Abstrak: Neurokardiologi adalah spesialisasi yang muncul yang membahas

interaksi antara otak dan jantung, yaitu efek cedera jantung pada otak dan efek
cedera otak pada jantung. Artikel ulasan ini berfokus pada disfungsi jantung dalam
pengaturan stroke seperti stroke iskemik, pendarahan otak, dan pendarahan
subaraknoid. Mayoritas kematian pasca stroke disebabkan oleh kerusakan
neurologis, dan komplikasi kardiovaskular adalah penyebab utama kedua
kematian setelah stroke. Mengumpulkan bukti klinis dan eksperimental
menunjukkan hubungan sebab akibat antara kerusakan otak dan disfungsi
jantung. Dengan demikian, penting untuk menentukan apakah disfungsi jantung
dipicu oleh stroke, merupakan komplikasi yang tidak terkait, atau merupakan
penyebab mendasar dari stroke. Kerusakan jantung yang disebabkan oleh stroke
dapat menyebabkan kematian atau masalah jantung yang berpotensi seumur
hidup (seperti gagal jantung), atau kerusakan ringan dan dapat dipulihkan seperti
kardiomiopati stres neurogenik dan kardiomiopati Takotsubo. Peran lokasi dan
lateralisasi lesi otak setelah stroke dalam interaksi otak-jantung; biomarker klinis
dan manifestasi komplikasi jantung; dan mekanisme yang mendasari interaksi
otak-jantung setelah stroke, seperti poros hipotalamus-hipofisis; lonjakan
katekolamin; regulasi simpatis dan parasimpatis; mikrovesikel; microRNA;
mikrobioma usus, respon imun, dan peradangan sistemik, dibahas.
Cedera jantung sering terjadi pada pasien dengan penyakit serebrovaskular. Pada
tahun 1947, Byer et al4 pertama kali melaporkan bahwa penyakit pembuluh darah
otak dapat menyebabkan kerusakan miokard dan aritmia. Keistimewaan yang
berhubungan dengan koneksi otak-jantung sekarang disebut sebagai
neurokardiologi. 5 Biasanya, stroke (stroke iskemik, pendarahan otak, dan
pendarahan subarachnoid [SAH]) menginduksi pelepasan neurovaskular dan
mengganggu autoregulasi otak, yang kemudian membuat aliran darah otak secara
langsung, yang kemudian menjadikan aliran darah otak secara langsung,
tergantung pada fungsi jantung. 6 Berbagai interaksi terjadi di antara berbagai
bentuk penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular. Cedera miokard, perubahan
elektrokardiografi mirip iskemia, dan aritmia sering dijumpai pada pasien stroke
akut, bahkan tanpa adanya penyakit jantung primer, yang mendukung asal sistem
saraf pusat (SSP) dari kelainan elektrokardiografi ini.1–3,7 Menggunakan meta-
analisis, termasuk 25 studi dengan total
2690 pasien, van der Bilt et al8 menemukan bahwa disfungsi jantung dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian, keterlambatan iskemia serebral, dan hasil
yang buruk setelah SAH. Atas dasar mengumpulkan bukti klinis, ada kemungkinan
bahwa ada hubungan sebab akibat antara kerusakan otak dan disfungsi jantung.
Penting untuk menentukan apakah disfungsi jantung pada pasien dipicu oleh
stroke, merupakan komplikasi yang tidak terkait, atau merupakan penyebab
mendasar dari stroke. Oleh karena itu, menyelidiki interaksi otak-jantung setelah
stroke sangat signifikan secara klinis.
Lingkup Ulasan Ini
Sejumlah besar cedera otak seperti stroke (stroke iskemik, pendarahan otak, atau
SAH), cedera otak traumatis (TBI), tumor otak, dan berbagai penyebab hipertensi
intrakranial dapat menyebabkan disfungsi jantung, aritmia, dan gagal jantung.
Sindrom otak-jantung secara luas mengacu pada kerusakan jantung yang
disebabkan oleh berbagai gangguan otak. Kemampuan untuk secara akurat
mendiagnosis kejadian dan perkembangan sindrom otak-jantung sangat dihargai
di klinik. Artikel ulasan ini berfokus pada interaksi otak-jantung setelah stroke asal
SSP. Peran lokasi dan lateralisasi lesi otak dalam interaksi otak-jantung,
manifestasi klinis, patofisiologi, dan mekanisme interaksi otak-jantung setelah
stroke dibahas.
Cedera jantung sering terjadi pada pasien dengan penyakit serebrovaskular. Pada
tahun 1947, Byer et al4 pertama kali melaporkan bahwa penyakit pembuluh darah
otak dapat menyebabkan kerusakan miokard dan aritmia. Keistimewaan yang
berhubungan dengan koneksi otak-jantung sekarang disebut sebagai
neurokardiologi. 5 Biasanya, stroke (stroke iskemik, pendarahan otak, dan
pendarahan subarachnoid [SAH]) menginduksi pelepasan neurovaskular dan
mengganggu autoregulasi otak, yang kemudian membuat aliran darah otak secara
langsung, yang kemudian menjadikan aliran darah otak secara langsung,
tergantung pada fungsi jantung. 6 Berbagai interaksi terjadi di antara berbagai
bentuk penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular. Cedera miokard, perubahan
elektrokardiografi mirip iskemia, dan aritmia sering dijumpai pada pasien stroke
akut, bahkan tanpa adanya penyakit jantung primer, yang mendukung asal sistem
saraf pusat (SSP) dari kelainan elektrokardiografi ini.1–3,7 Menggunakan meta-
analisis, termasuk 25 studi dengan total
2690 pasien, van der Bilt et al8 menemukan bahwa disfungsi jantung dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian, keterlambatan iskemia serebral, dan hasil
yang buruk setelah SAH. Atas dasar mengumpulkan bukti klinis, ada kemungkinan
bahwa ada hubungan sebab akibat antara kerusakan otak dan disfungsi jantung.
Penting untuk menentukan apakah disfungsi jantung pada pasien dipicu oleh
stroke, merupakan komplikasi yang tidak terkait, atau merupakan penyebab
mendasar dari stroke. Oleh karena itu, menyelidiki interaksi otak-jantung setelah
stroke sangat signifikan secara klinis.
Kerusakan Jantung dan Stroke dalam Terang Faktor Risiko dan Penyakit Jantung
yang Sudah Ada sebelumnya Komplikasi jantung yang menyebabkan morbiditas
dan bahkan mortalitas pada hari-hari segera setelah stroke akut termasuk
serangan jantung, gagal jantung kongestif, henti jantung, dan irama jantung
abnormal seperti atrial fibrilasi .5 Faktor-faktor risiko yang konvergen untuk
penyakit serebrovaskular dan kardiovaskular, seperti hipertensi, diabetes mellitus,
kolesterol tinggi, dan usia, memperburuk cedera jantung terlepas dari penyebab
atau subtipe stroke.9 Oleh karena itu, masalah jantung yang parah lebih mungkin
disebabkan oleh disfungsi sistemik yang disebabkan oleh pembuluh darah.
kerusakan, peradangan, dan respons imun, seperti pada hipertensi dan diabetes
mellitus, daripada penyebab saraf langsung, meskipun kerusakan otak dapat
bertindak untuk memperburuk disfungsi jantung. 10,11 Studi Framingham
melaporkan bahwa kejadian stroke lebih dari dua kali lipat dengan adanya
penyakit jantung koroner, lebih dari tiga kali lipat dengan hipertensi, meningkat 4
kali lipat dengan gagal jantung, dan meningkat 5 kali lipat dengan atrial fibrilasi.9
Kira-kira 20% dari iskemik stroke disebabkan oleh penyakit jantung, faktor risiko
utama adalah fibrilasi atrium.9 Selain menjadi takiaritmia yang paling umum pada
stroke akut, fibrilasi atrium juga sangat terkait dengan peningkatan risiko
tromboemboli sistemik.9,12 Sejarah penyakit kardiovaskular dan hipertensi
meningkatkan kejadian kelainan elektrokardiografi dibandingkan dengan pasien
stroke iskemik tanpa penyakit jantung primer. Populasi yang menua sebagian
besar dipengaruhi oleh gagal jantung karena kerusakan struktural atau fungsional
pada jantung yang mempengaruhi pengisian darah ventrikel dan fraksi ejeksi.14
Dalam ulasan ini , untuk secara khusus menjelaskan interaksi otak-jantung dari
asal SSP dalam pengaturan stroke, kami membahas mekanisme interaksi otak-
jantung setelah stroke tanpa penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya.
Bagaimana diabetes mellitus, hipertensi, usia, jenis kelamin, fibrilasi atrium, dan
penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya mempengaruhi interaksi otak-
jantung berada di luar cakupan ulasan ini dan tidak dibahas.

Kerusakan Jantung sebagai Konsekuensi Stroke

Penyebab utama kedua kematian pasca-stroke adalah komplikasi
kardiovaskular.15 Secara umum, kerusakan jantung yang disebabkan oleh stroke
dapat menyebabkan kematian, berpotensi masalah jantung seumur hidup (seperti
gagal jantung), atau kerusakan ringan dan dapat dipulihkan, seperti neurogenic
stress cardiomyopathy (NSC) ) dan kardiomiopati Takotsubo. Disfungsi jantung
bermanifestasi selama fase akut setelah cedera otak biasanya membaik dalam
beberapa minggu berikutnya bersamaan dengan perbaikan fungsi neurologis.
Stabilisasi pasien dalam kaitannya dengan jenis stroke lebih diutamakan daripada
pengobatan disfungsi jantung. NSC didiagnosis dengan berkurangnya fraksi ejeksi
ventrikel kiri (LV), kelainan gerak dinding ventrikel, dan peningkatan enzim jantung
serum. Walaupun kardiomiopati Takotsubo memiliki gejala dan sifat NSC
sementara, hal ini disebabkan oleh tekanan psikologis karena tidak adanya
kerusakan fisik pada otak. Tanda kardiomiopati Takotsubo adalah pembengkakan
apikal, yang disebabkan oleh melemahnya sel-sel otot jantung. Namun,
kardiomiopati Takotsubo dan NSC dapat menginduksi kelainan gerak dinding
ventrikel di daerah jantung lainnya. 16,17 Banyak penelitian berfokus pada
gangguan kontraksi ventrikel, yang menghasilkan fraksi ejeksi rendah, tetapi
tampaknya relaksasi ventrikel adalah juga terganggu di NSC. Gejala klinis
disfungsi jantung setelah stroke hemoragik otak dan stroke iskemik dirangkum
dalam Tabel 1.

Hemoragik Stroke - Kerusakan Jantung yang Diinduksi

Studi hewan eksperimental dan data klinis menunjukkan gradien NSC, di mana
kelainan elektrokardiografi ditemukan pada 40% hingga 100% pasien SAH dan
5% pasien SAH memiliki aritmia jantung serius. Aritmia jantung dikaitkan dengan
peningkatan risiko komorbiditas kardiovaskular, berkepanjangan. tinggal di rumah
sakit, dan hasil atau kematian yang buruk setelah SAH.18 Aritmia ventrikel yang
mengancam jiwa juga dikaitkan dengan peningkatan massa fraksi miokard kreatin
fosfokinase dan peningkatan kadar T troponin di sisi kiri pasien stroke hemoragik
intracerebral.19 Delapan persen pasien menunjukkan iskemik- seperti perubahan
elektrokardiografi dalam 1 tahun setelah perdarahan intraserebral atau SAH.20
Pada pasien SAH, skor penilaian keparahan Hunt-Hess menunjukkan bahwa
perubahan elektrokardiografi diamati secara konsisten pada tingkat yang lebih
rendah, tetapi perubahan ekokardiografi ditemukan terutama pada pasien dengan
tingkat yang lebih tinggi. Sangat mungkin elektrokardiografi yang kurang parah c
hanges mendahului perubahan struktural, karena perpanjangan QTc (interval
antara kontraksi puncak dan repolarisasi) tidak memprediksi kelainan gerakan
dinding ventrikel, tetapi perubahan elektrokardiografi yang lebih parah seperti
gelombang T terbalik dan peningkatan level Troponin, yang dikeluarkan oleh
sarkoma yang rusak, dapat memprediksi kelainan gerakan dinding ventrikel .16
Lee et al. 22 menemukan bahwa pada pasien pendarahan otak spontan dan
traumatis, 7,2% (tidak ada riwayat pasien penyakit jantung) menunjukkan
disfungsi jantung akut dan 43% mengalami hipertrofi LV. 22 Disfungsi jantung akut
secara independen terkait dengan kematian di rumah sakit22,23 dan terkait
dengan hasil fungsional 1 tahun yang berkurang.20 Disfungsi diastolik LV
mencerminkan abnormalitas pengisian atrium dengan pengembalian vena,
kontraksi atrium, dan kemampuan relaksasi ventrikel. Meskipun disfungsi diastolik
LV merupakan penyebab stroke kardioembolik (terdapat pada 15% -25% dari
populasi, meningkat dengan bertambahnya usia dan hipertensi24), lebih dari
setengah pasien SAH mengalami disfungsi diastolik LV, meskipun mengalami
stroke yang bukan berasal dari kardioembolik.

Kerusakan Jantung yang Diinduksi Stroke Iskemik

Risiko komplikasi jantung meningkat secara proporsional dengan tingkat
keparahan stroke iskemik dan defisit neurologis.15 Demikian juga, gangguan
fungsi jantung sebagai akibat dari stroke iskemik akut yang parah merupakan
prediktor hasil fungsional yang lebih buruk dan komplikasi sekunder.25 Komplikasi
sekunder yang relevan secara klinis seperti vasospasme. , iskemia serebral yang
tertunda, dan edema paru membutuhkan penatalaksanaan aktif. Bukti terbaru
menunjukkan bahwa stroke iskemik dapat menyebabkan disfungsi jantung bahkan
jika tidak ada faktor risiko dan penyakit jantung yang sudah ada sebelumnya. 26
Selama 3 bulan pertama setelah stroke iskemik akut, 19,0% pasien mengalami
setidaknya 1 efek samping jantung yang serius; 28,5% memiliki fraksi ejeksi LV
<50%; dan 13% hingga 29% mengalami disfungsi sistolik.27,28 Sekitar 67%
pasien stroke iskemik akut memiliki kelainan elektrokardiografi iskemik dan aritmia
dalam 24 jam pertama setelah stroke.29 Aritmia jantung adalah alasan umum
kematian setelah stroke iskemik akut. Sekitar 88% pasien stroke yang mengalami
kerusakan pada korteks insular di belahan otak kanan mengalami cedera miokard
pada minggu-minggu setelah stroke iskemik.
Stroke (subtipe lacunar) juga menginduksi masalah jantung pada ≤70% pasien,
dengan manifestasi klinis seperti perubahan elektrokardiografi, berkurangnya
fraksi ejeksi LV, kelainan gerak dinding ventrikel, dan peningkatan enzim serum
jantung.28,30 Namun, ada kekurangan. studi yang menyelidiki mekanisme
disfungsi jantung stroke kecil atau lacunar yang dipicu baik dalam penelitian klinis
maupun eksperimental.

Enzim miokard
cTnI (cardiac troponin I) dianggap sebagai biomarker yang lebih spesifik dan
sensitif untuk mendeteksi kerusakan jantung dan disfungsi LV dibandingkan CK-
MB.31 CK-MB tidak sepenuhnya spesifik jantung dan dapat meningkatkan cedera
otot rangka, gagal ginjal, injeksi intramuskuler , olahraga berat, dan setelah
terpapar beberapa racun dan obat-obatan.31 Peningkatan CK-MB kemungkinan
besar berasal dari nonkardiak pada pasien dengan stroke hemisfer yang besar.31
Peningkatan sirkulasi cTnI dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk dan fungsi
jantung, seperti segmen-ST peningkatan pada pasien infark miokard, 32 serta
pada pasien dengan hipertrofi miokard lanjut, fibrosis, dan kematian
kardiovaskular.33,34

Tingkat serum cTnI atau cTnT (cardiac troponin T) adalah indikator kerusakan
jantung setelah stroke iskemik, stroke perdarahan intraserebral, dan SAH.
Peningkatan enzim miokard serum dilaporkan pada 11% hingga 21% pasien SAH
dan pada 1% hingga 17% pasien stroke iskemik. 35 pasien SAH memiliki tingkat
sirkulasi hsTnT yang lebih tinggi (troponin T sensitivitas tinggi) dan NT-proBNP (N
-terminal fragmen peptida natriuretik tipe-B) .36,37 Dua puluh dua persen pasien
perdarahan otak mengalami peningkatan TnI dan 59% mengalami peningkatan
NT-proBNP.38 Pada pasien stroke iskemik akut, 5% hingga 8% pasien memiliki
tingkat tinggi dari sirkulasi cTnI dan cTnT, 39,40 dan 65% pasien mengalami
peningkatan level sirkulasi NT-pro BNP.40 Sebuah penelitian baru-baru ini
melaporkan bahwa pasien yang mengalami stroke iskemik akut di daerah kortikal
insular anterior dorsal belahan otak kanan telah meningkatkan perubahan relatif
tingkat cTnT sensitivitas tinggi, yang dapat menyebabkan ketidakseimbangan
otonom, aktivasi simpatis, dan cedera miokard.

Tingkat hsTnT dan NT-proBNP sangat terkait dengan hasil jangka panjang yang
buruk pada pasien SAH dan dikaitkan dengan peningkatan keparahan stroke,
mortalitas, dan hasil fungsional neurologis yang lebih buruk setelah stroke
iskemik.36,42,43 Namun, menggunakan analisis regresi multivariat , Etgen et al
melaporkan bahwa troponin jantung atau NT-proBNP tidak memengaruhi
morbiditas dan mortalitas jika faktor risiko lain dipertimbangkan. Nigro et al
menemukan bahwa BNP, tetapi tidak pada level hsTnT, memprediksi prognosis
jangka pendek dan jangka panjang setelah kejadian serebrovaskular. Di antara
prediktor independen yang dilaporkan dari peningkatan cTnI adalah jenis kelamin
perempuan, luas permukaan tubuh yang lebih besar, dan detak jantung yang lebih
tinggi.45 The American Stroke Association merekomendasikan penilaian baseline
elektrokardiografi dan troponin dasar pada pasien dengan stroke akut untuk
mengidentifikasi iskemia miokard bersamaan atau aritmia jantung.46 Enzim
miokard dan biomarker disfungsi jantung setelah pendarahan otak dan stroke
iskemik dirangkum dalam Tabel 2.

Variabilitas Denyut Jantung

Variabilitas denyut jantung (HRV) berfungsi sebagai alat penilaian untuk kontrol
jantung otonom dan merupakan pengukuran variasi dalam interval detak jantung
(interval antara puncak R berurutan dalam kompleks QRS ECG) yang
mencerminkan fluktuasi sesaat dalam detak jantung. Fluktuasi denyut jantung
dapat terjadi akibat regulasi neurohumoral tubuh untuk beradaptasi dengan
kondisi fisiologis yang berbeda, atau sebagai respons terhadap kondisi patologis
tertentu. Osilasi irama jantung dapat dikategorikan ke dalam 4 pita frekuensi
utama: frekuensi tinggi (HF), frekuensi rendah (LF), frekuensi sangat rendah, dan
frekuensi ultralow. Respirasi memodulasi aktivitas vagal (parasympathetic) yang
berkontribusi pada komponen HF dari variabilitas detak jantung. LF dianggap
kombinasi simpatis dan respons vagal terhadap baroreseptor arteri. Meskipun
bukan ukuran yang akurat, umumnya ditafsirkan bahwa LF rendah untuk Rasio
HF mencerminkan aktivitas parasimpatis yang lebih besar relatif terhadap aktivitas
simpatis, sedangkan rasio LF terhadap HF yang tinggi menunjukkan aktivitas
simpatis yang lebih tinggi relatif terhadap aktivitas parasimpatis. 27 Disfungsi pada
SSP dapat memiliki efek hilir pada saraf otonom preganglionik medulla spinalis
dan menghasilkan perubahan HRV. Perubahan HRV dapat mewakili respon yang
tidak memadai dari sistem saraf otonom terhadap stres yang terkait dengan
kondisi yang lebih parah.49 Studi telah menunjukkan sumber neural dari
perubahan HRV pada pasien stroke iskemik.50 Pada pasien SAH, penurunan
rasio LF / HF menurun pada pasien dengan edema paru dan menunjukkan
pemulihan kualitas yang buruk dan mortalitas yang tinggi. Lesi hemisfer kiri pada
pasien stroke iskemik menginduksi peningkatan ritme HF (parasimpatis),
sedangkan lesi hemisfer kanan meningkatkan rasio LF / HF. Rasio penurunan
HRV dikaitkan dengan keparahan stroke akut. , depresi pasca stroke, pemulihan
berkualitas buruk, dan mortalitas.49,53

Mekanisme Interaksi Otak-Jantung Setelah Stroke

Mekanisme interaksi otak-jantung yang mengakibatkan disfungsi jantung setelah
cedera otak dibahas di bawah ini dan dirangkum dalam Gambar 1.

Sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal, Lonjakan Katekolamin, dan Regulasi

Simpatis dan Parasimpatis Setelah Stroke
Banyak pasien mengalami depresi onset dini terkait dengan derajat defisit
fungsional atau depresi onset lambat.54,55 Depresi pasca stroke termasuk
kecemasan, ketakutan, dan stres bersifat psikologis dan biokimiawi dan sebagian
besar tergantung pada tingkat neurologis defisit fungsional.54,55 Stres iskemik
dapat menyebabkan Takotsubo cardiomyopathy.15 Sumbu HPA adalah pengatur
utama hormon tubuh yang mengintegrasikan emosi, stres, keadaan aktivitas fisik,
dan metabolisme. Sumbu HPA yang terdiri dari interaksi kompleks antara 3
kelenjar endokrin — hipotalamus, kelenjar hipofisis, dan kelenjar adrenal — adalah
bagian penting dari sistem neuroendokrin. Nukleus paraventrikular hipotalamus
adalah pusat kendali utama HPA dan mengeluarkan faktor pelepasan kortikotropin
seperti hormon pelepas kortikotropin dan vasopresin yang merangsang kelenjar
hipofisis untuk melepaskan hormon adrenokortikotropik, terutama dalam kondisi
stres.
Hormon adrenokortikotropik merangsang kelenjar adrenal untuk melepaskan
hormon steroid kortisol. Kadar kortisol serum telah dikorelasikan dengan tingkat
keparahan dan tingkat stroke. Diunduh dari kerusakan insular.58 Peningkatan
kortisol yang berkepanjangan mungkin bersifat neurotoksik dan telah dikaitkan
dengan peningkatan mortalitas pasca-stroke.59 Inti paraventrikular juga
memproyeksikan langsung ke medulla ventrolateral rostral, yang
mengintegrasikan aferen jantung, aktivitas baroreseptor, dan input dari daerah
otak yang lebih tinggi ke dalam aliran simpatis ke jantung. Stimulasi hipotalamus
mengaktifkan keluaran simpatis dan menginduksi kelainan elektrokardiografi,
aritmia, dan nekrosis miokard.60 Aktivasi nukleus paraventrikular pada
hipotalamus pada tikus yang mengalami stroke iskemik menyebabkan aritmia
yang dimediasi oleh glutamat melalui aktivasi reseptor asam N-metil-d-aspartik.
.61 Pengurangan aktivitas nukleus paraventrikular meningkatkan pemulihan
fungsi jantung setelah infark miokard.62 Aktivasi aksis HPA setelah stroke iskemik
menyebabkan peningkatan signifikan pada katekolamin.63 Hipotesa lonjakan
katekolamin adalah mekanisme interaksi otak-jantung yang paling banyak
diterima.

teori lonjakan katekolamin telah dikaitkan erat dengan kerusakan jantung setelah
stres fisik dan emosional. Lonjakan katekolamin dapat menyebabkan hipertrofi
jantung atau iskemia miokard.64,65 Sistem saraf otonom mengatur pelepasan
katekolamin dari kelenjar adrenal. Cidera otak dapat menyebabkan tonus simpatis
yang meningkat dengan peningkatan tambahan pada sekresi katekolamin.66
Cedera neurologis menyebabkan katekolamin bersirkulasi yang berlebihan dan
pelepasan katekolamin masif dari ujung saraf miokard.66 Miokardium yang
berdekatan dengan saraf rusak.67 Saraf simpatis dapat secara langsung
melepaskan katekolamin dan dengan demikian menginduksi toksisitas
kardiomiosit. Peningkatan jangka panjang serum katekolamin menghasilkan
kardiotoksisitas68 dan dapat memicu edema di daerah hipokinesia, fibrosis
sementara, peradangan, dan pita kontraksi nekrosis.69,70 Penelitian pada hewan
percobaan menunjukkan peningkatan kadar katekolamin plasma setelah stroke
iskemik yang berbanding lurus dengan kejadian lesi miokard dan kerusakan
jantung.71 Peningkatan kadar katekolamin berkorelasi dengan perpanjangan
interval QT dan kerusakan miokard setelah SAH, sedangkan stimulasi
hipotalamus menginduksi perubahan elektrokardiografi tanpa kerusakan miokard
terkait.

Katekolamin bekerja pada jantung melalui reseptor β untuk meningkatkan

kekuatan dan laju kontraksi.74 Reseptor β berpasangan dengan protein G
stimulan dan mengaktifkan adenylyl cyclase dan meningkatkan cAMP sitosolik.
cAMP berikatan dengan subunit pengatur protein kinase A, yang memfosforilasi
saluran-saluran Ca2 + sarkolemmal tipe L dan sarkoplasma fosfolamban, yang
membebani mitokondria berlebihan. dan hilangnya sintesis ATP menyebabkan
kematian sel miokard. 75 Meskipun pretreatment dengan β-blocker telah
dilaporkan mengurangi kejadian lesi miokard 76 dan β blocker biasanya
diresepkan setelah kardiomiopati Takotsubo, beberapa penelitian telah
melaporkan kurangnya efek signifikan dari β blocker. pada pengulangan tingkat
sindrom Takotsubo

Fisiologi simpatis dan parasimpatis dan regulasi interaksi otak-jantung telah

dijelaskan secara rinci di tempat lain.78 Otak depan memainkan peran penting
dalam pengaturan sistem saraf otonom pada pasien dengan stroke hemoragik dan
iskemik. Merangsang permukaan orbital lobus frontal dan gingrus cingulata
anterior mempengaruhi tekanan darah dan denyut jantung.79 Korteks insular
dianggap sebagai bagian penting dari jaringan otonom pusat.80 Lesi iskemik di
korteks insular meningkatkan risiko komplikasi jantung dan dapat menyebabkan
variasi tekanan darah, aritmia jantung, dan miositolisis.81,82 Lokasi lesi iskemik
juga mempengaruhi fungsi jantung setelah stroke, dan penelitian telah melaporkan
disfungsi jantung setelah kerusakan iskemik pada korteks insular kiri dan
kanan.52,80,83 Tampaknya belahan kanan mengendalikan aktivitas simpatis,
sedangkan aktivitas parasimpatis sebagian besar dikendalikan oleh belahan kiri.
71,72 Oleh karena itu, lesi insular kanan mengurangi tonus simpatis dan
mengakibatkan overaktivitas parasimpatis.80 Lesi insular kanan dikaitkan dengan
mortalitas yang lebih tinggi pada tahap awal dibandingkan dengan situs lain. ,
peningkatan risiko hasil jantung yang merugikan, peningkatan mortalitas jangka
panjang, dan penurunan gerakan dinding jantung dibandingkan dengan stroke di
lokasi lain. Peningkatan aktivitas sistem saraf simpatis yang diamati pada fase
akut SAH menginduksi kerusakan miokard dan berkontribusi terhadap
perkembangan disfungsi jantung.87 Oleh karena itu, pemantauan jantung intensif
akan sangat penting bagi pasien dengan kerusakan kortikal insular. Gambar 2
merangkum peran sumbu HPA, lonjakan katekolamin, dan regulasi simpatis dalam
memediasi disfungsi jantung setelah stroke.

Gangguan Pengalang Darah-Otak Setelah Stroke

Unit neurovaskular adalah unit fungsional yang mencakup interaksi anatomi dan
metabolisme antara komponen neuronal, glial, dan vaskular otak. Penghalang
darah-otak (BBB) terdiri dari sel-sel endotel, kaki ujung astrositik, pericytes, dan
membran basement tebal adalah inti dari unit neurovaskuler.88,89 BBB berfungsi
sebagai antarmuka dinamis antara otak dan sistem peredaran darah , membatasi
masuknya neurotoksin potensial dan molekul mikroskopis dan hidrofilik.88,89 BBB
juga melindungi otak dari variasi komposisi darah dan membantu menjaga
metabolisme otak dan aktivitas neuron yang konstan dan optimal. Gangguan pada
unit neurovaskular dan BBB merupakan langkah utama dalam kaskade
patofisiologis setelah stroke dan berkontribusi terhadap kerusakan jaringan
sekunder. Peningkatan permeabilitas BBB mengganggu autoregulasi serebral,
menyebabkan kerusakan neuron, dan memfasilitasi invasi faktor inflamasi ke otak
yang terluka. Dalam siklus setan, gangguan BBB mendorong masuknya faktor
inflamasi ke otak iskemik, dan inflamasi meningkatkan permeabilitas BBB.
Peningkatan permeabilitas BBB ditemukan pada hampir separuh pasien pada 24
jam pasca operasi jantung bahkan tanpa adanya stroke.91 Selain itu, disfungsi
jantung dan bedah jantung dapat menyebabkan iskemia serebral dan stroke
melalui hipoperfusi dan embolisasi jantung, masing-masing, dan memicu sistemik.
respons inflamasi yang dapat menginduksi atau memperburuk gangguan BBB.91
Gangguan BBB memfasilitasi masuknya antigen yang berasal dari otak dan
vesikel ekstraseluler yang berasal dari sel otak yang terluka untuk memasuki aliran
darah dan menemui sel-sel kekebalan perifer, seperti dijelaskan secara rinci dalam
bagian berikut.
Oleh karena itu, ada hubungan erat antara fungsi jantung dan integritas BBB,
tetapi efeknya kemungkinan besar tidak langsung.

Immunoresponse dan Inflamasi Sistemik Setelah Stroke

Aktivasi sistem kekebalan yang mengarah ke peradangan setelah stroke adalah
faktor penting dalam perkembangan stroke. Interaksi yang kompleks dari respon
inflamasi lokal dan sistemik setelah stroke melibatkan banyak tipe sel imun dan
sinyal sirkulasi dan penting dalam memahami infeksi dan komplikasi sekunder
lainnya. Peran kompleks peradangan dalam patogenesis stroke telah ditinjau di
tempat lain.92,93 Pada bagian berikut, kami membahas respon inflamasi dan
kekebalan yang dapat memediasi interaksi otak-jantung setelah stroke, yang
dirangkum dalam Gambar 3.
Pada fase akut cedera otak, respons inflamasi lokal di parenkim otak meliputi
mikrogliosis, astrogliosis, dan sekresi sitokin / kemokin, yang terjadi secara
bersamaan dengan aktivasi sel endotel.94 Iskemia dapat menyebabkan
kerusakan sel endotel secara langsung atau tidak langsung melalui pelepasan
reaktif. spesies oksigen.95 Sel-sel endotel yang rusak dapat meningkatkan stres
oksidatif dan menghancurkan BBB.95 Selain itu, sel-sel endotel dan astrosit yang
rusak di lokasi peradangan dapat meluruhkan vesikel ekstraseluler yang dengan
cepat melintasi BBB dan memasuki aliran darah.96 Saat mencapai organ perifer
seperti sebagai hati, protein dan mikroRNA (miR) muatan sel endotel dan vesikel
ekstraseluler yang diturunkan astrosit ini mengatur respon sitokin akut dan
memediasi perdagangan sel imun perifer ke jaringan otak yang terluka.96 Vesikel
ekstraseluler muncul sebagai mediator komunikasi intrinsik antara otak dan sistem
kekebalan tubuh. 96 Peran mikrovesikel dan miR sebagai mediator kerusakan
otak yang menyebabkan disfungsi jantung dibahas secara rinci nanti dalam ulasan
ini.

Gangguan BBB memfasilitasi infiltrasi makrofag perifer dan neutrofil ke otak

setelah onset stroke.97,98 Setelah onset iskemia, terjadi peningkatan ATP
ekstraseluler sebagai akibat dari depolarisasi neuronal dan glial dan membran
plasma yang rusak dari sel-sel otak yang terluka.93 Tinggi kadar ATP ekstraseluler
dapat mengaktifkan mikroglia residen dan merangsang produksi sitokin
inflamasi.93 Mikroglia dan makrofag dapat mengasumsikan fenotipe M1
neurodegeneratif dan meningkatkan peradangan dengan melepaskan sitokin
proinflamasi. Dalam beberapa menit awal sampai berjam-jam setelah onset
stroke, ada peningkatan produksi sitokin proinflamasi (interleukin [misalnya, IL-6
dan IL-1β), tumor necrosis factor-α, dll), integrin, molekul adhesi (VCAM-1 [protein
adhesi sel vaskular], ICAM-1 [molekul adhesi antar sel], P-selectin, dll), kemokin,
dan molekul reseptornya.93,99.100 Molekul proinflamasi ini selanjutnya dapat
merusak BBB, memulai perekrutan sel imun perifer menjadi mikrosirkulasi serebral
dan otak iskemik, dan melewati BBB ke dalam sirkulasi, menyebabkan
peradangan sistemik.100 Sebaliknya, mikroglia dan makrofag juga dapat
mengasumsikan henotipe M2 anti-inflamasi dan membersihkan puing-puing
seluler dari otak yang terluka.93
Respon inflamasi sistemik terutama didorong oleh banyak sitokin, kemokin,
hormon stres, dan regulasi parasimpatis dan simpatik.101 Pada stroke iskemik
akut, masuknya limfosit dimulai ≈48 jam setelah stroke, dan limfosit T yang
menyerang memicu kaskade inflamasi yang merusak dan menginduksi
keterlambatan kerusakan otak. 0,97,99 Meskipun infiltrasi leukosit tingkat optimal
bermanfaat bagi otak iskemik, secara berlebihan, hal itu menyebabkan
peningkatan tekanan intrakranial yang mengakibatkan hasil atau kematian yang
buruk.93,99.100 Limpa memainkan peran sentral dalam memediasi respons imun
perifer ke stroke iskemik dengan meningkatkan sirkulasi limfosit dan sitokin dan
kemokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor-α, MCP-1 (monocyte
chemoattractant protein-1), interferon-γ, IL-6, dan IL-2, memperburuk peradangan
pada fase akut setelah stroke.102 Peningkatan level faktor nekrosis tumor-α
menginduksi degradasi TnI, yang telah dikaitkan dengan gangguan kontrasepsi
jantung. tility.103 Splenectomy 8 minggu setelah gagal jantung kronis telah
dilaporkan secara signifikan meningkatkan fungsi sistolik LV dan mengurangi
hipertrofi kardiomiosit, menunjukkan peran limpa dalam memediasi fungsi
jantung.104 Pada titik waktu berikutnya, atrofi limpa dan penurunan proliferasi sel
T dan sekresi sitokin inflamasi menyebabkan keadaan imunosupresi.105

Pola molekuler yang berhubungan dengan kerusakan termasuk berbagai protein

heat-shock dilepaskan oleh sel-sel otak yang sekarat setelah stroke iskemik.106
Astrosit yang terluka, neuron, dan oligodendrosit melepaskan antigen yang
berasal dari otak seperti protein asam glial fibrillary acid, S100, dan MBP (protein
dasar myelin) .107 Pola molekul terkait kerusakan dan antigen yang diturunkan
dari otak juga dapat melewati BBB yang pecah dan memasuki sirkulasi sistemik.
Pola molekuler yang berhubungan dengan kerusakan dapat mengaktifkan TLR
(reseptor seperti Toll) dan menyebabkan produksi sitokin dan kemokin.108 Pada
stroke eksperimental, respons limfosit terhadap antigen yang diturunkan dari otak,
seperti MBP, mengarah pada sekresi spesifik antigen untuk mentransformasikan
faktor pertumbuhan. -β, konsisten dengan respons sel T regulatori.109 Namun, di
hadapan peradangan sistemik, respons autoimun spesifik antigen dicirikan oleh
sel T-helper 1 dan aktivasi TLR dan sekresi interferon proinflamasi-γ), IL- 2, dll.
110.111 TLR-4 diekspresikan pada permukaan sel kardiomiosit. Aktivasi TLR-4
dan peradangan kronis dengan peningkatan pelepasan sitokin proinflamasi seperti
tumor necrosis factor-α IL-6, IL-1β telah terlibat dalam pengembangan gagal
jantung dan prognosis penyakit jantung yang buruk.112 Mengubah faktor
pertumbuhan-β menginduksi IL- 6 meningkat sambil menurunkan MCP-1 dan
VCAM-1 dalam pericytes vaskular dan
juga berperan dalam transisi dari fibroblast ke myofibroblast yang mungkin
berperan dalam fibrosis jantung yang diamati pada NSC.113.114
Respon inflamasi sistemik diaktifkan setelah perdarahan intraserebral spontan,
stroke iskemik, dan SAH.115 Respon inflamasi sistemik membawa peningkatan
risiko komplikasi intrakranial berikutnya seperti vasospasme dan hidrosefalus
tekanan normal, serta komplikasi sekunder sistemik.116 Sistem imun terlibat
dalam proses ini pada fase awal setelah stroke dan berkorelasi dengan stroke
iskemik dan perkembangan SAH.116 Sindrom respons inflamasi sistemik
ditemukan pada ≈50% pasien SAH saat masuk, dan 85% pasien mengalami
sindrom respons inflamasi sistemik dalam 4 hari pertama setelah penerimaan. 117
Sindrom respons peradangan sistemik ditunjukkan oleh jumlah leukosit abnormal,
pernapasan tinggi dan denyut jantung (> 90 bpm), dan suhu tubuh abnormal serta
dapat meningkatkan risiko pengembangan vasospasme dan komplikasi
sekunder.117 Pada pasien stroke iskemik, jumlah sel CD74 + (MHC [kompleks
histokompatibilitas utama] rantai invarian kelas II hadir pada semua sel
mengekspresikan kelas II, termasuk monosit, makrofag, dan sel dendritik) secara
signifikan meningkat dalam sel mononuklear darah perifer dibandingkan dengan
kontrol yang sehat.118 Peningkatan sel CD74 positif adalah terutama pada sel T
CD4 +, monosit, dan sel dendritik .118 Pada penyakit jantung seperti infark
miokard, peningkatan monosit darah yang bersirkulasi berhubungan dengan
fungsi jantung yang buruk dan memprediksi pemulihan fungsi sistolik LV yang
buruk pada 3 bulan pasca cedera.119
da juga beberapa bukti dari cross-talk antara respon inflamasi dan aktivasi
simpatis pada stroke iskemik dan hemoragik.120.121 Sitokin proinflamasi yang
dilepaskan oleh sel neuronal dan glial yang merangsang merangsang hipotalamus
posterior untuk meningkatkan output simpatis dan sirkulasi tingkat
katekolamin.122–124 van der Bilt et al menemukan bahwa stres katekolaminergik
setelah pendarahan otak bertepatan dengan masuknya sel-sel inflamasi ke dalam
jantung dan menyebabkan kerusakan jantung setelah SAH. Neutrofil ditemukan
tertanam di
myocardium yang meradang bersama dengan trombi.121 Kopling pelepasan
katekolamin dengan disfungsi parasimpatis mengatur peradangan yang
menginduksi disfungsi miokard, pembentukan trombi, dan kematian sel
kardiomiosit.121 Oleh karena itu, peradangan dapat memainkan peran penting
dan sebagai penghubung antara cedera otak dan kerusakan jantung. setelah
stroke iskemik dan SAH. Peran respon imun dan peradangan setelah stroke dalam
memediasi disfungsi jantung dirangkum dalam Gambar 3.
Disbiosis mikrobioma usus setelah stroke dapat menyebabkan kelumpuhan usus
dan translokasi bakteri dan endotoksin ke darah yang menyebabkan peradangan
sistemik, 125-127 seperti yang dibahas secara rinci pada bagian berikut.
Disbiosis Mikrobioma Usus Setelah Stroke
Pengetahuan dan pemahaman kita tentang microbiome manusia dan
keterlibatannya dalam berbagai penyakit semakin meningkat. Secara khusus, ada
badan bukti yang muncul berdasarkan studi eksperimental yang menunjukkan
interaksi antara mikrobioma usus dan jantung serta mikrobiota usus dan SSP,
yang masing-masing disebut sebagai poros jantung dan poros otak. Penghalang
usus-darah terutama mengatur penyerapan nutrisi dan air sambil mencegah racun
dan mikroorganisme patogen memasuki aliran darah. Pada penyakit
gastrointestinal, metabolik, kardiovaskular, dan serebrovaskular, gangguan
integritas penghalang usus-darah yang mengakibatkan peningkatan permeabilitas
usus memungkinkan molekul-molekul yang diturunkan dari mikrobiota memasuki
aliran darah.125

Brain-Gut Axis
Sumbu otak-usus dapat memengaruhi fungsi otak normal dan memengaruhi
kaskade patologis peristiwa dalam penyakit neurologis termasuk stroke dan
TBI.128.129 Sumbu otak-usus terdiri dari jalur saraf dan saraf dengan molekul
pemberi sinyal
seperti sitokin, hormon, dan neuropeptida dapat mengatur respon imun dan
populasi limfosit. Perubahan ke mikrobiota usus normal atau dysbiosis usus yang
disebabkan oleh lesi otak akut dapat mempengaruhi peradangan saraf dan
respons imun di otak dan memperburuk fungsi neurologis. -penyakit stroke
aterosklerotik iskemik atau serangan iskemik transien, dysbiosis usus yang
signifikan diindikasikan oleh peningkatan bakteri oportunistik dan penurunan
bakteri menguntungkan.132 Juga disarankan bahwa mikrobiota usus komensal
memberikan perlindungan terhadap kerusakan iskemik, dan penipisannya atau
disbiosis meningkatkan mortalitas paska stroke pada tikus. dan mempengaruhi
hasil stroke.133 Dalam
Selain itu, tingkat peningkatan proteobakteria dalam usus pasien stroke sebanding
dengan tingkat keparahan stroke.132 Diet kolin dan l-karnitin diubah oleh
mikrobiota usus menjadi trimetilamin, dan oksidasinya menghasilkan metabolit
proatherogenik yang sebagian besar dianggap sebagai penanda penyakit. 134
Pada stroke iskemik, dysbiosis usus melalui kelumpuhan usus yang dimediasi oleh
stres dapat mengubah homeostasis sel-T, mendorong migrasi sel-sel T dari usus
ke otak iskemik, dan meningkatkan respons proinflamasi yang mengakibatkan
hasil stroke yang buruk.130 Pada tikus yang mengalami focal transient iskemia
serebral, perdagangan sel T usus dari usus ke meninges otak meningkatkan
peradangan saraf dan sekresi sitokin IL-17 proinflamasi, yang dapat merangsang
produksi beberapa sitokin dan kemokin lainnya serta memfasilitasi infiltrasi sel
imun sitotoksik dan neutrofil. ke dalam otak yang terluka.130 Pada tikus yang
mengalami transien focal cerebral isc hemia, stroke meningkatkan permeabilitas
usus sebanding dengan keparahan stroke; mempromosikan translokasi bakteri
dari usus ke kelenjar getah bening mesenterika dan organ perifer seperti limpa,
hati, dan paru-paru; dan memicu respons imun adaptif dan bawaan.135 Pada
pasien stroke iskemik, dysbiosis usus dan peningkatan jumlah bakteri
subkelompok Lactobacillus ruminis dalam mikrobiota usus tinja dikaitkan dengan
peningkatan peradangan sistemik dan metabolisme yang berubah.136 Bakteri
metabolit juga telah terlibat untuk memediasi komunikasi antara mikrobiota usus
komensal dan sistem kekebalan tubuh, memberi keseimbangan pada mekanisme
proinflamasi.137
Sumbu Usus-Jantung
Peningkatan permeabilitas usus dapat meningkatkan respons peradangan,
sedangkan peradangan sistemik dapat meningkatkan permeabilitas usus.125
Translokasi bakteri dan endotoksin ke aliran darah, peningkatan sitokin
proinflamasi, dan inflamasi sistemik dapat menginduksi atau memperburuk
disfungsi jantung.126,127 Dalam kohort klinis besar yang independen, mikrobiota
usus - Metabolit independen termasuk kolin, trimetilamin-N-oksida, dan betaine
ditemukan sebagai prediktor penyakit kardiovaskuler.134 Mikroba usus dapat
langsung berkontribusi pada hiper-reaktivitas trombosit dan meningkatkan risiko
trombosis melalui generasi trimethylamine-N-oksida.138 Diubah kadar
trimetilamin-N-oksida telah dikaitkan dengan gangguan fungsi jantung, serangan
jantung, dan gagal jantung.126,138 Peningkatan kadar trimetilamin-N-oksida
dalam plasma pasien yang mengalami nyeri dada ditemukan sebagai prediktor
jangka pendek dan panjang. risiko jangka panjang infark miokard, stroke,
kebutuhan revaskularisasi, atau bahkan kematian. Gambar 4 merangkum peran
dysbiosis usus dalam memediasi kerusakan jantung setelah stroke. Penelitian di
masa depan diperlukan untuk menyelidiki peran mikrobioma usus dalam
kerusakan jantung setelah stroke dan menyelidiki apakah dysbiosis usus yang
diinduksi stroke mempromosikan kaskade proinflamasi, yang kemudian mengarah
ke disfungsi organ lain termasuk jantung.

Perspektif Masa Depan

Meskipun ada kesenjangan pengetahuan dalam pemahaman kita tentang
mekanisme interaksi otak-jantung dalam pengaturan stroke, bukti yang muncul
menunjukkan bahwa mikrovesikel dan muatan miR mereka dapat berfungsi
sebagai mediator komunikasi antar-organ dan antar-sel. Pertanyaan penting yang
belum terjawab terkait dengan peran mikrovesikel / miR dalam interaksi otak-
jantung termasuk Bagaimana perubahan miRs di otak mempengaruhi fungsi
jantung dan sebaliknya? Apakah perubahan dalam ekspresi miR sesuai dengan
stadium penyakit dan pemulihan? Apakah mikrovesikel yang mengandung miR
diangkut oleh sirkulasi dari otak ke jantung (serta organ-organ lain), dengan
demikian
menginduksi kerusakan pada jaringan target? Karena miRs dapat memengaruhi
respons imun, juga mungkin bahwa sel-sel otak yang terluka dan sel-sel residen
dan infiltrasi melepaskan berbagai mikrovesikel yang membawa miRs bahwa
ketika mencapai jaringan jantung memiliki efek buruk pada fungsi jantung? Bagian
berikut mengeksplorasi perspektif ini, seperti yang dirangkum dalam Gambar 5.
Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menjelaskan peran mediator komunikasi
antar sel dalam memfasilitasi interaksi antara otak dan organ yang jauh seperti
jantung pada penyakit neurologis.
Mikrovesikel
Mikrovesikel adalah fragmen sel yang tertutup oleh lipid bilayer yang memiliki
diameter mulai dari 100 nm hingga 1 μm dan dilepaskan ke lingkungan
ekstraseluler oleh beberapa jenis sel yang biasanya selama aktivasi sel atau
kematian sel melalui nekrosis atau apoptosis. Mikrovesikel diproduksi oleh tunas
luar dan fisi membran plasma. Selain komunikasi antar sel melalui kontak sel,
mikrovesikel merupakan cara komunikasi yang penting dengan berfungsi sebagai
kendaraan untuk transfer membran dan protein sitosol antar sel, lipid, dan RNA
baik secara lokal maupun jarak jauh.140 Karena mikrovesikel mempertahankan
komposisi protein membran tanda tangan dari sel induk, mereka dapat
diklasifikasikan oleh aliran sitometri ke dalam mikrovesikel seluler yang berbeda,
seperti mikrovesikel endotel, mikrovesikel leukosit, dan mikrovesikel trombosit
atau mikrovesikel yang diturunkan dari otak. Pelepasan mikrovesikel juga dapat
dipicu oleh aktivasi patologis dari proses inflamasi dan aktivasi sistem koagulasi
atau komplemen atau bahkan oleh tekanan geser dalam sirkulasi. Mikrovesikel
memiliki struktur fosfolipid berlapis-lapis yang mengekspos fosfatidilserin
koagulan-aktif dan mengekspresikan berbagai reseptor membran, dan mereka
berfungsi sebagai angkutan antar sel untuk molekul bioaktif seperti lipid, faktor
pertumbuhan, miR, dan mitokondria.140 Mikrovesikel telah terlibat dalam
disfungsi endotelial , peradangan, dan trombosis.141 Selain itu, mikrovesikel juga
dapat ditargetkan sebagai alat pengiriman terapeutik dengan menghambat
pelepasan mereka dari sel yang sakit atau memanipulasi muatannya untuk
memungkinkan pengangkutan molekul sekretori seperti sitokin, kemokin, dan
faktor pertumbuhan.142

Mikrovesikel yang bersirkulasi

Banyak mikrovesikel yang bersirkulasi dalam darah berasal dari sel-sel yang
bersentuhan dengan aliran darah seperti trombosit dan sel-sel endotel. Level
mikrovesikel yang bersirkulasi meningkat pada pasien dengan stroke iskemik,
stroke perdarahan intraserebral, dan SAH dan berhubungan dengan hasil klinis
yang buruk.143,144 Sumber utama mikrovesikel pada pasien stroke adalah sel
endotel pembuluh darah. IL-6. Korelasi antara ekspresi IL-6 dan kejadian
vasospasme telah ditunjukkan sebelumnya.146 Oleh karena itu, dalam pembuluh
darah perifer, termasuk pembuluh darah jantung, IL-6 dapat menginduksi kejang
pembuluh darah dan menyebabkan sindrom koroner. Selain itu, sel-sel endotel
mensekresikan mikrovesikel yang dapat menghambat NO sintase endotel.147
Anti-endotelial aktivitas NO synthase menyebabkan penurunan produksi NO,
menyebabkan disfungsi endotel dan gangguan relaksasi pembuluh darah.148,149
Mikrovesikel endotel secara signifikan meningkat pada pasien SAH, dan
peningkatan mikrovesikel sel endotel berhubungan dengan vasospasme serebral
simtomatik143 dan memprediksi infark pasca-SAH.150 Mikrovesikel dapat
memainkan peran penting untuk komplikasi sekunder pada pasien dengan stroke
iskemik dan hemoragik.151
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa mikrovesikel trombosit memiliki
aktivitas prokoagulan spesifik 50 hingga 100 kali lebih tinggi daripada trombosit
teraktivasi152 dan karenanya terkait dengan trombosis. Trombosit berperan
penting dalam mempertahankan hemostasis seperti trombosis dan respons imun.
Trombosit diaktifkan oleh peradangan, infeksi, atau cedera, dan setelah aktivasi
mereka, mikrovesikel dilepaskan dari trombosit. Pada perdarahan intraserebral,
kadar serebrospinal cairan dan prokoagulan plasma meningkat secara signifikan
dan berhubungan dengan patogenesis stroke.144 Mikrovesikel trombosit juga
dapat berfungsi sebagai penghubung antara koagulasi vaskular dan peradangan
pada penyakit kardiovaskuler.153 Aktivitas trombosit yang berubah karena
mikroba yang berasal dari trombosit dan Otak yang terluka dapat menyebabkan
tromboemboli
peristiwa dan komplikasi jantung yang terkait setelah cedera otak seperti stroke
atau TBI.153 Mikrovesikel yang bersirkulasi berasal dari otak, sel endotel, dan sel
darah dapat meningkatkan aktivitas prokoagulan dan pembentukan trombin.
penyakit peradangan saraf, serta perkembangan dan regenerasi sistem saraf.
Trombosit yang diaktifkan melepaskan mikrovesikel, yang mengandung berbagai
faktor pertumbuhan yang menambah progenitor saraf endogen dan sel punca
angiogenesis dan neurogenesis, yang dapat digunakan untuk terapi stroke
iskemik.154
Sumber Saraf Mikrovesikel
Neuron, astrosit, mikroglia, dan sel induk saraf melepaskan mikrovesikel dalam
kondisi normal dan patologis. Mikrovesikel saraf dapat berkontribusi terhadap
timbulnya dan perkembangan beberapa penyakit neurodegeneratif dan
neuroinflamatori dan untuk pengembangan dan regenerasi sistem saraf setelah
stroke.155 Mikrovesikel mikroglial dan astrolit menyimpan mikrovesikel dan
melepaskan sitokin inflamasi IL-1β. Selain itu, mikrovesikel berkontribusi terhadap
Pelepasan IL-1β dari sel glial.157 Pada fase akut cedera setelah TBI pada tikus,
jumlah trombosit yang beredar tidak berubah; namun, kontribusi trombosit
terhadap pembentukan gumpalan dan jumlah total mikrovesikel yang bersirkulasi
menurun secara signifikan.158 Ketika tikus TBI ini dirawat dengan mikrovesikel
yang berasal dari jaringan otak tikus palsu, kontribusi trombosit ke pembentukan
gumpalan dinormalisasi.158 Ini menunjukkan bahwa jaringan otak dikeluarkan
mikrovesikel yang dihasilkan setelah TBI cenderung memediasi keadaan
hiperkoagulasi posttraumatic setelah TBI.158 Tian et al menemukan bahwa
mikrovesikel dihasilkan dari sel-sel hippocampal yang terluka, ditransmigrasi
melalui penghalang endotel yang terganggu dengan cara bergantung-platelet, dan
trombosit teraktivasi dan dengan demikian menginduksi koagulopati pada TBI.
model.158 Zhao et al menemukan bahwa mikropartikel mitokondria yang
diturunkan dari otak secara signifikan meningkat dalam sirkulasi setelah TBI.
Mikropartikel mitokondria bersinergi dengan trombosit untuk memfasilitasi
kebocoran pembuluh darah dengan mengganggu penghalang endotel.
Penghalang endotel yang terganggu memungkinkan pelepasan mikropartikel
mitokondria ke dalam sirkulasi sistemik untuk meningkatkan koagulasi dan
peningkatan fibrinolisis, deposisi fibrin vaskular, dan trombosis.159 Mekanisme
dan peran yang mendasarinya dimainkan oleh mikrovesikel dalam memediasi
komplikasi jantung setelah cedera otak muncul dan memerlukan penelitian lebih
lanjut . Peningkatan koagulasi dan trombosis dapat menyebabkan kerusakan
jantung setelah cedera otak.

MicroRNA
MiRs adalah rangkaian pendek dari RNA nonkode (nukleotida sekitar 22), yang
mengatur ekspresi gen baik secara transkripsi maupun pasca transkripsi.160 MiRs
dapat mengatur beberapa gen, jalur, dan jaringan biologis, baik yang bekerja
sendiri atau bersama dengan MIR lain. MiRs mengatur banyak proses biologis
yang mengatur perbaikan jaringan, termasuk angiogenesis, peradangan, dan
hipoksia-respons.160 Sekitar 50 miR yang beredar diyakini terkait dengan
penyakit kardiovaskular termasuk miR-1, miR-16, miR-27b, miR-30d, miR -126,
miR-133, miR-143, miR-145, miR-208, dan keluarga let-7.161 Beberapa miRs
dengan fungsi jantung dan pembuluh darah utama telah dilaporkan terpengaruh
setelah stroke, termasuk yang berikut ini: miR-23 , miR-24, miR-29, miR-30, miR-
103, dan miR-222 diregulasi, sedangkan miR-126 diregulasi. 162 Mikrovesikel
juga mengandung miRs berlimpah.
Spesifik miR-126 sel endotel memiliki peran kunci dalam menjaga integritas
vaskular dan mengatur angiogenesis.163 Tingkat miR-126 yang bersirkulasi
menurun secara signifikan pada pasien dengan stroke iskemik hingga setidaknya
24 minggu.164 Disfungsi sel endotel merupakan langkah utama dalam
aterosklerosis. Kekurangan MiR-126 telah sangat terkait dengan gagal jantung,
fibrilasi atrium, dan penyakit arteri koroner dan dapat dikaitkan dengan komplikasi
jantung parah yang disebabkan oleh stroke.163.165 Penyakit arteri koroner atau
penyakit jantung iskemik termasuk angina yang stabil dan tidak stabil, infark
miokard, dan tiba-tiba kematian jantung. Dalam infark miokard, miR-1 yang
bersirkulasi meningkat dan miR-126 menurun secara proporsional dengan tingkat
konsentrasi plasma cTnI.166 Vaskular miR-126 telah terbukti dikonsumsi atau
diambil oleh jantung dari aliran darah sesuai dengan gradien transkoroner.167
telah dibuktikan bahwa stroke iskemik menurunkan ekspresi miR-126 serum dan
jantung, serta menginduksi disfungsi jantung pasca-stroke.168 Sel endotel
spesifik bersyarat tikus KO miR-126 menunjukkan peningkatan disfungsi jantung
dan peningkatan hipertrofi kardiomiosit, fibrosis, dan ekspresi faktor inflamasi
setelah stroke iskemik dibandingkan dengan tikus stroke knock-out kontrol miR-
126.168 Penelitian menunjukkan bahwa penurunan miR-126 dapat berperan
dalam interaksi otak-jantung setelah stroke iskemik.168
Selain itu, miR-145 yang bersirkulasi juga meningkat secara signifikan dalam 24
jam setelah iskemia serebral, dan level miR-145 yang bersirkulasi berkorelasi
positif dengan peningkatan faktor inflamasi serum IL 6.MiR-145 memodulasi
fungsi sel endotel dalam angiogenesis dan stabilisasi pembuluh.170 Sirkulasi miR
Perubahan -145 juga telah dilaporkan pada pasien dengan penyakit arteri koroner
dan infark miokard akut.171 Oleh karena itu, miRs lain juga dapat mengatur
interaksi otak-jantung.

Kesimpulan
Singkatnya, sindrom otak-jantung umumnya ditemui di klinik dan memengaruhi
prognosis, morbiditas, dan mortalitas pasien. Kerusakan otak sekunder yang
disebabkan oleh disfungsi jantung dan gangguan homeostasis sistemik dan otak
adalah masalah serius yang membutuhkan perhatian. Meskipun ada kebutuhan
untuk intervensi spesifik untuk pencegahan dan pengobatan komplikasi jantung
pasca-stroke, ada kelangkaan data untuk memandu pengelolaan komplikasi ini.
Investigasi indikator klinis untuk mendiagnosis penyakit otak-jantung yang
merugikan pada tahap awal akan memungkinkan peningkatan manajemen klinis
dan mengurangi kematian. Penelitian terapi baru untuk perlindungan jantung
setelah stroke menjamin penyelidikan dengan potensi untuk diterapkan pada
sebagian besar pasien stroke dalam rentang waktu yang luas.