadas Se identifica con receptor de baja afinidad para Ige eR) Induce proliferacion en oslulas B activadas Pan-B + granulocitos Estructara molecular compieia Desaparece o disminuye durante activacién ¥ los ‘AcM que lo definen pueden subdividirse en ‘subgrupos semis su cindtica de disminacioo Chae D-H 135 Coas Bhat 6 CA AL, BO) 1555.05 Fig. 2. Expresion (en la membrana) de las CD antiguas de células B durante su via madurativa, madurativas de los linfocitos B. En la tabla IV se describen sus caracte- risticas principales. En la figura 3 se representa es- ‘quematicamente la expresion de los nuevos CD @ Jo largo de la via madu- rativa de los linfocitos B, y en la tabla V se resumen sus caracteristi- cas principales. GRUPOS DE DIFERENCIACION (CD) MIELOMONOCITICA En [a tltima reunién de antigenos de diferenciacién leucocitaria cele- brada en Oxford en septiembre de 1986 se han consolidado los grupos de diferenciacién mielocitica defini- dos en Boston y Paris, y ademds se han aitadido 6 nuevos grupos (CD). inmunologia \YOLUMEN 6, NUMERO 1, ENEROMARZO 1387 Célula primitiva Pre B inmadura B activada Célula. plasmatica 037 p38 (T10) UNE VILIITETEEEL. coae UMMIITEE. pao 717 No se halla presente en todas tas céhios Fig. 2 Rxpresion de los nuevos CD de células B a io largo de su via madurativa, En primer lugar pasaremos revis- ta a los grupos de diferenciacién mieloide_antiguos (CD11, CD12, CD13, CD14, CD15, CD16, CD17, CD18), haciendo hincapié en los monoclonales que los definen, asi como las moléculas que reconocen y la distribucién ontogénica de estos antigenos en la maduracién mieloide ¥ monocitiea (fig. 4). CD mieloides antiguos (Boston-Oxford) (tabla VI) Comenzamos por el grupo 11 (CD11). Este grupo ha sido subdivi- dido en CDila, CD11b, CDile. Se asocia en los tres grupos a una co- dena beta de un peso molecular de 95 Kd. Esta constituye el CD18 (ig. 5). CDiia. Esté constituido por los anticuerpos monoclonales que reco- nocen la cadena alfa del antigeno LFA1. Esta cadena tiene un peso molecular de 180 Kd y se asocia a una cadena beta de 95 Kd que cons- tituye el grupo CD18. Su distribu- in aatigénica es muy ampli, sien- do panteucocitario, Podria conside- Tarse pues que este grupo estaria incluido dentro de los na linaje espe- cificos. CD11b. Este grupo lo define los anticuerpos monoclonales que reco- nocen la cadena alfa 2 de peso mole- TABLA V_ Nuevos antigenos de diferenciaciim de células B (CD37-Cdw40, Oxford 1986) Grupo de Aterensseinccoy| PMC) (Caractersticas pst 40-45 Pan-B-(negative en pre-B) Presente débilmente en timocites corticales y ‘lukas mielociticas y mieloides Molécula muy glucosilada (45 %), que se reduce ‘con endoghucusiladas 3 un peso molecular de 25 Ke. ose capacidad de aumeatar o disminuir la proliferacion segun sefal inicial (ant-lg, PMA, BSF-1, CD20) Presente’en blasios, Bacth smaticas Presente en B periféricas y pre-B, lineas EBV-B ‘laamaticas, blastos, leucemias agudas y células itelales [chess 5). ——Fresente en pectic, Negativo en pre Induce proliferacién cuande coestimula con anti-lg, ant-CD20, PMA Aumenta expresion en cshulss activadas ‘Dad (110)

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