(© Eattoral £1 Manaa! Moderne Foci sn mdoransn en eo. 12 Complemento y cininas Kenji M. Cunnion, MD, MPH, Eric Wagner, PhD y Michael M. Frank, MD La activacién del complemento, generacién de cini- nas, coagulacién de sangre y fibrinélisis, son procesos fisiolégicos que presentan activacién secuencial, del tipo de cascada, de enzimas que normalmente estén presentes en el plasma en sus formas inactivas. Aun- que estos cuatro sistemas distintos llevan a cabo dife- rentes funciones, interactéan unos con otros y con diversas proteinas de la membrana. Los primeros dos —complemento y cininas— son elementos fundamen- tales del sistema inmunitario innato, puesto que pro- mueven la inflamacién y, en el caso del complemento, proporciona una primera linea de defensa contra la in- feccién. SISTEMA DEL COMPLEMENTO. Elcomplemento es un término colectivo utilizado para referirse a un grupo de proteinas del plasma y de la membrana celular, que desempeftan una funci6n crf- tica en el proceso de defensa del individuo. El cuadro 12-1 lista las protefnas més importantes, sus pesos moleculares y sus concentraciones séricas. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Este sistema complejo, del que en la actualidad se co- nocen més de 25 protefnas, actia al menos en cuatro vfas principales. La primera funci6n, y la mejor cono- cida del sistema, es originar lists de células, bacterias y virus recubiertos. La segunda es mediar el proceso de opsonizacién en el cual células ajenas, bacterias, vi- rus, hongos, etc. se preparan para la fagocitosis. Este 199 proceso incluye recubrir la particula extrafia con frag- ‘mentos espectficos del complemento que pueden re- conocerse por receptores para estos fragmentos sobre Jas células fagociticas (capitulo 2). La tercera funcién de las protefnas del comple- mento es la generacién de fragmentos peptfdicos que regulan las caracterfsticas de la respuesta inflamatoria Cuadro 12-1. Pesos moleculares y concentraciones séricas de los componentes del complemento ah ‘Componentes | Peso |Concentracion sérica delavia | molecular (agi) clhsica Ciq “410 000 70 Ctr ‘85 000 34 Cts 85 000 31 2 102.000 25 cs 190.000 1200 co +208 000 600 cs 190.000 85 ce 128.000 60 or 120000 55 ce 150 000 55 co 71.000 60.200 * Inmunologta basica y clinica ¢ inmunitaria, Estas proteinas tienen una funci6n prin- cipal en la vasodilataci6n en el sitio de inflamaciGn, adherencia de los fagocitos al endotelio del vaso san- guineo y salida del fagocito del vaso, la emigracién | > Ba > C40 y oe MCab Ca(H0)Bb a-,| con] = el oy {rec C3a een Mc4bea Fliaci6n de C3b al blanco so,| Ce Dale ea c3bB> — ome] v (C14b2a3b 0 MC4b2a9b 0 (C3b)NBDP cabBDP co y 5b coy c74| v c5b67 cay] coy Y c5b678(9)n yr c5a ‘Complejo de ataque de membrana Figura 12-1. Cascada del complemento€ eattoral Et Manan! Moderne Ft aorzai en to, Complemento y cininas + 201 ida como via alterna del complement, se descubrié ‘mis recientemente, aunque desde un punto de vista fi- logenético quizé sea la més antigua. Esta via alterna no requiere anticuerpos de manera indispensable para su activacién, Lattercera via, la descrita més recientemen- te, se conoce como Ia via de la lectina de unién a ‘mananos (MBL, del inglés, mannan-binding lectin); es decir, se desencadena por una lectina de unién a ma- nanos, un miembro del grupo de protefnas colectinas que reconocen patrones de azticares repetidos, como aquellos que se presentan en la cpsula de carbohidra- tos de las bacterias. Las tres vias funcionan por medio de la interacci6n de protefnas llamadas componentes © factores. Proceden por medio de activacién secuen- cial y ensamble de una serie de componentes, los cua- Tes conducen a la formacién de un complejo enzimético capaz de unirse y romper un componente clave, el C3, «que es comiin para las tres vias. De allfen adelante, las vias proceden juntas a través de ta unién con los com- ponentes terminales para formar el complejo de ataque ala membrana, el cual origina lisis celular. NOMENCLATURA Las protefnas de la vfa cldsica y los componentes ter- minales se denominan con nimeros que siguen a la letra C. Las protefnas de la via alterna, por lo general, se denominan con letras, lo mismo que otras protei- nas que tienen efectos reguladores principales en el sistema. Las protefnas de cada via interactian en una se~ cuencia precisa. Cuando falta una protefna, como su- cede en algunas deficiencias genéticas, la secuencia se interrumpe en ese punto. Los primeros pasos en el pro~ ‘ceso de activacién se asocian con el ensamble de frag- mentos del complemento para activar enzimas que se ‘unen a las proteinas siguientes en la secuencia, con objeto de continuar la reaccién en cascada. Estas en: ‘mas se identifican por una barra colocada sobre el sfm- bolo del componente, para indicar actividad enzimética, ViA CLASICA DEL COMPLEMENTO Inicio En la figura 12-2 se muestra la secuencia de procesos {que ocurren en la cascada clgsica de complemento, En Ja mayor parte de los casos, la via clisica se inicia me- diante la uni6n del anticuerpo a un antigeno. Una mo- lécula nica de inmunoglobulina M (IgM) en una Ficie antigénica, o bien dos moléculas de IgG de subclases apropiadas unidas (una al lado de otra), pue~ den unir y activar el primer componente de la via, C1. EICI es un complejo macromolecular constituido por tres protefnas distintas (Clg, Clr y Cl) que se man- tienen juntas por iones calcio. Cada complejo C1 esta formado por una cadena Clq, dos Clr y dos Cls. El potencial enzimatico del complejo reside en las cade- nas Clr y Cls, cada una de las cuales es una forma proenzimética de una serina proteasa. El enlace del anticuerpo se media por la porcién Clq mucho més grande del complejo, el cual une la porcién Fe de las inmunoglobulinas. El Clq puede unir IgM, IgG1, IgG2 (0 1gG3. No une 1gG4, IgE, IgA ni IgD, por lo cual estas, clases de anticuerpos no pueden activar la via clésica, Eni, el Clq esté compuesto por seis subunidades idénticas, cada una de las cuales tiene una copia de tres cadenas diferentes de polipéptidos. Porciones de estas tres cadenas semejan de cerca a la coldgena y se enro- lan una alrededor de Ia otra para formar un brazo de ites espirales similar ala coldgena, el cual es muy flexi ble. En el complejo Clq, las seis unidades estén dis- puestas para crear una porcién central globular a partir de fa cual radian hacia el exterior seis brazos (figura 12-2), Al final de cada brazo hay una estructura seme- jante a una vaina formada por el extremo carboxiloter- ‘minal de las tres cadenas, la cual media la uniGn de subclases apropiadas a los dominios Cy en las inmu- noglobulinas. La especificidad de uni6n de Clq se ha aprovechado para crear pruebas clinicas (llamadas pruebas de fijacién de C1q) para detectar complejos inmunitarios en el suero. Si los sitios de enlace de anticuerpos (epitopos) en un antigeno blanco presentan una densidad demasiado cescasa para un ordenamiento apropiado de las molécu- las de anticuerpos, no ocurre la unin de C1. Esto se observa en el caso de eritrocitos recubiertos con ant cuerpo anti-RHO(D) como un resultado de incompat bilidad Rh materno-fetal. Aunue se forman subclases aetivadoras del complemento de IgG contra tales eritro- Citos, el complemento no suele activarse y no desempe- fia ninguna funcién en la destruccién eritrocitica debido ‘aque no se forman los pares necesarios de IgG. Launi6n de C1 al anticuerpo pone en marcha las actividades de las enzimas proteoliticas de Clr y, sub- secuentemente, Cls. Cada uno de estos polipéptidos se activa después de su separacién en dos fragmentos, de los cuales el més corto tiene actividad de proteasa. Se considera que la funcién de la enzima Ct activa- da, Cir, consiste en escindir Cs, que luego desarrolla actividad enzimatica. A continuacién, la CTs escinde el siguiente componente de la via, C4 (figuras 12-1 y 12-24), cayc2 EI C4 es una molécula de tres cadenas polipeptidicas. La més grande de las tres cadenas, la cadena a, se escinde en un solo sitio por CTs con Ia liberacién de un pequetio péptido, C4a, El péptido mas grande, C4b,202 + Inmunologia basica y clinica (Capitulo 12) ——. (ae) — ae cao | Nee wy] = aa] bee ‘ (a) 3a — — | (C2a] C2b) (Cal ~ (C2akcs] (c2a],36) tee cto ci cin : ss a* Bh Bh [cae] “cab | . ca [os } Cs sb }c6[ 67] ° ° re ate af C30 30 | © Figura 12-2. Diagrama de la cascada del complemento, A: Via clasica del complemento. Un par de moléculas 1gG sobre una superficie puede uniry activar C1, molécula triple compuesta de Cg, Ctr y Cts. El C1q tiene un centro y seis brazos radiales, ‘cada uno de los cuales termina en una formacién globular. La porcion giobular reconoce y se une a los fragmentos Fe de la IgG. Después de activarse el C1 se enlaza y corta a C4, Se lbera el fragmento mas pequeno, C4a. El fragmento mas grande C4b ee tne al blanco y continda la cascada. En presencia del ion magnesio, C2 reconoce y se une a CAb. B: Una vez que C2 esté unio ‘a Cb, puede escindirse por C'. Selibera un pequerio fragmento, C2b, y el fragmento mayor C2a permanece unido a Cab, Este ‘complejo recién formado de dos fragmentos protefnicos puede unirse y escindir a C3. Esta molécula, a su vez, se corta en dos fragmentos C3a y C3b. Se liberal fragmento mas pequerio C3a y el mayor C3b puede unirse covalentemente con un aceptor adecuado. Las moléculas de Cab que sa unen directo al Cab, continUan la cascada. C:E! complejo formado por C2a, CAD y C3b, puede unirse y escindir a C5, Se libera un peque’io fragmento de C5, el CSa. El fragmento mayor C5b no se une de manera Ccovalonte. Se estabiliza al unirse a C8. En razon de la claridad en este caso no se muestra el complejo Céb2aab, aunque todavia permanece en la superficie. Cuando el C7 se une, el complejo Cb, 06 y C7 se hace nidrofobico. Es en parte soluble en lipidos y puede insertarse en el lipido de la bicapa de la membrana celular. D: Cuando el C5b67 se une a C8, se forma un equerio canal en la membrana celular. Se pueden unir multiples moléculas de C9 ¢ incrementan en gran parte el canal. El canal tiene una superficie hidrofébica externa y un canal central hidroflico que permite el paso de agua e iones. E: Via alterna del complemento. En presencia del ion magnesio, e! C&b en una superfice puede unirse al factor 8 lo mismo que Cb se puede unir 2 C2, El factor D, factor de fase liquida, puede escindir el factor B unido en dos fragmentos Ba y BD. Se libera Ba. El complejo. CbBb se puede unir a una motécula acicional de C3 y escindila, lo mismo que Cabea puede hacer @ C3, Se lvera C3a y el nuevo complejo C3b8C3b, descrito por lo general como (C3b)2Bb, puede unirse @ C5 para continuar la cascada,(© torial £1 Manaal Moderne Foca sn aceon een io. Complemento y cininas * 203 que consiste en la mayor parte de Ia cadena ct junto con las cadenas B y y de C4, se une a la célula blanco para continuar la cascada del complemento. La unién implica la formaci6n de un enlace covalente de amida o de éster entre la célula blanco y la cadena 0. del C4 (véase adelante Ia descripcién quimica en la seccién sobre C3). En presencia del ion magnesio, el C4b so- bre una célula blanco puede interactuar y unirse con cl siguiente componente de la serie, una molécula de cadena nica, denominada C2. El C2 se une al C4b, y se corta en presencia de Cs. El fragmento mayor de Ia rotura del C2 (C2a), que contiene el sitio enzimsti- co, permanece en el complejo con C4 para continuar la cascada del complemento (figura 12-2B). El com- plejo de C4b y C2a desarrolla una nueva propiedad: fa de unir y escindir el siguiente componente de la serie, el C3. Por esta razén, se denomina convertasa C3 de 1a via clésica. El complejo peptidico C4b2a es inesta- ble y puede liberar el péptido C2a como un fragmento enziméticamente inactivo; no obstante, el C4b unido al blanco puede aceptar otro C2 y, en presencia de C1 activo, regenera una convertasa con la propiedad de continuar la cascada de complemento. Estos pasos tern- pranos en la via clésica estén sujetos a una regulacién estrecha, segiin se describe después. c3 La convertasa C3 de la via clasica une y activa al C3, glucoprotefna presente con una concentraciGn de al- rededor de 1.2 g/L de plasma. El C3 esté constituido por dos cadenas unidas por puentes de disulfuro Ila- madas at y B. Dos aminogcidos en las posiciones 988 y 991 en la cadena C3 o: estén unidos por un enlace tioéster que queda hundido en una bolsa hidrofébica de la proteina y tuerce la cadena a. a una configura- cién forzada (figura 12-3). Cuando C3 se activa por la convertasa, se escinde un péptido C3a (PM 9000) de la cadena . Como resultado, el tioéster interno del fragmento C3b restante queda expuesto al medio cir- cundante. Este tioéster sumamente reactivo tiene una vida media aproximada de 30 a 60 mseg y, durante este periodo, reacciona para formar una unién cova- lente con cualquier aceptor adecuado en su vecindad. ‘Si C3b se une covalentemente al fragmento C4b adyacente en la superficie blanco, los dos (junto con 2a) forman un complejo que puede continuar la cas- cada del complemento (figura 12~2B). Ademés, la pre- sencia de C3b unido opsoniza en gran medida la particula blanco y aumenta su fagocitosis por células que portan receptores C3b (CRI; véase después). El C3b también tiene una fuerte tendencia a interactuar con moléculas IgG cercanas, y el dimero formado por C3b e IgG es una opsonina més potente que C3b solo. Por otra parte, si el tioéster no encuentra un aceptor apropiado, reacciona con agua para formar la especie inactiva conformacionalmente alterada C3b(H,0); esta inactivaci6n répida ayuda a asegurar que la variedad reactiva de C3b se destruye y no produce activaciones indeseables. La regulacién y degradacién de la unién de C3b depende de su interaccién con los factores circulantes Hel. En presencia de estos factores, C3b es lisado por iC3b, pero continia actuando como una opsoninaa tra- vvés del receptor de complemento 3 (CR3); no obstan- te, iC3b pierde su capacidad para activar componentes terminales de la cascada del complemento. El produc- to iC3b sufrird después degradacién y se convertiré a ‘C3dgen presencia de CRI y factor I. C3dg y C34, pro- ductos finales de degradacién, interactéan con el re- ceptor de complemento 2 (figura 12-3). CONVERTASA C5 DE LA VIA CLASICA El complejo sobre una superficie blanco, constituido por C4b, C2a y C3b (C4b2a3b), tiene actividad enzi- mitica de nueva expresi6n: puede coordinarse con C5 y escindirlo, y por tal raz6n se llama convertasa C5 de ia via cldsica. De nuevo, se forman dos fragmentos, C5a y C5b, de los cuales el C5a es més pequeiio. El fragmento més grande (C5b) permanece asociado de modo no covalente con el complejo C4b2a3b, y se en- cuentra disponible para interactuar con componentes posteriores. Es el C5b el que inicia aquel segmento de la cascada del complemento que genera el ataque a la ‘membrana. En resumen, los primeros pasos de la cascada del complemento generan una serie de péptidos con acti- vidad enzimética y complejos peptidicos. Conforme se estructura cada complejo, tiene diferente especifici- dad de su precedente, e interactia con la siguiente pro- teina de la cascada del complemento, Cada enzima interactéia con miltiples moléculas de la siguiente pro- tefna sustrato en la cascada de reacciones, ya sea hasta que se agota, como sucede con las convertasas C3 0 (C5 o hasta que se inhibe por proteinas reguladoras pre~ sentes en las células o en el plasma. Asf, existe el po- tencial para una amplificacién biol6gica considerable; una cantidad limitada de complejos antfgeno-anticuer- po lleva ala activacién de gran cantidad de moléculas del complemento, Activadores no inmunitarios de la via clasica Es interesante la existencia de varios activadores no i munitarios de la via clésica. Algunas bacterias (p.ej.. ciertas cepas de Escherichia coli y Salmonella de poca virulencia) y virus (p. e., virus de parainfluenza, VIH) ¢ igualmente apoptéticas interactéian de manera directa204 + Inmunologfa basica y clinica (Capitulo 12) ° 9 st He COOH « (20x08) cs i s—s. HOOC: A NH2 8 (75 kDa) 2a 01 4 tom 8 8.0 a (1204 co» @)y8..—-00 $8.6 «sy epee! aes ea al (4 xO cociwsion OF ois (27 ea) fL.-s @ ~ convorasa co @® = Factor H or CRI + factor! @l# B. cag a1 koa) © = cAt+tactor! C29 1048) PTE Gx0 © = Trosna elastase o asrina Figura 12-3. Via de degradacién de C3. Se muastran las cadenas a y p del C3. Se muestra la activacién de C3 con la formacién de C3a y C3b por las convertasas C3, (etapa A). E! C3b se degrada a iC3b por la accién del factor H 0 ol CR1 mas el factor (etapa B). Se han descrito dos tipos de Cb que diieren en la pérdida de un fragmento de SKDA. En presencia de CRI y factor | 8 libera el C3c y 6! C3dg permanece uni (etapa C). E1 C3dg puede degradarse mas aun a C3d por enzimas proteoltcas (etapa D). Existen receptores celulares especificos para cada uno de estos fragmenios. con Clq, y ocasionan activacién de Cl y,a su vez, ala activaciGn de la via cldsica en ausencia de anticuerpo. Tal interaccién en la mayor parte de los casos ayuda al ‘proceso de defensa natural del huésped. Otras estructu- ras como las superficies de cristales de urato, proteina bésica de mielina, DNA desnaturalizado, endotoxina bacteriana y polianiones (como la heparina) también pueden activar de modo directo la via clésica. Se consi- dera que tal activacin por parte de los cristales de urato ccontribuye a la inflamacién y al dolor asociados con la gota. ViA ALTERNA DEL COMPLEMENTO E1C3 no slo actéa como un componente fundamen- tal de la via clésica, sino que también constituye el componente clave de la via alterna del complemen- to. Esta via, que tiene gran relevancia en el sistema inmunitario innato, representa otto medio adicional para la activacién de la cascada del complemento, en este caso en ausencia de anticuerpos. La molécula C3 citculante en plasma sufe hidrélisis esponténea de su ‘unin tioéster, generando una especie con una confor- ‘maci6n alterada Hamada C3(H,0) conforme el agua penetra lentamente el grupo tioéster. Una vez abierto el grupo tioéster, C3(H20) actiia como C3b(descrita antes), En presencia de iones magnesio, C3(H;O) pue- de unirse a la proteina tipo C2, factor B, e interactuar con la proteina tipo Cl, factor D, y asf producir la en- zima convertasa de la via alterna que lisa C3, justo de la misma forma como la convertasa clésica lisa C3. Asf, en condiciones fisiolégicas normales, C3 en el plasma sufre una hidrélisis lenta, interactéa con las protefnas de la via alterna y lisa C3 para formar C3a y (C3b (figura 12-1). Mecanismos estrictos de control (véase después) operan para limitar la amplitud de la reacci6n y, de tal manera, evitar la activacién masiva del complemento y los dagios en las células del hués- ped. No obstante, si estas reacciones se originan cerca de una particula extrafia, algunos fragmentos de C3b pueden unirse de modo covalente a su superficie (fi- gura 12-2B). El factor B puede activarse por el factor D for- mando el coniplejo (C3bBb) Ia via alterna C3 con- vertasa. Au vez, la convertasa C3 puede unir y escindir una molécula adicional de C3 para formar un comple-© Eattorel £1 Manual Moderne Face sn adoraatn 2 un det. Complemento y cininas * 205 jo més grande (denominado C3bBbC3b) que tiene ac- de convertasa CS. El ultimo complejo puede después desencadenar de modo efectivo los pasos sub- secuentes'en la cascada del complemento, y asf pro- mueve el ataque sobre la particula a la cual se une. Laconvertasa C3 (C3bBb) de la via alterna es muy inestable y, por lo regular, se disocia con rapidez. No obstante, en la sangre una protefna llamada properdi- nna se une aesta convertasa y Ia estabiliza, para dismi- nuir asf su degradacién y permitir que continge la cascada del complemento. Durante muchos affos, los investigadores han usa- do una protefna derivada del veneno de la cobra (fac- tor del veneno de cobra) para activar el complemento enel laboratorio, Estudios recientes han mostrado que esta proteina de la cobra se relaciona con el C3, yes un anélogo fisiolégico de C3b en este reptil. Cuando se agrega al plasma humano, el factor del veneno de co- bra actia igual al C3b humano para activar la via alter- nna. Como se describe-después, el C3b endégeno esté bajo estrecho control regulador por parte de otras pro- tefnas del plasma. En contraste, el factor del veneno no se inhibe por estos reguladores y, por tanto, puede in- con activacién subsecuente del metabolismo del écido araquidénico celular. Los efec- tos de la bradicinina se median, en la mayor parte de Tos casos, por la interaccién con uno de dos tipos de receptores de bradicinina (B-1 y B-2) presentes en muchos tipos celulares, los cuales incluyen células endoteliales vasculares, miisculo liso, células nervio- sas y células de recubrimiento sinovial, En la actuali- dad se dispone de antagonistas especificas del receptor de bradicinina, y se esté estableciendo una amplia variedad de los efectos fisiolgicos de la bradicinina, Con frecuencia la interacci6n con bradicinina produ- ce la liberacién de diversas citocinas, lo cual altera la funcién celular. Estudios recientes sugieren que la bradicinina desempefia una funcién importante en ka homeostasia de la presién arterial y en aspectos de la funcién renal que incluye la velocidad de filtracién glomerular y el flujo dei plasma renal Complemento y cininas * 211 Cuatro protefnas del plasma conforman el sistema ge- netador de bradicinina: factor de Hageman, factor XI de coagulacién, precalicrefna y cininégeno de alto peso molecular (figura 12-5). El factor X1 circula como, tun complejo con el cinindgeno de alto peso molecular en relacidn molar de 2:1. La precalicrefna también cir- cula en un complejo con el cinindgeno de alto peso ‘molecular en relacién molar de 1:1. En contraste, el factor de Hageman circula como protefna plasmatica de una sola cadena y sin formar complejo. ‘APAS EN = LAS CININ, A ACTIVACION En la interacci6n con una superficie de carga negativa ‘como la que se obtiene experimentalmente por medio del vidrio, 0 bien de manera natural por diversos ma- tetiales con actividad biolGgica como el lipido A de bacterias de lipopolisacdridos, el factor de Hageman ‘Superficie con carga negativa nigon Fasirde_] | Sniper a amu Jewctacorsiten| | baapementie] | (pecker dc — 4} ona Factr | Garr BHFa cereal] —* [Bairina ose N Bradicinina des-Arg Enzima convertidora de la angiotensina | Péptidos inactivos Figura 12-5. Via de generacién de las cininas. Se acentia el hecho de que los complejos de cinindgeno de alto peso molecular (APM) con e! factor XI y la precalicreina, se asocian en una superficie con el factor de Hageman. El factor Hage- ‘man activa y a su vez origina la activacion del factor XI y la precalicreina, La calicreina activa escinde el cininégeno de alto peso molecular para liberar bradicinina,212 + Inmunologta bdsica y clinica (Capitulo 12) seescinde y activa, Este factor escindido (aHFa) tiene actividad proteolitica y puede romper moléculas adi- cionales del factor de Hageman para generar més GHFa, La rotura de la cadena tinica del factor de Ha- ‘geman produce cadenas pesadas y ligeras que perma- necen unidas por puentes de disulfuro. El sitio con actividad enzimética del factor Hageman reside en su cadena ligera. La escisiOn también se cataliza por otras enzimas proteoliticas, en particular la calicrefna, El ‘HFa puede interactuar con el complejo del factor XI yy un cininégeno de alto peso molecular para activar el factor XI a factor Xla. Este, a su vez, puede activar la cascada intrinseca de la coagulacién. El oHFa tam- bign puede interactuar con el complejo cininégeno de alto peso molecular-precalicrefna para escindir la pre- calicrefna de cadena tinica en una molécula de dos cadenas (calicrefna), con cadenas unidas a través de disulfuro. La molécula escindida tiene actividad enzi- mitica proteolitica asociada con la cadena de menor eso molecular. Para facilitar estas roturas del factor X1 en la precalicreina, los complejos de cininégeno de alto peso molecular se unen a la superficie, quizé cerca del factor de Hageman. AMPLIFICACION Y REGULACION DE LA GENERACION DE CININAS. Lacalicreina activa tiene la propiedad de escindir adi- cionalmente al aHFa, con pérdida de la cadena pesa- da, pero no de la cadena ligera. La molécula resultante, BHFa, conserva su propiedad de activar al complejo cininégeno de alto peso molecular-precalicrefna, pero no permanece unido a la superficie ni interactiia de modo eficaz con el complejo cininégeno de alto peso molecular-factor XI. La precalicreina es también glu- coprotefna de una sola cadena que se convierte en ac- tiva por escisi6n dentro del puente de disulfuro, lo que origina una molécula de dos cadenas con éstas unidas por puentes de disulfuro. El sitio enzimético reside en la cadena ligera, y el sitio de unién a la su- perficie, en la cadena pesada. La calicrefna activa puede escindir el cinindgeno de alto peso molecular en diversos sitios para liberar bradicinina del cininé- geno, La bradicinina tiene una vida media corta, pues- to que es atacada répidamente por la carboxipeptidasa N, lo cual elimina la arginina C terminal para formar Ja molécula denominada des-Arg bradicinina, La des- ‘Arg bradicinina ya no tiene la actividad de contrac- cién sobre mésculo liso de la bradicinina y no puede inducir extravasaci6n plasmética capilar cuando se inyecta en la piel, pero retiene algunos de sus efectos vasculares. La des-Arg bradicinina, a su vez, se es- ‘cinde por la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para formar péptidos de bajo peso molecular que carecen de actividad biolégica. INHIBIDORES PLASMATICOS DE LA GENERACION DE CININAS Los inhibidores de este sistema generador de media~ dores incluyen inhibidor de C1, cty-macroglobulina e inhibidor de c-proteinasa, El inhibidor de C1 y la ‘1y-macroglobulina son los inhibidores principales de lacalicreina activa, con el inhibidor de C1 como con- tribuyente de la mayor parte de la actividad inhibido- 1a, Los inhibidores de C1 y de oy-proteinasa son los dos inhibidores principales del factor XTa, y el prime- 10 de éstos es el principal inhibidor del factor de Ha- geman activo. CININOGENO DE BAJO PESO MOLECULAR Y CALICREINAS. TISULARES En el plasma también existe un cinindgeno de bajo peso molecular. Esta proteina tiene una cadena pesa- da idéntica a la del cininégeno de alto peso molecu- lar. El cininégeno de bajo peso puede actuar como fuente de bradicinina, pero no se escinde con facili- dad por medio de la calicreina. Sin embargo, hay ca- licrefnas tisulares (calicrefnas de bajo peso molecular que se encuentran en muchos tejidos) que pueden indir el cininégeno de bajo peso hasta lisilbradici: na (bradicinina con una lisina unida adicional). Quizd la lisilbradicinina sufre la misma via de degradacién que la bradicinina. FUNCIONES DE LAS CININAS EN LA ENFERMEDAD Es incierta la funcién del sistema generador de cini- nas, y s6lo en unos casos se entiende su participacién en Ia enfermedad. La bradicinina libre y Ia lisilbradi- cinina se han descubierto en las secreciones nasales durante la rinitis e inflamacién nasal viral, y es razo- nable considerar que las calicrefnas tisular y sanguf- nea contribuyen a su presencia. Se considera que las inas, a través de su propiedad de originar contrac- cién del mésculo liso y escape capilar, contribuyen al asma, pero ello no esta comprobado de modo algu- no. Se ha encontrado generacién de cininas después de la provocacién antigénica con fragmentos de pul- ‘mén humano sensibilizados pasivamente con anticuer- poespecifico IgE, pero atin se desconoce la via exacta implicada en la generaci6n. Se ha sugerido que la li- beracién de calicrefnas del tejido y la activacién del sistema de la cinina originan el dolor intenso en la pancreatitis y que desempefian una funcién en la si- novitis de la artritis reumatoide. Se ha informado que el sistema generador de cininas participa en la for-(© tora Es Manuel Moderne Fcc sn adorn es deo. Complemento y cininas * 213 ‘maci6n de edema en el angioedema hereditario, de- ido a que las cininas estén presentes en el liquido de pépulas inducidas por succién sobre areas de angio- edema y porque los valores de la precalicreina circu- lante disminuyen durante los ataques de esta enfermedad. Ademés, la ACE es un elemento esen- cial para la degradacién normal de bradicinina; por 50, los inhibidores de ACE incrementan significati vamente la gravedad del angioedema hereditario.Sin embargo, atin no se ha probado que el sistema forma- dor de cininas ocasione los ataques de edema en el angioedema hereditario, REFERENCIAS: GENERALES, Frank MM: The complement system. In: Samter’sImmu- nologic Diseases, Sined, Frank MM etal. (editors). Lite Brown, 1995. Morgan BP: Physiology and pathophysiology of comple- ‘ment: progress and trends, Crit Rev Clin Lab Sei 1995; 32.268. Volanakis JE, Frank MM (editors): The Human Com- plement System in Healt and Disease. Marcel Decker, 1998. 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