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    (© etter! 1 manuel Medeme Foci sn sere un doo, 11 Quimiocinas Joost J. Oppenheim, MD & Richard Horuk, PhD A finales de la década de 1960, se observé que los tin- focitos T activados secretan linfocinas que poseen una actividad quimioatrayente muy potente de monocitos y neutrofilos. Desde entonces, se describieron mis de 35 de estas citocinas quimioatrayentes, o quimiocinas y, a pasos cada vez mis acelerados se van descubriendo miembros adicionales de esta familia, lo cual significa que éste es uno de los grupos funcionales més grandes de citocinas conocidos. La mayorfa son péptidos pe- quefios con pesos moleculares que varian desde 8 000 hhasta 16 000, y comparten 20-27% de la secuencia de ‘aminoécidos con alguna otra quimiocina. Ahora se sabe que virtualmente casi todos los tipos celulares poseen Jacapacidad para producir una o més quimiocinas, cada tuna de las cuales actia sobre tipos especificos de célu- las blanco que cuentan con los receptotes apropiados. Al igual que otras citocinas, la quimiocinas son multifuncionales: quimiocinas individuales regulan no s6lolaquimiotaxia, sino también la adhesi6n, degranu- lacién, angiogénesis, desarrollo de células inmunes y hematopoyéticas, asf como la génesis de Grganos lin- foides. Sin embargo, la mayorfa de ellas ejerce un efec- to minimo 0 nulo sobre la proliferacién celular. De acuerdo con sus funciones dentro de la fisiologia nor- mal y defensa del huésped, las quimiocinas también participan en un gran numero de trastornos inflamato- rios 0 autoinmunes, incluyendo esclerosis miltiple, artritis reumatoide, asma y rechazo de transplante de 6rganos, Ademés, muchos pat6genos humanos impor- tantes simulan o inhiben las funciones de tas quimio- cinas y asf obtienen ventajas para sf 0, bien, utilizan Jos receptores de quimiocinas como medio para unir- se ¢ invadir sus células blanco. Tales observaciones inspiraron una investigacién exhaustiva en busca de nuevos farmacos que pudieran actuar sobre quimioci- nas especfficas 0 sobre sus receptores; se espera que 189 ccon el curso del tiempo se logren nuevos abordajes pata tratar este tipo de trastornos. CLASIFICACION DE LAS QUIMIOCINAS, La nomenclatura de las quimiocinas atin no se ha es- tandarizado. La primera quimiocina descubierta se de- nomin6 interleucina-8 (IL-8), aunque se conocen ‘muchas otras por medio de la abreviatura de uno o més de sus nombres histéricos, los cuales suelen tener un origen idiosincratico o totalmente desconocido (cua- dro 11-1). La clasificacién més descriptiva y més am- pliamente aceptada consiste en un esquema que reorganiza cuatro subfamilias de quimiocinas con base cen los rasgos de su secuencia de aminodcidos (figura 11-1). En particular, la mayorfa de las quimiocinas con- tiene dos o tres pares de residuos cistefna (C) que for- ‘man puentes intramoleculares disulfuro, los cuales contribuyen a mantener la estructura plegada de la molécula; uno de estos disulfuros generalmente se for- maentre Cl y C3, el otro, entre C2.y C4, En una subfa- milia de quimiocinas, C1 y C2.se encuentran separados ‘mediante un solo aminoscido; éstas se denominan CXC ‘0 quimiocinas ct. Otras quimiocinas no poseen ningtin aminodcido entre Cl y C2 y se les nombra CC 0 qui- miocinas 8. Una quimiocina humana muy inusual, lla- mada linfotactina, posee s6lo un par de cisteinas y, ‘por tanto, es el nico miembro de la familia XC o subfa- milia y. La quimiocina més grande de todas, Namada fractalcina, posee tres residuos interpuestos entre C1 y C2, por lo se le conoce como CX3C o quimiocina 8. Como se verd més adelante, los miembros de cada subfamilia suelen poseen propiedades funcionales tras- lapadas entre ellas, puesto que se unen a subgrupos particulares de receptores. 190 * Inmunologia basica y clinica (Capitulo 11) Cuadro 11-1. Quimiocinas proinflamatorias Receptores utilizados ] excR Fuentes celulares Quimiocina principales 1 203 12 3 5 8 1 ‘Subfamilia CXC | ELRVOXC | | Ls | M,N, DG, 7, NK, FEO, K, Ep ae ee — GROu, 7 | MLN, DG.T. FEC. K | 1 ENA78 |) M.RLEC,K — Cr [— | GoP-2 MF = | NAP-2 Pit [= ] ELE OXC - | P10 M,N, DC, 7, FEC, K, Ep ~ | | MIG M.F,EC, K Sir [ Hac Mt : | | | Subfamilia CC | ft fof ty | MCP-1 | M.N. DC, Eo, Mt, FEC, K tt - i 2 MONTE — —_ 3 M.E.EC, K, Ep, Pit a Cj “4 M.F.EC, Ep | Eotaxina-t | M,T. EC, Ep ee - TT 2 | MT RANTES M.D, 7, Eo, Mt, F, EO, K, Pt - T MIP-to MLN, 60,7, Me, F 4p MLN. DE, MF — I 1-309 MT Fr - MPIF-1 M.De | tT Hoo-2 M | = Ml = - TE Subfamilia CSC | | | Fractalcina M, DC, T.NK, EC. “Abrevaturas: ELA gutamatorieveina/argnina; IL =intereucna, GRO = peptdo relacionado cove crecimiento; ENA™alrayente dereuroios ‘drivade del eptelo; GCP = proteina quimiotactica de granulocios; NAP = pépido actvados de neutrios;|P = protena inducibe de inert ron, MIG = monocina induc par intrferén , -TAC = quimioatrayente « de células T inducible por macio de interterén; MCP = protsina ‘quimicatrayente do monocios; RANTES = quimiocina regulada bajo actvacion, normalmente expresada y secretada por células T; MIP proteina iflamatoria de macrotagos; M = monecitalmaeratago; N= neutréfilo; DC -célula dendricn:T —céula T= osuia 8; Eo = eosindto = céula cabada © mastocto; NK = célula asosina natural o natural kil F= foroblasto; EC = célula endl K = quoratincito; Sm = ‘éluia do misculo liso; Ep = célulaepitoial; Pk» plaqueta; Str = célua del estroma, Subfamilia Receptores de quimiocinas ——— . FLAY ELA G,XC,, Cob Cy oxe oXCRI-s ELA 2x co cort-9 exac. cxacri xc © XORI Figura 11-1. Subtamilas de quimiocinas. Esquema de la estructura de las secuencias amplificadas de aminodcidos que definen a cada subfamilia. Abreviaturas: E = glutamato; L = leucina; R= arginina; C = cisteina; X = cualquier aminodcido. Los corchetes relacionan los rasiduos C y denotan los puentes disulturo intracatenarios. (© torial 1 Menwal Medeme Fcc sn worn os n do, Quimiocinas + 191 RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS Y TRANSDUCCION DE SENALES Se han identificado dieciséis receptores de quimio- ccinas funcionales (figura 11-1). Todos ellos pertene- cen a la gran superfamilia de receptores que poseen siete dominios transmembranales —una familia que también incluye los receptores opiodes y olfatorios, as{ como receptores para otras sustancias quimioatra- yentes, como los péptidos formilmetionilo y la pro- teina del complemento C5a (véanse capftulos 2 y 12). Los 16 receptores funcionales identificados hasta el momento incluyen cinco CXCR, nueve CCR, un CX3CR y un XCR. Cada uno de estos receptores se une sélo a la subfamilia de quimiocinas correspon-

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