PRIMERA PARTE VIRUS, PESTES E HISTORIANo temerds el terror de la noche, ni la saeta que de dia vuela, ni la peste que avanza en las tinieblas. Satmo 91I. INTRODUCCION GENERAL CADA VIRUS HA EVOLUCIONADO a formas de vida interesantes y exclusi- vas. Una consecuencia es que se ganaron o perdieron ciertas batallas cuando un virus particular infecté a un ejército pero no a sus adversarios. Ciertos virus han arrasado las poblaciones nativas de varios continentes. Pafses enteros han cambiado en lo geogrdfico, econémico y teligioso como resultado de arrasadoras infecciones virales que eran inmunes a las curas entonces conocidas. Se calcula que tan sdlo en el siglo xx la viruela maté a 300 millones de personas: casi el triple que todas las guerras del siglo (Henderson, 1996). Durante los siglos xvi y xvn, la viruela maté a los emperadores de Japén y de Birmania, asf como a reyes y reinas de Europa, alterando con ello dinastfas enteras, el dominio de pafses y alianzas (Hopkins, 1983). En el siglo xvi cayeron los imperios azteca, de México, e inca, del Peri, por un pufiado de conquistadores espafioles encabezados por Hernan Cortés y Francisco Pizarro, respectivamente, en gran parte como resultado de epi- demias de viruela y sarampién que diezmaron a los defensores indigenas. Casi todos los conquistadores habfan estado expuestos a estos virus en Europa, y por tanto estaban inmunizados (protegidos) contra sus efectos, pero los habitantes del Nuevo Mundo resultaron completamente vulne- tables. De hecho, ni la manifiesta superioridad técnica de los espafioles y las supersticiones de que Quetzalcéatl u otros dioses destruirian a los aborigenes, ni las alianzas de los espafioles con ciertos pueblos que habjan estado subyugados por los aztecas o los incas explican la victoria espafio- la. Las historias afirman que los aztecas, una vez incitados a la lucha, ata- caron ferozmente y derrotaron a los espafioles. Sin embargo, en visperas de que los aztecas arrojaran a los conquistadores de lo que hoy es la ciu- dad de México, matando a muchos mientras los dems hufan, se desaté una epidemia de viruela. Conforme se fue propagando por la ciudad (Thomas, 1993), no sélo los susceptibles guerreros aztecas morfan por centenares, sino que el efecto psicolégico de ver que los espafioles (quie- 1718 VIRUS, PESTES E HISTORIA nes combatfan supuestamente defendidos por un dios cristiano) resistfan a esta nueva enfermedad mientras que los defensores de los dioses aztecas perecfan por contagio, acabé por desmoralizar a los indigenas. Los azte- cas no podfan saber que la viruela era endémica en Europa, y que quienes habian estado expuestos a la viruela eran resistentes o inmunes a ulterio- tes infecciones de este virus. Mientras los espafioles quedaban inmunes, los aztecas, abrumados, interpretaron la muerte de su gente como un claro indicio de que el dios cristiano predominaba sobre sus propios dioses. Por tanto, una consecuencia directa de la peste de viruela fue el someti- miento y la posterior explotacién de los aborigenes americanos por los espafioles. Un segundo efecto més duradero fue la destruccién de las cul- turas aborigenes; al imponerse la cultura espafiola, millones de indios fue- ron convertidos a la fe cristiana. Se ha calculado que durante la Conquista espafiola mds de la tercera parte de la poblacién indigena murié victima del virus de la viruela. Ademas de favorecer el establecimiento del cristianismo en México y en toda la América Latina, los virus desempefiaron un papel importante en el incremento del trdfico de esclavos africanos a toda América. Los negros africanos son relativamente resistentes al virus de la fiebre amarilla, mien- tras que los caucsicos y los aborigenes americanos son mucho mds sus- ceptibles a ella. Y dado que muchos indigenas americanos habfan muerto de fiebre amarilla, quedaban muy pocos para trabajar los campos y las minas. Entonces los espafioles importaron esclavos negros para rempla- zatlos (Thomas, 1993). El resultado neto fue la expansidén de la im- portacién de esclavos negros a América (McNeill, 1976), irénicamente, el virus de la fiebre amarilla habia llegado inicialmente de Africa en los barcos mercantes y de transporte de esclavos. Posteriormente otros paises europeos, ademds de Espafia, establecieron colonias en América. Los franceses colonizaron Haitt y, habiendo obser- vado que los africanos resistfan a la infeccién de fiebre amarilla y por tanto eran trabajadores mds robustos, principalmente utilizaron mano de obra negra en sus plantaciones. Pero los virus volvieron a alterar la historia cuando los esclavos negros se rebelaron en los primeros afios del siglo xxx. Para sofocar ese levantamiento, Napoledn envié a Haitf a mds de 27 000 de sus mejores soldados. No pasé mucho tiempo antes de que la gran mayoria de estos franceses quedaran expuestos al virus de la fiebre amari-INTRODUCCION GENERAL 19 lla —transmitido por mosquitos— y murieran victimas de esta infeccién. Estas enormes bajas influyeron sobre la decisién de no arriesgar a mas soldados, que serfan necesarios para proteger otros territorios franceses en el Nuevo Mundo, y también fue una de las principales razones que mo- tivé a Napoleén a negociar la venta del territorio de Luisiana a los Esta- dos Unidos (Malone, 1970). También Inglaterra colonizé grandes zonas de América del Norte, que mds tarde Ilegarfan a ser los Estados Unidos y Canada. Durante la guerra revolucionaria, el gobierno colonial estadunidense envié un ejército con érdenes de arrebatar Canadé a los ingleses. Tras haber tomado Montreal, el ejército colonial, superior en ntimero, se puso en marcha para tomar la ciudad de Quebec, pero la viruela azoté sus filas. Después de enterrar a sus muertos en fosas comunes, el diezmado ejército estadunidense se retird en desbandada de Quebec (Gibson, 1937). El cuadro més general puede verse en los efectos ulteriores de los virus de la viruela, el sarampién y la fiebre amarilla. Algunos historiadores han rela- cionado las riquezas de los espafioles en el Nuevo Mundo con el inicial predominio de Espafia en Europa. Y sin embargo, la posterior decadencia de Espafia en la polftica europea es atribuida, por algunos, bdsicamente a la riqueza adquirida en América, la cual alimenté a una poblacién dada al ocio, que tardé mucho en adoptar la Revolucién industrial. Muy distinta habria podido ser la situacién si los aborfgenes no hubiesen sido suscepti- bles a las enfermedades Ilevadas por los espafioles. Los virus intervinie- ron, haciendo que Canada y los Estados Unidos nunca se unieran para formar un solo pais. Ademds, la compra de Luisiana —causada por los yirus— ofrecié a los Estados Unidos una oportunidad de aumentar su territorio por medio de una expansién sin precedentes al oeste, sin pre- cipitar un potencial conflicto geopolitico con Francia. Las secuelas de las infecciones virales desarraigaron a las culturas y pueblos originarios de la América Latina, remplazindolas por una cultura europea en que flore- cié el cristianismo. La mejora de los transportes y la introduccién de es- clavos negros en el Nuevo Mundo vinieron a ocupar el nicho creado por el virus de la fiebre amatilla. Pero, en aquel tiempo, ;quién habria imaginado que se pudiesen conte- ner esos antiquisimos azotes de la humanidad: la viruela y el sarampion? La viruela, después de diezmar a las antiguas poblaciones de México,20 VIRUS, PESTES E HISTORIA continué su obra destructora, hasta comienzos del decenio de 1940, por ejemplo, siendo culpable de la muerte de mds de 10 000 mexicanos por afio. Y sin embargo, la viruela ha sido erradicada hoy no sélo de México sino también del mundo entero, como resultado de los programas de vacuna- cién. La erradicacién del virus del sarampién también constituye un objetivo razonable, dado que ya ha sido controlado en casi todos los pai- ses industrializados. Se calcula que en 1970 el virus del sarampién infecté a 130 millones de personas, matando casi a ocho millones. Hoy, en los paises del Tercer Mundo, el virus del sarampion infecta anualmente a casi 40 millones de personas, con un {ndice de mortalidad que se acerca al millén. El virus de la poliomielitis es relativamente nuevo. Hasta el siglo xix no hay registros de epidemias de polio, pero este mal tuvo una creciente incidencia durante el siglo xx (Paul, 1971). En cierto momento, la infec- cién por virus de poliomielitis fue culpable de la quinta parte de las muertes causadas por enfermedades agudas en Suecia (Gard, 1954). Nadie habria adivinado por entonces que la poliomielitis estarfa hoy con- trolada o que su erradicacidn en todo el planeta seria un objetivo de la Organizacién Mundial de la Salud para el afio 2000. De manera similar, gracias a la vacunacién, el virus de la fiebre amarilla ya no causa desola- cién y temor como en otro tiempo. Estos triunfos de la medicina reflejan los logros que estén a nuestro alcance cuando los hom| res de ciencia y las agencias gubernamentales dedican sus recursos para resolver problemas de salud. En contraste con estos virus, hoy dominados, han aparecido nuevas pestes de proporciones aterradoras. Hoy se dice que el virus de la inmu- nodeficiencia humana (vrs) ha infectado a casi 100 millones de personas. Y no contamos con un tratamiento satisfactorio para contener perma- nentemente este mal. No hay vacuna para prevenirlo y no se sabe de curas espontdneas. Estén surgiendo otras pestes, Las fiebres hemorrdgicas hicieron su for- midable aparicién en la segunda mitad del siglo xx, manifiestas en todos los continentes, y con terribles indices de mortalidad, han causado in- contables victimas. En la actualidad los virus de ébola, hanta y lassa causan el mismo temor que en otros tiempos provocaron la fiebre amarilla, la poliomielitis y la viruela. Y acaso esté tegresando una peste ya vieja, un tipoINTRODUCCION GENERAL es de virus de influenza que maté a mds de 20 millones de personas entre 1918 y 1919: ms victimas que las de toda la primera Guerra Mundial. Yen ultimo lugar de la lista aparece el temor de que la carne de tes in- fectada por la enfermedad de las vacas locas esté causando demencia entre los seres humanos; sin embargo, sigue siendo discutible tanto la probabi- lidad de una epidemia como que el agente que la causa sea un virus. Para ayudar al lector a comprender cémo las epidemias del pasado fue- ron primero detectadas y luego controladas pese a innumerables dificul- tades, en los dos capitulos siguientes analizamos en forma somera los principios de la infeccién viral y su curso. En el capitulo m se define lo que es un virus, cémo se multiplica y cémo causa enfermedades. En el tercer capitulo analizamos cémo el sistema inmunolégico humano com- bate los virus, bien rechazando las infecciones, bien estimulado por medio de vacunas para prevenir las enfermedades virales. Los cap{tulos u y lll se recomiendan sobre todo a los interesados en virologfa e inmunologia. Los lectores no especialistas pueden pasar directamente al capitulo 1v. El saber cémo se idearon y crearon las vacunas nos ayuda a explicar por qué es tan dificil desarrollar una vacuna para el viii, y los pasos necesarios para atacar y combatir con éxito una infeccién viral. El equilibrio de poder entre cualquier virus y el “huésped” al que infecta refleja la fuerza o virulencia del virus y la resistencia o susceptibilidad del huésped. Los lectores de este libro encontraran en él a las principales personalida- des que fueron los cazadores de microbios en la lucha contra el sarampién, la viruela, la fiebre amarilla, la poliomielitis, la fiebre de lassa, el ébola, los hantavirus, el vr, la influenza y las encefalopatias espongiformes. La his- toria de los virus y de la virologia también es la historia de los hombres y mujeres que dedicaron sus vidas a combatir estas enfermedades. La con- quista o el contro! de cualquier enfermedad requiere los esfuerzos de mu- chos. Sin embargo, varias personas que alcanzaron la fama identificando, aislando 0 curando infecciones virales, han sido consideradas héroes por la historia. En este libro también se examina la labor de los investigadores médicos que, con el tiempo, lograron relacionar ciertas enfermedades con virus especificos, lo que produjo su control final, Y dado que estos cientifi- cos —virdlogos— son humanos, inevitablemente surgieron conflictos entre ellos, algunos de los cuales se narran aqui. La historia de la virologfa quedarfa incompleta si no se describieran las22 VIRUS, PESTES E HISTORIA politicas y supersticiones suscitadas por los virus y las enfermedades por ellos causadas. Por ejemplo, la milicia y ciudadanos armados trataron de impedir que multitudes aterrorizadas huyeran de la ciudad de Memphis en 1878-1879 durante una epidemia de fiebre amarilla; que otros abando- naran la ciudad de Nueva York en 1916 por temor a la poliomielitis; y de que abandonaran Zywitheba, Zaire (rebautizada como Republica del Congo en 1997), en 1995 para escapar del ébola. Asf, entrelazados en la urdim- bre de la historia de las pestes virales se encuentran el temor, la supersti- cién y la ignorancia del hombre. Ademds, podemos considerar cémo la poblacién de un pafs como los Estados Unidos pudo unirse en una cru- zada para prevenir la poliomielitis, y sin embargo cayé en una controver- sia al tratar de contener la difusién y los sufrimientos causados por el vi. Aunque usted no lo crea, una similar falta de apoyo de los paises indus- trializados, incluidos los Estados Unidos, en un tiempo obstaculizé los planes iniciales para erradicar la viruela (Henderson, 1996).Il. INTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA VIROLOGIA Perer Mepawak, virdlogo que recibié el premio Nobel de medicina y fisiologia en 1960, definid el virus como un pedazo de dcido nucleico rodeado por malas noticias (Medawar y Medawar, 1983). Cierto, los virus no son més que un punto de material gen¢tico: una especie particu- lar de dcido nucleico (ADN 0 ARN segmentado o no segmentado) y una cubierta hecha de moléculas de protefna. Los virus se multiplican de acuerdo con la informacién contenida en este 4cido nucleico. Todo lo que no sea ADN 0 ARN es prescindible y sirve basicamente para asegurar que el dcido nucleico viral Ilegue al lugar correcto del tipo adecuado de célu- las del organismo del huésped, porque los virus no pueden multiplicarse mientras no hayan invadido una célula viva. Los virus penetran en todas las formas celulares de vida, desde plantas y animales hasta bacterias, hongos y protozoarios. Virus, plantas y animales forman los tres grupos principales que engloban a todos los seres vivos. Los virus que carecen de paredes celulares son pardsitos necesariamente y, para multiplicarse, dependen de las células a las que infectan. Los virus tienen relativamente pocos genes en comparacién con otros organismos. El virus del sarampién, el de la fiebre amarilla, el de la polio- mielitis, el de la fiebre de lassa, el del ébola y el hantavirus, asf como el virus de inmunodeficiencia humana (vrH) tienen menos de 10 genes cada uno, mientras que un virus de viruela puede contener entre 200 y 400 genes. Estos ntimeros pueden compararse con los 5000 a 10 000 genes de la bacteria mds pequefia, y los aproximadamente 80000 a 100000 genes de un ser humano. Se ha argumentado que el Acido nucleico de los virus evolucions a par- tir de genes de células normales. Por medio de las alteraciones provocadas por mutacién, reacomodo y recombinacién, los virus acaso hayan hecho evolucionar su propia estructura genética. Tal vez algunos de los virus se quedaron dentro del huésped parental a partir del cual evolucionaron, 23, UNIVERSIDAD DE BIB24 VIRUS, PESTES E HISTORIA Viruela Sarampién Lassa Hanta 8 VIH Polio Fiebre amarilla Ebola Figura 1.1. Los virus tienen distintos estilos de vida y han evolucionado en una variedad de formas y tamanos para depositar su material genético, Aqui aparece wna comparacién, a escala, de los diversos virus analizados en este libro. Los virus va- rian desde los mds pequefios, el virus de la polio, hasta los mds grandes, el de la viruela. creando relaciones simbiéticas 0 casi simbidticas. Pero al pasar los virus de una especie de huésped a otra, 0 al modificarse formando nuevas mez- clas genéticas, estos virus antes simbiédticos tal vez alcanzaron un alto nivel de virulencia. Los investigadores sospechan que el virus del moqui- Ilo, en los perros, o el virus de la peste bovina, en las ovejas, acaso hayan intercambiado especies para entrar en los seres humanos, en los que se modificaron lo suficiente para convertirse en el virus del sarampidn, Esto se ha postulado porque las secuencias gendémicas del virus del moquillo canino, el de la peste bovina y el del sarampién tienen més secuencias en comin que otros tipos de virus. Es probable que tales interrelaciones entre estos tres virus ocurrieran en una época en que, por primera vez, numerosas poblaciones humanas vivieron en gran proximidad con ani- males domésticos. Un acontecimiento similar tal vez haya capacitado a virus de simios (monos) para infectar a seres humanos, y asf convertirse en el ‘IH y Causar SIDA. De hecho, cada vez que un virus se encuentra con un organismo con el que no estd familiarizado, el virus puede sufrirINTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA VIROLOGIA 25 mutaciones miiltiples y surgir, a la postre, como variante que produce wna grave enfermedad nueva. Para conservar su naturaleza y multiplicarse, un virus debe dar una serie de pasos. En primer lugar, el virus establece contacto con la célula a la que va a infectar y luego se adhiere a su superficie. Una funcién impor- tante de la membrana plasmatica o “piel” exterior de las células nucleadas consiste en actuar como barrera contra virus infecciosos. Y sin embargo, los virus a menudo pasan a través de esta membrana para introducir su material genético y sus protefnas accesorias al citosol de la célula (com- partimiento interno). Luego, el virus penetra en el interior de la célula, suprimiendo su propia envoltura exterior. Posteriormente, el virus em- plea sus estrategias, en evolucién, para expresar sus genes, replicar su genoma (conjunto de genes colocados en el orden y la orientacién correc- tos) y ensamblar sus componentes (4cidos nucleicos y proteinas) en co- pias multiples o progenie (descendientes). Una vez completada esta secuencia, los virus maduros formados durante el proceso de multiplica- cién abandonan la célula infectada. Por lo general, la adherencia y el ingreso de los virus en las células dependen tanto de las actividades de la célula huésped como de las pro- piedades de genes virales seleccionados. En su superficie, la célula tiene unos receptores a los que se adhieren los virus, y se unen con proteinas que han evolucionado con ese propésito especifico. La célula también debe aportar el mecanismo para la penetracién viral después de ocurrida la unién, y para el camino interno que recorren los virus hasta llegar a los sitios del citoplasma o nucleo de la célula en que pueden darse los proce- sos de multiplicacién. Como se describié antes, la adherencia o unidn de una protefna viral (especificamente una secuencia de aminodcidos dentro de tal proteina) a un receptor de la célula es el primer paso que inicia la infeccién de una célula. La distribucién exclusiva de ciertos receptores, o bien su limita- cién a unos cuantos tipos de cdlula o, en cambio, su vasta variedad de muy diversos tipos de células, determinan cudntas puertas de entrada existiran para un virus. Ademis, los tipos de células con tales receptores y la capacidad de multiplicar un cierto virus a menudo determinan la gra- vedad de la enfermedad que puede causar y la distribucién de las areas (6rganos, tejidos, células) en el cuerpo afectado, asi como el potencial de26 VIRUS, PESTES E HISTORIA recuperacién del huésped. Por ejemplo, las infecciones de células neuro- nales en el sistema nervioso central, que son irremplazables, o de las célu- las del corazén, cuya funcidn es esencial para la vida, son mds ominosas que la infeccidn de células cuténeas, que son menos criticas para la super- vivencia y son remplazables. Un ejemplo de receptor celular es la molécula llamada CD4,' que abunda en las superficies de algunos linfocitos (glébulos blancos) deriva- dos del timo (células T CD4*). La molécula CD4 también est4 presente, pero abunda menos, en los macréfagos monocitos (los macréfagos son células que combaten la infeccién, una forma activada de monocitos) en la sangre y en ciertos tejidos del organismo. La molécula CD4, con la cooperacién de ciertas moléculas quimioquinas (que atraen a las células), es la receptora del viz. Dado que el receptor CD4 aparece en relativa- mente pocos tipos de células, el vez puede infectar sdlo limitados sitios del organismo (Hirsch y Curran, 1990; Sattentau et al, 1986). En con- traste, una molécula denominada CD46, receptora de la célula del virus del sarampién, aparece en muchos tipos de células (Naniche et al, 1993; Dorig e¢ al., 1993; Manchester et al, 1994; Johnstone et al, 1993). La CD46 se encuentra en células epiteliales, que forran muchas cavidades, entre ellas la nariz, la faringe, el tracto respiratorio y digestivo; en células endoteliales que cubren los vasos sanguineos; en linfocitos/; macréfagos y en las neuronas. La presencia comiin de los receptores CD46 se correla- ciona con la difundida multiplicacién del virus del sarampién durante la infeccibn. Ademds de tener acceso a través de receptores especificos de las células, los virus pueden entrar en ellas por otros medios. Cuando un agente aje- no compuesto de protefnas extrafias al organismo (antigenos), como un virus, entra en el organismo, una respuesta defensiva del huésped pro- duce anticuerpos que se unen al antigeno en un intento por suprimirlo, Dado que los anticuerpos tienen una forma parecida a la de la letra “Y”, pueden unirse a las células de dos maneras distintas. En primer lugar, por medio de sus brazos (las dos partes superiores de la “Y”), los anticuerpos emplean un sitio combinatorio (el llamado sitio FAb’2) para interactuar 1 CD son las siglas de chuter of differentiation o cluster determinant, expresién que da nombre a moléculas de la membrana celular con base en las cuales se clasifican los leucocitos en subgrupos. (N. del T)INTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA VIROLOGIA. a7 especificamente con los antigenos sobre las células. En segundo lugar, con una parte de su tallo (la parte inferior de la “Y”), llamada regién F., las moléculas de anticuerpos pueden unirse con receptores (receptores F_) en ciertas células. Después, los anticuerpos producidos por el sistema inmune del huésped contra los antigenos virales, unen a esos antigenos complejos virus infeccioso-anticuerpo (Oldstone, 1975). Al unirse a la célula por medio del receptor F., el virus como parte del complejo virus- anticuerpo puede entrar en esa célula aun cuando su superficie no con- tenga un receptor especifico para el virus. fo todas las células que se unen y aceptan un virus tienen la maquina- ria apropiada para multiplicar ese virus. Por consiguiente, el unirse a un receptor y el ingreso de un virus en una célula tal vez no den por resultado una produccién de progenie. En resumen, la susceptibilidad de una célula especffica a un virus depende al menos de tres factores. Primero, en la célula debe estar presente un receptor funcional. En segundo lugar, debe existir una proteina viral especifica, o secuencia dentro de la protefna, para unirse al receptor de la célula. En tercer lugar, la célula debe poseer la maquinaria requerida para ayudar a la multiplicacién del virus. El paso posterior a la adhesién, en el que los virus pueden penetrar en una célula, es un proceso activo y depende de la energia. Pocos segundos después de la unién/adhesién, la penetracién tiene lugar, ya sea por un movimiento de todo el virus a través de la membrana plasmitica de la célula, proceso llamado fagocitosis (mds especificamente, endocitosis), de modo que la particula viral es contenida dentro de una vacuola o com- partimiento de la célula, o bien por fusién de la membrana de la célula con la envoltura externa del virus. Después de la penetracién, el virus se des- prende de su capa protectora de protefna y libera sus acidos nucleicos virales. Este procedimiento va seguido por la replicacién del genoma vi- ral, durante la cual el equipo productor de proteinas de la célula huésped realmente sintetiza nuevos virus: su progenie. Para producir cantidades abundantes de sus propias proteinas, los virus deben crear estrategias que ofrezcan ventajas para sintetizar los materiales virales en lugar de los materiales de las células huésped. Los virus logran esta hazafia ya sea anu- lando la capacidad de la célula para formar sus propios productos, o bien confiriendo una ventaja selectiva a la fabricacién de los productos virales. Por cualquier camino, una vez que se forman el genoma y las protefnas28 VIRUS, PESTES E HISTORIA virales, se einen como virus de progenie multiple, maduran y abando- nan la célula infectada. Los virus individuales han hecho evolucionar pro- cesos tinicos y los han “patentado” para triunfar en este proceso. Una vez formados como partictila madura, los virus muestran formas y tamafios caracteristicos. ¢C6mo causan la enfermedad los virus? Conocemos tres caminos dis- tintos (Oldstone, 1987 y 1993). En el primero, el virus 0 sus proteinas son directamente téxicos para una célula. En este caso, el virus mata a la célula huésped. En algunos virus, este proceso sirve para liberar particulas virales del interior de una célula al medio circundante. Un segundo mecanismo proporciona al virus los medios para no matar a la célula, pero sf para alterar su funcién. Por este medio, la sintesis de un producto importante de una célula es reducida o aumentada. Por ejemplo, la infec- cién de un virus no letal en las células que producen la hormona del cre- cimiento puede disminuir la cantidad de esta hormona. Como resultado, el huésped deja de crecer y desarrollarse normalmente. El tercer modo en el que puede haber dafio y enfermedad a causa de una infeccidn viral es mediante la participacidn de la respuesta inmune del huésped. Como se verd en el capitulo in, la respuesta inmune a los virus se genera para que las células infectadas se liberen de la progenie del virus y para suprimir virus infecciosos de la sangre y otros fluidos del organismo. Al destruir las células viralmente infectadas, el sistema inmune puede dafiar tejidos que son bdsicos para la sana funcidn del cuerpo. Ademés, pueden formarse complejos virus-anticuerpo inmunolégicos, que después pueden deposi- tarse o quedar atrapados en los rifiones y los vasos sangu{neos, que a su vez quedan dafiados. De este modo la respuesta inmune, habitualmente protectora, se transforma en destructiva. Al estudio de tales procesos se le llama inmunopatologfa. El equilibrio entre los procesos protectores y los destructivos del sistema inmune es responsable, en gran parte, de los sin- tomas clinicos (lo que el o la paciente dice sentir) y los signos (lo que encuentra el médico) que acompafian a una infeccién viral. {Como fueron reconocidos los virus como peligrosos para la salud? Aunque las enfermedades virales eran conocidas desde la Antigiiedad, s6lo se identificaron los virus como agentes infecciosos hasta finales del decenio de 1890. A mediados del siglo x1x se descubrieron las bacterias, y ésa fue la épocaINTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA VIROLOGIA 29 r , } | Ficura 11.2, El filtro del tipo Pasteur-Chamberland, conectado a una bomba de mano y empleado en el Instituto Pasteur a finales del siglo xix. Ficura 11.3. Louis Pasteur, quien junto con Robert Koch funds la disciplina de la microbiologta. Pasteur también atenud la virulencia de varios agentes infecciosos, entre ellos el virus de la rabia, para fabricar vacunas.30 VIRUS, PESTES E HISTORIA de la labor pionera de Louis Pasteur, Robert Koch y sus colegas. Durante ese periodo se desarrollé el proceso de cultivo en laboratorios con la fina- lidad de hacer crecer bacterias a voluntad, para después fijarlas en placas de cristal, tefiirlas, y observarlas con el microscopio. Las bacterias se aisla- ban en filtros con tamafios especfficos de poros, los cuales permitfan calcular el tamafio de la bacteria. Después de su identificacién se pudie- ron relacionar bacterias espectficas con estados patoldgicos particulares. Este fue el marco en que se descubrieron los primeros virus. Poco antes de empezar el siglo xx, Dmitri Iosifovich Ivanovski (Ivanovski, 1899), en Rusia, y Martinus Beijerinck (Beijerinck, 1899), en Holanda, demostra- ron que el material causante de una enfermedad de las plantas del tabaco en lugar de quedar retenido en el filtro pasaba a través de los poros de un filtro Pasteur-Chamberland sin perder su capacidad infecciosa. Los inves- tigadores descubrieron que este residuo soluble de la filtracién de algin modo podia crecer en hojas de tabaco sanas. Su resultado fue el primer informe del virus de una planta, el virus del mosaico del tabaco. De manera similar, Friedrich Loeffler y Paul Frosch (1898), en Alemania, lle- garon a la conclusién de que el agente que causaba la fiebre aftosa en las vacas también pasaba a través de filtros de porcelana, e inducfa sintomas de enfermedad al ser inoculado en reses antes saludables. Estas observa- ciones, sumamente discutidas en su época, sentaron las bases para definir a los virus como entidades subcelulares que podian causar distintas for- mas de destruccién de tejidos que, a su vez, eran sefiales de enfermedades especificas. La mayorfa de las infecciones virales son reconocidas como enfermeda- des agudas. Es decir, el virus causante penetra en el organismo, se multi- plica en uno o mis tejidos y se difunde localmente por medio de la sangre oa lo largo de los nervios. El periodo de incubacién, que es de dos dfas a dos o tres semanas, va seguido por signos y sintomas de enfermedad y dafio de tejidos, sea local o generalizado. Los virus se pueden aislar de la sangre del paciente (suero 0 glébulos blancos y rojos) o de las secreciones por un breve tiempo, poco antes y después de que aparezca el sintoma. Mas adelante, el huésped infectado se recupera de la infeccién, y a menu- do goza de inmunidad vitalicia contra ese virus, o fallece durante la fase aguda de la enfermedad. Las infecciones agudas son muy distintas de las infecciones crénicas,INTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA VIROLOGIA 3L Ficura 11.4. Friedrich Loeffler (derecha) y su maestro y mentor Robert Koch (iz- quierda), quienes junto con Louis Pasteur _fundaron el campo de la microbiologia. Loeffler y Frosch aislaron el primer virus animal, el de la fiebre afiosa, en 1898. ER virus se distinguié de las bacterias por su capacidad para pasar a través de un filtro Pasteur-Chamberland. Infeccién aguda (viruela, sarampién, fiebre amarilla, polio, ébola, lassa, banta) Tiempo (dfas) ——> Infeccién crénica / persistente (viH) Cuantificacidén de un virus infeccioso Tiempo (afios) ——> Figura 11.5. Las infecciones causadas por virus son diferentes, algunas son agudas, y el resultado se decide en una o dos semanas; otras, como la producida por el viz, por lo general siguen un curso de infeccibn de afios en el huésped humano. La zona negra indica la presencia de virus.A VIRUS, PESTES E HISTORIA ya que en estas tiltimas la respuesta inmune no logra suprimir completa- mente del organismo a los virus, y estos residuos persisten durante meses 0 afios, como en el caso de la infeccién del vii, en la que los virus pue- den reaparecer con fuerza a lo largo del prolongado curso de la infeccién. Aunque todos los componentes (anticuerpos y células T) de la respuesta inmune se generan durante la infeccién del vin, y durante un periodo considerable la carga viral es marcadamente reducida, la respuesta no es capaz de poner fin a la infeccién. Entonces, durante la etapa terminal de la enfermedad la capacidad de respuesta de las células T declina o desapa- rece, con lo que se produce una fuerte carga viral. La figura 1.5 muestra las diferencias entre la infeccién aguda y la crénica. En el siguiente capi- tulo describiremos cémo est4 constituida la respuesta inmunolégica y cémo ataca a los virus.III. INTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA INMUNOLOGIA EXISTE UNA CONFUSION en la interpretacién del término “inmunidad”, porque en general la gente suele interpretarla como la capacidad de evitar una enfermedad; pero el cientifico de la medicina sabe que sf ocurre una infeccién, aunque en una forma benévola, que excluye todas las conse- cuencias graves 0 que pudiesen poner en peligro la vida. Los antigenos son proteinas de virus y bacterias que desencadenan una respuesta inmu- ne, y el resultado de una respuesta inmune satisfactoria es la inmunidad: proteccién contra la repeticién de una enfermedad causada por un tipo especifico de virus o bacteria (Whitton y Oldstone, 1996). El sistema inmune ha evolucionado para enfrentar un gran ntimero y diversidad de sustancias ajenas concebibles, es decir, antigenos. Una consecuencia del ingreso y la multiplicacién de virus en un organismo —el huésped— es la fabricacién de antigenos virales que, las mas de las veces, provocan una respuesta inmune del huésped. El éxito de este sis- tema define la capacidad de supervivencia de un organismo. Ademés, el sistema inmune tiene que discriminar entre los antigenos ajenos, como las protefnas virales, y aquellos antigenos que son propios (por ejemplo, hormonas como la insulina y protefnas celulares que forman los musculos). Después de una exposicién inicial a una infeccién viral, o durante la fase aguda, se establece una carrera entre el virus, que va multiplicdndose con rapidez, y el sistema inmune del huésped, que primero funciona para limitar la cantidad del virus que se produce y después para limpiar de virus al huésped. Lo que est4 en juego es que el virus pueda multiplicar- se. Para combatir al virus, el huésped moviliza y emplea muchas armas, tanto respuestas inmunes especificas como no especificas. Los factores no espectficos son los primeros en combatir al virus y a las células que infec- ta. En este grupo debemos incluir a las células linfoides denominadas asesinas naturales, los macréfagos fagociticos —grandes células que 33,34 VIRUS, PESTES E HISTORIA ingieren o se comen a los virus— y a las protefnas de-la sangre, llamadas factores complementarios, que son capaces de interactuar con los virus y también destruir células. Sin embargo, los principales combatientes con- tra los virus son los que intervienen en la respuesta inmune especffica, particularmente los anticuerpos y los linfocitos T (que definiremos mds adelante). Estos componentes estan precondicionados por las vacunas " para tener una rapida respuesta cuando el huésped esta expuesto por pri- mera vez a una infeccién viral (Whitton y Oldstone, 1996). En los casos del virus de sarampién, viruela, fiebre amarilla, poliomielitis, fiebre hemorrdgica e influenza, la generacién de respuestas inmunes especfficas de antfgenos mediante anticuerpos, células T CD4 y linfocitos T citoté- xicos (CTL), pone fin a la infeccién. La respuesta inmune especffica del huésped contra los virus est4 a cargo tanto de los anticuerpos como de los CTL. A menudo es en menos de 10 0 14 dias que se define claramente el triunfador en la catrera entre un virus y su huésped. Si triunfa la respuesta inmune, los virus quedan inactivos, y el huésped sobrevive con inmuni- dad contra el virus causante de la enfermedad. En cambio, si la respuesta inmune es superada, la infeccién viral aguda termina en la muerte del huésped 0 en una infeccién crénica. Durante la infeccién crénica, la escala de tiempo de la enfermedad se prolonga, y la multiplicacién viral puede continuar pese a una respuesta inmune que, por definicién en esta situacién, es incapaz de poner fin a la infeccién y suprimir el virus. En contraste con la breve duracién de la infeccién agu- da, esta situacién de prolongacién se manifiesta, por ejemplo, durante la infeccién de vi. El curso de la infeccién de viii es el siguiente. Poco después de que el vi penetra en las células de un huésped y se multiplica, una vigorosa res- puesta inmune genera CTL, y esta respuesta estd relacionada directamente con una baja de la carga viral del huésped. También se genera una res- puesta con anticuerpos aunque aparece, en su mayor parte, después de la reduccién de la carga viral. Reduccidn pero no eliminacién son las pala- bras clave, porque incluso la respuesta combinada de vigorosos CTL y anticuerpos no logra terminar con la infeccién de vin. En cambio, los CTL anti-v, asf como los anticuerpos anti-viH, coexisten ahora con el virus. Mas avanzado el curso de la infeccién de vii, los CTL anti-vnaINTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA INMUNOLOGIA 33 pierden efectividad, la carga viral aumenta, y el paciente se aproxima a la muerte. La pérdida de actividad de los CTL, ya avanzada la infeccién de vin, probablemente es resultado de la creciente pérdida de células CD4 cooperadoras/inductoras, las cuales se cree son necesarias para mantener la actividad de CTL durante periodos prolongados y, tal vez en parte, por recién generados virus variantes que no fueron reconocidos por los CTL. En contraste, en la infeccién aguda una vigorosa respuesta de CTL y anticuerpos suprime todos los virus. La vacunacién es la estrategia médica que estimula el sistema inmune para protegerlo contra un agente patoldgico especifico, antes de estar expuesto a él. Provocar una respuesta inmune antes de que ocurra una infeccién viral natural es algo que acttia para “programar” la memoria inmune, de modo que las células que intervienen en la potencial res- puesta inmune antiviral estén preparadas y alertas. Cuando se enfrentan al virus infeccioso con toda su fuerza, estas células ya preparadas reaccio- nan con prontitud y con mayor intensidad que las no preparadas, inten- sificando asf la capacidad del huésped para combatir con éxito y conte- ner la infeccién. A lo largo de la historia se han seguido tres caminos distintos en la creacién de vacunas antivirales. El primero es emplear vacunas de “virus vivo”, que habitualmente son preparadas mediante el paso del virus a un animal y cultivo de tejido, o tan sdlo a cultivos de tejido, lo que reduce la capacidad del virus para causar enfermedades. Este proceso, llamado ate- nuacién, produce una forma del virus que tiene la potencia necesaria para causar una respuesta inmune, pero no la suficiente para provocar una enfermedad. Tal virus vivo (activo) y atenuado es puesto a prueba inicialmente en modelos animales y después en voluntarios humanos. Tal fue el método seguido para obtener las eficaces vacunas contra el saram- pion, la viruela, la fiebre amarilla y la poliomielitis. En el segundo méto- do el virus causante de la enfermedad es inactivado (y esencialmente muerto) mediante el uso de un producto quimico como la formalina. Luego se hace una prueba al virus inactivado, para ver su capacidad de causar una respuesta inmune como antes. La vacuna Salk contra el virus de la poliomielitis es un buen ejemplo de este enfoque. La tercera opcién consiste en la preparacién de una yacuna de subunidades, recombinante, o vacuna de apn. La eficaz vacuna contra el virus de la hepatitis B es36 VIRUS, PESTES E HISTORIA ejemplo de una vacuna recombinante; otras vacunas de subunidades y de ADN actualmente estdn en andlisis experimental pero no ha habido sufi- cientes pruebas clinicas para darles un uso general. Las células procesan a los virus activos de manera distinta que a los vi- tus inactivos. El procesamiento de’sus antigenos por las células sigue dos caminos distintos, llamados de clase 1 y de clase 11 (Whitton y Oldstone, 1996). En el sistema de clase 1, los antfgenos que hay dentro de las célu- las a partir de virus activos que se multiplican (virulentos o atenuados) son descompuestos en componentes mds pequefios Ilamados péptidos. Segtin varios pardmetros fisicoquimicos, algunos de estos péptidos anti- génicos se unen a nichos o huecos dentro de protefnas de células del sis- tema inmune (llamadas protefnas de clase 1 del complejo principal de histocompatibilidad [muc, del inglés Major Histocompatibility Com- plex]), y entonces viajan a las superficies de las células y ahf esperan a ser reconocidos por los CTL mediante su receptor CD8 (CD8*). El camino de la clase m fundamentalmente maneja a los antfgenos que inicialmente estén fuera de la célula. Estos antigenos (habitualmente virus inactivos o toxinas) entran en la célula (endocitosis) por medio de la fagocitosis, y la protefna se descompone en péptidos dentro de vesfculas, donde se une con las protefnas del huésped (Ilamadas de clase 11 del muc). El com- plejo se presenta entonces en la superficie de una célula, en espera de ser reconocido por las células T portadoras de moléculas CD4* (como se describié en el capitulo 1). En resumen, la clave es la ubicacién en que se encuentra el antfgeno. Los antigenos virales sintetizados dentro de las células se unen a proteinas de clase 1 del tic, mientras que los capturados fuera de las células se adhieren a proteinas de clase 11 del muxc. Aunque esta divisién no es abso- luta, sf constituye una buena generalizacién. Comunmente, las vacunas hechas a partir de virus inactivos no necesariamente inducen una buena respuesta por parte de los CTL CD8*, y la inmunidad asf inducida no es tan duradera como la de la'vacuna atenuada. ¢Qué son estas células T CD8* y CD4*? La T quiere decir derivada del timo, y CD8* o CD4* indican moléculas especificas en sus superficies. El timo es una gldndula de dos Iébulos del sistema linfoide, situada sobre el corazon y debajo del esternén. Los linfocitos formados en la médula éseaINTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA INMUNOLOGIA. 37 (células troncales hemopoyéticas)! viajan y entran en el timo, donde son educados (maduran) y luego seleccionados para volverse células T CD8* o CD4*. Las células T CD8* funcionan como células de vigilancia y ase- sinas, lo que explica su nombre: “linfocitos T citotéxicos” (CTL). Viajan alo largo de los vasos sanguineos y merodean entre los tejidos por todo el cuerpo buscando células que sean ajenas (no propias), a las que recono- cen porque expresan proteinas virales 0 porque se han transformado como resultado del cdncer. Los CTL CD8* reconocen entonces, atacan y matan a tales células. Las células T CD4* habitualmente desempefian una funcién distinta. Liberan materiales solubles (proteinas) que ayudan o inducen a los linfocitos B derivados de la médula ésea (que no tienen maduraci6n timica) a diferenciarse y formar anticuerpos. Los linfocitos T CD4* también ayudan a los linfocitos T CD8* y macréfagos, lo que caus6 su designacién como células T de cooperacién/induccién (Whitton y Oldstone, 1996; Nassal, 1993; Koszinowski et al., 1991; Doherty et al., 1994; Biron, 1994). También liberan factores solubles (citocinas) que asi- mismo participan en la supresién de una infeccién viral. Los linfocitos T se valen de sus receptores de superficie celular para interactuar con fragmentos de proteina o péptidos del antfgeno viral. Las células T interacttian con los péptidos virales adheridos a moléculas del MHC en la superficie de las células infectadas. Estas proteinas del muc en realidad llevan los péptidos virales a las superficies de las células. De este modo, los linfocitos T buscan antfgenos ajenos (en este caso, antigenos virales: péptidos derivados de la protefna viral) en la superficie de las células infectadas que estdn siendo parasitadas por el virus. Una vez que la célula T reconoce que la célula infectada es “ajena” (contiene virus), queda activada y, o bien mata directamente a la célula infectada o libera algunos factores solubles (linfocinas, citocinas) que alertan e inducen a otras células del huésped a entrar en combate. Ademds, algunas de estas citocinas pueden interferir directamente con la multiplicacién viral (Whitton y Oldstone, 1996; Koszinowski e¢ a/., 1991; Biron, 1994). Por tales medios queda inhibida la difusidn del virus y se suprime el foco de la infeccién. 1 Células indiferenciadas que dan lugar a un linaje, en este caso particular se alude a las células mds primitivas de la médula 6sea, de las que se derivan los diversos tipos de células globulares. (Nydel R. T)38 VIRUS, PESTES E HISTORIA Las respuestas de anticuerpos y CTL dependen de los linfocitos, que se originan en las células troncales hemopoyéticas durante el proceso de for- macién de la sangre (Nossal, 1993). Los anticuerpos y los CTL represen- tan los dos brazos de la respuesta inmune especffica al antigeno, y ambos desempefian papeles importantes al combatir la infeccién. Existe una plasticidad integral en la inmunidad general, de tal modo que la contri- bucién relativa de cada brazo de la respuesta inmune varia de acuerdo con el virus infectante. Los anticuerpos reaccionan principalmente con virus en los fluidos del organismo y, por tanto, son més eficaces en cuan- toa limitar la difusién del virus por la sangre 0 en los fluidos cerebroespi- nales que irrigan el cerebro y la médula espinal. De este modo, los anti- cuerpos reducen el contenido de virus en el huésped y disminuyen su capacidad de infectar, reduciendo asi el ntimero de células infectadas. Sin embargo, la labor principal de los CTL es la erradicacién de células infec- tadas por el virus y su eliminacion. Al suprimir las células infectadas, los CTL eliminan las fabricas que producen la progenie viral. Y al reducirse el numero de partfculas virales liberadas se facilita la labor de los anti- cuerpos. Los anticuerpos son grandes moléculas proteicas. Se precipitan sobre los virus y los neutralizan mediante uno de diversos mecanismos: 1) los anticuerpos pueden recubrir o bloquear la proteina externa de anclaje del virus que se adhiere a los receptores de una célula ¢ inicia el ingreso viral en la célula; 2) los anticuerpos pueden acumular o unir virus de tal modo que se reduzca el niimero neto de particulas infecciosas; o 3) con ayuda de algtin complemento, un grupo de protefnas en la sangre, los anticuer- pos pueden llevar a cabo la lisis (desintegracién) de los virus (Oldstone, 1975). Cada molécula de anticuerpo generada acttia en un antigeno especifico o molécula del virus. El huésped tiene la capacidad de sinteti- zar miles de millones de diferentes anticuerpos mediante los genes que determinan su fabricacién. Los anticuerpos son hechos por linfocitos B, llamados asf por su fuente, que es la médula ésea (bone marrow) (Nossal, 1993). Los linfocitos B son pequefios linfocitos en reposo, con niicleos grandes, que virtualmente lle- nan estas células, de modo que hay poco citoplasma. Cuando algiin virus 0 protefna viral es encontrado por un linfocito especifico con un receptor preconcebido para el anticuerpo que corresponde a la estructura protefnicaINTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA INMUNOLOGIA 33 del virus, el linfocito se estimula para dividirse y aumenta la cantidad de citoplasma que compone el volumen de la célula. Esta extendida fabrica de citoplasmas entonces crea anticuerpos destinados a interactuar con el virus que estimulé su produccién y exporta estas moléculas de anticuerpos al entorno inmediato. Uno de tales linfocitos B asf activados puede produ- cir 100 millones de moléculas de anticuerpos antivirales por hora. Las células T CD4* pueden, en casos especiales, funcionar también como células citotéxicas. A la inversa, las células CD8* pueden liberar moléculas solubles de modo que también tengan una actividad cooperati- va/inductora, aunque su funcién basica consiste en reconocer y destruir las células infectadas por virus. Un CTL CD8* puede matar cinco o mds célu- las viralmente infectadas en slo dos minutos. Ademds, los CTL pueden reconocer a los péptidos virales en las células infectadas antes de que se ensamblen con las particulas virales y de esa manera matar eficiente y efec- tivamente estas células antes de que hayan producido progenie viral. Cuando el huésped queda inicialmente expuesto a un virus infeccioso o a una vacuna que contiene antigenos virales, se generan a la vez anticuer- pos virales y CTL. La respuesta de los CTL es enérgica en los cinco dias siguientes a la exposicién, llega a su climax entre el séptimo y décimo dia y se reduce una vez resuelta la infeccién. Las respuestas de los anticuerpos llegan a su climax después de la respuesta de los CTL, y los anticuerpos no adheridos o libres a menudo son apenas detectables durante la fase aguda de la infeccién. Entonces el nimero de anticuerpos aumenta durante un periodo de dos a cuatro semanas después de la infeccién, y subsiste du- rante afios. Las células B, asf como las células T, pueden ser células con memoria, es decir, células que previamente habian encontrado un virus particular. Esas células con memoria frecuentemente duran toda la vida del huésped y funcionan para protegerlo de una reinfeccién por el mismo virus (Doherty e¢ al, 1994). Esto es lo que ocurre en las personas que han sobrevivido a infecciones virales de sarampién, viruela, fiebre amari- Ila, poliomielitis o fiebre hemorrdgica. En una infeccién viral persistente como la del vin, la respuesta inmu- ne no logra acabar con los virus, pues también en ellos han evolucionado mecanismos de proteccién. Los genes que todos los virus llevan tienen una de dos funciones basicas. Un grupo de genes asegura la multiplica- cién de la progenie viral. Estos genes tienen codificadas las proteinas que40 VIRUS, PESTES E HISTORIA Figura ut.1. Linfocitos T citotéxicos (CTL) desintegran una ctlula infectada por un virus. En a-c vemos el proceso de aniquilacién de una célula infectada por virus. Ena, la flecha senala un CTL adherido a la célula infectada. En c, la célula infec- tada por el virus se ha encogido y desarrolla ampollas 0 dreas hinchadas. La célula estd muerta. Esta secuencia de acontecimientos ocurre en menos de dos minutos. En d-f, la unién de un CTL a una célula que los CTL no pueden matar. La secuencia ded af es de mds de treinta minutos. (Fotomicrografias de Klaus Hahn y Michael B. A. Oldstone.) protegen al virus contra malas condiciones durante su desplazamiento de un huésped a otro; es decir, estabilizan la partfcula infecciosa para que viaje por el entorno. También estan cifradas las proteinas virales que unen el virus a sus receptores en las células, ayudan a que el virus entre en las células y le ofrecen las sefiales apropiadas para su multiplicacién y ensam- ble, asi como para que la progenie del virus salga de la célula parasitada. El segundo grupo de genes tiene entre sus propésitos principales la sub- “yugacién o modificacién del sistema inmune del huésped. Mediante tales estrategias el virus puede manipular la funcién normal del sistema inmu- ne para librarse de la vigilancia y destruccién que pudiera afectarlo a él mismo 0 a la célula que ha infectado. El resultado es la persistencia de los virus dentro del huésped vivo.INTRODUCCION A LOS PRINCIPIOS DE LA INMUNOLOGIA 4l Aglutinacién Figura 11.2. Los anticuerpos pueden, con o sin las proteinas del complemento, cubrir particulas virales (A: accién del anticuerpo sobre el coronavirus), aglutinar particulas virales (B: accién de un anticuerpo sobre el poliomavirus) y, con la participacién del complemento, destruir directamente al virus (C: arriba, retrovirus; C: abajo, arenavi- rus). La lisis 0 desintegracién del retrovirus produce agujeros (flechas), pero la desinte- gracién del arenavirus inicia una progresin de hechos que llegan en el climax a la libe- racién de dcidos nucleicos virales al medio externo, alejdndose de la cubierta viral protector. (Fotomicrografias modificadas, tomadas de Michael B. A. Oldstone, 1975.)