BAB IL TINJAUAN PUSTAKA KANKER PAYUDARA, 2.1.1. ETIOLOGY DAN PATOGENESIS Karsinoma adalah keganasan yang timbul dari sel-sel epitel. Dikatakan ganas harena menginyasi jaringan dan organ sekitar seria menyebar ke ory ne ‘organ jaulh, misalnya ke ofak. Adenocarcinoma adalah karsinoma yang timbul dari jaringan kelenjar*' Kanker merupakan penyakit di mana proliferasi sel tidak terkontrol, Prolifgrasi Fuh diatur oleh cel! cyele checkpoint Hal ini dipe: oleh 2 macam gen vaitu gen protoonkogen dan ven tumor suppressor gen Kanker payudara timbul pada unit duktus Jobularis erminal, Tipe yang paling umum pada keganasan payudara yaitu harsinoma duktus invasif’ dan merupakan 85% dari kanker payudara Karsinoma yang terbatas pada duktus lobularis terminal dan Jobulus yang terkait dan duktus dikenal sebagai harsinoma in situ, Lesi pada tipe int adalah local dan oleh karena itu dibatasi oleh membran basal. Lesi prolifera’ abnormal yang tidak merupakan karsinoma insitu dinamakan hyperplasia atipib. Secara umum diterima bahwa hyperplasia tersebut melanjut pada karsinoma in situ, yang menjadi karsinoma invasif* lo‘Ada 3 pengaruh penting pada kanker pavudara a Faktor genetik b. Hormon ¢—— Faktor lingkungan 2.1.2. KLASIFIKASL KANKER PAYUDARA Berdasarkan gambaran ala klinis, Intemasional Union A inst Cancer (UICC) membuat Klasifikasi TNM sebagai berikut T~ Tumor primer Tx ~ tumor primer tak dapat diperihsa To ~ tidak terdapat tumor primer Tis — harsinoma in situ Tis (DCIS) duetal carsinoma in sitt Tis (LCIS) lobular carsinoma in situ Tis (paget) paget disease 11 = ukuran tumor © 2 em Tla=ukuran tumor lebih dari 0,1 cm dan tidak lebih dari 0.5 em T1b = ukuran tumor lebih dari 0.5 cm dan tidak lebih dari | em Tle =ukuran tumor lebih 1 em dan tidak lebih dari 2 em T2= ukuran tumor lebih dari 2 em dan tidak lebih dari 5 em T3 = ukuran tumor lebih dari $ em T4 = semua ukuran tumor der si he dinding dada atau kulit T4a~ ekstensi ke dindin ladaTab = edema (lermasuk peau d° orange), atau ulseras Kult pavudara, atau satelit rodul pada pay udara ipsilateral e~ Ta dan Tb Td = inflamatory carcinoma N =limfonodi regional Nx = limfonodi regional tak dapat dipenksa NO tak ada metastase di | nfonodi regional N1 = melastase di limfonodi aksila ipsilateral mobile N2= metastase di limfonodi aksila ipsilateral fixed N2a = metastase di limfonodi aksila ipsilateral fixed antar limfonodi atau fixed Ke struktur jaringan sekitamya se di limfonodi mamaria intema N3a~ metastase di limfonodi infraclayicula ipsilateral 3b = metastase di limfonodi mamaria interna dan alsila ipsilateral N3e = metastase di limfonodi supraclavicula M> meiastase jauh My = metastase jauh tak dapat diperiksa Mo = tak ada metastase jauh MI = metastase jauhStasi Stadium0 = Tis Stadium | “Tl Stadium A = TH TI Stadium 1B Stadium HA = To TI 12 Stadium HB = T+ Stadium [1 C= SeuiapT Stadium IV = Setiap T 2.1.3, MODALITAS TERAPI KANKER PAYUDARA Kanker Pavudara menurut UICC, No No NI NI No NI N2 N2 NILN2 NO.NI.N2 NB Setiap N Mo Mo Mu Mo Mo Mu Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mu Pembagian kanker payudara ditinjau dari modalitas terapi, dibagi menjadi beberapa kategor. yaitu: 1. Stadium 0 atau Lesi in situ nen metastase, vaitu ductal (DCIS) dan lobular carcinoma in situ (LEIS) Stadium dini invasif ( stadium 1 dan beberapa dari stadium 11) 3, Stadium intermediate operabel (stadium I dan IA) reinoma in sit4 Stadium in operabel atau stadium lanjut lokal (stadium IITA 1110) 5, Stadium lanjut (stadium 1V) Tujuan pengobatan kanker payudara adalah: !°" 1 Untuk menyembubkan, vaitu dengan cara menghilangkan tumor, Upaya penyembuhan int dapat dinilai dengan lamanya waktu bebas tumor (long disease free) dan lamanya bertahan hidup (long overall survival). 2. Untuk meningkatkan, mengembalikan kualitas hidup. yang dapat dinilat fungsional, Kosmetik dan penampilan sosial (sebagai terapi paliati}, 3. Untuk mencegah terjadinya kanker paydara (prevent) Modalitas terapi yang dapat digunakan adalah 2" 1 Pembedahan, meliputi Breast Conservation Surgery (BCS), simple mastektomi (SM). radikal masteMfomi (RM). maupun modified radikal mastektomi (MRM), Pembedahan merupakan suatu upaya terapi_ yang bersifiat loka Radioterapi. merupakan upaya terapi yang bersifat bhoregional Kemoterapi, bersifat sistemik 4 Hormon terapi., bersifat sistemik, 5. Molekular targeting terapi (biologi terapi). Penggunaan modalitas terapi ini tergantune pada tujuan pengobatan dan stadium anker payudara2.2, KEMOTERAPL Kemoterapi berarti menggunakan balan —obatan untuk membunuh sel Kanker''* Kemoterapi dapat diberikan secara intravena ataupun peroral, Bagi penderita hanker, Kemoterapi dapat diberikan dengan tujuan- 7 1. Sebagai terapi induksi, yaitu hemoterapi merupakan satu — satunya pilitian cerapi ntuk keganasan yang telah menyebar atau heganasan dimana tidak ada pilihan terapi lainnya. 2. Sebelum pembedahan, untuk mengecilkan ukuran tumor (neoadjuvan terapi) 3. Setelah pembedahan, untuk mengurangi penyebaran atau kekambuhan (adjuvan terapi 4. Sebaga pengobatan setempat, yaitu obat kemoterapi_disuntikkan langsung ke dalam tumor, misal pada Kanker hati ii neoadjuvan Pada penderita kanker payudara, kemoterapi diberikan sebag taupun adjuyan terapi2 B18 2.2.1, MEKANISME KERJA KEMOTERAPI Obat — obat kemoterapi terutama bekerja pada DNA yang merupakan Komponen utama gen yang mengatur pertumbuhan dan differensiasi sel. Oleh arena itu, maka obat kemoterapi tidak hanya bekeria pada sel hanker tapi juga pada sel sehat"’ Mekanisme kerjanva adalah sebagai berikut “7 1, Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan alau RNA 2. Merusak replikasi DNA3. Mengganggu transkripsi DNA oleh RNA 4. Mengganggu kena gen Obat — obat kemoterapi ini ada yang bekeria pada fase spesifih (Fase M. S. GL. G2) dan ada jus sa yang bekevja pada fase nonspesifih, yaitu pada semua fase dalam siklus sel.“**7 Oat obat hemoterapiberdasarkan cara herja obat pada fase siklus pertumbuhan sel dibedakan menjadi “7 1, Alkylating Agent (Busulfan, Carboplatin, Carmustine, Chlorambusil Cisplatin, Cyclophosphamide, [fosfamide, Procarbavine) Gola nantimetabolit, (Fluorouracil, methotrexate asparaginase. avacitidine, dribine. cytarabine. Mludarabine. hydroxyurea, mercaptopurine, pentostatin, ralitreved, thioguanine) bat hemoterap! yang membunuh sel kanker dengan cara menghalangi mutosis, secara inhibisi fung: Hhromatin, Ada 2 golon: in, yan pertama adalah golos (Bleomycin. Dactinomy cin. n topoisomerase inhibitors Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Etoposide, Gemeitabine. Idarubicin, Irinotecan, — Mitoxantrone,Plicamyein, —Teniposide. Topotecan). Golor n kedua adalah penghambat micrombule (Dovetacel, Paclitaxel, Vinblasting, Vineristin) 4. Sebagai antibiotika yang mengikat DNA secara ikatan homples. yang dikenal sebagai golongan Antracyeline (Bleomyein, Doserubicin. Daunorubicin, Epirubicin, Mytecin C), 5. Sebugai hormon (estrogen. progestin, ant estrogen, androgen) 166. Golongan yang belum jelas kerjanya (Nitrosurea, Cisplatin) Akibat kerja ebal — abat kemoterapi ini akan menimbulkan radikal bebas. 2.2.2. PI :MILIHAN OBAT KEMOTERAPI Dalam memberikan obai kemoterapi, harus memperhatikan tepat indiasi tepat jenis bat tepat dosis 4. tepat waktu 5. tepat cara pemberian 6, waspada efek samping obat Pemberian kemoterapi membutubkan waktu yang cukup lama, Biasanya dinamakan dengan istilah siklus. Satu siklus terdi dan_masa pemberian obat. yang biasanya bervariasi antara 1 ~ § hari, dan setelah itu dilanyutkan dengan mas: stirahat selama 3 minggu, Pemberian kemoterapi dapat dilakukan sebanyak 4 — 8 siklus, sesuai dengan tujuan pemberian kemoterapi tersebut.'® Lamany a. pemberian kemoterapi ditentukan oleh 7 1 tipe keganasan 2. obat-obatan yang digunakan 3. respon terhadap obat kemoterapi Kemoterapi yang diberikan biasanya merupakan sual hombinasi, Salah salu tujuan utama pemberian kemoterapi kombinasi adalah untuk mencevahtimbulnya sel kanker yang resisten "Resistensi terhadap obat ~ obat kemoterapi dapat terjadi melalui berbagai cara. misalnya : 1°"? 1. terjadinya impermeabilitas dinding sel terhadap kemoterapi 2. perubahan spesifisitas enzim di dalam sel sebaga sasaran Kemoterapi 3. perubahan terhadap efek hambatan biokimiawi sitostatiha Sampai saat ini tidak ada kemoterapi yang dapat menghancurkan sel Kanker secara tuntas atau 100%, Setiap kali obat kemoterapi diberikan. paling mati, Dei banyak 99.9% sel kanker yang n menggunakan dua jenis kemoterapi secara teoritis, diharapkan semakin banyak sel kanker yang dapat mati, sehin dikatakan bahwa kombinasi sitostatika dapat menekan populasi sel kanker hingea nol. Pemberian kemoterapi seeara Kombinasi menyebabkan efek samping yang bertambah pada jaringan sehat. Beberapa prinsip yang harus diterapkan dalam pemberian kemoterapi secara hombinasi adalah: 1. Hanya meng berdaya guna terhadap sel uunakan obat kemoterapi: yan hanker yang divbati Obat ~ obatan yang dipakai harus mempunyai daya kega yang berbeda. agar dapat dicegah timbulnya resistensi Obat yang dipilih harus memiliki efeh samping yang berbeda sehi dapat diberikan dengan dosis penuh stan mendekati penuh 4 Sedapat_ mungkin dilabukan secara intermiten, diselingi masa bebas pengobatan,Kombinasi obat ~ bat Kemoterapi_vang biasa digunakan untuk keganasan pavudara adalah 1 1 CMF (cyclophosphamide, methotrexate dan SFU) 2. FEC (Epirubiein, cyclophosphamide dan 5 — FU) 3. E-CMF (Epirubicin, van; 4 AC (doxorubicin (adriamy cin), Cy elephosphamide) MMM (methotrexate, mitozantrone, mitomycin) » MM (methotrexate dan mitozantrone) Sesuai dengan protokol Perhimpunan Ahli Bedah Onkologi (PERABOL) menyebuthan bahwa kemoterapi direkomendasikan sebagai modalitas terapi Kanker payudara adalah untuk stadium 3. Adapun untuk stadium 1 dan 2. modalitas ulamanya adalah operasi, Pada stadium 4, modalitas terapiutamanya ada lah terapi hormonal dan ajuyan kemoterapi!? First Jime kemoterapi_ untuk Kanker payudara saat ini adalah adriamycin haved chemotherapy, terutama bila ekspresic er)-2 nya positif Untuk pengobatan kemoterapi pada stadium 4 dapat dilakukan dengan modalitas terapi single agent yaitu dengan Doxorubicin” Respon kemoterapi dinilai dengan kriteria WHO yaitu dengan kategori Complete Respons (CR). Partial Respons (PR). No Respons (NR) dan Progressive Disease (PD) Respon terapi juga dipengaruhi oleh derajat histopatelogi selnva.' Pada kasus-kasus yang diperlukan untuk pengecilan massa tumor dilakukan pemberian neoadjuvant kemoterapi yang dapat berupa kombinasi antara Adriamycin 80) p/m dan Cyclophosphamide 608) mg/inr 192.2.3. RE! PON KEMOTERAPL WHO membedakan respon kemoterapi menjadi "° 1. Complete Remission (CR) : tumor menghilang. yang ditentukan melalu nselang waktu yang dua penilaian dens dak kurang dan 4 mingeu. 2, Partial Remission (PR): ukuran tumor berkuran; © 50%, yang ditentukan melalui 2 penilaian de nn selang waktu yang tidah urang dari 4 ming: u. dan tidak ada pertumbuhan tumor baru atau peningkatan lest telah ada \gukuran dapat berupa 1. bidimensional 1. lesi tunggal - ukuran tumor berkurang S0% 2 lesi multipel : jumlah tumor berkurang 50% 2.2. unidimensional : ukuran tumor berkurany 50% secara linier 3. No Change (NC) ukuran tumor berkurang = 50% atau ada pertumbuhan sebanyak 25%. 4. Progression (P) © ukuran tumor bertambah besar > 25 % atau ada pertumbuhan tumor baru 2.2.4, EFEK SAMPING KEMOTERAPI Selain membunuh sel kanker. Kemoterapi juga merusak sel dari berbagai jaringan sehat”"¥* Jaringan yang paling banyak mengalami kerusakan adalah organ organ yang mempunyai davaproliferasi tinggi. seperti traktus is gastrointestinal, sumsum tulang. dan folikel rambut “" 20Pada raktus gastrointestinal, gejala yang paling wama adalah val muntah, diare dan mukositis!'*?* “* Mual dan muntah biasanya timbul selang beberapa jam setelah pemberian kemoterapi dan berlangsung tidak lebih dari 24 jam** Efek muntah yang terjadi seringkali sulit diatast dengan obat antimuntah Konvensional.*! Gejala Minis supresi sumsum tulang terutama disebabkan oleh terjadinya penurunan jumlah sel darah putih, sel trombosit dan sel darah merah. . "7" 8 Suprest sumsum tulang akibat pemberian sitostatika dapat terjadi si ra ala kemugian, Pada supressi sumsum tulang yang terjadi Kemudian, penurunan kadar lekosit meneapai nilai terendah pada hari ke-8 sampai dengan hari ke -14, setelah itu diperlukan waht Kurang lebih tuiuh hari untuk menaikhan kadar lekosit Kembali, Penurunan kadar lehosit ini dapat terjadi dua kali. yaitw pada mings 1 keonam, kadar [ehosit kedua dan pada minggu keempat dan kelima. Pada min akan mendekati nilai normal®? Rambut rontok dapat bervariasi dari kerontokan ringan sampai pada kebotakan. .“'2" 4-85? abe! 1 Eek samping kemoterapi Orza Ffek samping ‘Samsun olan ukopeni rombostopeni, aneia Gisitoitestin Somalis, gastritis ie, ulus Tambung ileus a Kardiomopat, hpeztensh Pav Fibrosis Ha Fibre Goyal Nektosis bul Kult Alopesia,hiperpigmentasi Svat Frrestes, nenopat tl, ft Pankiea Pankreatitis Uiens Pecdssaan Kandung hen Sisitis hemoEfek samping lainnya yang jarang terjadi tapi tak kalah pentingnya adalah Kerusakan otot jantung, sterilitas. fibrosis paru, kerusakan ginjal. kerusakan hati Jerosis kulit, reaksianatiluksis. gangguan svarafgangguan hormonal perubahan genetik yang dapat mengakibatkan kanker bart, Kardiomiopati akibat obat doxorubicin dan daunorubicin umumnya sulit diatasi. sebs an besar penderita menderita akibat pumpfailure. Fibrosis. parw umumnya bersifat irreversible” Di bagian Bedah Onkolo 8i RSDK. regimen kemoterapi yang digunakan adalah CAF / CEF (Cyclophosphamide, Adrvamicin | Eyirubicin, Flurouracil) sebagai terapi fini pertama, Oleh karena itu, kemungkinan efek samping yang dapat teriadi tampak pada tabel abel 2 Pubk samping CAP CEF Obst tek segera Bek lambat| Cyclophosphamide Must muntah—_Mselsupres, chemical cystitis, lopesia karsinogen pirubicin ual muita ——-Myelosupresi, lopesia, kaiomiopal Fluorouracil Mui ciate Myelosges sina Adriamycin / Anthraey Adriamycin‘anthacyclin adalah antibiotic golongan anthracyelin. yang sitotoksik, yang masih direkomendasikan sebag i first fine chemotherapy pada Ranker payudara, Anthracyelin diisolasi dati hultur Sirep Hees peuceetiis varian caesin. Adriamycin mengandung rantai inti na iuuhacenegninon vane berikatan dengan gula amino édeamosamine) melalui ikatan glikosidik pada cincinatom ke 7° Adriamyein vang tersedia di pasaran berupa adriamycin hidroMlorida dengan nama kimianva adalah + 5.1 2 wcenedione ideoxy-alpha-L-Iyxo-hexopyranosyHory]-7.8,9,f0-tetrabydh ivdroxvace J-methoxy-hyulrachloride (SS-cis) Adriamycin berikatan secara interkalasi spesifik dangan asam nukleat DNA dobel heliks pada bagian planar inti anthraeycln, Cinein anthracyelin bersifat lipofil, tetapi ikatan pada cincin terakhur mengandung. gugus hidroksil yang terihat pada senyava gula, sehingga membentuk tempat yang_hidro‘il Molekul bersifat amfoter yu Fat sedikit memilihi grup cincin fenol yang, be asam, Struktur fungsi dasamya adalah pada gula amino yang berikatan dengan membrane sel sebagai plasma protein EWA sitotoksik adriamyein pad sel-sel maligna, dan efek toksik pada berbagai organ berhubungan dengan interkalasi pada nukleotida dan aktivitas ikatan pada membran lipid sel. Penelitian terbaru menyebutkan bahwa Adviamycin memiliki afinitas ihatan vat Auat terhadap proteasom dan men inhibisi aktivitas proteasom. Adriamycin juga diketahut dapat mengaktivast enzyme caspase yan dapat men: induksi apoptosis suatu sel maligna Mekanisme molekuler yan v9. pasti belum diketahui ia L1210. diketahui fi Pada pereobaan dengan sel Leubi tory ssentration (ICSO}-nva adalah 254M, Pada penelitian, secara farmakokinelik yang dilakukan terhadap berbagai tumor, baik dengan pemberian tungeal maupun mm iiti-agent dherapy menunjukkan bahwa Adriamycin mempunyai disposisi obat yang multiphasih, Pada awalnya haff-Jife distribusinya mendekati 5 menitdimungkinkan karena uptake jaringan yang cepal, sampai pada ial lie terakhir 20-48 jam, Sieady-stave cistribuion volume lebih dari 20-30. L/Kg, Klirens plasma 8 20 mL/min/Ky . dimetabolisme di hepar dan diehskresi melalui eairan cempedu. Lebih hurang 4% dari dosis van; dibenkan muneul pada cairan empedu pada hari ke-S pemberian, dan hanya 5 ~ 12 % yang diekskresi dan muncul pada urine dalam waktu yang sama, thatan metabolit aktif tethadap plasma sekitar 74 ", Rentang dosis 30 ~ 70) mgim? Clearance sistemik secara bermakna akan turun pada orang gemuk dengan berat badan lebih dan 130% berat badan ideal ddan pada ormg-orang dengan gangguan fungsi hepar. Adriamycin diekhresi pada air susu bu dengan konsentrasi puneak 24 jam setelah pemberian sebesar 41 kali konsentrasi plasma. ' Cyclophosphamide Cyclophosphamide disebut juga cytophosphane. yang merupakan lo evtoring agent dar n isrogen mustard dalam helompok ov wort “op Ankylating antincoplasne agent adalah ankvtanng agent yang berikatan det n Kelompok ally pada DNA. Zat ini menghentikan petumbuhan tumor dengan cara cross-link baik dntersirand maupun inivavtrand di basa guenin posist N-7 pada DNA double helix, ikatan ini menyebabkan DNA akan terpisahipecah, schingga sel gayal membelah dan mati, Pemberian dalam dosis tinggi dapat mengakibathan pansitopenia dan cystitis * Efek lama dari cyelophosphamide adalah pada metabo nya yaitu phoxphoramile ford produk toksik lain yaitu aerolern Metabolit ini terjadimengandung sedikit Akdeinule clehid hanva pada selsel ya (ALDH) ' 2.3, APOPTOSIS Apoptosis adalah suatu kematian sel yang terprogram atau progammed elf death, Sekai terjadi aktivasi akan menyebabhan reaksi enzymatik intraseluler Envy, protein, dan DNA akan terurai, dan tidak ada komponen intraseluler yang terdispersi ke ekstraseluler. Sel yang mengalami apoptosis akan mengeluarkan dapat anal ke ehstraseluler berupa phospholipid pada membran selnya ya dikenali oleh sel-sel imun, terutama makrofag*"** Proses apoptosis perlu dibedakan dengan proses nekrosis. Apoptosis adalah kematian sel per sel. sedangkan nekrosis mebatkan sekelompok sel Membran_ sel yang mengalami apoptosis akan mengalami penonjolan fas membran. Sedangkan sel penonjolan keluar tanpa disertai hilangnya int yang mengalami nehtosis mengalami kehilangan integritas membran, Sel yang mengalami apoptosis terlihat meneiut, dan akan membentuk badan apoptosis. Sedangkan sel yang mengalami nekrosis akan terlihat membengkak untuk san sel ami apoptosis lisosomnya utuh, sedan mengalami lisis. Sel yang mer yang mengalami nekrosis terjadi kebocoran lisosom. °™** Proses apoptosis dikontrol oleh sinyal-sinyal sel yang berbeda-beda, bai yang berasal dari Iuar sel (jalur ehstrinsik) atau intraseluler —¢jalur inirinsik) Sebelum envm-en7ym melakukan proses-preses kematian sel, sinyal apoptosis harus diterima terlebih dahulu oleh death patinsay melalui protein-protein regulator, Protein regulator ini dapatmengatur apakah sel tersebut harus mati atau belum perlu mati, Target utama sinyal apoptosis adalah mitokondria fungsional atau langsung ke jalur apoptosis melalui protein adaprer Proses apoptosis ini membutuhkan energi dan berfungsinya organel sel. 7 Ada banyak stimulasi yan dapat me nduksi apoptosis, Stimulasi wtama adalah agent Kemoterapi. ultraviolet radiasi, panas, osmotic balance. dan Ni Ovide, Menurut jenis triger dan tipe selnya, ada banyak jalur mengakuifasi apoptosis. Mitokondria merupaka organel sel yang penting. Protein pro apoptosis yang targetnya mitokondria akan membuat Kerusakan den yang berbeda-beda. Kerusakan dapat berupa bengkaknsa membran mitokondria schingga timbul pori-pori slau meninghatnya permeatilitas membran mitokondria sehingga akan teriadi kebocoran protein-protein yang memicu apoptosis. Protein mitokondria pemicu apoptosis di antaranya adalah SMACS (second mitochondria-denived activator of caspases) yang akan dilepaskan ke MACs ini akan sol bila terjadi Kenaikan permeabilitas membran mitekondtia berikatan dengan inhibrior of apoptosis proteus (2AM) sehingga tidak akuil. LAP juga akan menekan aktivitaseysivin protease (caypase) Cytochrome juga akan dilepaskan dart membran mitokondria. Cytochrome selelah dilepaskan akan berikatan dengan Apof:F dan ATP dan pro caspase-9 membentuk kompleks protein dengan nama apoptosome. Hal ini akan mengahtifhan pro-caspase 9. MAC sendiri dapat diatur oleh bermacamemacam protein yang dikode oleh gen anti-apoptosis dalam Famili Bel-2 yang homolog dengan gen ced. 26Protein Bel-2 dapat menghentikan apoptosis meskipun eytochrom-e sudah dilepaskan oleh mitokondria ™** Kerusakan DNA dipicu oleh enzym caspase aktif, di: mana caspase ini merupakan suatu molekul protein 10 dan 20 KD berupa protease cystein. Saat ini sudah dikenal + 12 jenis caspase. Protein target dari caspase ini adalah protein DNA — repair system — [seperti (ADP-ribose}-polymerase]. protein strukturar/sitoskeletal (seperti lamin, actin, cytokeratin, dll), dan onkoprotein (erutana Rb protein). Yang terabhir diketahui, caspase juga akan mengaktifkan Dnase yang menyebabkan kerusakan DNA selama apoptosis, Sehingga yang akan tefjadi adalah melisuinya orvanel dan inti sel * Caspase (Verulama caspase $ dan 10) dapat dia\tifhan oleh granzyme maupun suatu Kalalisulor protease yaitu. FLICE (FADD-Like IL-1 Converting Envme) yang berikatan oleh FADD (Fas-Associated Deh Domain), pada tifan caspase melalui reseptor CD9S/Fas setelah kontak der reseptor CD9S/Fas terjadi bila hontak den; s ligand ini bisa berasal dani ekspresi protein antigen dari CTL. sitokin TNF, ataupun metabolit ligand pada Fas reseptor seperti polyphenol yang terkandung dalam fanaa obat.* Apoptosis dapat diinduksi oleh CTL dan sel-NK yang diinduksi baik oleh nonseeretory snduced. nduced. dan secretory induced dengan granzyme melalui perantaraan sekrest perforin, Aktifasi secretory snhive caspase dilakukan ‘oleh CTL dan sel-NK oleh granula sitotoksiknya yang berisi protein pore-forming perforin (cytolysin) dan enzym Famili dari serine protease yang bemamagranzyme sebagai senjata dari CTLisel-NK, Granzyme ini terdiri dari granzyme B. granvme A” Secara mikroskopik apoptosis dapat diketahui den eatan HE. san pen dengan melihat apopiorie bod yang ada. Apoprotte boxy’ seeara mikroskopik den; n pengecatan HE akan tampak sebagai sel tungeal bulat dengan gambaran Kromatin yang terkondensasi berwama basofilik, Kadang gambaran kromatinnya terlihat pecah-pecah, dengan sitoplasma yang eosinofilik. Sering terlihat apoptotic \mbaran halo yang jelas body terpisah dari sel-sel sokitamya yang intak dengan Sel apoptosis dapat dilihat secara mikroskopis dengan prosesing jaringan Lan immunohistokimia PUNEL (ernnnel rutin, pengecatan H&E maupun pei deoxymucleatidyl wransferase-mediated aUTP-bio end fubeling) assay Prinsip metode ini adalah perpaduan antarareaksi_molekular de imunohistokimia, dimana reaksi_molekular ditandai_adanya fi n bantuan enzym TAT (rervtinat atasi DNA dengan degosigenin de deoxynucteone transferase) dan reaksi imunchisto-kimia yang ditandai adanya reaks! imunologi vaitu reaksi antara antigen dan antibodi dan reaksi kimiawi yt adanya reaksi enym dengan subsiral. Pemenksaan apoptosis yang lebih akurat dapat dilakukan dengan PUNE. Dead Eid Colorimenic (DEC) Pemeriksaan ini merupakan modifikasi pemeriksaan TUNEL yang. dirancang untuk mendeteksi sel apoptosis secara sederhana, akurat dan cepat pakkt tingkat sel tungeal. DEC mengukur fragmentasi DNA nuklir yang merupakan indikator biokimia penting dari apoptosis dengan cara memberikan label abhir ffagmentasi DNA dari sel 28apoptosi Pemeriksaan ini dapat digunakan untuk memeriksa sel apoptosis pada polongan jaringan atau sel yang dibiakhan 2.4, SUMSUM TULANG Sumsum tulan, ‘merupakan jaringan yang terdapat pada ruar dalam tulang, Pada orang dewasa sumsum tulang memprodubsi sel-sel darah baru Berainya sekitar 4% dari total seluruh berat tubub Terdapat dua macam sumsum tulang, yaitu sumsum tulang merah (tersusun dari jaringan myeloid) dan kuning (tersusun dari sel-sel lemak) Pada saat Iahir semua sumsum tulang merupakan sumsum tulang merah dan dengan bertambahnya umur sebagian berubah menjadi sumsum tulang kuning Leukosit merupakan sel sistem imun tubuh yang diproduksi oleh sel multipotent di sumsum tulang yang dikenal dengan nama sel stem hematopoietik Jumlah normal dalam darah adalah 4.000 — [1.000 leukesit per mar darah manusia. Dari jumlah ini, granulosir (enkostt polimorfomuklear, PNM) yang terbanyak. Gromefos muda mempunyai inti berbentuk sepatu kuda yang menjadi bermultikobus sewaktu sel ini tumbuh lebih tua. Sebagian besar dari granulosit ini terdiri dari grantee newtrofiltk (newroti), dan sisanya adalah anula yang ferwamai dengan zat wama asam (eosinof) dan granula_ yang membunvai basofilik hasofi). Dua jenis sel lain yang da lam kondisi normal ditemulan dalam darah tepi merupakan dimfosit, vaitu sel dengan inti bulat besar serta anlar dan inti sediit sitoplasma, dan monasit, sel dengan banyak sitoplasma iit, ftmfosit dan monosie berbentuk ginjal. Secara bersama — sama, greenmemberikan pertahanan tubuh yang Kuat terhadap tumor serta infeksi virus, bakteri dan parasit Leukopenia adalah kondisi dimana jumlah leukosit dalam darah kurang dari 4.000 per mnt, Karena gramula newtos (neutrotit) merupakan jumlah terbanyak dari keseluruhan leukosit, maka kondisi berkurangnya neutrofil dalam darah (neutropenia) pada umumnya diidentikan dengan leucopenia, Neutropenia terjadi karena (1) neutropoiesis hipoplastik neutropoiesis infekui (terjadt dant apoptosis berlebilian pada prekusor akhir), (3) peningkatan kecepatan penggantian dari Fil sifhulasi, (4) pergeseran s rhulasi_ pada pool marginal tubuh, atau (5) kombinasi mekanisme tersebut, Beberapa helainan produksi disebabhan oleh abnormalitas intrinsik. sel progenitor hemopoiesis. Kelainan lainnya pada produksi sel disebabkan oleh fator ekstrinsih, termasuk perubshan lingkungan sumsum, seperti infltrasi tumor, fibrosis. atau iradias Obat_kemoterapi myelotoksik umumnya menyebabkan neutropenia karena ahtivitas proliferatif aktif prekusor netrofil pada sumsunt tlang dan waktu paruh yan, pendek dari neutrofil darah Trombosit merupakan jaringan kecil bi anulasi yang berdiameter 2 — 4 ym, dan dalam kondisi normal konsentrasi trombosit sekitar 150.000 ~ 300.000 per mn darah yang bersitkulasi. dan mempunyai wate paruh sekitar 4 hari Trombosit dibentuk oleh megakariosit (sel datia dam sumsum tulang) dengan mengambil sedihit sitoplasma dan mengeluarkannya ke dalam sitkulasi. Produksi trombosit diregulasi oleh factor perangsang koloni yang mengendalikan produksi megakariositTrombosit_mempunyai beberapa cist ung ional sebagai sebuah sel vwalaupun tidak mempunyai inti dan tidak dapat berreproduksi Didalam sitoplasmanya terdapal factor — factor abtif seperti (1) molekul aktin dan myosin sama seperti yang terdapat dalam sel ~ sel otot, yang menyebabkan trombosit dapat berkontraksi: (2) sisa ~ sisa retikulim endoplasma dan apparatus Gol yang mensint berbayai ensim dan menyimpan sejumlah besar kalsium, (3) system enim yang mampu membentuk ATP dan ADP. (4) system enzim yang mensintesis prostaglandin, yang merupakan hormone ~ hormone sefempat yang menvebabkab berbagai jenis reaksi pembuluh darah dan reaksi jari an setempat lainnya: (3) suatu protein penting yang disebut factor pemantap fibrin gfhrin stabilizing factor). dan (6) factor pertumbuhan (platelet-derived grenvth factor PDGF) yang dapat menyebabkan pengeandaan dan pertumbuhan sel endotel pembuluh darah, sel sel otot polos pembuluh darah dan fibroblast, sehingea dapat menimbulkan pertumbulan sel ~ sel untuk memperbaiki dinding pembuluh ‘Trombositopenia adalah kondisi dimana konsentrast tombosit kurang dar 150,000 per mm darah yang bersirkulasi, dan hal ini terjadi karena terdapat Ketidak-seimbangan antara siklus produkst normal dan siklus penghancuran Etiologi trombositopenia dapat diklasifihasian menjadi defek pada produksi atau destruksi platelet. Penurunan produbsi platelet teadijika hati gagal memprodukst trombopoietin yang cukup atau sumsum tulang gagal memproduksi persediaan platelet yang_memadai Kondisi ini sering dijumpai pada penderita kanker. termasuh infiltrasi_ sums m (ulang dari sel kanker atau infeksi- myelosupresi 31Karena Kemoterapi, dan penyakit hati Peningkatan penghancuran, arena idiopathie throm purpura (ITP) alau disseminated introvaseutar DIC), dan sekuestrasi limpa juga merupakan penyebab terjadinya trombositopenia. 2.6, PHALERIA MACROCARPA, Phaleria macré ‘arpa merupakan nomenclanie Aynomial dan mahkota dewa dan termasuk dalam familia Thymelacaceae. Umumya dapat mencapat puluhan tahun dangan masa produktif 10-20 tahun. ‘Tanaman ini dapat dijumpai twmbub liar di daerah hutan pada Ketinggian 10-1200 meter di atas permukaan laut de Hn curah hujan sekitar [000-2500 mnvtahun Phaleria macrocorpa merupakan tumbuhan perdu dan dapat_meneapai ketinggian [-1.5 meter. Daunnya termasuhk daun tunygal yang saling berhadapan vwama hijav, dengan panjang 7-10 em dan lebar 3-Smm, Bunga berwama putih. tergolong bunga majemuk tersusun dalam kelompok 2-1 bunga, Buah terdiri dari uit daging. canghang. dan bifi, Ketebalan Kulit buah 10,5-1,0 mm, tebal daging bervariasi Cangkang berwama putih dengan keicbalm mencapai 2 mm Biji berbentuk lonjong dengan garis tengah 1 em, Akar termasuk akar tunggang, batang bentuk bulat. * Ekstrak terhadap daging buah dan kulit byjt feria macrocarpa menunjukkan adanya zat aktif polyphenol, alkaloid, terpenoid, dan saponin Pengujian terhadap toksisitas ehstrak tanaman dilakukan dengan melihat tinghat mortalitas tethadap larva udang Artemia salina Leach setelah diinkubasi sekama24 jam, Hasilnya toksisitas sangat tinggi, dengan nilai konsentrasi yang menyebabkan kematian S0% larva udng (LCS0) berkisar antara 0,16 11,8351 yyiml (semakin kecil nilai LCS0, semakin toksik tanaman tersebut dan semakin berpotensi untuk memiliki aktifitas biologi / efek farmakolosi), deng batas akufitas biologi tanaman adalah LC3W<1000 ym Poly phenol dalam tanaman obat dilaporkan mempunyai kemampuan untuk menghambat aktivasi Nuclear Factor Kappa B (NF-«B), suatu transcription factor yan 1g berperan penting dalam regulasi molekul pembentukan sitokin®” Pada penelitian yang dilakukan Tomita M dAK dari Ohio USA, dilaporkan babwa sifat imunosupressif polyphenol terhadap THI CD4 adalah hambatan dalam IL-2 dan IFN~y. kspresi g Penelitian lain di Jepang, yang meneliti efek kandungan pofypienof dalam tanaman obat fie polyphenols) mengemukakan bahwa polyphenol akan menstimulasi pelepasan TNF-a dan IFN- y oleh sel T-telper, TNF-c ini mempuny ai peran penting dalam apoptosis sel, dimana apoptosis sel akan dimula dari fay TNE-RE ree Di Gamaleya Institute of Microbiology and Epidemiolo: Moscow, Russia dan Chittaranjan National Cancer Institute Kolkata, India beberapa peneliti — yang meneliti efék kandungan polyphenol pada herbal medicine mengemukakan bahwa poliphenol alamiah dapat menstimulas produksi Interferon-y (IFN- y) dalam suatu populasi immunosit, yang. sangat penting dalam memacu aktivasi CTL's dan sel NK pada sistem perondaan imun terhadap sel-sel kanker‘® Sol imun yang berperan besar dalam perondaan imun tethadap kanker adalah CTL, Sel-NK (Newira! Killer). Setelah sel kanker dikenal 33sebagai sel asing, sel imun tersebut akan menghancurkan sel kanker. Sel CTL dan sel NK melakuhan cara sitotoksisitas yang sama yaity dengan mengeluarkan perforin dan grancyme, di mana perforin ini sebagai pore formng untuk memasukkan granzvine ke dalam sitosol. Akthat abtititas sel-sel efektor immune tersebut maka sel-sel target akan mengalami apoptosis.”** Penelitian dengan menggunakan sel kanker esofagus (TE-1) terlihat bahwa, irildroxybe gallic acid (GA : 34 se acid). senyawa aku polyphenol yang terkandung dalam ekstrak daging dan kulit buah Phateria macrocarpa, akan menin wehathan protein pro apoptosis Bax dan menurunkan protein anti apoptosis Bel: serla Niap GA juga akan mengurangi survival dari pain ay AkviMTOR aatkan inis' anker yang akan meni wi apoptosis, Tetapi sebaliknya pada sel nor (CHEK-1) terjadi hambatan protein pro apoptosis dan tidak terjadi_ penurunan ng siklus sel kspresi protein survival Phaleria macracorpa juga tidak men; seria akan meningkathan apoptosis pada sub-populasi fase Gl, sehing diperkirakan bahwwa Phalerir maerocarpa tidah berbahaya bagi sel normal, Jadi phaleria macrocarpa tidak hanya bekerja secara spesifik pada saat sel mengalami itosis”” Masil penelitian lain menunjukkan bahwa Ekstrak etanol byji mahkota dewa memiliki aktivitas sitotoksih dan menghambat proliferasi sel Kanker payudara T47D melalui penghambatan ehspresi protein COX-2°7 Aktivitas sitotoksik ini mempunyai nila ICS0 sebesar 15,12 * 3.21 yugiml dan menghambat aktivitas proliferasi sel kanker payudara T47D. sehingea nilai doubling imenya memanjang dari 27.89 + 0.46 jam menjadi $3.62 = 1.14 jam pada konsentras 343.12 higiml dan menjadi 37,73 4 2.65 jam pada konsentrasi 1.5625 jug'ml Ekstrak etanol biji mahkota dewa juga menghambat ekspresi COX-2 dengan nila 1C50 sebesar 17.07 = 0.77 ygiml, sehingga dapat disimpulkan bahwa ekstrak elanol biji mahkota dewa (P iacrocarpa) bersifat sitotoksik dan menghambat proliferasi sel Kanker payudara TH7D melalui per jambatan ekspresi protein CO} Peaelitian yan dilakukan oleh Selamat B dkk pada meneit C311 yang menderita adenocarcinoma mamma, dan diberikan ekstiak Phaleria macrocarpa akuan selama 3 mi dengan pelarut ethanol melalui cara sokletasi. pada pe 15 mg / hari atau setara 5 gram crude / hari yang sudah dengan dosis. 0. diberikan pada manusia, mendapathan hasil bahwa ehspresi perforin CTL dan sel- NK serta indeks apoptosis sel tumor (dengan pengecdtan HE) mengalami peningkatan vang signifikan dibandingkan dengan kontrol, dan terjadi hambatan pertumbuhan diameter tumor yan ufikan. Pada pemberian dosis sampai an 0.0140 my/hati tidak ditemukan adanya tohsisitas / kerusakan organ vital seperti njal, hepar, lien, dan otot jantuns Penelitian lain oleh Selamat B dkk terhadap ekspressi VEGF tumor pada pemberian secara kombinasi Adriamwein, evelophosphamide dan ekstrak Phaferta macrocarpa 0.0718 my ‘hari dengan pelarut ethanol terdapat perbedaan vane signifikan pada kelompok yang diberi ekstrak dan tidak menyebabkan peningkatan SGOT dan SGPT yang bermakna, serta tidak ditemukan adanya toksisitas/kerusakan organ vital seperti ginja, hepar, lien, dan ofot jantung, serta lekopenia®*""Dari penelitian ~ peneltian diatas. dapat disimpulhan bahwa ekstrak leria macrocarpa dapat digunakan s i zal ajuvant sitostatika dan dapat bersinersi deny vn-dan Cretophosp fe karen: mempunyai cara Kerja yang sejenis, dimana diharapkan dapat membenkan hasil yang maksimal pada efek apoptosis sel Kanker, serta memberikan ef@k sampi minimal 36