122 CAPETULO 6 Trastornos de la sangre CUADRO 6-8 Deficiencies de factor dela coagulacién Fecor_—_Enfermeded Modelo de erence Frewenda __Gravedaddele enfermedad Finegere Aibinogenems cael a arabe Disitsnagenemia toserica dominaa fare abe foctorY ——_Paranematia Autossncaecesive Mayr Moderada grave fect oder Mayra iia cio Factorvil eosin ecesvalgnds 6x recor Levee sree wir EnfemededdevonWiebrand _Adtosémica dominate Frecente Levea moderada Fectorik ——_-HemofnB fecsvalignds aX Pocofecurte Lereagrave factorx Autostmicereceah a varisbie Feaorm Sire Roser oscars rashes ae Facer fasgodeHegeman utosimicareceivac dominate Rar soca Factor Autosemica essa fos eae més a menudo el factor VILL. Estos pueden o no traducirse en problemas de sangrado clinico, asi como también pueden ser en extremo dificiles de tratar. Los trastornos cuantitativos que provocan con mayor frecuencia sangrado son lz hemofilla A (deficiencia de factor VIID yl hemofilta B eficiencla de factor TX), Ambas son rasgos recesivos ligados al cromosoma X, y los vvarones afectados tienen cifras muy bsjas del factor VIII 0 IX. No esta claro por qué todos los varones afectados no carecen por completo de actividad del factor VIII 0 IX. La hemofilia A fs mis frecuente, con una prevalencia de 1:10 000 varones en todo ef mundo, Ambos trastornos llevan a sangrado esponta- neo y a sangrado postramético excesivo, en particular hacla articulaciones y misculos. Las mujeres con el rasgo tienen 50% de la cantidad normal de uno u otro factor, y tfenden a no pre- sentar problemas de sangrado; en general, sélo se necesita la mitad de las cantidades normales de casi todos los factores de la coagulacién para que haya coagulacién normal, Le prueba del aPTT por lo general esté discfiada para hacerse anormal cuando la actividad del factor VIII 0 IX cae por debajo de 50% de lo normal. La deficiencia de vitamina K también conduce « declinaciones . Defina la anemia, y sugiera tres causas, cada una, de las anemias macroctica y microcitia. 4 Cuales son algunas categorias de las explicaciones para lun incremente o decrementa considerable del numero de leucocitos en comparacin con el rango normal? © {Cuales son los tres mecanismos generales de la trombo- citopenia? Jo. ¢Cual esla naturaleza de los defectos en lashemofiias Ay 8? FISIOPATOLOGIA DE TRASTORNOS SANGUINEOS SELECCIONADOS TRASTORNOS DE LOS ERITROCITOS 1, Anemia por deficiencia de hierro Etiologia La anemia por deficiencia de hierro es la forma més frecuente de anemia, Aunque en muchos paises en desarrollo el hierro pue- de ser deficiente en la dieta, en naciones deserrolladas la prin- cipal causa es a pérdida de hierro, casi siempre por pendida de sangre desde el tubo digestivo o las vias genitourinaria. Dobido s la pérdida de sangre menstrual recurrente, las mu- jeres premenopausicas representan la poblacién con la mayor incidencia de deficiencia de hierro. La incidencia en este gr es alin mis alta debido @ las pérdidas de hierro barazo, porque el feto en desarrollo extrae con eficiencia hierro materno para uso en su propia hematopoyesis. En varones 0 en mujeres posmenopsusicas con deficiencia de hierro, el sengrado gaslrointestinal por lo general es [a causa. La pérdida de sangre caso es factible que se deba a trastornos benignos, como ilcera péptica, malformaciones arteriovenosas, o angiodisplasia fanormalidades vasculares pequefias a lo largo de las paredes del5 intestino). Las causas més serias son enfermedad inflamatoria in- testinal o enfermedad maligna. La investigacién endosedpica para cxeluir enfermedad maligna es indispensable en pacientes in una causa conocida de defciencia de hierro Hay otras causas menos frecuentes de deficiencie de hierro, pero cast todas se relacionan con pérdida de sangre: las principa- Jes son trastornos hemorrdgicos, hemoptisis y hemoglobinuria Patogenia Ls reservas de hierro en el cuerpo por lo general son suficientes para que duren varios afos, sin embargo en personas sanas hay pérdida constante de hierro, de manera que el balance de hierto Gepende dela ingestion y absorcién adecuadas, Elhierro en ladie- absorbe sobre todo en el duodeno. La absorcién es mayor en intexto de anemia, hipoxia ydeficiencia sistémica de hierro, El hiereo tambien se recicla desde eritrocitos senescentes mecliante fagocitosis ylisis por macréfagos, La exportacién de hierro haci el plasma desde estos sitios celulares esté regulada por la hep ina, un péptido de 25 aminofcidos producido por el higado. La hhepcidina se une ala ferroportina, una proteina transmembrana, Jo que induce su internalizacién y degradacién lisosomica. Cuan- do las reservas de hierro son bajas, la produccién de hepcidina se reduce, y se expresan moléculas de ferroportina en la snembrana basolateral de los enterocitos, donde transfieren hierro desde el citoplasma de los enterocitos hacia Ie transferrina plasmatica Por el contrario, cuando las reservas de hierro son adecuadas 0 estan altas, la produceién de hepcidina aumenta, lo que da por esultado la internalizacién dela ferroportina, y exportacion dis- sinuida de bierro hacia el plasma. En estados inflamatorios hay neremento de la produccién de hepcidina, lo que lleva a inter- nalizacién de ferroportina en macrdfagos, y el atrapamiento de hierro reciclado dentro de las reservas de macréfagos, El hierro se almacena en casi todas las células del orgenismo como ferritina, una combinacién de hierro y de proteina apofe- rritina, Tambign se almacena en forma de hemosiderina, que esa ferritina en parte despojada dea envoltura de proteina apoferriti- na. El hiero se transports en la sangre unido a su proteina trans- portadora transferrina. Debido alas complejasinteracciones entre estas moléculas, una medicién simple del hierro sérico rara vez refleja las reservas de hierro en el cuerpo (véase més adelante). El hierro se encuentra sabre todo en la hemogiobina y esti presente también en la mioglobina, la proteina almacenadora de ‘oxigeno del miisculo esquelético. La principal funcién del hierro {8 como el ion en el centro de la molécula transportadora de oxi- geno del organismo, el hem. Mantenido de manera estable en la forma ferrosa por los otros dtomos en el hem, el hierro se une de ‘manera reversible al oxigeno, Cada subunidad proteinica de la hemoglobina contiene una molécula de hems dado que la hemo- globina existe como un tetramero, se requieren cuatro moléculas de hierro en cada unidad de hemoglobina. Cuando hay deficien- cia de hierro, el paso final en la sintesis del hem se interrumpe (figura 6-6), En este paso, la enzima ferroquelatasa inserta hierro ferroso en Ia protoporfirina IX; cuando se interrumpe la sinte- sis de hem, hay produccion inadecuada de hem. La deficiencia de hem inhibe la biosintesis de globina por medio de un inhibidor de la traduccion regulado por hem (HRI, del inglés heme-re- que afecta el ileon terminal (como en la enfermedad de Crohn), ex- tirpacién quirirgica del antro del estémago (gastrectomia) y,rara ver, deficiencia en Ia dieta, que sélo ocurre en vegetarianos es: trictos. En la dieta, la cobalamina sdlo se encuentra en productos de origen animal La anemia perniciosa es mas frecuente en sujetos de edad avanzada de ascendencia escandinava, aunque también se en- CAPITULO 6 Trastornosdela sangre 125 cuentra en una amplia variedad de grupos étnicos. En EUA, las ‘mujeres de raza negra son uno de los grupos afectados con ma yor frecuencia. De cualquier modo, la anemia perniciosa sélo explica un pequefo porcentaje de los pacientes con anemia Patogenia Los eventos iniciales en la cascada patogénica empiezan en el es- tomago (Figura 6-7). Las células parietales géstricas al principio quedan afectadas por un fenémeno autoinmunitario que con- duce a dos efectos separados: pérdida del écido géstrico (aclor- hidria) y pérdida del factor intrinseco. La anemia perniciosa interfiere con la disponibilidad inicial y con la absorcién de vi- tamina Biz el dcido del estémago se requiere para la liberacién de cobalamina desde los alimentos, y el factor intrinseco es una glucoproteina que se une ala cobalamina y que se necesita para Ia absorcion eficaz de esta tltima en el ‘leon terminal. Tanto el Acido gistrico como el factor intrinseco se sintetizan de manera exclusiva en las células parietales Existe mucha evidencia de destruccién autoinmunitaria de las células parietales: los pacientes que tienen anemia perniciosa presentan atrofia de la mucosa gistrica, ylos especimenes anato- mopatolégicos muestran infiltracin por linfocitos, que son cé- Tulas B productoras de anticuerpos. Ademas, 90% 0 mas de los pacientes tiene anticuerpos en el suero dirigidos contra protei- nas de membrana de células parietales. El principal antigeno proteinico parece ser la H*-K* ATPasa, la bomba de protones, dela cual depende la produccién de écido en el estémago. Las cé lula T citotoxicas cuyos receptores reconocen ala HY-K* ATPasa también pueden contribuir a la atrofia géstrica. Mas de la mitad de los pacientes tambien tiene anticuerpos contra el factor intrin- seco mismo o-! complejo factor intrinseco-cobalamina. Mas ain, los pacientes con anemia perniciosa tienen una incidencia mas alta de otras enfermedades autoinmumitarias, como la enferme dad de Graves. Por tihtimo, la terapia con corticosteroides, em- pleada como la terapia de primera linea para muchos trastornos autoinmunitarios, puede revertit los datos anatomopatoldgi- ‘cos ena anemia perniciosa. Pese a esta evidencia atin se descono- «ce el mecanismo exacto del evento incitante. La deficiencia completa de vitamina By2 aparece con lentitud, incluso después de que se presentan aclorhidria y pérdida de fac torintrinseco totale, Las reservas hepaticas de vitamina By2 son adecuadas para varios aflos. No obstante, la falta de esta vitami- naa le postre da pie «alteraciones de le sintesis de DNA, yen el sistema nervioso, a sintesis alterada de mielina. Enla sintesis de DNA, la cobalamina, junto con el ido fol 0, es crucial como un cofactor en la sintesis de desoxitimidina a partir de desoriuridina (figura 6-8). La cobalamina acepta un grupo metilo proveniente del metiltetrahidrofolato, lo que lleva la formacion de dos compuestos intracelulares importantes, EL primero esla metilcobalamina, lacua se requiere para la produc: cin del aminodcido metionina a partir de la homocistefna, El segundo es el tetrabidrofolato reducido, que se necesita como ol donador de carbono tinico en la sintesis de purina, De este modo, Ia deficiencia de cobalamina agota las eservas de tetrahidrofolato reducido y altera la sintesis de DNA debido a menor produccién de purina, En la deficiencia de cobalamina, otros folatos reduc dos pueden sustituir al tetrahidrofolato (lo cual tal vez explique por qué las dosis farmacolégicas de Acido félico pueden revertir cde manera parcial los cambios megaloblasticos en los eritrocitos,126 CAPITULO Trastornos de la sangre + Chula T otetouses * ucoss dlgaa, ela 1 Bera ge culo potas Anstomiapatolégles < "[Reserirrnssa() thet | Phricn oo catuas ancien ‘ntiraco de etostesy ets peamatoae figs rome | Anormpteaces de es enprtioae Epos Sigaoaien Dato oe ates | Pain 3 facie ince) + x sbaeén da itaira Buy os rtemeaesnauogin Gegereecn saneracs subaguondelameaule pra FIGURAG-7_ Patogenia y efectos de a anemia perniciosa (gastritlsatrOfica autolnmunitaria.Redovjce, con autozacién, de ChancrascmaP. Taylor CR Cones Patmos Sede Publeada crginalmente por Apaleten Lange. Copright © 198p2rWeGron-hil Companies, nc) no asf los cambios neurolégicos, que se observan en la anemia pperniciosa) Sin embargo, se acumula metiltetrahidrofolato, que por lo general es el donador de metilo para la cobalamina. Este folato no puede retenerse dentro de la eélula porque no puede ser objeto de potiglutamacin; la adicin de nmiltiples residuos de glu- tamato conduce a un compuesto cargado que no se difunde de ‘manera libre hacia afuera de la céhula, Por consiguiente, en Ia ane- ria perniciosa también hay deficenciarelativa de folato. Ademtis, in metionina puede servir como un donador principal de grupos eiilo para estos otros folatos reducidos “sustituyentes”; dado que en la deficiencie de cobalamina ao puede prodt «esto complica los problemas en la sintesis de purina Se desconoce el mecanismo preciso de las consecutencias new- rolégicas de ls anemia perniciosa, la desmielinizacién (pérdida delas vainas de miclina alrededor de nervios). Sehan sugerido de fectos en la via de la metionina sintasa, pero mo se han probado experimentalmente. En lugar de eso, las observaciones en ratas ¢gastrectomizadas con deficiencia de cobalamina implican un des- ‘equilibrio de citocinas y factores de crecimiento como un media dor potencial del dao en los nervios. La sintesis de la citocine factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés tumor necrosis factor) esti regulada por la S-adenosil-metionina, wn producto de la me- tionina. La deficiencia de metionina puede llevar de manera in- directa a neuropatia mediante produccién no regulada de TNE, tuna citocina mielinolitica, entre otros mecanismos. La produccidn de succinil-coenzima A (CoA) también de pende de la presencia de cobalamina, No esta claro si una menor produccién de succinil-CoA, que puede afectar la s{ntesis de dei- ddos grasos, también ests involuerads en la enfermedad desmie- linizante, Patologia Los trastornos gésiricos vinculados con anemia perniciosa estin dominados por el cuadro de gastritis atréfica erénica (figura 6-7). El epitelio cilindrico por lo general alto queda reemplaza- do por uta mucosa muy delgada, y hay infltracién obvia de c&- lulas plasméticas y linfocitos. Asimismo, la anemia perniciosa aumenta el riesgo de adenocarcinoma gistrico. Asi, el examen anatomopatolégico también puede revelar céncer. _— El cuadro en el frotis de sangre periférica (figura 6-5) varia en Fancién de la duracién de la deficiencia de cobalamina. En eta- pas tempranas, puede haber anemia macrocitica leve, y suelen observarse eritrocitos ovoides grandes (macroovalocitos). Sin embargo, en la anemia megaloblastica florida hay anormalida- ‘des en todas las lineas celulares. El cuadra clisico revela anisoct-CAPITULO 6 Trastornos delasangre 127 Undine ———> Timidina ———> DNA Metilono Ta TH, CHa, -» Meticobalamina Homoctsteins (acide tere- vtemina Bye ridroflico) ries, vitarina Bg N-meti THe Sua ae feito aes Copalarina-e~,* ea Succini-CoA Miclina <= {Falta de metionina?. Vitamins anormal 2 Felta de 2 vitamin Bye Metimaioni ‘Acido Be Com matiimaiénico FIGURA S:3._Partcipacién de la cobalamine(vtarnina 81.) y del Sido foico en el metabolismo de écido nucleico y de mictina,Lafeltade obslemina ode dio félico retrasa la sintesis de DNA (A), y la de cobalamina da pie a pérdida de acide folico, que no puede mantenerse dentro de re dela Gepyigit 2 998 porhizoremil Companies ne tosis y poiquilocitoss importantes dela linea evteocitea, y hay “los hipersegmentados, lo que revela a disgenesia nuclear por sintesis anormal de DNA (Fgura 6-9). En casos graves de Anemia pemniciosa, las series eitrociticay leucocitca se confun- den con facilidad con leucemia aguda porque las células tienen, aspecto muy aipico. Sin embargo, la médula 6sea es la menos sugestive dela lew cemia aguda, yen cada etapa del desarrollo de eritrocitos se ob- servan cambios megaloblisticos —micleos demasiado grandes, + inmaduros en células con eitoplasma maiuro, lleno de hemo- alobina—, Estas células no se observan en la sangre periférica Porque los eritroctos anormales por lo general son destruidos, en la médula 6sea (hemélisis intramedular) por procesos que todavia no se explican. Esto agrava la anemia. Los cambios me- galoblisticos pueden observarse en la médula ésea incluso en ausencie de cambios obvios en el fratis de sangre periférica Las anormalidades de la médula espinal canstan de desmnie- linizacién de las columnas espinales posterolaterales, lo que se enomina degeneracion combinada subaguda. Los nervios Periféricos también pueden mostrar desmielinizacién, Esta il- tima a la postre ocasiona muerte de células neuronales, Ia cual, es evldente en el examen anatomopatologico. Puesto que las, nearonas no se dividen, las neuronas muertas no pueden ser te- emplazadas por neuronas nuevas. Los datos de laboratorio son lactato deshidrogenasa (LDH, del inglés lactate dehydrogenase) y, a veces, blirrubina indixec ta altas, en consonancia con lahemblisis queestd ocurriendo en la médala bsea. Los eritrocitos lisados liberan de modo diec- te LDH, y la hemoglobina libre se metaboliza hacia bilirrubina. Las concentraciones séricas de vitamina By por lo general estén bajas, lo que revela el estado de deficiencia. Por lo general hay. anticuerpos contra factor intrinseco detectables. Juntos, ls in- trementos tanto de écido metilmalénico (MMA, del inglés me- thylmalonic acid) como de homocisteina en el suero (figura 6-8) Son muy predictivos de defciencia de vitamina By. La prueba de Schilling, la cual evalda la absorcin oval de vitamin By2 con y {22 manos que sea abjeto de poliglutamactén. La alta de cobslamina también leva a sintesis anarmal de mieling, quiza por una deficiencia tuccl6n de metionina (8) (ediouads con autrzain, de Chanchasoma Tyler CR Conde Potolgy, 344 Publads rigialmente por Applaton & Lange sin factor intrinseco afadido, en la actualidad en desuso, debido a la falta de disponibilidad de la vitamina By2 con marcado ra- diactivo, Por lo general, el método es medir primero la vitamina Bip sérica y, si el resultado es dudoso, obtener cifras séricas de MMA y homocisteina. Manifestaciones clinicas La presentacién clinica consta de uno o més sintomas relaciona- dos con la deficiencia subyacente, La anemia es la anormalidad que se encuentra més a menudo, y suele ser muy grave; pueden abservarse concentraciones de hemoglobina de 4 gia (menos de un tercio de lo normal). Este grado de anemia es raro por causas como deficiencia de hierro. Las sintomas tipicos son fat ga, disnea o mareo, esto porque una masa eritrocitica reducida ‘equivale a disminuctén de la capacidad dela sangre para trans portar oxigeno. La insuficiencia cardiaca congestiva de gasto alto se observa con relativa frecuencia, con taquicardia y signos de insuficiencia del ventriculo izquierdo (capitulo 10). Dado que las demandas de oxigeno son constantes (o aumentan con lejercicio) yla capacidad de transporte de oxigeno esté dismi- nuyendo, la tinica manera ce mantener la oxigenacién tisular en presencia de anemia es incrementar el gasto cardiaco (es decir el niimero de veces por minuto que cada eritrocito se oxigena por completo en los pulmones). Aun asi ala postre hay insnficiencia del ventriculo izquierdo, Sin embargo, los sintomas pueden ser leves porque la anemia aparece con lentitud como resultado del extenso almacenamien- to de vitamina By en el higado. Los pacientes con anemia por Jo general se adaptan con el tiempo a cambios lentos de la ca- pacidad de transporte de oxigeno. En la deficiencia de vitamina Byp se presentan los mismos cambios del 2,3-DPG que en otras antemias estimulan el aporte de oxigeno hacia los tds desde la hemoglobina en los eri Los sintomas gastrointestinales son menos prevelecientes y comprenden malabsorcién, pérdida de masa muscular (poco128 CAPITULO6 Trastornos dela sangre Médula 6s68 Celuaridad Pronermoblastos Normoblaste temorane Normablasto internedio Normabiasto taro Sangre periférica eect 9 wmsie SQ Norma Hipecstuiar Las mepaiobiastos muestaan mayor tamafo y maduracién ucla tari La shntesis de nemogionina es normal ° ® @ Hay pocos reticuloctos ono hay Co Cusrpoe de Howelloty furan nen eden Srmcrecee cl Maclin poiauilectosis Leucocites en sangre periférica hparsegmantaco FIGURA 6-9 Hematopoyesis magalobléstica: cambios morfolbgicos de la médula dsea ola sangre periféric vislbles cgn examen al microscopie. (Resibuede, con ste on de Chanarasom .Tayor CR, Conc Po frecuente), diarrea (mds frecuente), y glositis (més frecuente). Enla glosits, falta las papilas linguales normales independicn: temente de si la lengua es dolorosa, de color rojo y “carnosa” 0 lida y lisa, Los sintomas neurolégicos tienen menos probabilidades de ‘mejorar con terapia de reemplazo de cobalamina. Al igual que con otras neuropatias que incluyen la pérdida de miclina de ner- vios sensitivos periféricos grandes, el entumecimiento y hormi- sgueo (parestesias) ocurren a menudo y son los sintomas que se observan con mayor frecuencia, La desmielinizacién y la muer- te de células neuronales en los “iractos largos” posterolaterales de la médula espinal interferen con el suministro de informa- ign de posicién al tallo encefilico, el cerebelo y a corteza sensi- tiva, Por tanto, los pacientes se quejan de pérdida del equilibrio y Is coordinaci6n. Fl examen revela deteriaro de la propiocepcién. (sentido de la posicién), y del sentido de la vibracién. También puede presentarse demencia verdadera cuando la desmteli zacion afecta el cerebro, Es importante pero wn poco Inusual ogy ded Bubleadnorlgnsimente por Appleton B Lange Copyright 1998 por Mra que puedan presentarse sintomas neurolégicos en ausencia de cambios en el frotis de sangre periférica sugestivos de anemia perniciosa UN keen Lis 15. Nombre dos cofectores cruciales en la sintesis del DNA, ccuya defciencis origina anemis periciosa, i£n qué vias bioquimicas espectficas participan? 16. Por qué se observan defectos neuroldgicos en la anemia pemniciosa prolangada? 1% or qué los sintomas de anemia perniciosa por lo general son relativamente leves? 18, Se requieren cambios en el frotis sanguineo periférico para que la deficiencia de vitamina B, 2 tenga efectos neu- rolégicos?