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    Biotransformagao das Drogas Maria Almira Correia, PhD (s seres humanos séo diariamente expostos a uma grande vati edade de compostos estranhos denominados xenobiéticos — substincias absorvidas pelos pulindes ov pela pele ou, mais co- ‘mumente, ingeridas seja de modo nio-intencional, como com- postos presentes em alimentos ¢ liquidos, ou deliberadamente, como drogas para fins teraputicos ou “recreativos”. A exposi Jo a xenobisticos ambientais pode sex inadvertida ¢ acidental ‘ou — quando presentes como componentes do ar, da égua e dos alimentos — inevitével. Alguns xenobiéticos sio inécuos, po- rém muitos deles podem provocar respostas biolégicas. Alguns dos efeitos téxicos dessas substincias so discutidos nos Caps 57-59. Com fregiiéncia, essas respostas biolégicas dependem da ‘conversiio da substincia absorvida num metabdlito ativo. A dis- ‘cussdo seguinte aplica-se aos xenobicticos em geral (incluindo as drogas) e, em certo grau, a compostos endégenos, POR QUE A BIQTRANSFORMAGAO. DAS DROGAS E NECESSARIA? A exctegio renal desempenha um papel fundamental na in- terrupgio da atividade biol6gica de algumas drogas, particular~ ‘mente das gue possuem pequenos volumes moleculares ou ca- racteristicas polares, como grupos funcionais que so totalmen- te ionizados em pH fisiol6gico. A maioria das drogas nio exibe lessas propriedades fisico-quimicas. As moléculas organicas far- ‘macologicamente ativas tendem a ser lipofilicas ¢ a permanecer nio-ionizadas, ou apenas parcialmente ionizadas em pH fisiol6- gico, Com freqiiéncia, ligam-se fortemente as proteinas plasmé- ticas. Essas substincias néo sfo facilmente filtradas no glomé- rulo, A natureza lipofflca das membranas tubulares renais tam- bbém facilita a reabsorcio de compostos hidrofdbicos apés a sua filtragdo glomerular. Em conseqiéncia, a maioria das drogas teria uma duragdo de aco prolongada, se o término de sua ago de- pendesse exclusivamente da exctesio renal. O metabolismo é um processo altemativo que pode levar a0 término da atividade bioldgica ou 8 sua alteragdo. Em geral, os xenobisticos lipofilicos so wransformados em substncias mais polares , portanto, passfveis de excreeao mais fail. O papel que ‘© metabolismo pode desempenhar na ativacdo de drogas lipos- soldveis pode ser notavel. Assim, por exemplo, os barbitsricos lipotiticos, como o tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vi- das extremamente longas, no fosse a sua conversdo metab6tica «em compostos mais hidrossoldveis. Por outro lado, as substin- cias lipofilicas, como DDT, que slo armazenadas no tecido adi- oso ¢ protegidas dos principais érgdios envolvidos no metabo- lismo de drogas, podem persist na gordura corporal durante anos apés ter cessado a sua exposicio. Com freqiéncia, 0s produtos metabélicos so menos ativos ‘em ntvel farmacodinamico do que a droga original e podem aié ‘mesmo set inativos. Entretanto, alguns produtos da biotrans- formagao exibem atividade aumentada ou propriedades t6xi- cas, incluindo citotoxicidade, mutagenicidade, teratogenicida- dee carcinogenicidade. E importante assinalar que a sintese de substratos endégenos, como 0s hormdnios esterdides, o coles~ terol ¢ 0s Aeidos biliares, envolve muitas vias catalisadas por cenzimas ¢ associadas 40 metabolismo de xenobisticos. O mes. mo ocorre com a formagio e a excregio de produtos metab6li cos endégenos, como a bilirrubina, 0 catabélito final do heme. Por fim, as enzimas que metabolizam drogas foram explora- das através da elaboragio de pré-drogas farmacologicamente inativas, que sio convertidas in vivo em moléculas farmacolo- sicamente ativas. © PAPEL DA BIOTRANSFORMACAO NO PROCESSAMENTO DE DROGAS A maioria das biotansformagOes metabélicas ocorre em al- ‘gum ponto entre a absorgio da droga na circulaeio geral e a sua climinagdo renal. Algumas transformagoes Sio observadas na lw. intestinal ou na parede do intestino. Em geral, todas essas rea- ses podem ser classificadas em uma de duas grandes categori- as, denominadas reagies de fase Ie de fase Il (Fig 4-1) Em geral, as reages de fase I convertem a droga original num ‘metabélito mais polar, 20 introduzir ou expot um grupo funcio- nal (-OH, ~NH., ~SH). Com freqiéncia, esses metabdlitos s0 inativos, embora, em alguns casos, a atividade sofa apenas mo- dificada Se os metabslitos de fase I forem polares o suficiente, podem ser facilmente excretados. Entretanto, muitos produtos de fase 1 no sio eliminados rapidamentee softem uma reacdo subseqien- te, em que um substrato endégeno, como écido glicurdnico, éci- do sulfurico, acido acético ou aminodcido, combina-se com 0 ‘grupo funcional recém-estabelecido, formando um conjugado altamente polar. Essas reagdes de conjuugaca0 ou sintétieas cons- tituem as caracteristicas basicas do metabolismo de fase Il Uma grande variedade de drogas sofie essas reagdes de biotransfor aco sequenciais, embora, em alguns casos, a droga original ji possa ter um grupo funcional capaz de formar diretamente um ‘conjugado. Por exemplo, sabe-se que a porgo hidrazida da iso- niazida forma um conjugado N-acetil numa reago de fase I. A seguir, esse conjugado atua como substrato para uma reagao de fase I, isto 6, a hidrolise em écido isonicotinico (Fig. 4.2). Por cconseguinte, as reagdes de fase II podem, na verdade, preceder as reaghes de fase I 44 FARMACOLOGIA ABSORGAO. METABOUISHO ELIMINAGAO Face! Fase Droge ie conjvasds, > Metab da rogacom——--»- Corjugado. ———» aise medion Droge oatlcate , He conluged> ——e Droge a Usoico — > Herts Fg 1 Reapbes elas edo fase I no boproceesament de drogas. As reagbes de fate Itambsim pam precede as reego8s de fase | “Y i N—NHy (INH) VS ae artigo] act (esas ert ewe! fy Ni (nr pots Ae weiotnce + Fracrofeiovs clea) estobecdte Fig. 42 Avago do 50d cnizid (IN) em etabio hepatica ONDE OCORREM AS BIOTRANSFORMACOES. DE DROGAS? Embora todos os tecidos tenham alguma capacidade de me- tabolizar drogas, o figado é o principal érgio de metabolisino «das drogas. Outtos tecidos que exibem considerdvel atividade incluem o uato gastrintestinal, os pulmées, apele es tins. ApOs administragdo oral, muitas drogas (por exemplo, isoproterenol, ‘meperidina, pentazocina, morfina) sio absorvidas, intactas, a partir do intestino delgado e tansportadas inicialmente pelo sis- tema porta até o figado, onde softem extenso metabolismo. Esse processo foi denominado efeito de primeira passagem (Cap tulo 3). Algumas drogas administradas por via oral (por exem- plo, clonazepam, clorpromazina) sio metabolizadas mais exten- samente no intestino do que no figado, Por conseguinte, o meta bolismo intestinal pode contribuir para o efeito global de primeira passagem. Os efeitos de primeira passagem podem limitar tao acentuadamente a biodisponibilidade de drogas administradas por Via oral, que € necessario recorrer a vias alternativas de admi- nistragdo para se obterem niveis sangiiineos terapeuticamente cficazes da droga. A parte inferior do wato digestivo abriga mi- crorganismos intestinais, que sio capazes de efetuar muitas rea- ‘bes de biotransformacd0. Além disso, as drogas podem ser me- labolizadas pelo Scido géstrico (por exemplo, penicilina), por en- zimas digestivas (por exemplo, polipeptidios, como a insulina), ‘ou por enzimas existentes na parede intestinal (por exemplo, ca- tecolaminas simpatomniméticas) Embora a biotransformacdo de drogas in vivo possa ocorrer através de reagdes quimicas espontineas ¢ nio-catalisadas, a ‘grande maioria das transformagGes € catalisada por enzimas ce- lulares especfficas. Em nfvel subcelular, essas enzimas podem localizar-se no retfculo endoplasmitico, nas mitocéndtias, no citosol, nos lisossomos ou até mesmo no envoltério nuclear ou ‘na membrana plasmatica. SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDASES DE FUNGAO MISTA & REACOES DE FASE | Muitas enzimas envolvidas no metabolismo de drogas esto Jocalizadas nas membranas lipofilicas do reticulo endoplasmé- tico do figado e de outros tecidos. Quando essas membranas la mmelares so isoladas por homogeneizagio e fracionamento da ccélula, clas se reorganizam em vesiculas denominadas micros- somos. Os microssomos conservam a maioria das caracte ‘cas morfolégicas funcionais das membranas intactas, ineluin- do as caracteristicas do reticulo endoplasmatico rugoso (carte -gado de ribossomos) liso (desprovido de ribossomos). Enquanto (0s microssomos rugosos tendem a dedicar-se a s{ntese de prote- {nas, os microssomos lisos so relativamente ricos em enzimas responséveis pelo metabolismo oxidativo das drogas. Em part cular, contém a importante classe de enzimas conhiecidas como oxidases de funcdo mista (OFM) ou, numa nica palavra, ‘monooxigenases. A atividade dessas enzimas requer tanto um ‘agente redutor (NADPH) quanto oxigénio molecular; numa re- aio tipica, ocotte consumo (reducao) de uma molécula de oxi- io por molécula de substrato, aparecendo um étomo de oxi- _g6nio no produto ¢ 0 outro na forma de du ‘esse pracesso de oxidago-redugo, duas enzimas microsso- ‘mais desempenham um papel-chave. A primeira € uma flavopro- teina, a NADPH-citocromo P450 redutase. Um mol dessa enzima contém um mol de flavina mononucleotidio (FMN) ¢ de flavina «adenina dinucleotidio (FAD). Como o citocromo e pode servir de ceptor de elétrons, a enzima 6 freqiientemente denominada NA- DPH-citocromo c redutase, A segunda enzima microssomal éuma ‘hemoproteina, denominada citocromo P4S0, que atua como oxi- dase terminal. De fato, a membrana microssomal contém milti- plas formas dessa hemoproteina, sendo essa muliplicidade aumer {ada pela administrago repetida de substancias quimicas exége- nas (ver adiante). O termo citocromo P450 deriva das proprieds- es espectais dessa hemoproteina, Em sua forma reduzida (fe toss) ligase ao mon6xido de carbono, produzindo um complexo «que absorve luz a0 méximo em 450nm. A abundincia eativa do citocromo P4S0, em comparaglo com a redutase no figudo, con- tibui para tora aredugdo do heme do citocromo PASO uma ets- pa de limitago da velocidade nas oxidagGes hepsiticas de drogas. ‘As oxidagdes mictossomais de drogas exigem a presenga de citocromo P450, ctocromo P4S0 redutase, NADPH e oxigénio ‘molecular. A Fig 43 fornece um esquema simplificado do ci clo oxidativo. Emi resumo, 0 citocromo P450 oxidado (Fe) com- bina-se com um fétmaco substato,formando um complexo bi- nério (etapa ©). O NADPH doa um elétron a flavoproteina re- dutase que, por sua ver, reduz.o complexo citocromo P450 oxi- dado-droga (etapa @). Um segundo elétron€ introduzido a par- tirdo NADPH através da mesma flavoproteina redutase, que atua ppara reduzit 0 oxigénio molecular e formar um complexo de “oxigénio ativado”-citocromo P450-substrato(etapa@). Por sua vez, esse complexo transfere 0 oxigénio “ativado” para o subs- trato droga, formando o produto oxidado (etapa @). As potentes propriedades oxidantes desse oxigénio ativado permitem a oxidagdo de grande nimero de substratos. A especi- ficidade de substrato desse complexo enzimatico é muito baixa ‘A elevada lipossolublidade constitu a tinica caraceristica es- trutural comum & grande variedade de drogas e substincias quf- ‘micas nio-relacionadas estruturalmente, que atuam como subs- tratos nesse sistema (Quadro 4.1) Indugdo Enzimatica ‘Uma caracterfstica interessante de alguns desses substratos far- macolégicos quimicamente distintos é a sua capacidade, com ad- rministragao repetida, de “induzir”o citocromo P450 ao aumentar a velocidade de sua sintese ou a0 reduzira sua taxa de degradagao. A inddugio leva a uma acelerago do metabolismo e, em eral, uma c NADPH Favopttoina Pavorrteing ‘rediisa) ‘oxo . \ On cee ; Fig. 43 Gc do ctocomo PASO nes ondagSes de dogas (FH, droga oii FIOM, metasitoaecad eaten) @ BIOTRANSFORMAGAO DAS DROGAS / 45 ddiminuigdo da ago farmacol6gica do indutor, bem como das dro: ‘gas co-administradas. Todavia, no caso de drogas transformadas metabolicamente em metabslitos reativos, a indugdo enzimatica pode exacerbar a toxicidade fecidual mediada pelos metabslitos. Diversos substratos parecem induzir isoformas do citocromo 450 com massas moleculares diferentes, que exibem especific- dades de substratos ¢ caracterfsticas imunoquimicas e espectrais, diferentes As duasisoformas que foram mais extensamente esti- dadas sio o CYP2B 1 (citocromo P450 2BI, antigamente P4506), que ¢ induzido pelo tratamento com fenobarbital; e 0 CYPLAI (Citocromo P4S0 1A, citocromo P,450, ou P48), que & induzi- do por hidrocarbonetos aromiiticos policiclicos (HAP), cujos pro- {6tipos so 0 benzo[alpireno e o 3-metilcolantreno. Além disso, 0s plicocorticsides, os antibiéticos macrolidios, os anticonvuli- vantes ¢ alguns estersides induzem isoformas especificas deno- minadas CYP3A, que constituem as isoformas mais abundantes no figado human. A administracdo de isoniazida ou 0 uso ctd- nico de etanol induzem uma isoforma diferente, oCYP2E1, que ‘oxida 0 etanol e ativa nitrosaminas carcinogénicas. A droga que reduz as VLDL, 0 clofibrato, induz outras enzimas distintas da classe CYP4A, que so responsveis pela o-hidioxilagiode vé- tins dcidos graxos, leucotrienos e prostaglandinas. Os poluentes ambientais so capazes de indir as enzimas do cio ceromo P450. Assim, por exemplo, sabe-se que a exposig0 20 ‘benzo{alpitenoe a outros hidrocarbonetosaromiiticospoliciclicos,pre~ sentesna fumaga do tahaco, em camnes assadas na bras € outros prod- ‘osde inslise oganica,induz asenzimas CYPLA ealeraometabolis- ‘mo de drogas tanto em animais experimentais quanto nos seres uma ‘os. Outras substincias quimicas ambientais que reconhecidamente in- ‘duzem os citocromos P450 ineluem os compostosbifenl polclorados (BPC), que eram amplamente empregados na indistria como mate aisisolantese plastificadores, ea 2,3,7,8-tetrclorodibenzo-p-dioxina (ioxina, TCDD), um subproduto da sintese quimica do desfolhante 2,4,5-T (Capitulo 57), presente em mintsculas quantidades ‘O aumento da sintese do P450 requer um aumento da trans ctigao e da traduedo. Foi identificado um receptor citoplasmat co (denominado AbR) para hidrocarbonetos arométicos polict- clicos (por exemplo, benzolalpireno, dioxina),e foi docume; tada a ocorréncia de translocagio do complexo indutor-receptor para o niicleo e a ativacdo subseqilente de elementos regulado- tes de genes. Recentemente, foi constatado que um receptor X de pregnano (PXR), um memibro da familia de receptores de hor- -mnios estersides-retinGides-tiesideos, medeia a indugio do CYP3A por varias substancias guimicas (dexametasona, rifam- picina) no figado e na mucosa intestinal. Foi identificado um receptor semelhante, o receptor constitutivamente ativada (RCA) para a classe de indutotes do fenobarbital (Kawamoto, 1999). ‘As enzimas P450 também podem ser induzidas por “estabili- zagio”, isto €, diminuigao da degradacao, como no caso da in- ‘dugdo das enzimas CYP3A mediada pela troleandomicina Inibigéo Enzimatica Certos substratos farmacol6gicos podem inibir a atividade enzi- ‘atica do citocromo P4S0. As drogas que contém imidzol, como ‘a cimetidina ¢ 0 cetoconazol,ligam-se fortemente a0 ferro hémico docitocromo P450e reduzem efetivamente metabolismo de subs- tuatos endégenos (testosterona) ¢ outras drogas co-adminisrads através de inibiedo competitiva. Entretanto, 0s antibi6ticos macro- lidios, como toleandomicina,eritromicinae outros derivados da eri- twomicina, so metabolizados aparentemente pelo CYP3A amet bélitos que formam complexo com o fetto hémico do citocromo, tornando-o cataliticamente inativo. Outro composto que atua atra- ‘vés desse mecanismo 6 inibidor bem conhecide proatlfeno (SKF- 46 | FRRMACOLOGIA Ontsegoes rages cocromo Pa60-dependenies: Horonlagoes aromas Hiroxtagdesatcas Epoxidegia Desalguingso oxtestva NDessaulacso SDesslgtacto woxidaggo ‘Aminas pomstas mings secundias mine oosras Soxisagto Desaminagio Dessultuagso 1s REMC oH cHR 9a NACH H+ C0 me fy .e / a my \ \, =s> / / Drogas Substratos veeitlbulacors, sefstamins, vara, 17s tsaradil nator, Danzepreno Amobartita,pnlobarial,secobar ‘proper, muprofeno, nepal, guletmia Telaazons, tora Morin, etmorting,benzcetamin, Smnopnine, cena fing codeina, pitoarisl eMettopurnn, etre olin, eterna 2 Acstlamnatvreno, sestaminoenc ootng, metaqualona. Tiridarns, emeina, dorpomazins Tepental Paraon Quadro 4.1 Regios de ase | (cot Classe de Reagio “Grapes dtoeromo Paso dependenes (cont) Deselraeao cou (cey Orage etoeroma Paso ndepondertes: Fava moneoxigenase (engine co Zager) on FOREN OR Amina oxidase Fyne" anton BLOTRANSFORMAGAO DAS DROGAS / 47 Drogas Substra Clrpromazin,amitriina,benzofetaming Despeamine, nop Metmazol,propitouracs Fenietamin, adrenaline Decidogenagées eHow ACH on Redugées - - “Asorosugsoe ANI ANA, >A i Pronos,araing Nivoresugsas| AN, AO AHH Nrebenzono, cranial, donazopam,daneleno carbonieaises fence etrapona,metadona, naloxone Hlergises CODA, 00H +R Estres Preesine, suosnietna,aepina, loft, metitnidts fama ALON RCODH Ny Procainamica, oeaina,edometacine 525-A), que se liga fortemente ao ferro hémico e inativa a enzima ‘demodo quase irteversivel, nibindo, assim, o metabolismo de subs: ‘uatos potenciais. Alguns substratosinibem irreversivelmente 0 ci tocromo P450 através da interago covalente com um intermedi rio reativo produzido metabolicamente, que pode reagir com &apo- proteina ou o heme do citocromo, ou até mesmo causir a fragmenta (Sodoheme, modificando imeversivelmente a apoproteina. Oantibi- ‘tico cloranfenicol é metabolizado pelo citocromo P450 a um com- posto que alquila sua protein e, portato inativa também a enzima, ‘Umalista crescente de inativadores que atacam o heme awa proteina inclu os esterddes etnil estradiol, noretindrona e espironolactona; 0 agente anestésico fluroxeno; o barbitrico alobarbital; os sedativos nalgésicos alilisopropilacetiluréa,dictlpentenamida e etclovinol, ‘solvente dissulfeto de carbono ¢ o propitiouracil. Por outro lado, foi constatado que o babitdrico secobarbital inativao CYP2B 1 atra- vés de alquilagdo de seus componentes heme e proteina Enzimas P450 do Figado Humano ‘Aniliss de imunoblot—acoplads 0 uso de marcadoesfun- cionaiselativamente seltivos e inibidores seletivos do P4S0— identfcaram numerosesisoformas de P50 (CYPIA2, 2A6, 2C9, 2019, 206, 2E1, 3A4, 3A5, 411 € 7) em prepares mi erossomas de figado humano, Dessas isoforinss, as CYPLA2, 2A6, 209, 2D6, 2E1¢ 3A4 parecem consti as prnciais for. ina seodo responsaveis aproximadamente por 12,420, 4, Ge 28 por cent, respectivamente, do conoid total de B&S0 do f- go humano. Em seu conjunto, sto responsévets por caalisara Iaior part do metabolism hepético de drogase xenobiGtcos (Quadro 42) E interessante assinaar que 0 CYP3Ad €respon- sivel por mais de 60% das drogas clinicamente prescritas meta- bolizadas pelo figado. A participagdo de cada P450 individual- mente no metabolismo de determinada droga pode ser rastreada in vitro através de marcadores funcionais seletivos, inibidores quimicos seletivos do P450 ¢ anticorpos anti-P450. Jn vivo, esse rastreamento pode ser efetuado através de marcadores nido-in- vvasivos relativamente seletivos, que incluem testes de andlise es pirat6ria ou exames de urina de metabolitos especificos apés a administragio de uma sonda de substrato P4S0-seletiva REACOES DE FASE II As drogas originais ou seus metab6litos de fase I que eontém _2rupos quimicos apropriados sofrem frequentemente reagdes de acoplamento ou conjugagdo com uma substincia endégena, pro- ‘duzindo conjugados de farmacos (Quadro 4 3). Em geral, 0s con- jugados sto moléculas polares,facilmente excretadas e, com fr liéneia, inativas. A formagao de conjugados envolve interme: ‘ditios ricos em energia, bem como enzimas de transferénciaes- pecificas, Essas enzimas (transferases) podem localizar-se nos Iierossomos ou no citosol. Catalisam 0 acoplamento de uma substancia endégena ativada (como o derivado uridina 5'-difos- fato [UDP] do dicido glicurdnico) com uma droga (ou composto cendégeno), ou de uma droga ativada (como 0 derivado $-CoA do dcido benz6ico) com um substrato endégeno. Como 0s subs- {ratos end6genos originam-se na dieta, a nutrigdo desempenha ‘um papel fundamental na regulacio das conjugaedes das drogas. Antigamente, acreditava-se que as conjugagdes de drogas repre- ‘sentavam eventos terminais de inativagor por isso, eram considera 43.) FARWACOLOGIA Quadro 4.2 7450 (C¥P) do tgadohumano e aigumas dss drogasmetabolzades(eubetaos), Indore e rogasutzadas para rastesmento (matcodoros Siounvasies). / “ = e oe oe Substratoe Ineutores Marcadores Néodnvasivos tm ‘Acsaminotno,antpina,cafeina,clompramina, fenacsine, ‘Almenios raades com Catena "amoxteno, oon, varna, Caro, vegeta crite, ‘omapriao as Cunarnicoe Cumsrineos 208 Hescbabial, bypctero teens, tolbutamide, timetedons, Batburcos, famplaina Tobutamca, vatarna ‘Sulfa, Sarena einatene 2cre Diazepam. Setentoina, naproxen, rivanol,omeprazol,propranclel Baiturcs, anions Stretentoina 25 ‘Sufuso, byprancio, clomipramia,clazapa,coeina, Nenhum conhecido| Debrsaquns,detromstrtane ‘ebrsoquna, dxrretafan,encamnda scan, fuoxstna ‘quanorarohalopel, harocodons tox anlar, ‘etoproo, mextera, xine, paroxina, ferrin, Prpatorona, propane, rapendona,solegine (epi, Separina tondazna toll antdepressos iets eet ‘Acstamincleo,clrzoxazena, efrano, alan, taro! taal goin Clezoxazona (oma via ance). ae Acetaminoeno, lems, emiodarons, asteiza, cocain, corto Barbturoos, carbemszopina, Estoricina, 6-hiroxorisl Gkespnina, dapsona diazepam, aitoergeamina, dope ‘tazem, etn estado. gotodeno, inna, decane, ‘lcosorcélas, aniston ‘macros, enone lovasiatna. crt, matacona,monazsh, midazls. temple Itepistona (RU 48), pacltaxel, propesterona quan, ‘epamicina.lonaw, squat, espeenolactonasuterctoxaza ufone, arena, eosoron, ‘etrehicrocanabinal tazsamreleendomcina,verapsm uadro 43 Reseoee de tae Reagente Enéégone __Traneterase(Localizagio) Tipos de Substrates —_—_—Exernplos Gicweniagho oP sede glcusnico ——UDP-gicuenostsranstorase ‘Fendi, cols dcdos ‘Noten marina, (encrossomes) carbons, ‘eelamioleno, diazepam, hirotarnas, inricroxaepsona, toramisas Sulatizolmeprotanato, {igtoxina, digoune Aceiagio Aeat-coh ‘wacottansterage (ets) Aminas Sulfonamides, onic, ‘lonazepar, dapsone, Conivgarao om guaton — Guton 6811S ranterase (oto, Epénides, aronéides, co etcrno, mroceomos) orp nia, ‘womebenzen Resonaminss| | CConugasto com gicha Gina Dervsdos aci-CoA de Acido saleio, ido | imoconanas) ‘dos eatbonboos onzolo, sso nation, | odo crmio, Sis cao, | $860 dosoncaion | CConigasio com suato Focleadanostfostssullo Suftanstease(ctosa) Fendi, cools amioss strona, aia, ero, ‘romitess ‘Soxumaring, | acetaminelano, motions | Motiagto S-Adenosi motonins ——_Transmnatiges (oso CCatcotmines, tens, _Dopsmina adrenalin, i ‘nas rina htamna, Hour CConigapa com égua Agua nine tole (mierossomos) Aran, oxrenos a+ Benzopeno ‘fesubstio 6 7B-eponco,estreno «das como reagies de “verdadeira desintoxicacao”. Entictanto, esse ‘conceito precisa ser modificado, visto que, hoje em dia, sabemos que certasreagbes de conjugagto (acilelicuronidagao de antiinflamatéri- ‘osnio-esterdides, O-sulfatario do -hidroxiacetilaminofluorenoe N- ‘cetilagdo da isoniazida) podem levar 3 formagdo de espécies reati- vas, esponséveis pela hepatotoxicidade da droga METABOLISMO DE DROGAS A PRODUTOS TOXICOS std se tornando cada vez mais evidente que 0 metabolismo de

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