Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL. BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS _ C Salmeterol/Fluticasona ‘ai + NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL | Dispositivo meldeade-de-plistico de pléstico moldeado que contiene ur tira oe laminado—de aluminio con 60 alvéolos colocados—tegular mente en forma ségular, conteniendo cada uno 50 meg de salmeterol en forma de salmeterol xinafoato y 100 meg de fluticasona propionato. Dispositivo moldeade—de—plistice de plastico moldeado que contiene una tira de uA jaminade-de aluminio con 60 burbujas-alvéolos colocadaos regularmente en forma regular, conteniendo cada unao 50 meg de salmeterol en forma de salmeterol xinafoato y 250 meg de fluticasona propionate. Dispositivo meldeade-de—plastice de plastico moldeado que contiene una tira de uA jaminade-de aluminio con 60 burbujas-alvéolos colocadaos regularmente-en forma regular, conteniendo cada unao 50 mcg de salmeterol en forma de salmeterol xinafoato y 500 meg de fluticasona propionato. Excipiente-Lactosa a FORMA FARMACEUTICA Polvo para inhalacién. a DETALLES CLINICOS ah Indicaciones Terapéuticas BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPIH115 (@104,200808,05.2012) Pagina 1 de 31Ref.: MT406980/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION BREXOTIDE DISKUS esta indicado en el tratamiento regular del asma (le-eEnfermedad oObstructiva FReversible de tas ¥WVias respiratonasAéreas Esto puede incluir: Pacientes bajo dosis de mantenimiento efectivas de betaB-agonistas de accién larga y corticosteroides inhalados Pacientes sintomdticos bajo tratamiento actual con corticosteroides inhalados. Pacientes tratados con broncodilatadores con regularidad que necesitan corlicosteroides inhalados. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crénica (EPOC) BREXOTIDE DISKUS polvo para inhalacién esta indicado para el tratamiento de mantoncién de la enfermadad pulmonar obstructiva crénica (EPOC) ineluyendo bronguitis crénica y enfisema- Se debe observar que sdlo los dispositivos que administran 50/250 meg y 50/500 meg de medicamento estén indicados para la administracién en EPOC 42. Dosis y Modo de Administracién BREXOTIDE DISKUS es exclusivamente para inhalacion. Los pacientes deben estar enterados que para lograr el beneficio dptimo, BREXOTIDE DISKUS debe usarse regularmente, incluso durante los periodos asintomaticos. Los pacientes deben ser reevaluados regularmente por un médico, para que la potencia de BREXOTIDE que estan recibiendo permanezca éptima, y solamente se cambie por recomendacién médica. Asma (Enfermedad-Obstructiva Reversible detas Vias Respiratorias (EORVRAéreas) La dosis debe titularse a la dosis minima con la cual se mantiene el control eficaz de los sintomas. Cuando este control se mantiene con la potencia mas baja de BREXOTIDE DISKUS dos veces al dia, [a titulacién a la dosis efectiva mas baja puede incluir la BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-1PI4115 (31-04-260808.05.2012) Pagina 2 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION administracién de BREXOTIDE DISKUS una vez al dia-cuande-cl paciente-+requiera-de-un, ‘agonista-B,-de-accién-prolongada.-O-bien,-el-siguiente-paso-puede-ser-inelui-una- prueba con-un-corticastercide-para inhalacién-sole—cuando el paciente requiera de un agonista de accién prolongada o bien, el siquiente paso puede ser incluir una prueba con debe ser administrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de sintomas principalmente diurnos, la dosis debe administrarse por la mafiana, Los pacientes deben recibir la potencia de BREXOTIDE DISKUS que contenga la dosis adecuada de fluticasona propionato para la severidad de su enfermedad. Si alguno de los pacientes no esta siendo controlado adecuadamente con una monoterapia con corticoesteroides inhalados, la sustitucién por BREXOTIDE DISKUS, a una dosis corticoesteroide terapéuticamente equivalente, podria producir una mejora en el control del asma. En aquellos pacientes cuya asma esté siendo controlada aceptablemente con una monoterapia con corticoesteroides inhalados, la sustitucién por BREXOTIDE DISKUS podria permitir una reduccién en la dosificacién del corticoesteroide mientras se mantiene e| control del asma. Para obtener informacidn adicional, por favor consultar la seccién ‘Farmacodinamia’ Dosis Recomendadas:~ Adultos y adolescentes de 12 afios de edad y mayores: Una inhalacién (50 meg de salmeterol y 100 meg de fluticasona propionato) dos veces al dia, ° Una inhalacién (50 meg de salmeterol y 250 mog de fluticasona propionate) dos veces al dia, ° Una inhalacién (50 meg de salmeterol y 500 mag de fluticasona propionato) dos veces al dia. BREXOTIDE DISKUS 50/ ¥ 50/500. GDS2430-IPIH115 (31-04.200808 05.2012) Pagina 3 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Nifios de 4 afios de edad y mayores: En este grupo solo se recomienda el uso de BREXOTIDE DISKUS 50/100 meg Una inhalacién (50 mog de salmeterol y 100 meg de fluticasona propionate) dos veces al dia. No se tienen datos disponibles de! uso de BREXOTIDE en nifios menores de 4 afos de edad. La dosis maxima autorizada de fluticasona propionato entreqados por BREXOTIDE DISKUS en ninos es 100 meg dos veces al dia, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cronica (EPOC) Se debe observar que sélo los dispositivos que administran 50/250 meg y 50/500 meg de medicamento estén indicados para la administracion en EPOC Para los pacientes adultos, la dosis recomendada es de una inhalacién (50/250 mog a 50/500 mcg de salmeterol/fluticasona propionato), dos veces al dia. Se-ha-demosirade-que Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada o en los pacientes con insuficiencia renal o hepatica. US—en-pacientes_con BREXOTIDE DISKUS esté contraindicado en los pacientes con una historia de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes (véase Lista de excipientes). BREXOTIDE DISKUS 30/250 y 50/500. GDS2430-IPHHH15 (24-04-200808.05.2012) Pagina 4 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION 44. Advertencias Especiales y Precauciones Especiales para su Uso eat sates a i EO Go sabe 8G Gregan 6 Deie Sesto Ja-seepuesta-del-paciont de-funisa pulmonar El manejo del asma debe realizarse de acuerdo con un programa por etapas, y la respuesta iciente_debe monitorearse clinicamente _y mediante pruebas de funci6n pulmonar. BREXOTIDE DISKUS no se recomienda para el alivio de los sintomas agudos, para los cuales se requiere un broncodilatador de accién rapida y corta (como el salbutamol). Debe advertirse a los pacientes que en todo momento tengan a la mano su medicamento de rescate para una crisis de asma aguda El uso més frecuente de agentes broncodilatadores de accidn corta, para aliviar los sintomas, indica un deterioro en el control de la enfermedad. Por tanto, los pacientes deberan ser evaluados por un médico. El deterioro repentino y progresivo del control del asma es una amenaza potencial para la vida, y el paciente debe ser evaluado por un médico. Se debe poner atencian en el uso de dosis crecientes del corticosteroide. Ademas, cuando la dosis actual de BREXOTIDE DISKUS no ha podido lograr el control adecuado del asma tEQRVR, el paciente debe ser evaluado por un médico, Paralos pa EP dobe-conciderar-admini digional ides,-a6t lead 5 ibiotices aoorbael asocia-con-una-infeccion: Debido al riesgo de exacerbaciones, el tratamiento con BREXOTIDE DISKUS no debera suspenderse de manera abrupta en pacientes asmaticos; el régimen posoldgico deberd reducirse gradualmente bajo la supervision de un meédico. En pacientes que padezcan EPOC, la suspension de la terapia podria asociarse con una descompensacién sintomatica, por lo cual debera ser supervisada por un médico. En los estudios realizados en pacientes con EPOC que recibieron tratamiento con BREXOTIDE DISKUS, se produjo un aumento en la tasa de notificaciones de neumonia (véase Efectos Adversos). Los médicos deberdn instituir una vigilancia continua para evitar el posible desarrollo de neumonia en pacientes que padezcan EPOC, ya que las BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPIL-H5 (14-200808.05.2012) Pagina 5 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION caracteristicas clinicas de la neumonia suelen coincidir con la exacerbacién de la enfermedad. Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, BREXOTIDE DISKUS debe administrarse con precaucién en los pacientes con tuberculosis pulmonar activa 0 quiescente. BREXOTIDE DISKUS debe administrarse con precaucién a pacientes con tirotoxicosis. En algunas ocasiones se pueden observar efectos cardiovasculares, como aumentos en la presion arterial sistélica y frecuencia cardiaca, con todos los farmacos simpaticomiméticos, especialmente cuando se administran a dosis superiores a las terapéuticas. Por esta razén, BREXOTIDE DISKUS debe administrarse con precaucién a los pacientes que padezcan enfermedades cardiovasculares preexistentes. Con todos los férmacos simpaticomiméticos que se administran a dosis terapéuticas mas altas, existe la posibilidad de que se produzca un decremento transitorio en las concentraciones séricas de potasio. Por tanto, BREXOTIDE DISKUS debe administrarse con precaucién a pacientes que sean propensos a desarrollar bajas concentraciones séricas de potasio. BREXOTIDE DISKUS contione-hasta-12.5-mg/desis-detactosa-Esta-cantidad-nermalmente Es posible que se produzcan efectos sistémicos con cualquier corticoesteroide inhatado, especialmente a dosis altas prescritas durante periodos prolongados; hay una probabilidad mucho mayermenor de que estos efectos se produzcan que cuando se administran-at administrar—corticoesteroides orales (véase Sobredosis). Entre los posibles efectos sistémicos se incluyen sindrome de Cushing, rasgos Cushingoides, insufisiensia deterioro suprarrenal, retardo del crecimiento en nifios y adolescentes, disminucién en la densidad mineral 6sea, cataratas y glaucoma. Por tanto, en pacientes que padezcan asma-EORVR, es importante que se ajuste la dosificacién de corticoesteroides inhalados a la dosis mas baja con la cual se mantenga un control eficaz. En situaciones optativas y de urgencia que puedan producir estrés, siempre debe tenerse presente la posibilidad de que se produzca un deterioro en la respuesta suprarrenal y contemplarse un tratamiento adecuado con corticoesteroides (véase Sobredosis) Se recomienda el monitoreo regular de la estatura de los nifios que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPH415 (21-04-206808.05.2012) Pagina 6 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION q dividaee—pucd " pliblidad—atos efectos _de_los _seHtigesteroides inhalados.que la. mayoria-de-les pacientes. Debido a un posible deterioro en la respuesta suprarrenal, los pacientes transferidos de una terapia con esteroides orales, a un tratamiento con propionato de fluticasona inhalado, deben recibir un cuidado especial. Ademés, se debe vigllar periddicamente su funcion corticosuprarrenal, Después de la introduccién de fluticasona propionato inhalado, la interrupcisn de la terapia sistémica debe realizarse gradualmente, y debe recomendarse a los pacientes que porten consigo una tarjeta de advertencia de uso de esteroides que indique la posible necesidad de terapia adicional en casos de estrés. En muy raras ocasiones, se han_producido notificaciones de aumentos en las concentraciones de glucemia (véase Efectos Adversos). Esto debera tomarse en cuenta cuando el medicamento se prescriba a pacientes con antecedentes de diabetes mellitus. Durante su uso posterior a la comercializacién, se han producido nofificaciones de interacciones medicamentosas clinicamente significativas en pacientes que reciben tratamiento concomitante con propionato de fluticasona y ritonavir, dando como resultado efectos relacionados con la administracién de corticoesteroides sistémicos, incluyendo sindrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal. Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos secundarios relacionados con la administracién de corticoesteroides sistémicos (véase Interacciones). La informacién proveniente de un estudio a gran escala realizado en Estados Unidos (SMART), el cual comparé la seguridad de SEREVENTsalmeterol (un componente de BREXOTIDE DISKUS) 0 de placebo, cuando fueron administrados en forma adicional a la terapia regular del paciente, mostré un incremento significativo en el nimero de muertes relacionadas con el asma en el grupo de pacientes que se encontraban recibiendo terapia con SEREVENTsalmeterol. La informacién de este estudio, sugiere que los pacientes afto- americanos bajo terapia con SEREVENTsalmeterol, podrian encontrarse bajo un riesgo mayor de desarrollar eventos respiratorios graves relacionados con el medicamento en comparacién con los pacientes a los que se administré placebo. Se desconoce si este incremento se debié a factores farmacageneticos o a otros factores. El estudio SMART no fue diseftado para determinar si el uso concurrente de corticoesteroides inhalados modifica, el riesgo de experimentar muerte relacionada con el asma (véase Estudios Clinicos). BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-IPIH415 (3404-200808,05,2012) ——) Pagina 7 de 31 nrcRef.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION En un estudio sobre interacciones medicamentosas, se observé que el uso concomitante de ketoconazal sistémico incrementa el grado de exposicién a SEREVENTsalmeterol. Esto podria ocasionar una prolongacién en el intervalo QTc. Se debe tener cuidado al coadministrar potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) con SEREVENTsalmeterol. (Véanse Interacciones y Farmacocinetica). L tas-B,-ade de-accidn prolengada (LAB: 4 P aok li sticos: barge, pued a-posibilid isd d = | 5 studio-elinieo-cfestuade q a yor rtes_-debid olagi 1k LAB demas-de-su-t ional, ‘ placebo mas-su-tratariento-convensional. & e to6-LABA}-no-deb: mI i tos-do-primiera-Wnes Como oourre con otras terapias inhaladas, puede ocurrir broncoespasmo paraddjico con un aumento inmediato de las sibilancias después de la dosificacién. Esto debe tratarse inmediatamente con la administracién de un broncodilatador inhalado de efecto rapido y corto. SalmeterolFluticasona propionato /Diskus o Evohaler debe discontinuarse inmediatamente, se debe evaluar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario (véase Reacciones Adversas).. Se han reportado reacciones adversas del tratamiento farmacolégico con agonistas >, tales como palpitaciones subjetivas, pero tienden a ser transitorias y a disminuir con la regularizacién de la terapia (véase Reacciones Adversas) 45: Interacciones Medicamentosas y Otros Tipos de Interacciones Deben evitarse los betabloqueadores tanto selectivos como no selectivos, a menos que haya razones imperiosas para su uso. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDs IPHA415 (34-04.200808.05.2012) Pagina 8 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION En circunstancias normales, se aleanzan concentraciones plasmaticas bajas de propionato de fluticasona, después de la dosificacién por inhalacién, debido al amplio metabolismo de primer paso, y al alto grado de depuracién sistémica, mediado por la isoenzima 3A4 de! citocromo P450 en el intestino e higado. Por tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas, clinicamente significativas, mediadas por el propionato de fluticasona. En un estudio sobre interacciones medicamentosas, realizado en sujetos sanos, se demostré que el ritonavir (un inhibidor altamente potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P450) es capaz de aumentar significativamente las concentraciones plasmaticas de propionato de fluticasona, dando como resultado una evidente reduccién en las concentraciones séricas de cortisol. Durante su uso posterior a la comercializacion, se han Producido notificaciones de interacciones medicamentosas clinicamente significativas en pacientes que reciben tratamiento concomitante con propionato de fluticasona intranasal 0 inhalado y ritonavir, dando como resultado efectos relacionados con la administracion de corticoesteroides sistémicos, incluyendo sindrome de Cushing insuficiencia y supresion suprarrenal. Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos secundarios relacionados con la administracién de corticoesteroides. sistémicos. Los estudios han demostrado que otros agentes inhibidores de la isoenzima 3A4, del citocromo P450, producen aumentos insignificantes (eritromicina) y leves (ketoconazol) en la exposicién sistémica al propionato de fluticasona, sin reducciones evidentes en las concentraciones séricas de cortisol. Sin embargo, se recomienda tener cuidado al coadministrar inhibidores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (por ejemplo, ketoconazol), ya que existe un riesgo de que aumente el grado de exposicién sistémica al propionato de fluticasona. La coadministracion de ketoconazol y SEREVENTsalmeterol produce un aumento significativo en el grado de exposicién plasmatica al salmeterol (1,4 veces la Cmax y 15 veces el AUC), lo cual podria ocasionar una prolongacién en el intervalo QTc. (véanse Advertencias y Precauciones y Farmacocinética). Embarazo y Lactancia La administracién de férmacos durante el embarazo y Ia lactancia sélo debe considerarse si el beneficio esperado para la madre es mayor que cualquier riesgo posible para el feto 0 el nif. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-IPLH15 (34-04-200808,05.2012) Pagina 9 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION No se tiene experiencia suficiente con el uso de salmeterol xinafoato y fluticasona propionato durante el embarazo y Ia lactancia en humanos. Los estudios realizados en animales para evaluar la toxicidad en la reproduccién, ya sea con el farmaco administrado como monoterapia 0 en combinacién, revelaron los efectos fetales esperados a niveles excesivos de exposicion sistémica a un glucocorticoesteroide y a.un potente agonista de los receptores beta, adrenérgicos Después de administrar dosis terapéuticas inhaladas, las concentraciones plasmaticas de salmeterol y propionato de fluticasona son muy bajas, por lo cual es probable que sean correspondientemente bajas en la leche materna humana, Esta teoria se encuentra sustentada por estudios realizados en animales lactantes, en los cuales se detectaron bajas concentraciones medicamentosas en la leche. No se dispone de informacion relacionada con la leche materna humana. Efectos en la Capacidad de Conducir y Operar Maquinarias No se han realizado estudios especificos del efecto del BREXOTIDE DISKUS en las actividades indicadas anteriormente, pero el peril farmacolégico de ambos farmacos no indica la existencia de algun efecto. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. Gos: 130-IPHS (34-04-200808.05.2012) Pagina 10 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL. BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Efectos Adversos Mas adelante se enlistan todas las reacciones adversas asociadas con los componente individuales, xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. No hay reacciones adversas adicionales atribuidas a la combinacipn cuando se compara con los perfiles de eventos adversos de los componentes individuales Se enlistan més adelante los eventos adversos por érgano/sistema y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy comunes (2 1/10), comunes (= 1/100 y < 1/10), poco comunes (2 1/1000 y <1/100), raras (21/1000 y <1/1000) y muy raras (<1/10000). La ‘mayor parte de las frecuencias se determind del conjunto de los estudios clinicos, 23 en asma y 7 de los estudios en EPOC. No todos los eventos fueron reportados en los estudios Clinicos, Para estos eventos, la frecuencia se calculé basdndose en datos espontaneos. Datos de los Estudios Clinicos Intecciones e infestaciones ‘Comunes: Candidiasis de boca y garganta, neumonia (en pacientes con EPOC). Trastornos del sistema inmunolégico Reacciones de hipersensibilidad: Poco comunes: Reacciones cutdneas de hipersensibilidad, disnea, BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-1PHH415 (#1-04.200808,05.2012) Pagina 11 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Raros: Reacciones anafilécticas Trastornos endocrinos Posibles efectos sistémicos incluyen (véase Advertencias y Precauciones): Poco comunes: Cataratas Raros: Glaucoma Trastornos del metabolismo y nutricién Poco comunes: Hiperglucemia. Trastornos psiquidtricos Poco comunes: Ansiedad, trastornos de! suefio. Raros: Cambios de comportamiento, incluyendo hiperactividad e irritabilidad (predominantemente en nifios). Trastornos de sistema nervioso Muy comunes: Cefalea, Poco comunes: Tembior. Trastornos Cardiacos Poco comunes: Palpitaciones (véase Advertencias y Precauciones), taquicardia, fibrilacién auricular. Raros: arritmias cardiacas incluyendo taquicardia supraventricular y extrasistoles. Trastornos respiratorios, tordcicos y del mediastino Comunes: Ronquera/disfonia. Poco comunes: Irritacién de garganta. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPI4415 (@4-64-260808.05.2012) Pagina 12 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Trastornos de piel y tejido subcuténeos Poco comunes: Contusiones. Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conectivo Comunes: Calambres musculares, artralgia. Datos Post-mercadeo Trastornos del sistema inmunolégico Reacciones por hipersensibilidad com Raras: Angioedema (principalmente facial y edema orofaringeo) y broncoespasmo. Trastornos endocrinos Posibles efectos sistémicos incluyen (véase Advertencias y Precauciones): Raros: Sindrome de Cushing, manifestaciones cushinoides, supresién suprarrenal, retardo en el crecimiento en ninos y adolescentes, disminucién en la densidad mineral ésea. Trastornos respiratorios, toracicos y del mediastino Raros: Bronco-espasmo paradéjico (véase Advertencias y Precauciones) Salmeterol: bi iheade—ok f 1 aioriled= bl ibjetivas-y-celalea,resultantes-del zs ictasB. ransitorios ya reducitse-con-una-terapla periédica. Ee posible qui i Juyende-fibrilacié lat i P : xirasistoles)—de-ordinario. plibles-E: BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GiDS2430-IPLH115 (31-64-200808,05.2012) Pagina 13 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION 5 ificadk de-hipersens -inoluyenel fildctioas-como-edem: .dema-broncoespasmo-y- shock anafilact 1es-no-comunes-de-exantema En-algunos pacientes puede ocurrirronquera y-candidiasis-(hongos)-de-bosa-y-garganta: de-reacsiones—dehipe lidad tdnea—Tambien-se-h: . Jonos-de-hi bllidad fest BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-IPI4H15 (24-04-200808.05.2012) Pagina 14 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Hictoniaieitacién-de-g .-celalea,-candidiasis-orof: ¥- palpi Rong ‘Neumonia (en pacientes que padecen-EPOC). Sobredosis A continuacién se presenta la informacién disponible en cuanto a sobredosificaciones con BREXOTIDE DISKUS, salmeterol y/o propionato de fluticasona: Los signos y sintomas esperados de la sobredosificacién con salmeterol son aquellos que se presentan cominmente como resultado de una estimulacién betaB, adrenérgica excesiva, incluyendo temblor, cefalea, taquicardia, aumentos en la tensién arterial sistoica e bipo hipokalemia. L prefer ‘ Sebioauaed ect los aot tlizad 5 clone orsneat de ‘bros F \deree-doblde-a-una-sabradocdieasion-dol-eompenent delta Mend Oe aus es open eee No hay tratamiento especifico para una sobredosis con salmeterol y propionato de fluticasona. Si se presenta sobredosis, se debe dar al paciente medidas de soporte y monitoreo apropiado ‘segun sea necesario. La inhalacién aguda de dosis de propionato de fluticasona superiores a las aprobadas podria ocasionar una supresin temporal del eje hipotdlamo-hipéfiso-suprarrenal. Por lo general, no es necesario llevar a cabo ninguna accién de emergencia, ya que normalmente la funcién suprarrenal se recupera en pocos dias. Si se siguen administrando dosis de BREXOTIDE DISKUS superiores a las aprobadas durante periodos prolongados, es posible que se produzca una supresién BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-1PIH115 (31-01.200808,05.2012) Pagina 15 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION corticosuprarrenal significativa. En muy raras ocasiones, se han producido notificaciones de crisis suprarrenal aguda, principalmente en nifios expuestos a dosis superiores a las aprobadas durante periodos prolongados (varios meses 0 afios); entre las caracteristicas observadas se incluye hipoglucemia asociada con disminucién de conciencia y/o convulsiones. Entre las situaciones que tienen el potencial de desencadenar una crisis suprarrenal aguda se incluyen: exposicién a traumatismos, intervenciones quirtirgicas, infecciones o cualquier reduccién rapida en la dosificacién del componente propionato de fluticasona inhalado. No se recomienda que los pacientes reciban dosis de BREXOTIDE DISKUS superiores a las aprobadas. Es importante que se revise la terapia con regularidad y se disminuya la dosificacién a la dosis mas baja aprobada, con la cual se mantenga un control eficaz de la enfermedad (véase Dosis y Administracién). PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Farmacodinat Estudios clinicos realizados con SEREVENT Asma EI Estudio Multicéntrico sobre Asma realizado con SEREVENTsalmeterol (SMART por sus siglas en inglés [Salmeterol Multicenter Asthma Research Triall) fue un estudio a gran escala realizado en los Estados Unidos en el que se compard la seguridad de SEREVENTsalmeterol y la de placebo como terapia adicional a la terapia usual del paciente. En este estudio no se detectaron diferencias significativas en el criterio principal de valoracién que consistié en una-la combinacién del ntimero de muertes relacionadas con problemas respiratorios y el nimero de eventos respiratorios graves que pusieron en riesgo la vida del paciente. Este estudio mostré un incremento significativo en el nimero de muertes relacionadas con el asma en el grupo de pacientes que se encontraban recibiendo SEREVENTsalmeterol (13 fallecimientos. de 13176 pacientes tratados con SEREVENTsalmeterol por 28 semanas contra 3 fallecimientos de 13179 pacientes tratados con placebo). El estudio no fue disefiado para valorar el impacto del uso concurrente de una terapia con corticoesteroides inhalados. Sin embargo, en los andlisis post-hoc se demostré que no existid una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en cuanto a los muertes relacionadas con el asma para aquellos pacientes que utilizaban corticoesteroides inhalados en la linea basal (4/6127 pacientes en el grupo de SEREVENTsalmeterol contra 3/6138 pacientes en el grupo de placebo). El numero de muertes relacionadas con el asma en aquellos grupos que no usaban corticoesteroides BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-1PIH415 (31-01-200808.05.2012) Pagina 16 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL. BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION inhalados fue de 9/7049 pacientes en el grupo de SEREVENTsalmeterol contra 0/7041 pacientes en el grupo de placebo. Adicionalmente, en un meta andlisis de 42 estudios clinicos que involucraron un total de 8030 pacientes bajo tratamiento con BREXOTIDE y 7925 pacientes bajo tratamiento con FLIXOHDE BREXOVENT no se demostré una diferencia significativa entre BREXOTIDE y FLIXOTIDEBREXOVENT en cuanto a la incidencia de eventos graves respiratorios 0 en la incidencia de hospitalizaciones debidas a eventos asmaticos. Estudios cl icos realizados con BREXOTIDE Asma En un estudio a gran escala de doce meses de duracién (Logrando un Control Optimo del ‘Asma [Gaining Optimal Asthma ControL], GOAL), realizado en 3416 pacientes asmaticos, se compararon los perfiles de eficacia y seguridad de BREXOTIDE frente a una monoterapia con un corticoesteroide inhalado, en lo concemiente al logro de niveles predefinidos de control del asma. El régimen de tratamiento se aumento progresivamente cada 12 semanas, hasta que se logré un "Control total’ 0 se alcanzé la dosis més alta del férmaco del estudio. Uno de los requisitos era que el control se mantuviera durante cuando menos 7 de las tltimas 8 semanas de tratamiento. En el estudio se demostré que: * 71% de los pacientes tratados con BREXOTIDE logré un asma “Bien controlada’, en comparacién con 59% de los pacientes tratados con la monoterapia con corticoesteroides inhalados. ‘+ 41% de los pacientes tratados con BREXOTIDE logré un "Control total’ del asma, en comparacién con 28% de los pacientes tratados con la monoterapia con corticoesteroides inhalados. Estos efectos se observaron en una etapa mas temprana del tratamiento con BREXOTIDE, en comparacién con la monoterapia con corticoesteroides inhalados, y a una dosificacion mas baja del corticoesteroide inhalado, En el estudio GOAL también se demostré que: * La tasa de exacerbaciones fue 29% mas baja con el tratamiento con BREXOTIDE que con la monoterapia con corticoestercides inhalados. * El logro de un asma ‘Bien controlada’ y ‘Totalmente controlada’ mejoré la Calidad de Vida (GdVQoL). EI 61% de los pacientes notifies un deterioro minimo o nulo en la BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPLH15 (34.04,200808,05.2012) Pagina 17 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION CdVQoL, cuantificado mediante un cuestionario especifico para evaluar la calidad de vida de los pacientes asmaticos, después de administrar el tratamiento con BREXOTIDE, en comparacién con un 8% en la linea basal. *asma bien controlada; sintomas ocasionales 0 uso ocasional de agonistas bela de accién corta, funcién pulmonar-0 igual 0 mayor almenes-del-80% del valor predisho—enle-tunciapulmenar, sin despertares ‘noclurmos, ni exacerbaciones, ni efectos secundatios que condyjeran a un cambio en el tratamiento, ‘Control total de! asma: sin sintomas, sin uso de agonistas beta de accién Gort, funcién pulmonar e-gual 0 «més-mayor akdel 80% del valor predicho @n-e-tunciée-pulmionar-sin despertares nocturnos, ni exacerbaciones, ‘i efectes secundarios que condujeran a un camibio en el tratamiento, En dos estudios ulteriores, se han demostrado mejoras en la funcién pulmonar y en el porcentaje de dias libres de sintomas, asf como una reduccién en el uso de medicamentos de rescate, a una dosis de corticoesteroides inhalados 60% menor con BREXOTIDE, en ‘comparacién con la monoterapia con corticoesteroides inhalados, manteniendo al mismo tiempo el control de la inflamacién subyacente de las vias respiratorias, cuantificada mediante una biopsia bronquial y un lavado broncoalveolar. Estudios adicionales han demostrado que el tratamiento con BREXOTIDE mejora significativamente los sintomas asmaticos y la funcién pulmonar, y reduce el uso de medicamentos de rescate, en comparacién con las monoterapias con los componentes individuales y el placebo. Los resultados obtenidos del estudio GOAL demuestran que las mejoras observadas con la administracion de BREXOTIDE, en estos criterios de valoraci6n, se mantienen durante un periodo de cuando menos 12 meses. EPOC icos con EPOC sin restriccién a una reversibilidad de ni En estudios clinicos controlados con placebo, realizados durante 6 meses, se ha demostrado que el uso periddico de BREXOTIDE, tanto de 50/250 microgramos como de 50/500 microgramos, mejora répida y significativamente la funcién pulmonar, y reduce significativamente la tasa-de-incidencia-de-disnea y el uso de medicamentos de rescate. También se observaron mejoras significativas en el estado de salud. Pacientes sintomdticos con EPOC que demostraron una reversibilidad menor de 10% a un agonista beta, de accién corta: BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPHH415 (31-04-200808.05.2012) Pagina 18 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION En estudios clinicos controlados con placebo, realizados durante 6 y 12 meses, se ha demostrado que el uso periédico de BREXOTIDE 50/500 microgramos mejora rapida y significativamente la funcin pulmonar, y reduce significativamente la tasa-de-incidencia-de disnea y el uso de medicamentos de rescate. A lo largo de un periodo de 12 meses, se redujo significativamente el riesgo de experimentar exacerbaciones de la EPOC, asi como la necesidad de instituir ciclos adicionales de tratamiento con corticoesteroides orales. También se observaron mejoras significativas en el estado de salud, La formulacién BREXOTIDE 50/500 microgramos fue efieaz-efectivo para-en mejorar la funcién pulmonar y el estado de salud, y para-en reducir el riesgo de experimentar exacerbaciones de la EPOC, tanto en fumadores actuales como en exfumadores, Estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health [Hacia una Revolucién en la Salud de los Pacientes con EPOC)): El estudio TORCH fue un estudio de 3 afios de duracién que se realiz6 para evaluar el efecto que ejerce el tratamiento con 50/500 microgramos de BREXOTIDE Accuhaler/DISKUS dos veces al dia, 50 microgramos de salmeterol en Accuhaler/DISKUS. dos veces al dia, 500 microgramos de PF en Accuhaler/DISKUS dos veces al dia, 0 placebo, en la tasa de mortalidad portodas-las-eausas, en pacientes que padecen EPOC. Aquellos pacientes que exhibieron una EPOC de grado moderado a severo, con un VEF en la linea basal (antes de utilizar algin broncodilatador) <60% del valor normal predicho, fueron distribuidos aleatoriamente para recibir un tratamiento con medicamento doblemente ciego. Durante el estudio, se permitié que los pacientes recibieran un tratamiento ordinario de la EPOC, a excepcién de otros corticoesteroides inhalados, broncodilatadores de accién prolongada y corticoesteroides sistémicos a largo plazo. En todos los pacientes se determiné el estado de supervivencia a los 3 afios, independientemente del retiro de la medicacién del estudio. El criterio principal de valoraci6n fue la reduccién en la tasa de mortalidad por todas las causas, a los 3 afios de tratamiento con BREXOTIDE frente a placebo. Plssto | sawris0 [prea | SREXOTIDE eee [Naveen [Rie | 0800, TSS SoS a caus sa aa . Nanonde totes foot paae 25 a3 {%) (15.2%) (13,5%) (16,0%) (12.6%) fice de ogo ve ais {090 aes Placebo (ICs) | N/A (0,73 - 1,06) | (0,89 — 1,27)| (0,68 - 1,00 ) valor p _ 0,180 0,525. 0,052" BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPIH415 (314-200808,05.2012) Pagina 19 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Indice de Riesgo de BREXOTIDE 0,932 0.774 50/500 vs | NA 77; 1.13) | (0,64; 0,93) | wa componentes (ICs) 0.481 0,007 valor p 1. Valor p ajustado en 2 andlisis provisionales sobre la comparacion principal de eficacia a partir de un andlisis logaritmico-ordinal estratiicado por estado de tabaquismo Hubo una tendencia hacia una mayor supervivencia en sujetos tratados con Seretide comparado con placebo durante 3 afios, sin embargo ésta no logré el nivel de significacién estadistica p<0,05. El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 afios de tratamiento, debido a causas relacionadas con la EPOC, fue de 6,0% en el grupo tratado con placebo, 6,1% en el grupo tratado con salmeterol, 6,9% en el grupo tratado con PF y 4,7% en el grupo tratado con BREXOTIDE. BREXOTIDE redujo la tasa de exacerbaciones de grado moderado a severo en 25% (IC del 95%: 19% a 31%; p<0,001), en comparacién con el placebo. BREXOTIDE redujo la tasa de exacerbaciones en 12%, en comparacin con el salmeterol (IC del 95%: 5% a 19%, p=0,002), y 9% en comparacién con el PF (IC del 95%: 1% a 16%, p=0,024). El salmeterol y el PF redujeron significativamente las tasas de exacerbaciones en comparacién con el placebo; es decir, en un 15% (IC del 95%: 7% a 22%; p<0,001) y 18% (IC del 95%: 11% a 249%; p<0,001), respectivamente, BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-IPH-H15 (31-94-206808.05,2012) Pagina 20 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION La Calidad de Vida Relacionada con la Salud, cuantificada a través del Cuestionario Respiratorio de St. George (SGRQ, por sus siglas en inglés), experimenté una mejoria con todos los tratamientos activos, en comparacién con el placebo. El promedio de la mejoria observada durante los tres arios de tratamiento con BREXOTIDE, fue de -3,1 unidades en comparacién con el placebo, (IC del 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), de -2,2 unidades (p<0,001) en comparacién con el salmeterol y de -1,2 unidades (p=0,017) en comparacién con el PF. Durante el periodo de tratamiento de 3 afios de duracién, los valores de VEF, fueron superiores en los sujetos tratados con BREXOTIDE que en los que recibieron placebo (diferencia promedio durante los 3 afios de tratamiento de 92mL, IC del 95%: 75 a 108 mL; P<0,001). Ademas, BREXOTIDE fue més efieazefectivo que el salmeterol o el PF en mejorar los valores de VEF; (diferencia promedio de 50 mL, p<0,001 en el grupo tratado con salmeterol y 44mL, p<0,001 en el grupo tratado con PF). La probabilidad estimada durante los 3 afios de padecer neumonia notificada como un efecto adverso fue de 12,3% en el grupo tratado con placebo, 13,3% en el grupo tratado con salmeterol, 18,3% en el grupo tratado con PF y 19,6% en el grupo tratado con BREXOTIDE (Indice de riesgo en la comparacién BREXOTIDE frente a placebo: 1,64, IC del 95%: 1,33 a 2,01, p<0,001). No hubo aumento alguno en la tasa de muerte relacionada con neumonia; las muertes ocurridas durante el tratamiento que se adjudicaron como relacionadas principalmente con la neumonja fueron 7 en el grupo tratado con placebo, 9 en el grupo tratado con SEREVENTsalmeterol, 13 en el grupo tratado con PF y 8 en el grupo tratado con BREXOTIDE. No hubo diferencias significativas en la probabilidad de ocurrencia de fracturas éseas (5,1% en el grupo que recibié placebo, 5,1% en el grupo ibid SEREVENTsalmeterol, 5.4% en el grupo que recibid PF y 6,3% en el grupo que BREXOTIDE; indice de riesgo en la comparacién BREXOTIDE frente a placebo: 1,22, IC del 95%: 0,87 a 1,72, p=0,248). La tasa de incidencia de efectos adversos de trastomos oculares, trastornos éseos y trastomos en el eje HHS fue baja y, ademas, no se observé diferencia alguna entre los tratamientos. En los grupos de tratamiento que recibieron SEREVENTsalmeterol, no hubo indicios de aumentos en la tasa de incidencia de efectos adversos cardiacos. Mecanismo de acci SEREFIDEBREXOTIDE contiene salmeterol y fluticasona propionato, los cuales tienen diferentes modos de accién. El salmeterol protege contra los sintomas, mientras que el BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPLH115 (34.04,200808,05.2012) Pagina 21 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION propionato de fluticasona mejora la funcién pulmonar y previene las exacerbaciones de la enfermedad. SERE-FEDEBREXOTIDE puede ofrecer un régimen mas conveniente para los pacientes que reciben terapia concurrente con agonistas beta y corticosteroide inhalado. A continuacién se comentan los mecanismos respectivos de accidn de ambos férmacos: Salmeterol: EI salmeterol es un agonista selectivo beta, adrenérgico de accidn prolongada (12 horas) con una cadena lateral larga que se une al sitio externo del receptor. Estas propiedades farmacolégicas de! salmeterol ofrecen una proteccién mas eficaz contra la broncoconstriccién inducida por histaminas, y producen una duracién mas prolongada de la broncodilataci6n, la cual dura por lo menos 12 horas, que las dosis recomendadas de los bela, agonistas convencionales de accidn corta. Las pruebas in vitro han demostrado que el salmeterol es un inhibidor potente y de accién prolongada de la liberacién pulmonar de los mediadores de las células cebadas, como histamina, leucotrienos y prostaglandina D2. En el hombre, el salmeterol inhibe la fase temprana y tardia de la respuesta a los alergenos inhalados; ésta ultima durante mas de 30 horas después de una dosis unica, cuando el efecto broncodilatador ya no es evidente. Una dosis unica de salmeterol atenia la hiperreactividad bronquial. Estas propiedades indican que el salmeterol tiene actividad adicional no broncodilatadora, pero no esta clara la significancia clinica global. Este mecanismo difiere del efecto antinflamatorio de los corticosteroides. Fluticasona propionato: El propionato de fluticasona administrado por inhalacién a las dosis recomendadas tiene tuna potente accién antiinflamatoria glucocorticoide en los pulmones, lo que resulta en la reduccién de los sintomas y exacerbaciones del asma, sin los efectos adversos observados cuando los corticosteroides se administran sistémicamente. Usualmente, la produccién diaria de hormonas adrenocorticales permanece dentro del rango normal durante el tratamiento cr6nico con fluticasona propionato inhalado, incluso a las dosis mas altas recomendadas en nifios y adultos. Después de cambiar desde otros esteroides inhalados, la produccién diaria mejora gradualmente a pesar del uso intermitente pasado y actual de esteroides orales, demostrando asi el retorno de la funcién adrenal normal durante la terapia con fluticasona propionato inhalado. La reserva adrenal también permanece normal durante el tratamiento crénico, lo que se determina mediante un BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS24301PH415 (2-44-200808.05.2012) —— Pagina 22 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION incremento normal en la prueba de estimulacién. Sin embargo, cierto grado de insuficiencia residual de la reserva adrenal, ocasionada por un tratamiento previo, puede persistir durante un tiempo considerable, y debe tenerse en mente (véase Advertencias y Precauciones). Farmacocinética No hay evidencia en animales o humanos que la administracién conjunta de salmeterol y fluticasona propionato a través de la ruta inhalada afecte la farmacocinética de cualquiera de los dos compuestos. Por tanto, para propésitos farmacocinéticos, cada componente puede considerarse por separado, En un estudio sobre interacciones medicamentosas, entrecruzado, controlado con placebo y realizado en 15 sujetos sanos, la coadministracién de SEREVENTsalmeterol (50 meg administrados dos veces al dia por inhalacién) y el inhibidor de la CYP3A4, ketoconazol (400 mg administrados una vez al dia via oral), durante 7 dias, produjo un aumento significativo en el grado de exposicién plasmdtica al salmeterol (1,4 veces la Cmax y 15 veces el AUC), No hubo aumento alguno en la acumulacién de salmeterol cuando se administraron dosis repetidas. Tres sujetos fueron retirados del tratamiento concomitante con SEREVENTsalmeterol y ketoconazol debido a que experimentaron una prolongacién en el intervalo QTe, o palpitaciones con taquicardia sinusal. En los 12 sujetos restantes, la coadministracién de SEREVENTsalmeterol y ketoconazol no produjo efectos clinicamente significativos en la frecuencia cardiaca, el potasio sanguineo o la duracién del intervalo Te. (véanse Advertencias y Precauciones e Interacciones) Salmeterol: El salmeterol actda localmente en los pulmones, por lo que los niveles plasmaticos no son una indicacién de los efectos terapéuticos. Ademas, solo se tienen datos limitados de la farmacocinética del salmeterol debido a la dificultad técnica para cuantificar el farmaco en plasma, por las concentraciones plasmaticas bajas que se alcanzan con las dosis terapéuticas (aproximadamente 200 pg/mL o menos) después de la dosis inhalada. Después de la dosificacién regular con salmeterol xinafoalo, puede detectarse dcido hidroxinaftoico en la circulacién sistémica, alcanzando concentraciones en el estado estacionario de aproximadamente 100 ng/mL. En los estudios de toxicidad, estas concentraciones son hasta 1000 menores que los niveles observados en el estado estacionario. No se han visto efectos nocivos después de la dosificacién regular a largo plazo (mas de 12 meses) en pacientes con obstruccién de las vias aéreas. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-1PI1115 (21-01.200808,05.2012) Pagina 23 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION En un estudio in vitro, se demostré que el salmeterol se metaboliza ampliamente a a- hidroxisalmetero! (oxidacién alifatica), a través de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Sin embargo, en un estudio realizado en voluntarios sanos que recibieron dosis repetidas de salmeterol y eritromicina, no se observaron cambios clinicamente significativos en los efectos farmacodinamicos al administrar un régimen posoldgico de 500 mg de eritromicina tres veces al dia. Fluticasona propionato:- La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona en cada uno de los dispositivos inhaladores disponibles ha sido estimada a partir de las comparaciones realizadas en y entre los estudios de los datos farmacocinéticos de las formulaciones inhalada e intravenosa. En sujetos adultos sanos, se ha estimado la biodisponibilidad absoluta para el propionate de fluticasona en Accuhaler/Diskus (7.8%), el propionato de fluticasona en Diskhaler (9,0%), el propionato de fluticasona en Evohaler (10,9%), la combinacién de salmeterol-propionato de fluticasona en Evohaler (5,3%) y la combinacién de salmeterol propionato de fluticasona en Accuhaler/Diskus (5,5%), respectivamente. En pacientes que padecen asma 0 EPOC, se ha observado un menor grado de exposicién sistémica al propicnato de fluticasona inhalado. La absorcién sistémica ocurre principalmente a través de los pulmones, siendo inicialmente répida y después prolongada. El resto de la dosis inhalada puede deglutirse, pero representa una minima contribucién a la exposicion sistémica debido a su escasa solubilidad acuosa y limitado metabolismo presistémico, lo cual produce una disponibilidad oral inferior a 1%. Al aumentar la dosificacién por inhalacién, se produce un aumento lineal en la exposicidn sistémica. La eliminacién de propionato de fluticasona se caracteriza por una depuracion plasmatica considerable (1150 mL/min), un gran volumen de distribucién en estado estacionario (aproximadamente 300 L) y una vida media terminal de aproximadamente 8 horas. Su grado de fijacién a proteinas plasmaticas es moderadamente alto (91%). El propionato de fluticasona se depura de la circulacién sistémica con gran rapidez, principalmente por la via metabolica, a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450, para transformarse en un metabolito inactivo de dcido carboxilico. La depuracién renal de propionato de fluticasona es insignificante (<0.2%) y menos del 5% se depura como metabolito. Se debe tener cuidado al coadministrar inhibidores conocidos de la CYPA4, ya que existe un riesgo potencial de que aumnente el grado de exposicién sistémica al propionato de fluticasona. Poblaciones de Pacientes Especiales SERETIDEBREXOTIDE DISKUS: BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPH415 (34-04-200808.05,2012) Pagina 24 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION EI andlisis farmacocinético poblacional se realizé utilizando los datos obtenidos en sujetos asmaticos (nueve estudios clinicos realizados con PF y cinco estudios clinicos realizados con salmeterol) y demostré lo siguiente: - Después de administrar FIDEBREXOTIDE (50/100 microgramos), se observé un mayor grado de exposicién al PF, en comparacién con la administracién de PF solo (100 microgramos), en adolescentes y adultos (relacién de 1,52 [IC del 90% 1,08 ~ 2,13}) y ninios (relacion de 1,20 [IC del 90% 1,06 — 1,37) - En los nifios que tomaron SEREFIBEBREXOTIDE (50/100 microgramos), se observé un mayor grado de exposicién al PF, en comparacién con los adolescentes y adultos (relacién de 1,63 [IC del 90% 1,35 - 1,96}) ~ Se desconoce la importancia clinica de estos hallazgos; sin embargo, no se observaron diferencias en los efectos producidos en el eje HHS en los estudios clinicos de hasta 12 semanas de duracién, en los cuales se comparé SEREFIBEBREXOTIDE (50/100 microgramos) y PF (100 microgramos), tanto en adolescentes y adultos como en nifios. - Al administrar la dosis mas alta de SEREFEDEBREXOTIDE (50/500 microgramos) el grado de exposicién al PF fue similar al observado con la dosis equivalente de PF solo. - En los nifios que tomaron SEREEIDEBREXOTIDE (50/100 microgramos), se observé un mayor grado de exposicién al salmeterol, en comparacién con los adolescentes y adultos (relacién de 1,23 [IC de! 90% 1,10 - 1,38). Se desconoce Ia importancia clinica de estos hallazgos; sin embargo, no se observaron diferencias en los efectos cardiovasculares © notificaciones de temblores, entre adultos, adolescentes y nifios, en los estudios clinicos de hasta 12 semanas de duracién. Datos Preclinicos de Seguridad En andlisis de toxicidad realizados en animales, se han efectuado extensas evaluaciones del _xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona, Se observaron toxicidades significativas solo a dosis superiores a las recomendadas para uso en seres humanos, las cuales fueron las esperadas para un glucocorticoesteroide y un potente agonista de receptores beta, adrenérgicos. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. GDS2430-IPLH115 (31-04-200808.05.2012) Pagina 25 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION En estudios realizados a largo plazo, el xinafoato de salmeterol indujo la aparicién de ‘tumores benignos del miisculo liso en el mesovario de ratas y titero de ratonas. Los roedores son sensibles a la formacién de estos tumores inducidos farmacolégicamente. No se considera que el salmeterol represente algin riesgo oncogénico significativo para el hombre. La coadministracién de salmeterol y propionato de fluticasona ocasioné algunas interacciones cardiovasculares a dosis altas. En ratas, la arteritis coronaria focal y miocarditis auricular de grado leve fueron efectos transitorios que se resolvieron al administrar un régimen posoldgico periddico. En perros, los aumentos en la frecuencia cardiaca fueron mayores después de la coadministracién, en comparacién con la monoterapia con salmeterol. En estudios realizados en seres humanos, no se han observado efectos adversos graves, de tipo cardiaco, clinicamente significativos. En animales, la coadministracién no modificé otras toxicidades relacionadas con la clase. CARACTERISTICAS FARMACEUTICAS Lista de Excipientes Lactose—(la-cual-contione-proieina—deteshe). Seqiin ultima formula aprobada en el feaistro sanitario. Incompatibilidades Ninguna comunicada. Precauciones Especiales para el Almacenamiento No almacenar a temperaturas por arriba de 30°C. ‘Almacenar en un lugar seco. No exceda la dosis establecida, Mantenga este producto fuera del alcance de los nifios. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500. « $2430 PHH15 (34-04-200808.05.2012) ~ Pagina 26 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Instrucciones de Uso/Manejo El dispositivo DISKUS libera un polvo que es inhalado en los pulmones. Al deslizar la palanca, el dispositivo se abre y queda listo para usarse. Luego la boquilla se coloca en la boca, con los labios cerrados alrededor de la misma. Posteriormente, se puede inhalar la dosis y luego se cierra el dispositivo, El dosimetro instalado en el DISKUS Ie indica cuantas dosis quedan disponibles. Instrucciones para usar su BREXOTIDE DISKUS CERRADO Cuando saque su Diskus de su caja, éste se encontrard en la posicién de cerrado, ABIERTO Un dispositive DISKUS nuevo contiene 60 dosis de su medicina, en forma de polvo y protegidas de manera individual. El dosimetro le indica cudntas dosis quedan disponibles. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPH115 (@1.04.200808,05,2012) Pagina 27 de 31Ref: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Cada una de las dosis fue met requiere mantenimiento ni recarga. fa con precision y protegida en cuanto a higiene. No El dosimetro que se localiza en la parte superior de su DISKUS le indica cuantas dosis quedan disponibles. Los nimeros del 5 al 0 aparecern en ROJO, con el fin de advertirle cuando sélo queden pooas dosis disponibles, El dispositivo DISKUS es facil de usar. Cuando necesite una dosis, sdlo siga los euatrecinco simples pasos que se ilustran a continuacion: 4. Abrir. 2. Deslizar. 3. Inhalar, 4. Cerrar. 5. Enjuagar. ‘Cémo funciona su DISKUS A\ deslizar la palanca de su DISKUS, se abre un pequefio orificio en la boquilla y se libera tuna dosis para que usted pueda inhalarla. Cuando cierra su DISKUS, la palanca regresa automdticamente a su posicidn original, quedando lista para cuando requiera la proxima dosis. El estuche externo protege su DISKUS cuando no Io utiliza. 1. Abrir - Cémo usar el DISKUS. Para abrir su DISKUS, sostenga el estuche extemo en una mano y coloque el pulgar de la ora sobre la parte disefiada para este dedo. Empuje su pulgar hacia afuera tanto como sea posible. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPHH15 (34-04-200808,05.2012) Pagina 28 de 31Ref.: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION 2. Deslizar. ‘Sostenga su Diskus con la boquilla apuntando hacia usted. Deslice la palanca hacia afuera tanto como sea posible - hasta que se escuche un clic. Su Diskus ya esta listo para usarse. Cada vez que la palanca vuelve a su posicién original, queda disponible una nueva dosis para inhalacién. Esto se muestra en el dosimetro. No juegue con la palanca, ya que ésta libera dosis que seran desperdiciadas. 7 | 3. Inhalar “Antes de comenzar a inhalar la dosis, lea cuidadosamente toda esta seccién. Sostenga el dispositive DISKUS lejos de su boca. Exhale tanto como le sea comodo. Recuerde - nunca exhale dentro de su DISKUS. Coloque Ia boquilla en sus labios. Aspire constante y profundamente - a través del DISKUS, no de su nariz. “Retire el DISKUS de su boca. BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPLH115 (31-01,200808,05.2012) = Pagina 29 de 31Ref.: MT406980/12 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Mantenga la respiracién durante 10 segundos, aproximadamente, 0 tanto como le sea cémodo. Exhale lentamente. 4, Cerrar Para cerrar su DISKUS, coloque su pulgar en la parte disefiada para el mismo. Deslice esta parte hacia usted tanto como sea posible. Cuando cierra el DISKUS, se escucha un olick. La palanca regresa automaticamente a su posicién y estado original. Su DISKUS ya esta listo para usarse nuevamente. 5. Enjuagar Después, enjuague su boca con agua y escupa esta. Si se le ha indicado tomar dos inhalaciones, deberd cerrar el DISKUS y repetir las etapas 1, 2,3y4. RECUERDE BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-IPHL4H15 (31-94-200808.05.2012) Pagina 30 de 31Ref: MT406980/12 Reg.ISP N°: F-18771/11 FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL BREXOTIDE DISKUS 50/100 POLVO PARA INHALACION Mantenga seco su DISKUS. Manténgalo cerrado cuando no lo use. Nunea exhale dentro de su DISKUS. Deslice la palanca unicamente cuando esté listo(a) para tomar una dosis. No exceda la dosis establecida. Mantenga este producto fuera del alcance de los nifios. No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los paises. Presentaciones de venta: BREXOTIDE DISKUS 50/100 mog: Envases conteniendo 60 inhalaciones BREXOTIDE DISKUS 50/250 meg: Envases conteniendo 60 inhalaciones BREXOTIDE DISKUS 50/500 mog: Envases conteniendo 60 inhalaciones Versi6n ntimero: GDS2430/IPIH415, Fecha de emi 08 de Mayo 2012 GLAXOSMITHKLINE BREXOTIDE DISKUS 50/250 y 50/500, GDS2430-1PI+415 (31,04-200808.05.2012) Pagina 31 de 31