Horaric: viernes (8 a 8pm) /\ Apellides y nombres: Diaz Rojas, Richar Neiser; Loayza Nahuero, Franklin; Rojas Casamayo, David Factores a desarrollar Operacion. Granulacién hameda Factores: = Top drive = Bottom crive Equipos: Granulador High Shear 1.-En la granulacién himeda, ¢Cual es el impacto del tivo de granulador high shear a utlizar: Top drive 0 bottom drive, en las caracteristicas del granulo obtenido? ‘i A Desarrollo wre w w j b El efecto que logra la posicion-y Velocidad del imputsor, el chopper sobre el producto, es una estrecha distribucién del tamatio de particula, compresibilidad buena, excelente fludez, alla resistencia mecnica y « granulado semiestéried esto porque se generan un fujo de producto tridimeneienal homogénso agresivo en todo el recipiente. (Benali M. G. V, 2012) En la prueba realizada para comprobar el efecto sobre las propiedades de granulacién de liberacion inmediata de high shear top drive vs high shear bottom drive, tanto el top drive como el bottom drive produjeron granulaciones sin diferencias significativas excepto que el flujo de granulado secoa través de _/ Une abertura estrecha se hizo mas dificila niveles de agua mas a altos. La aspereza de la granulacién y la / densidad del iop aumertaron al adicionar agua a un punto y luego comenzaron aniveiarse. Los pees de/ compactacién no dependian del disefio para el mismo nivel de adiccién de agua. (Srrith T., 2003) Comparacién de procesos de granulacién himeda que utilizan granuladores de alto corte de transmisién superior en inferior. Se llevé a cabo un conjunto de procesos utlizados en un granulador de alto Cizallamiento de accionamriento superior(top drive) de 25 Itros_y un granulador bottom drive de alto cizallamiento del mismo tamafo, los siguientes parametros se mantuvieron corstante’ carga, tiempo de mezeta en seco, velocidad de pulverizacisn de infusion de agua y tiempo de masa himeda. Para la misma cartidad de agua afadida, el diametro medio y el porcentaje de granulos gruesos generados por el granulador de accionamiento inferior fue ligeramente mayor que el odtenido con el granulador de accionamiento superior. En ambos granuladores, la relacién entre el DS0 y la cantidad de agua se puede describir mediante una ecuacién exponencial con factores de petencia exponenciales similares: 0.36 para la uniéad de accionamiento inferior y 0,44 para la unidad de accionamiento superior. La ligera diferencia en el tamafo de partioula se debe probablemente a la forma de la cémara del producto y 2 la ubicacion del helicéptero. Sin embargo, no existe una diferencia significativa en la densidad aperente o el aumento de la temperatura durante el alto cizallamiento. Para aquellas granulaciones donde a 4) las distribuciones de tamafio de particula son similares, la forma de las curvas de potencia / corriente son, Ls 2/0 s), el sistema cerrado estaba cerca de su estado de / equilibrio de crecimiento y la cantidad de liquido exprimido disminuyé bruscamente. Por lo tanto, prolongar el tiempo de amasado durante esta etapa no puede promover la tasa de ‘ crecimiento significativamente. (Ye, Sting, Sia Heng, Chen, & Wang, 2007) if Hapgood estudié el efecto del tiempo de masificacién en hamedo en le estructura del oranulo N df para dos diferentes proporciones de liquidos y encontré que los granulos tendieron a 0 ri, deformarse y alargarse a medida que la cantidad de fluido y/o humedad aumento del tiempo“ /( de concentracion. (Eshtiaghi, Arhatari, & Hapgood, 2009) w En general, una mayor velocidad del impulsor conduce a ung densificacién mas temprana de los granulos, y los tiempos de frasificacién en hiimedo mas largos conducen a una mayor densificacion de los granulos Una mayor densificacion de los granulos proporciona una mayor saluracién de liquid y, por lo tento, un aumento en el tamato de los grénulos{Westerhuis, 1997) Un aumento en el tiempo de mesificacién en humedo puede, en teoria, mejorar la uniformidad del aglutinante, pero se ha informadio que las pérdidas drasticas en la compresiblidad debidas a la granulacion excesive ocurren deniro de jos 10 min de la acumlacién en humedo. Con el fin de reducir el tiempo de procesamiento, la industria farmacéutica tipicamente realiza la masa hiimeda en granuladores de alto cizallamiento durante menos de § minutos con un ligero exceso de aglulinente liquido. Con un tiempo mas corto para la distribucién del aglutinante, se espera que ‘as condiciones de entrega del aglomerante tengan un mayor impacto en la homogeneicad de la distribucién del aglutinante. Esta situacién es de particular importancia cuando se administran férmacos de baja dosis alas granulaciones a través del agltinante liguido. (Tan, 2014) Badawy et al. demostraron que un aumento en el contenido de humedad de la granulacién y la disminuci6n del tiempo de masificacién ef humedo o la velocidad del impulsor conducian a una mayor compresibilidad de la granulacion. Se descubrié que el aumento de la velocidad de! jpulsor © el tiempo ce amasado en biimedo disminuia la porosidad del grénulo, lo que reducia la comprosibilidad de la granulacién. También odservaron quo el efecto de otras variables del proceso era més pronunciado a mayor cantidad de agua. En cantidades elevadas de agua, un aumento en la velocidad del impulsor y / 0 el tiempo de acumulacién en himedo mostraron una disminuci6n en la porosidad y compactabilidad de los Saoides observé una fuerte correlacién entre la porosidad del grdnulo y la compactabilidad/(Pandey & Badawy, 2015) Un ejemplo de los desafios asociados con el enfoque de escalamiento basado en atributos seria si, digamos, una determinada distribuoiin de tamafio de particule de granulo esté dirigida ‘como el punto final y esta controtaca por el tiempo de concentracién en hmedo. Esto significa que el tiempo de masificacién én himedo se ajusta para alcanzer la distribucion de tamafio de Particula de granulo deseada. Si en este caso cambia alguna propiedad del excipiente de entrada o API, entonces el tiempo de masificacién en hamedo puede tener que prolongarse 0 reducirse para alcanzar el mismo tamafio de particula de grSnulo. Sino se coloca ningiin otro control. esto puede dar como resultado un periodo protongado de acumulacién ce humedad en la que los grénulos experimentarian una mayor cna cizalladura y posiblemente provocarian una pérdida significativa de compactaciéri Ademds, una mayor cizallacura puede dar lugar a otros problemas, como un posible cambio en la forma fisica de la sustancia del farmaco, que puede no haber sido identificado previamiente como crtico en un determinado espacio de proceso operative. Tales cambios en la forma fisica de la sustancia causada por e Broceso do fabieasid se denominan ranefermaciones indusides pore proceso, (Pandey & Badawy, 2015) El tiempo de masificacion en humedo se refiere al tiempo durante el cual se opera el mezctador granulador después de que se haya agregado toda el agua / aglutinante requerido. Esta fasede granulacién ayuda a proporcionar una distribucidn uniforme de agua iufto con otra aglomeracién, reduceién de finos, corsolidacion y desgaste de grénulos. Durante esta fase, los grénulos que se formaron durante la edicion de agua se consolidan acicionaimente lo que da ‘como resultado una poresidad y capacidad de compactacién reducidas de los grdnulos. La tasa de consolidacién durante Ia acumulacién en hiimedo también puede depender ce otras condiciones del proceso, incluida la cantidad de agua utilizada durante la granulacién. Dado que una mayor porosidad es generalmente una propiedad deseade, el tiempo de masificacin en himedo generaimente se mantiene corto,/(Pandey & Badawy, 2015) Bibliografia: Eshtiaghi, N., Arhatan, B., & Hapgood, K. (2008). Producing hollow granules from hydrophobic powders in high-shear mixer granulators. Advanced powder technology, 20(6), 558-506. Farag, S., Menning, M., Gorko, M. A., & Gilbert, D. (2000). Effect of process parameters on compressibility of granulation manufactured in a high-shear mixer. 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Development and optimization of solid dispersion containing pellets. International Journal of Pharmaceutics, 60-87.i S: ew fa “af DAY GASES C rt) O00, Bod OWS, y YC, A~ is Co) ee Hora: Veron oom) — XO CO 6) Apellidos y Nombres: Ayala Romero, Niki Edinson; Juarez Chacon, Joe! Alix; Ponte Castro, fl MAU {OM dd LM ALO ee Aleandra; Rios Gonzales, Manuel Alejandro “ En la granulacion en lecho fluido, .Cual es el impacto de la concentracién y solucién aglutinante en las caracter cosidad de la Day!) icas del granulado obtenido? ® LU Desarrollo: : Mh Fl {Cual es el impacto de la concentracion y viscosidad de la solucion aglutinante en las ‘aracteristicas dal grarulado obtenido? — Different binders have different binding properties, and the concentration of incividual binder may have to be changed to obtain similar binding of primary particles. Thus, the type of binder, inder content in the formulation, and concentration of the bincer nave major influence on granule properties. These properties include friability, flow, bulk density, porosity, and size distribution. (Parikh, Hendbook of Farmaceutical Granulation Technology , 2010)” Hontz investigated MCC concentration, inlet air temperature, binder (PVP) concentration, and binder solution concentration effects on tablet properties. Binder and MCC concentrations were found to have significant effect on tablet properties. (Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technoiogy , 2010) Binder solution viscosity and concentration affect the droplet size of the binder. Polymers, starches, and high molecular weight PVP cause increased viscosity, which in turn create larger droplet size and subsequently larger mean granule particle size 7 kh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology , 2010) Diluted binders are preferred because they facilitate finer atomization of the binder solution, provide the control of the particle size, reduce triability, and increase the bulk density even though the tackiness or binding strength may suffey(Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology , 2010) Si la granulacion se humedece demasiado, los granulos pueden quedar duros; esto implicaria Presién considerable para former los comprimidos. Si la mezcia de polvo no humedece de manera suficiente y, como consecuencia de ello, los grénulos son demasiados blandos, estos pueden disgregarse durante la lubrcacién y ocasionar dificultades en la comprosion.” Si se agrega demasiaca solucion aglutinante, se formara una masa ae los tamices y que Gurante el secado formara agregados duros que habra que moler/(Gennaro, 2003) En los granulados flucizados, fas particulas se mantienen en movimiento por aire, el liquide aglutinante es pulverizado a través de una boquilla nebulizadora localizada en la parte superior del cuerpo del lecho y debido a las buenas propiedades de mezclado y de transferencia de calor se asume que la temperatura de salida del gas es la misma que la del interior del lecho flido, es decir que la concenitacion de solvente del iquldo aglutinante en el aie de selida no Puede ser mayor que ol valor de saturacién para el sclvente en el gas de entrada a Ie temperatura del lecho. (Gutiérrez Grimau, 2015) arr SSOUn aglomerado puede existir en varias estructuras espaciales diferentes dependiendo de la saturacién del liquido aglutinante. Es la cantidad de aglutinante liquide y las condiciones de humedad en el lecho fiuido lo que determina el grado de saturacién, lo que nuevamente determina la estructura espacial de! granulo final. Esto significa, que las fuerzas dinémicas pueden volverse significativas en el proceso de granulacion de lecho ‘luidizedo especialmente Cuando se trata de un aglutinante viscoso. (Dybdah, 2006) Sin embargo, el uso de demasiado aglutinante o demasiado fuerte y cohesive de un aglutinante producird tabletas mas duras que no se desintegraran facilmente, por lo tanto, perjudicando la liberacién de! farmaco, € incluso oueden causar un desgaste excesivo en los punzones y matrices. Por otro lado, el uso de una cantidad demasiado baja de aglutinante procucia granulos friables, puede generar una gran centidad de finos y producir comprimidos con Menores resistencias al aplastamiento como resultados (Augsbuerger & S., 2008) Recientemente, se informé de forma similar para granulaciones de placebo basadas en lactosa usando soluciones aglutinantes acuosas de 9% p/p en un granulador de lecho fluido, que la resistencia mecanica de los grénulos de PVP K30 fue menos que la de los granulos preparados con almidén pre-gelatinizado 0 gelatina; de hecho, los grénulos/ de PVP eran caracteristicamente mas suaves, mas plésticos y facilmente deformables. (Augsbuercer & S.. 2008) El uso de una solucién aglutinante de baja viscosidad en oposicion a un polvo seco requiere una congéntracion mucho mas baje del aglutnanto con ol fir de aleanar una ceria cureee de granulo /(Augsbuerger & S., 2008) La cantidad de aglutinante y la viscosidad de! mismo son dos factores que tienen mucha influencia en el proceso de granulacion. Dependiendo del tipo y cantidad de aglutinante que se utilice en el proceso de granulecién, se obtendrén unas propiedades distintas en el material granulado. Las caracteristicas del aglutinante influiran en los distinlos mecanismos de consolidacién de los grénulos, y esto determinaré propiedades como la distribucion final de famafios, la porosidad y la resistencia de los granulos, entre otras. Predecir la influencia que fendra un determinado agiutinante no resulta sencillo, ya que-los resultados dependen tanto de las propiedades y centidad del aglutinante, como de /fes propiedades del polvo y las condiciones de funcionamiento del equipo de granulacién (Barreda Fabregat, 2015) La concentracién del aglutinante también afecta la efectividad de un aglutinante. Incrementar fa concentracion de aglutinante generalmente mejora la resistencia mecanica de las tabletas. Hay una mayor deformacién plastica y un area de union disponible con una mayor concentracion de aglutinantes. Sin embargo, el grado de cambio en la resistencia mecénica y la concentracién de aglutinante necesaria varian con el tipo de aglutinante utiizado. Ademas de una resistencia mecénica mejorada, las condiciones de fabricacion de la tableta pueden cambiar al eumentar la concentracion de aglutinante. (Koo, 2017) so Ce, EI tiempo de granulacién aumenta con el aumento en el contenido de humedad dé la sblucién de aglutinante, disminuye con el aumento de la velocidad de aire de operacién, dismipuye con el aumento de la temperatura de entrada del aire de fluidizacién. (Papiya R., 2010) El aumento de la concentracion de solucién aglutinante conduce al aumento del tamafio medio de las particules y a la mejora de la uniformidad de la distribucién, que se puede ‘obtener comparando con el ésquema 2 y 3} Esto se debe atriouir a la gota de aglutinante mas grande tamafio causado por la alta Concentracién de solucién a una presin de pulverizacién constante. (Xuling, 2017) | SONLa concentracién de solucién aglutinante y el tiempo de pulverizacién tienen un impacto significativo en el efecto de granulacién. La mayor concentracién y el aumento del tiempo de pulverizacién son favorables para la aglomeracién de particulas, y la distribucion del tamafio de particula del producto final es mas uniforme, (xuling, 2017) El uso demasiado de aglutinante 0 demasiado fuerte y cohesivo de un aglutinante produciré tabletas més duras que no se desintegrarén ficilmente, por lo tanto, perjudicando la liberacién del férmaco, e incluso pueden causar un desgaste excesivo en las punzones y matrices. En cambio, el uso de una cantidad demasiado baja de aglutinante produciré grénulos friables, puede generar una gran cantidad de finos y producir comprimidos con menores resistencias al comprimido como resultado, (Augsbuerguer, 2008) Bibliografia Augsbuerger, L., & S., H. (2008). Pharmaceutical dosage forms: Tablets. En L. Augsbuerger, & H. S., Pharmaceutical dosage forms: Tablets (pags. 261-280). Informa Healtcare. Barreda Fabregat, E. (2015). Estudio del proceso de granulacién como. En E. Barreda Fabregat, Estudio del proceso de granulacién como (pags. 20-22). Castell6n: Universitat Jaume. Dybdahl, P. (2008). Advance granulation theory at particle level. Copenhagen. Gennaro, A. R. (2003). Remintong Farmacia (20 ed., Vol. |). Buenos Aires- Bogoté: Panamericana. Gutiérrez Grimau, M. (2015). UTILIZACION DE LA TECNOLOGIA DE LECHO FLUIDO EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA. TECNOLOGIA FARMACEUTICA, 74-79. Koo, 0. (2017). Pharmaceutical Excipients. New Jersey: Spi Global Parikh, D. M. (2010). Handbook of Farmaceutical Granulation Technology . En D. M. Parikh, Batch Fluid Bed Granulation (pags. 224-225). New York: Informa Healthcare USA, Inc. Papiya R., R. L. (2010). Granulation time in fluidized bed granulators. Powder Technology, 95- 99. Xuling, C. (2017). Study on the fluidized bed granulation of fine-grained rutile concentrate. Powder Technology./ A Horaric: Vierres (6-8 pm) J Apellidos y nombres: Alarcon Tito, Yelsin Edwit Angie Roxana; Rodas Huaman, Milagros Angelica Ayala Centeno, Mery Liliana; Jugo Torres, En la grenulacién en lecho fluido, 4Cual es el impacto de la temperatura y tiempo de precalentamiento (preheating temperature, preheating time) en las caracteristicas del granulado obtenido? Desarrollo: Temperatura de precalentamiento La temperatura de aire del proceso de entrada, se determina por la eleccién del vehiculo enlazador, ya sea por medio acuoso u organico, y la Sensibilidad del producto que se aglomera En general, los vehiculos acuosos permitiran el uso de temperaturas entre 60 y 100 °C. Por otro lado, los vehiculos organicos requeriran el uso de temperaturas desde 50 °C haste debajo de la temperatura ambiente. Una temperatura mas alta produciré una répida evaporacién de la solucion de los aglutinantes y producira granulos mas pequefios y friables. Por consiguiente, una temperatura més baja producia gramulos mas grandes y més densos,/(Parkn & Jones, 2010) Una temperatura del aire de entrada més alta da como resultado grdnulos mas pequefios debido al contenido de humedad del lecho inferior. El efecto de la humedad relativa del aire de entrada sobre el crecimiento del aglomerado y el tamatio de particula del producto final se ha resaltado con frecuencia, con el entendimiento general de que un aumento en la humedad relative del aire de entrada produce granulos mas grandes. (Pathare, 2010) Se estudié el efecto del aire seco y humedo sobre el tamafic de perticula. Donde los lotes de aire secc tenian més particulas pequefias que granulaciones con alta humedad, porque en el aire de entrada seco se forman menos puentes liquidos entre las particulas. (Lipsanen, et al, 2007) Una velocidad mas rapida de acicién de aglutinante liquido dio como resultado un tamafo de granulo medio mas grande y grénulos menos friables. Un aumento en la temperatura del aire de entrada causd una disminucién en el tamafio promedio de los granulos. En ambos cesos, los efectos se debieron a una mayor capacidad de la solucion para humedecerse y penetrar en los sdlidos cuando se aumento la velocidad de puiverizacién o cuando se disminuy6 la temperatura del aire de entrada. La temperatura del aire de entrada, la humedad del aire de entrada y el volumen del aire de entrada tienen menores efectos en la formacion de grénulos; sin embargo, un buen control de todos estos parémetros es importante pare minimizer la variacién de lote a lote en la produccién. Ademas, el efecto de estos parametros menos criticos puede aumentar a medida que disminuye la resistencia del aglutinente. (Srivastava & Garima, 2010) La humedad relativa del aire de entrada tiene un efecto sobre el crecimiento del aglomerado y el tamafo de particula del producto final. Se ha encontrado que se forman grénulos mas grandes a medida que aumenta la humedad relativa del aire de entrada durante la granulacion, Porque la capacidad de evaporacién del agua del aire de entrada disminuye y se incrementa la formacién de puentes liquidos y sélidos. También se encuentra que la humedad relative del aire influye en el crecimiento de los grénulos y en el comportamiento de mezola al influir on la cohesion entre particulas cuando excede un valor critic. Ademas, la humedad relativa tene un efecto sobre la velocidad de fluidizacion minima (Uw), que muestra un aumento proporcionl con la humedad relativa de| aire de entrada. También se llevaron a cabo experimentos centrados en el efecto de la humedad relativa del aire en el tamafio final de los granulos y losresultados indicaron que la humeded relativa tenia una contribucién lineal positva al tamatio final de los granulos. (Ehlers, y otros, 2009) La temperatura del lecho aumenta con la humedad relativa del aire debido a la alta capacidad calorifica de la elta humedad relativa del aire, y se encuentra que el contenido de humedad final aumenta cuando e! contenido de humedad del aire (Lipsanen, et al, 2008) La temperatura del aire de entrada afecta notablemente la temperatura de los granulos con un efecto sinérgico. La temperatura del granulo disminuye al aumentar la velocidad del liquido de granulacion y al disminuir la temperatura del aire de entrada. Esto se debe a que ingres6 una gran cantidad de liquido y el calor se absorbié debido a la evaporacién del liquido. A una temperatura de entrada de aire més alta, el calor se transfrié més rapidamente al material granular, dandg/como resultado una elevada temperatura del granulo. (Ming, Li, Wu, Du, & Feng, 2017) / La temperatura del aire de entrada es un parametro clave que afecta la temperatura del lecho fluidizado y la evaporacion de la humedad. Una temperatura del aire de entrada mas alta puede secar los granules humedos rpidamente y hace que el tiempo de granulacién sea menor. Se encontro que la temperatura del lecho depende de la temperatura del aire de entrada y el diametro cel granulo disminuyé cuando se increment6 la temperatura del aire de fluidificacion. ‘También se encontré que la temperatura de entrade afectaba el crecimiento de los granulos, y se observo experimentalmente que a menor temperatura los granulos crecian a su tamafo ‘inal mas rapido que los de temperatura mas alta. Ademds, la temperatura del are de entrada influye en la humedad de la cama. Cuanto mayor sea la temperatura del aire de entrada, menor seré la humedad del lecho debido a la velocidad de evaporacién mas répide. La temperatura del aire de entrada se sefiala como un pardmetro importante para controlar el proceso de granulecién en lecho fluidizado debido a su influencia en el contenido de humedad del lecho. (Liu, 2014) EI aumento en la temperatura del aire de fluidificacion resulta en una menor humedad ‘aglomerada y una disminucién en el tiempo de humedecimiento. (Dacanal & Menegalli, 2003) Granulation processes can be divided into three phases: pre-heating, spraying and drying. This phenomenon is displayed in Figure 1; whictyilustrates the moisture course of an exemple batch of product A throughout the entire process. Classification of the moisture values to the different granulation phases was possible for each time point. Due to the increasing product temperature during the pre-heating phase, the moisture content decreased slightly from 4.2 % to 3.7 %. (Buschmuller, 2009) ze —> atestFig. 1: Moisture [%] of an example granule batch of product A throughout the entire wet granulation process (manufacturing device: WSG 60). | = pre-heating phase. II = spraying phase, Ill = drying phase. The density and moisture tracks of the first granule batch of product D are displayed in Figure 2. Within the first 30 minutos of the process, considerable fluctuations of the density were observed. During the preheating and at the beginning of the spraying phase, an intensive blending of the individual ingredients was pecformed. By applying the binder solution, particle ve growth was initiated due to the agglomeration of individual powder particles to coarser granules, iW These normal effects give an explanation for the strong fluctuation of the density at the .»\. beginning of the granulation process. (Buschmiller, 2009) \ nN th NAAAAAAAA dione ae i Fig. 2: Moisture track [%] and density signal of one granule batch of product D recorded by the MRT sensor system (manufacturing device: WSG 6). Bibliografia Buschmiller, C. (2009). Buschmuller, C. (2009). In-line monitoring of granule moisture fluidized bed granulators using microwave resonance technology as novel PAT tool. Doctoral cissertation, Doctoral dissertation, Dusseldorf University. Dusseldorf, Germany.Dacanal, G., & Menegalll, F. (2008). Experimental study of fluidized bed agglomeration of acerola powder. Brazilian Journal of Chemical Engineering, 25, 51-58. Ehlers, H., et al. (2009). Granule size control and targeting in pulsed spray fluid bed granulation. International Journal of Pharmaceutics, 377(1-2), 9-15. Uipsanen, T., Antikainen, O., Raikkénen, H., Airaksinen, S., & Yliruusi, J. (2007). Novel description of a design space for fluidised bed granulation. international Journal of Pharmaceutics, 345, 101-107. Lipsanen, T., Antikainen, O., Réikkénen, H., Airaksinen, S., & Yliruusi, J. (2008). Effect of fiuidisation activity on end-point detection of a fluid bed drying process. International Journal of Pharmaceutics, 357(1-2), 37-43. Liu, H. (2014). Modeling and Control of Batch Pulsed Top-spray Fluidized bed Granulation. This thesis is submitted in partial fulfillment of the requirements of De Montfort University for the award of Doctor of Philosophy. Leicester: Montfort University. Ming, L., Li, 2, Wu, F, Du, R., & Feng, Y. (2017). A two-step approach for fluidized bed granulation in pharmaceutical processing: Assessing different models for design and control. PloS one, 12(6), €0180209. Parikh, D. M., & Jones, D. M. (2010). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology (Tercera ed.). (D. M. Parikh, Ed.) New York: Informa Heath Care. Pathare, P. 8. (2010). Optimisation of granola breakfast cereal manufacturing. Doctoral thesis. lreland, Srivastava, S., & Garima, M. (2010). Fluid Bed Technology: Overview and Parameters for Process Selection. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 2(4), 736-246.Horario: Viernes de 6-8 pm Carrasco Taipe, Nathalie Elisa; Garcia Evaristo, Marla Claudia Operacion: Granulacion humeda | Factores: Adicién de aglutinante Equipo: Mezclador Amasador High - Shear | En la granulacién himeda en mezclador amasador high-shear, ,Cudl es el impacto de la forma de adicién del aglutinante (adicién en polvo o en solucién) en las caracteristicas del granulado obtenido? En una granulacion himeda, mediante procedimientos clésicos. Tras la mezcla inicial de ‘componentes se incorpora un Iiquido humactante que puede contener ia sustancia aglutinante. Otra variante es incorporer e! aglutinante en seco en la mezcia anterior. En cualquier caso, y dependiendo de las formulaciones/a cantidad de solucién humectante no suele sobrepasar un 10% de la masa total de solidos, (Lozano, Cordova, & Cordova, 2012) Existen diversos aglutinantes naturales y sintéticos, por ello la eleccion del aglutnante y la Broporcién empleada debe ser la correcta porque el camrmio debe disgregerse, aunque disminuyan la velocidad de disolucién de! comprimido, GIS La adicion de los aglutinantes se puede realizar en seco o més frecentemente en solucién para garantizar una distribucion mas homogénea. (lover & Garcia, 2004) La granulacién por via himeda consiste en un proceso de amasado de una mezcla de polvos en presencia de un liquide de granulacién, agua o solvente orgénico, que puede llevar disuelto un agente aglutinante o incorporarse con él resto de los componesites de la mezcla para favorecer la adhesion de las particulas una vez secado el granuiado” El empleo de! mezciador™ granulador de alta velocidad (MGAV) permite realizar la granulacién en “un solo paso’ ya que > un mismo equipo permite realizar las etapas de mezclado, humectacién, granulacién y secado. / (Ochoa, Igartua, Hernandez, & Gasoén, 2006) | En la granulacién de alto cizallamiento, un impulsor mentiene el polvo en agitacién en un recipiente cerrado, y aqui también se rocia una solucién aglutinante desde la parte superior. A medida que las gotitas liquidas se dispersan en el polvo, forman los primeros nucleos de granules futuros. Las fuerzas de agitacion causan el desarrollo de grandes aglomerados, porque serian demasiado fragiles para sostener la cizalla. Sin embargo, a medida que avanza ‘a mezola y la pulverizacién, los aglomerados existentes se someten a densificacion, por lo que el zglutinante intemalizado se exprime a la superficie de los aglomerados hiimedos Esto tiene dos consecuencias, Eso hace que ios aglomerados sean mas duros y que su superficie sea mas adhesiva y, por lo tanto, el crecimiento de los grénulos entra en una fase nueva y més eficiente. El proceso se detiene en alguna parte de este fase antes de que un exceso de iiquido © una densificacién excesiva provoque una inversion de fase, une suspension o crecimiento incontrolable (fendmeno de “formacién de bola"). (Faure, York, & Rowe, 2001) Tasa de adicion de aglutinante Existon informes contradictorios sobre el método preferido para agregar e| aglutinante. Por ejemplo, Holm generamente no recomienda agregar aglutinante seco a la mezcla (como se hace cominmente para evitar la preparacion de una solucién aglutinante) porque no se puede asegurar una homogeneidad de la distribucién del cohunaneyOren recomiendan todo lo coniratio. Lé adicién lenta y continua de agua (en caso de que el aglutinante soluble en agua se mezcle/en seco) 0 una solucién aglutinante a la mezcla es un método de granulacién de eleccion.”El fiuido de granulacién se debe agregar a un ritmo lento para evitar el exceso de humedad local. Si la solucién de aglutinante se agrega continuamente, entonces el método de en cualquier determinacién de punto final y aumento de escala. Una alteinativa al método de / adicion (boquilla neumatica 0 binaria, atomizacién por boquilla de presiOn) se debe considerar , | adicién continua de liquido aglutinante es agregar liquido aglutinente todo de una vez para asegurar la facilidad de procesamiento y reproduciblidad, reducir el tiempo de procesamiento y — | evitar la densificacion en masa humeda que puede ocurrir durante la adicién de liquido, EsteUltimo fenémeno puede oscurecer el efecto de amplacion de cualquier parémetro bajo investigacion, (Levin, 1999) ‘Adicion de solucion Aglutinante Una vez. que se completa el mezclado en seco, la solucion de aglutinante se agregaa traves de una lanza de pulverizacién coneciada @ un sistema de suministro de disolvente (como un recipiente a presién o una bomba peristéilica). Para soluciones de alta viscosidad, es ventajoso usar el sistema de vacio del procesador para aspirar el procesador. Debido a que el procesador de una sola olla esta funcionando como un granulador en este punto, todas les variables consideradas durante la fabricacién de granulacones humedas en granuladores de mezcladores de alta 0 baja czalladura convencionales son aplicables. Esas variables incluyen la velocidad de accion del aglutinante, e| tamatio de la gota y el patrén de pulverizacion (el ultimo se determina mediante la seleccién de la boquilla de pulverizacion y la distancia entre la punta de la boquilla y el lecho de granulacion). La velocidad del impelente princioal y ia herramienta de granulacién (por ejemplo, la barra de corte de alta intensidad), asi como ia temperatura de la chaqueta, también deberian contro‘arse durante la adicién del aglutinante. (Parikh, 2010) Tasa de adicion de solucion ce granulacion y metodo La cantidad éptima de aglutinante Iiquido utilizado para la granulacién de alto cizallamiento ce encuentra dentro de un rango estrecho. Si no se utiliza la cantidad Optima de solucién aglutinante, no podria haber crecimiento 0 formacién de grumos durante el proceso de granulacién himeda, En teor'a, la cantidad de liquido debe ser igual o simplemente exceder el Contenido liquido correspondiente al 100% de saturecién de iquido. Sin embargo, algunos grados de lactosa y fosfato dicalcico podrian ser granulados por coalescencia a una saturacién muy por debajo del 100%. Seria deseable predetir la cantidad requerida de enlazador de liquido sobre la base de la composicién de formulacién. Sin embargo, esta es una tarea desafiente, ya que el aglutinante liquide tequerido para granulacion de alto cizallamiento depende de una serie de factores de formulacion y proceso, teles como propiedades fisicoqulmicas de los materiales de partida (API y excipientes), tipo de aglutinante utiizado, velocidad del impulsor, mojado tiempo de concentracién, etc. El modo de adicion dal aglutinante liquido puede afectar las caracteristicas de los grénulos. Cuando el agua utilizaca como aglutinante liquide se afiadié a la mezcla en polvo por atomizacién, se obtuveron granulos con una distribucién de tamafio de particula ligeramente mas estrecha. El tamafio de gota tendria un gran efecto en la distribucion del tamafio de particula de los granulos fabricados. en granuladores de bajo cizallamiento en comparacién con el granulador de alto cizallamiento, (Parikh, 2010) Concentracién de aglutinante y tasas de adicién de liquidos En general, aumentar la cantidad de concentracién de aglutinante podria dar como resultado la. Produccién de granulos mas grandes. Sin embargo, la pasta de almicén se comporta de manera diferente. En este caso, el aumento de la concentracion de aglutinante disminuyé el tamafio de particula del granulo. Sin embargo, no se observaron diferencias en las friabilidades de los granulos. A medida que aumentaba la concentracién de aglutinante de PVP, también aumeniaba la resistencia al aplastamiento de los granulos. El almidén y la gelatina produjeron granules mucho mas fuertes con concentraciones mas bajas que los producidos con acacia. La PVP de alio peso molecular produce granulos de hidrogenofosfato de calcio mas grandes que la gelatina hidrolizada y la HPMC de baja viscosidad. PVP produjo grénulos de menor friabilidad que los producidos con HPMC. La gelatina produjo los granulos més fuertes. En una formulaci6n que contenia un modelo de API, Avicel y excipientes de lactosa, el aumento de la Concentracion de aglutinante con HPMC de baja visodsidad aumentaba la consistencia de la masa himeda. La frablided de los grénulos ¢isminuyo con un aumento en fa concentracién de enlazantes. Se obdservé una relacién inversa entre la frieblidad de los grénulos y ia cantidad de agua afiadida a la formulacién de menor concentracion de farmaco. En general, los granulos son mas finos cuando disminuye la cantidad de liquido de granulacion. / Por ejemplo, el tamafio de particula medio de los granulos de lactosa, glucosa y manitol / /aumento cuando se aumento la cantidad de solucicn de granulacion. Ademas del efecto sobre ( al tamafio de particula de los granulos, la cantidad de agua afiedida también puede ofeciar la uniformidad del contenido. Para la droga soluble en agua como el Acido ascétbico, Ia uniformidad del contenido no se vio afectada. Sin embargo, para la droga insoluble en agua, etenzamida, se enconté mas férmaco en grénulos mas pequefios. El contenido de farmaco en los grénulos de menor tamafio disminuyo @ medida que aumentaba la cantidad de aglutinante. La velocidad de adicion de la solucién més lenta de PVP mejora el crecimiento de los grénulos y disminuye la porosidad del fosfato dicélcico insoluble. La duteza de los grénulos de MCC. aumenta con el tiempo de granulacion y la cantidad de agua affadida. El area especifica de la‘ superficie disminuye durante el proceso de granulacién. El tamafio de cristalina ds lulose disminuyé con el tiempo de granulacién y se afadié una mayor cantid gua. Diferentes aglutinantes afectan a las propiedades de la granulacién en funcion de las tasas de saturacién de liquidos. Se prepararon granulos de MCC 0 celulosa microcrstaline siicificada (SMMC) en mezcladores de alto cizaliamiento. El aumento del nivel de agua afecté el tamafio de particula del granulo, al aumento de la granulometria y les propiedades de fiujo de los granulos, y disminuyé la porosidad y la compactabilidad. En el método de adicion en seco, el aumento de la ‘concentracion de HPC y HPMC de baja viscosidad aumenta el tamafio medio de los granulos. El aumento de la concentracién de HPMG y MC de viscosidad media y ‘eletivamente alia se acompafia de una disminucién en la fraccién de grénulos de tamafo medio y un aumento en los granulos sobredimensionados. (Parikh, 2010) Tiempo de adicién de! aglutinante; el tiempo de edicion del aglutinante también afecta a la distribucién de tamafio del granulado obtenido, al tamafio promedio y a la forma del granulado. Cuando la solucion aglutinante se agrega de una sola vez se produce una dispersion insuficiente de! liquido aglutinante en la etapa inicial del proceso, lo cual causara la formacién de algunos aglomerados que son cortados y transformades en finos granulos por e! impulsor y el chopper. Esto trae como consecuencia que estos aglomerados formen grénulos cuyes caracteristicas serén su gran distribucién de tamafo con una gran desviacién estandar y un gran didmetro promedio. Si la solucién aglutinante se agrega por un tiempo de adicion mas largo, se consigue una distioucion de tamafio mas uniforme con diémetro promedio mas pecueno, porque favorece la dispersion de la solucion aglutinante, permitiendo asi la formacion gradual de los puentes de liquides, llevando a la formacién predominante de nicleos de particulas por sobres los aglomerados. Si la adicién es muy prolongada en el tiempo, los ncleos de las particulas son aplastadas por las altas revoluciones del impulsor y el chopper, inhibiend de esta manera la granulacion. (Terashite, Kato, Ohike, & Miyanami, 1990) El tiempo de adicién de la sclucién aglutinante donde se consigue el mayor rendimiento en la obtencién de granulacos fluctia entre los 200 a 300 segundos. (Terashita, Kato, Ohike, & Miyanami, 1990) REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: Lozano, C., Cérdova, D., & Cérdova, M. (2012). Manual de tecnologia farmacéutica. Barcelona: Elsevier © Jover, A., & Garcfa, J. (2004). Manual de Auxiliar de Formacia. Temario General, Sevilla: MAD. * Ochoa, L,, Igartua, M., Hernandez, R., & Gascon, A. (2006). GRANULACION POR FUSION EN MEZCLADORES GRANULADORES DE ALTA VELOCIDAD. Medellin: Redalyc. * Faure, A,, York, P., & Rowe, R. (2001). Process control and scale-up of pharmaceutical wet granulation processes:. Elsevier, 269-277. * Levin, M. (1999). 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El estado fluidizado de! lecho garantiza que se produzca el secado desde la superficie de todas las particulas por separado y no s6lo desde la superficie del lechoEn consecuencia, la mayor parle del secado se producira con una velocidad constante y el periodo de/descenso de la velocidad (cuando es mayor el peligro de sobrecalentamiento) es muy breve. {Aulton, 2003) La turbulencia del lecho fluido nace que se produzca cierto desgaste en ia superficie del granulo, lo que hace que el producto sea mas esférico y que fluya mejor, (Auton, 2003) EI movimiento libre de cada particula elimina el riesgo de que migren los materiales solubles, come sucede en los lechos estaticos, (Aulton, 2003) dafiando algunos grénulos y generando mucho polvo durante la produecién. fAulton, 2003) La turbulencia del estado fiuidizado puede provocar un desgaste excesivo shite materiales, Las partfculas finas pueden quedar atrapadas aire de fluidizacion y se deben recoger con fitros de bolsa, evitando su segregacién y la pérdida de microparticulas. fulton, 2003) EI movimiento enéigico de les particulas en el aire caliente puede provocar la generacién de cargas eléctricas estaticas, por lo que se deben tomar las medidas adecuadas. Une mezcia de aire en la que hay un polvo o matenas orgénicas de pequefio tamafio, como almidén y lactosa, puede explotar violentamente si se incendia por una chispa causada por las cargas estdticas, El peligro aumenta iI material del lecho fluido contiene un disolvente volaitil, cormo isopropanol (Auton, 2003) Debido a que el procesamiento de lecho fluido involuera el sae Un producto en zirecaliente suspendico, la transferencia de calor es extremadamente répida/En un procesador debidamente ‘luidizado, la’temperatura del producto y la temperatura del aire de escape deben alcanzar el equilibrio.La distribucion de aire inadecuada, por lo tanto, une mala transferencia de calor en el Jecho fluidizado, causa numerosos problemas tales como el apeimazamiento, la canalizacon 0 la adherencia. La capacidad de la corriente de aire (ges) para absorber y eliminar la humeded determina la velocidad de secado y establece la duracién del ciclo de secado. Controlar esta capacidad es Ia clave para controlar el proceso de secado. Los dos olémentos esenciales para este control son la temperatura del aire de entrada y el flujo de aire, (Parikh, 2010) Julia ZH Gao et al. estudiaron la importancia de la velocidad del aire de entrada al producto seco granulado en un grenulador de alto cizallamiento y se secé en un secador de lecho fluidizado. El proceso de fabricacién implicaba granular los componentes secos que contenian un 63% de farmaco insoluble en agua y de baja densidad en un granulador de alto cizallamiento, triturar la masa humeda y secar en un secador de lecho fiujdo. Los granulos se secaron a una temperatura del aire de entrada de 60°C. Se examinaron 6s velocidades de are diferentes por su efecto sobre la uniformidad de secado del producto. Los autores observaron que la velocidad excesiva indicaca por el répido aumento en ia temperatura del aire de escape fesulté en un secado nopropensién de rotura intrinseca durante el secado, que depende del contenido de agua y del grado de estrés expuesto a los grénulos. (Parikh, 2010) La combinacién del disolvente de granulacién y las condiciones de secaco podrian dar como resultado la conversion de algunos de los productos a formas cristalinas alternativas durante el proceso de secado. Usando la espectroscopia NIR, es fundamental conocer las propiedades basioas de la sustancia fatmaco que se esta granulando durante el secado en lecho fiuidizado. Davis et al. estuciaron el secado de la glicina y la granulacion acuosa de celulosa microcrstalina (MCC) (1: 1) en una unidad de lecho fivido, asi como en un secador de bandgja. El usode NIR-_-) concluyé que las técnicas de secado mas lento, como el secado en bandejas, daban como / | resultado una formacion significativamente menor de o-glicina como polimorfo. La velocidad de’ / secado determind ei contenido total de polmorfo. Cuanto mas rapido se secaba la granulacion, més répido aumentaba la sobresaturacién con respecto a la forma metaestable y mayor era la / fuerza impulsora termodinamica para ls nucleacién y cristelizecién de la forma metaestable. La granulacién rapidamente secada mediante secado en lecho fuidizado, dio como resultado una mayor cristalizacién de a-glicina que las granulaciones que se secaron en bandeja. (Parikh, 2010) La temperatura del aire del proceso de entrada se determina mediante la eleccién del disolvente aglutinante, ya sea acuoso u orgénico, y la sensibilidad al calor del producto que se aglomera. Generalmente, el solvente acuoso permitiré el uso de temperaturas entre 60°C y 100°C. Por / / otro lado, el disolvente organico requeriré el uso de temperaturas de 50 ° C 2 menos de la temperatura ambiente. Una temperatura més alta producira una evaporacion rapida de la solucién aglutinante y producira granulos mas pequefos y friables. Por otro lado, una temperatura mas baja producira granulos mas grandes, esponjosos y mas densos. (Levin, 2008) EI impacto de! socado por microondas’y los aglutinantes (copelividena y povidona) sobre la degradacién del dcido acetilsalicilico (AAS) y las propiedades fisicas de los grénulos se ‘compararon con los métodos de secado convencionales. Se prepararon granulos hiimedos que contenian ASA usando un granulador de alto cizalamiento y se secaron con homo de aire caliente, lecho fluido o secadoras de microondas (cama estitica 0 dindmica). Se determinaron el porceniaje de degradacion de ASA, el tamafio y la distribuciéin de tamarics, la friabilidad y las) propiedades de flujo delos grénulos. El secador de microondas de cama dinamica tenia la mayor | capacidad de secado, seguido de la gama de fluido, el secador de mercondas de lecho estatico / y elhomo de aire caliente convencional. Los granulos secados con el secador de microondes de lecho dinémico mostraron fa menor camila Ge degradacion de ASA, seguido de un secador de lecho fluido, horno de microondas de lecho estalico y horno de aire caliente. La intensidad del * microondas no afecté la degradacién de ASA, la distribucién del tamafio, la friablidad y las propiedades de fujo de los granulos. La mezcia / agitacién de grénuloe durante el secado afects las propiedades fisicas granulares estudiadas. La copolividona dio como resultado una menor cantidad de contenido de humedad residual granular y degradacién de ASA en el ‘almacenamiento que la povidona, especialmente para el secado en microondas con lecho estético, En conclusién, la tecnologia de secado por microondas ha demostrado ser una altemativa prometedora para secar granulos que contienen un faérmaco sensible a la humedad. (Wan Sia Heng, Karisen, Gu, Lene Johansen , & Nam Chee, 2005) Los grénulos se recogen en bancejas y se transtieren a un homo de secado, aunque el secado en bandeja adoleve de tres desventejas principales: 1. Eltiempo de secado es largo.” 2. El materal disuelto puede migrar hacia la superficie del lecho de Granulos, ye que el disolvente sélo se elimina de esa superficie en la bandeja de socado. 3. Los granulos pueden agregarse por la formacién de puentes en los puntos de contacto de los granulos.Para desagregar los granulos y volver a mezciarios, es necesaria una etapa de tamizado despues del secado. Como altemativa, se secan los grénulos en un secador de lecho fluido, que es un proceso mas rapido y que mai problemas de agregacién y la migracién intergranular de eolutos, con lo que se reduce la necesidad de la fase de tamizado después del secado/(Aulton, Farmacia: La ciencia del diefo de las formas fammaceitticas, 2003) Dyer A, Khan K. y Aulton lM. estudiaron el impacto en la disolucion de grénulo de ibuprofeno por un secado de lecho estatico (bandeia) y lecho fluidizado. El ensayo de disolucion se realiz6 en pellets no recubiertos que contenian un 80% p / p de ibuprofeno con un 20% p / p de celulosa microcristalina (Avicel PH101) que se habia secado mediante secado en lecho fluidizado y mediante secado en bandeja en un horno de aire caliente. La Figura 1 muestra el efecto del método de secado en los perfiles de liberaciOn in vitro de granulos de ibuprofeno no recubiertos. Es evidente que la liberacién del farmaco de los granules secos en bandeja es ligeramente més 14pida que la del material secado en lecho fluidizado. Se postula que la ¢liminacién mas lenta de agua del lecho estatico conduce a un grado de migracién de solutos, Pareceria que el férmaco en solucién migra a la superficie del granulo a medida que el agua se elimina lentamente durante el secado prolongado necesaric con el secado en lecho estatico. Sin embargo, el material fluidizado se seca mucho mas rapido y, por lo tanto, esta técnica permite el uso de una temperatura de secado ligeramente superior; la posibilidad de causar dafio térmico al producto se reduce debido al movimiento continuo de las particulas fluidizadas. El ibuprofeno exhibe una escasa solublidad acuosa y, aunque se podria esperar poca disolucion del farmaco dentro de los nucieos no revestides durante la granulacion, hay evidencia de alguna disolucion del farmaco. y alguna migracion de solutos. Este fenomeno se minimiza aparentemente por el secado répido del producto fluidizado (Figura 1). (Dyer, Khan , & Aulton , 1994) Bffect of deying aethod on the in-vitro rel pellets containing 80%e/# ibuprofen Figura 1 efecto del método de secado en los pertiles de liberacion in vitro de grénulos de ibuprofeno rio recubiertos, From uncoated ne los grénulos separados durante e! secado, reduce los , 0 We UP plEn este trabajo, el fosfato de calcio dibasico humedo anhidro (DCPA) se seco usando un secador / granulador de lecho fluidizado pulverizado comercial. Clasificamos los meteriales de DCPA en finos, medios, gruesos y exeminames el proceso de secado. Durante el secado, los agujercs en «1 distribuidor de lecho se obstruyeron fécimente por particulas finas que causaban un estado de fuidizacion inestable. Por lo tanto, los resultados para particulas finas no se muestran en esto articulo. Este proceso de secado en le¢ho fluidizado es un proceso de tres etapas, cue incluye una etapa de precalentamiento corta, una etapa de velocidad constante, una etapa de velocidad decreciente. La etapa de velocidad constante corresponde a una temperatura de lecho constante. El agua en los huecos se evapora primero. Una vez que se elimina toda el agua en los huecos de la capa, la conveccién impulsa el agua dentro de los poros de! polvo para que fluya hacia la superficie del polvo, y luego se evapora el agua en la superficie. Se elimind mas de! 90% de agua durante la etapa de velocidad de secado constante. El proceso de secado pasa de la etapa de velocidad constante a le etapa de tasa de calda, y la temperatura de la cama aumenta. En un régimen de secado rapido, donde la eliminacién del vapor es més rapida queel flujo capilar, el frente de secado se mueve rapidamente hacia el centro de la particule y el proceso de secado esté dominado por la etapa de la tasa de calda. En esta situacion, el efecto del tamafo del polvo en el tiempo de secado se vuelve significativo y el trabajo previo ha demostrado que el secado de particulas pequefias es mucho ms répido que las perticulas grandes. En un régimen de secado lento, donde el flujo capilar es mas rapido que la evaporacién. la evaporacién del agua ocurre principalmente en la superficie del polo y el proceso de secado esta dominado Principalmente por la etapa de velocidad constante. En esta situacién, el efecto del tamatio de particula en el tiempo de sacado no es significativo. En los procesos de secado farmactutico, si 1 API tiene un punto de fusion bajo o es sensible al calor, generalmente el secado se lleva a ‘cabo en un regimen de secado lento. Nuestros resultados indican que, si el secado se lleva a ‘cabo en un régimen de secado lento, donde e! flujo capilar es mas répido que la evaporacién, el secade esté dominedo por Ia etapa de velocidad constante y el impacto del tamafo de particula en el secado no es significativo. (Liu, Muzzio, Khinast, & Glasser, 2013) En la produccion por lotes, el secado @ menudo es el cuello de botella por razones de tempo o de calidad del producto. Secado de placas es un proceso lento. Enel desgaste rapido del proceso de secado en lecho fluido, un fendmeno de reduccién de tamatio que conduce a la formacion de finos se considera un efecto secundario que disminuye la calidad del producto (Nieuwmeyer, Damen, Rusmini, Maarschalk, & Vromans, 2007) 7 Los grénulos farmacéuticos muestran una propensién intrinseca a la rotura durante el secado, que depende del contenido de agua y del grado de estrés expuesto a los ordnulos. Mediante el uso de una técnica en linea para monitorear el contenido de agua, este paso critico del proceso puede ser reconocido y seguido. Ademas, la caracterizacién de granulos durante el secado en lecho fluidizado permite una mejor comprensién del proceso, lo que conduce a un mejor control el proceso/(Nieuwwmeyer, Damen, Rusmini, Maerschalk, & Vromans, 2007)REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Aulton, M. (2003). Farmacia: La ciencia del diefio de las formas farmaceiiticas. En M. Aulton, Secado (Segunda Edicién ed., pags. 385-388). Madrid: Editorial Elsiver. Parikh, D. (2010). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. En D. Parikh, & D. Jones, 10 Batch Fluid Bed Granulation (Third Edition ed., pags. 220-224), New York: Informa Healthcare Levin, M. (2006). Pharmaceutical Process Scale-up (Second edition ed., Vol. 187). New York Taylor & Francis Group. Wan Sia Heng, P., Karlsen, J., Gu, L., Lene Johansen , A., & Nam Ghee, S. (2005). 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