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    Nos tiltimos 60 anos, o desenvolvimento de novas drogas revo- ucionow a pratica da medicina, transformando muitas doengas anteriormente fatais em préticas terapéuticas quase rotineiras. Uma das causas responsdveis por esse avango da medicina foi 6 aperfeigoamento fundamental nos métodos de desenvolvi- mento e avaliagdo de novas drogas. Esse processo foi enorme- mente acelerado por novas tecnologias, por motivagdes finan- ceiras e pelo apoio dos governos s pesquisas médicas. Na maioria dos pafses, a avaliago de novas drogas é atualmente regulada pela legislacao e estreitamente monitorizada por re- parligdes governamentais. Este capftulo resume 0 processo pelo qual sio descobertos, desenvolvidos e regulados novos agentes terapéuticos. Apesar de os exemplos citados refleti- rem a experigncia dos Estados Unidos, o caminho para 0 de~ senvolvimento de novas drogas & geralmente o mesmo em todo ‘o mundo. 'A primeira etapa no desenvolvimento de uma nova droga é @ descoberta ou sintese de uma molécula da nova droga em poten- cial (Fig. 5.1). Por lei, a seguranga e @ eficécia das drogas de~ ‘vem ser definidas antes de serem comercializadas. Além de es- tudos in vitro, 08 efeitos biolbgicos da molécula precisam set ca- racterizados, em sua maioria, em animais, antes que possam ser iniciados estudos clinicos da droga em seres humanos. A avali- ‘ago nos seres humanos é entio efetuada em tés fases conven Fonais antes que a droga possa ser submetida 8 aprovagdo para uso ger. Uma quarta fase de cota de dados segue-se& apro- ‘agi para uso geral 10 desenvolvimento bem-sucedido de uma nova droga en volve custos enormes, da ordem de 100 milhdes a mais de 500 mnilhoes de dolares. Esses custs incluem o trabalho invest- do na pesquisa de novas mokculs eis — para cada nova dto- fa introduzida com sucesso, podem ser sintetizadas 5.000 — 10.000 moléculas —e 0s custos de estudos bésicos eclinicos etalhados e langamento da molécula candidate final no mer- ado. E principalmente devido ao investimento econdmico © fos iscos envolvidos que a maioria das drogas novas€ atal- mente desenvolvida nos laboratrios de companhias farma- buticas, Ao mesmo tempo, os incentivos ao éxito no desen- Nolvimento de drogas sao igualmente enormes. © mercado mundial de compostos farmacéuticos éicos (com preserigio) foi estimado, em 1991, em 284 blhdes de délares. Além dis- $0, foi calculado que, durante a segunda metade do século 20, as medicagbes produzidas pela indistria farmacéutica sal- ‘aram mais de 1.5 milo de vidas e economizaram 140 bi- Avaliagaéo Basica & Clinica de Novas Drogas Barry A. Berkowitz, PhD, & Bertram G. Katzung, MD, PhD Ihdes de délares nos custos dos tratamentos para tuberculose, poliomielite, doenga coronatiana e doenga vascular cerebral (Billstein, 1994). DESCOBERTA DE DROGAS ‘As novas drogas candidatas sfo identificadas, em sua maio~ sia, através de uma ou mais de quatro abordagens: (1) modifica ‘cdo quimica de uma molécula conhecida; (2) triagem aleat6ria de atividade biolégica em grande nimero de produtos naturais, bancos de entidades quimicas previamente descobertas, ou gran des bibliotecas de peptidios, dcidos nucleicos ou outras molécu- {as organicas; (3) planejamento racional de drogas com base no conhecimento dos mecanismos biolSgicos e das estruturas qui- micas; e, cada vez mais, (4) biotecnologia e clonagem utilizan- do-se genes para produzir peptidios e protefnas maiores. Além disso, a automatizaglo gerou o processo comhecido como “ria ‘gem direta de alta conclusio”, que permite milhes de ensaios por més, Além desses esforcos, a pesquisa atual est4 dedicando ‘uma grande alengao & descoberta de alvos totalmente novos para « farmacoterupia, como, por exemplo, os receptores intracelula- res de segundos mensageiros. ‘O desenvolvimento dos diuréticos tiazidicos por modificagao quimica dos inibidotes da anidrase carbGnica de menor utilida- de (Cap. 15) fornece um exemplo da primeira abordagem ante- riormente citada. A descoberta de muitos antibisticos e da ciclos- porina, um agente imunossupressor, por triagem randémica de amostras de solo ilustra a segunda abordagem. Um primeiro texemplo da terceira abordagem foi o desenvolvimento dos anta- ‘gonisias histamfnicos H,, Com base na suspeita da existéncia de diferentes tipos de receptores histaminicos, a modificagio mo- lecular racional levou ao aprimoramento gradual de seletivida- de e poténcia de antagonistas, culminando na introduedo da ci- ‘metidina (Quadro 5.1). Recentemente, foram feitos grandes pro- ‘gressos no planejamento racional de drogas, conforme ilustrado pelo desenvolvimento dos inibidores da enzima conversora de langiotensina a partir de um estudo das relagbes entre estrutura & atividade de inibidores do sitio ativo da enzima e pelo desenyol- ‘vimento atual de estrututas de drogas hiporéticas com 0 auxitio do computador. A quarta abordagem é ilustrada pelo desenvol- vimento do ativador de plasminogenio tecidual recombinante, escrito no estudo de caso (ver boxe: Estudo de Caso: A Desco- bertae o Desenvolvimento do Ativador do Plasminogénio Teci dual Recombinante). AVALIAGRO BASICA & CLINICA DE NOVAS DROGAS / 55 a =. ee —— indomeanue a ae | peas | | ‘genéricos | | SERS come, ay Compostorider seletividade toned — oe | eee as eae 1 aac ae / toe ain Sai, Fig. 5.10 proceso de dasenolvinento estes necessros para var una doga 8 mercado nos Estado Unios. Algums das expe poder oe terete pa ‘ga ualsdas em decreas potenoaimont fats undro 5.1 Hatin do dosenvovimento de woacores dos reoptores H, =e \ ws Compost © Caracteriteas Histamine Ponto ce part ‘MGuani-nstemina ‘O primero conposiowider goats pre ace urimamica ‘Cemposto de toxria com Se hunenas Metiamias orem tice, imei 'Suesbi a ours com raaial NON Consens blovadspotinea com Ineupiroua principe ‘Sere de dogea para {atement dos dstrios sce peptone Aid alo neta corset a seve epee doe renen res a Independentemente da origem da molécula candidata, 0s tes- tes efetuados envolvem uma sequéncia de experimentacao e ca- tacterizagio, denominada triagem de drogas. Sao utilizados di- versos ensaios bioldgicos em nivel molecular, celular, orgdnico € de animais integrais para defini a atividade e a seletividade da droga. O tipo e o niimero de teste de triagem iniciais dependem do objetivo farmacolégico. Em geral, as drogas antiinfecciosas io testadas, primeiro, contra uma variedade de organismos in- fecciosos, os agentes hipoglicémicos quanto & sua capacidade de Cy —~Chy = HEA 1) ‘Allvidede Antagonista (Oh, invive wots) Agonist 00 eu mn et Oh OH gt gy “ reduzir o nivel de glicemia ete. Entretanto, a molécula também ¢ estudada para a procura de uma ampla variedade de agbes, vi- sando estabelecer a seletividade da droga. Isso tem a vantagem de demonstrar efeitos toxicos insuspeitados e, em certas ocasi es, de revelar uma ago terapéutica ndo prevista anteriormente. A selegiio de moléculas para estudo adicional ¢ efetuada mais éficientemente em modelos animais de doengas humanas, Onde existem bons modelos (por exemplo, hipertensdo ou doengas trombéticas), emos geralmente drogas adequadas. A ausénci 56 / FARMACOLOGIA ESTUDO DE CASO: A DESCOBERTA E 0 DESENVOLVIMENTO DO ATIVADOR, DO PLASMINOGENIO TECIDUAL RECOMBINANTE (rt-PA) A idéia: As complicagdes trombsticas da doenca cardiovas cular constituem uma importante causa de morte e incapaci dade. Entretanto, o uso de drogas para dissolver os codgulos sanglifneas é relativamente recente, ¢ essas drogas $6 foram introduzidas na tltima década. A investigacio, o desenvolvi- ‘mento e a comercializagio do 1t-PA foram fundamentais na atual terapia trombolitica ¢ fornecem um exemplo claro do ‘avango no uso da biotecnologia para a descoberta de drogas, Em 1980, Désiré Collen, um médico e cientista belga it teressado hé muito tempo na coagulagao sangilinea, comegou ‘utilizar uma linhagem celular humana como fonte de uma substncia trombolitca seletiva para a fibrina de ocorréncia natural, porém pouco estudada. Conseguiu detectar apenas tragos dessa substincia no corpo. Embora os dados fossem de considerdvel interesse, parccia nfo haver nenhum meio pritico de produzir uma quantidade suficiente dessa grande ‘molécula para caracterizé-la ou utilié-la efetivamente. Diane Pennica, uma biologists molecular recém-contratada na et Go nova companhia de biotecnologia de Genentech, na Cali- f6mia, assistiu & apresentagdo dos dados preliminares de Collen num encontro cientfico. Pennica, que também estava dando seus primeizos passos no campo, tinha apenas come- cgado a tabalhar, utlizando abordagens para produzit — atra- vvés de métodos de biotecnologia — outra protefna de di solucdo de codgulos sangiiineos de ocorréncia natural, wro- dguinase. Quando os dois cientistas analisaram como pode- riam colaborar, surgiu uma idéia que consistia em obter a primeira droga bem-sucedida na dissolucao dos coggulos, tabelecer o valor da trombilise e langat-se na industria da bioteenologia ‘A necessidade clinica: Os tinicos agentes tromboliticos dis- poniveis no inicio da década de 80 eram as substincias de ‘corréncia natural, a estreptoquinase (obtida de estreptoco cos) ¢ a uroquinase (obtida de eélulas renais humanas em cultura), A incerteza sobre a eficicia dessas drogas, o eleva: do risco de hemorragia devido a um efeito proteolitico gene ralizado desses agentes sobre protesnas-chave envolvidas na coagulagio sangtiinea e a falta de seletividade para os codgu los e a fibrina limitavam 0 uso de ambas as substancias em alguns centros académicos. Além disso, a estreptoquinase eslava associada ao risco adicional significativo de antigeni- cidade e, em certas ocasides, anafilaxia. Entretanto, acredita- vase cada vez mais que o desenvolvimento de um agente lrombolitico mais seletivo ou efieaz. poderia ter um impacto linico radical A hipétese biolégica: Collen estava pesquisando drogas tromboliticas que pudessem ter melhor eficicia e seguranga ‘eque pudessem ser fubricadas eficientemente. A hipdtese era de que o t-PA, uma das substincias tromboliticas end6genas ddo corpo, poderia ter maior afinidade pela fibrina presente nos Ccofgulos sangilineos em comparago com sua afinidade pelo fibrinogénio eirculante, Assim, a conversio local do plasmi- ‘nogénio na plasmina proteolitica ativa poderia tesultar em ati- vidade Iitica seletiva nos coégulos pré-formados com a de- agzadagio da fibrina insoldyel em formas soltiveis. Ao mes- mo tempo, t-PA deveria exercer menos efeitos sobre outras proteinas relacionadas 3 coagulagZo e, portanto, menos efeitos, adversos, particularmente um menor risco de sangramento A hipotese quimica: Pennica e a equipe da Genentech scre- ditavam que, tio logo dispusessem de uma fonte confivel de PA para determinagai da seqUiéncia quimica e de uma fonte do gene humano, poderiam clonar 0 gene e transferi-lo numa linhagem celular microbiana ou animal para produgio de PA em larga escala, Ninguém até entio tinha conseguido clonar e expressar com sucesso uma protefna to grande € complexaquanto o -PA. Por outro lado, uma abordagem be sucedida provavelmente seria passivel de patente. O projeto, tornou-se uma prioridade na companhia Genentech, Pesquisa e desenvolvimento: Foram necessérios dois anos para que Pennica e seus colegas determinassem 0 cOdigo g nético, efetuassem a transfeccdo e expresso do gene e con- clufssem os estudos iniciais in vitro. Collen, que jé era con- sultor da Genentech, tinha, nesse interim, demonstrado pela primeira vez — em dois pacientes — a eficécia trombolitica clinica do CPA da linkagem celular Bowes Foram necessirios mais cinco anos para a realizagio dos estudos clinicos ea aprovagao do material recombinante Em novembro de 1987, 0 t-PA recebeu a aprovagao da NDA, ca utilidade do rt-PA foi confirmada e ampliada em numerosos estudos clinicos de grande escala (TIMI, GUSTO). 0 tempo decorrido entre o nascimento da idéia ea aprovacao do1t-PA foi de sete anos — um dos mais curtos para a descoberta € 0 desenvolvimento de drogas. Em 1994, as vendas do r-PA atingiram 280 milhdes de dolares. Pés-eserito: A casualidade freqiientemente desempenha um ‘Papel na descoherta de drogas. Pennica encontiou Collen ape- nas por acaso. Ela chegou cedo 2 Conferéncia; porém, diss ram-Ihe, pot engano, que o evento jé havia comecado e, as- sim, a cientista foi conduzida erradamente a reuniio de Collen ‘que precedeu a Conferéncia ‘A.wombélise é, hoje em dia, um aspecto essencial da tera- pia. Désiré Collen continua na Bélgica efetuando pesguisas bsicas e clinicas em trombdlise. Sua universidade recebe dizeitos autorais da Genentech, Diane Pennica continua como, cientista pesquisadora na Genentech. Vérios anos atrés, nos corsedores de Genentech, um colega perguntou a Pennica se ela tinha alguns minutos para ver alguém que desejava cconhecé-la. Era o primeito paciente que teceberao 1-PA para tuatamento de infarto do miocérdio. de boas drogas € evidente em doengas para as quais ainda néo se dispe de modelos, como, por exemplo, a doenca de Alzheimer. ‘Alguns dos estudos realizados durante a triagem de drogas cestdo relacionados no Quadro 5.2 e definem o perfil farmaco- Idgico da droga. Por exemplo, uma droga planejada para atuar ‘como antagonista dos receplores alfa-adrenérgicos vasculares para o tratamento da hipertensdo. Em nivel molecular, 0 com- posto seria avaliado quanto &afinidade de ligacao de receptores ‘em membranas celulares contendo receptores alfa, outros tecep- {ores e sitios de ligagao em enzimas. Os estudos iniciais seriam cefetuados com o citocromo P450 hepatica, para determinar se a ‘molécula em questo pode ser um substrato ou um inibidor des- sas enzimas Método Experimental ov egto-alve Moveculer eae reaps Sasonerioe) 1 orgtos ov cea om ‘ure; rceptores eonacos ‘ividade ennai oxemoe ‘rosin histone, Sopemina Sthronlae, monoamine Nervossinpatios lindas ‘supra reng;enas pods Cotecrmo Paso Flgado Cetuar Foto caular Ccoutas om cura eso ced ‘Vagos sanguinecs, coro, pumdo, Moo (ato ou costa) 20, gto (anestesic) ato npenenso(eonscionte) (te fon (he (anestesiado) Satoma nerceo autonome ererica (io (ane sad) AVALIAGKO BASICA & CLINICA DE NOVAS DAOGAS / §7 3s efeitos sobre a funcZo celular seriam estudados para de- terminar a eficécia do composto. Seriam obtidas evidéncias quan- {0 a0 fato de a droga ser um agonista, agonista parcial, ou ana gonista dos receptores alfa. Seriam utilizados tecidos isolados para estabelecer mais a fundo a atividade farmacolégica e a se Ietividade do novo composto em comparacio com compostos de referencia. A comparagao com outras diogas também seria efe- tuada em outras preparagdes in vitro, como 0 misculo liso gas- ‘intestinal e brOnquico. Em cada etapa dessa sequéncia, o com- posto teria de preencher crtérios de desempenho especificos para seguir adiante Em geral, sdo necessétios estudos em animais integrais para estabelecer 0 efeito da droga sobre sistemas de drgdios e mode- Guia de Adminstagdo Media Invitro ‘iad pol ceptor 6 ‘thane vito Inigo enzinatca& ‘eletdace Invitro Inbgso enaimatie: atoans ‘cobreo metancbomo de cropae invite Evisineae do abisace do receptor gona 0 Sriagoniane (example. ee Score melectios Sclcor) vio oto sob acontagio eo reasamentowencsaes ‘seletaade para receptors Peron Aragies sstolae castons rat Elo ant-npertensvoe ona Elorocarograia Parenteral lets inorpicos, concrpios, ‘edi carsico, estore enter otal Pavone Elatos sobre a repost a dopae Gonhectls 6s extnuacao ates Se nore sutbnoran canta Parersera fotos sobre a tequénca @ ‘mtu ecpisti, nas ‘rn tos reelatiioe (eo, cobala tvicade rds 0 fotos gaiimetinaie ao Hominioe ceuantes, Fato,c80 Colesteagiosmis (Coaguseo sengulnes Coaino Sistas neroso cent ‘camundongo to (ral, parenteral Natrurse,calurese, dese dia, xo sanguin raat ‘axa. laeao gomruar ow Mestad @ secretes ‘gestetecinae Parenteral, oa Concentra strict ont Tempo ce coagulag,rerayéo ‘Go cosgue, tempo de proverbing Parenteral, cl (Gras de sedagto, rtaramenio ‘muscular, stveado foometra, stmalagio $8 / FARIVACOLOSIA Jos de doenga. Os estudas da fungi cardiovascular e renal seri- ‘am os primeitos a serem realizados em animais normais. Nocaso ‘de uma droga anti-hipertensiva hipotética, seriam entZo tratados animais com hipertensto para verificar se ocorreria teducdo da pressio arterial e para caracterizar outros efeitos do composto ‘Seriam obtidas evidéncias sobre a duragio da ago ¢ eficdcia da ‘droga apés administraglo oral e parenteral. Caso exibisse uma atividade til, o agente seria estudado mais detalhadamente & procura de posstveis efeitos adversos sobre outros sistemas de Srgios importantes, incluindo os sistemas respirat6rio, gastrin testinal, endécrino e nervoso central Esses estudos podem sugerir a necessidade de modificagdes quimicas adicionais para obter propriedades farmacocinéticas ou Jarmacodindmicas mais desejaveis. Por exemplo, os estudos de ‘administragio oral podem revelat se a droga pouco absorvida ‘ou tapidamente metabolizada no figado; pode-se indicar a ne~ cessidade de modificacio para melhorar a biodisponibilidade. Se ‘a droga tiver de ser administrada cronicamente, deve-se efetuar ‘uma avaliago quanto ao desenvolvimento de tolerdincia. O po- tencial de abusos também deve ser estudado para compostos relacionados a drogas que reconhecidamente causam dependén- cia quimica. Deve-se procurar uma explicagao do mecanisto far- macoldgico. O resultado desse procedimento (que pode ter de ser repetido iversas vezes com variantes das moléculas originais para pro-

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