(© Batoral £1 Manel Medorme Ftc sh sano io. 13 Inflamacion ‘Abbal| Terr, MD Las respuestas inmunitarias, innatas 0 adquiridas, a menudo se acompafian de otros tipos de reacciones Celulares fisiol6gicas o bioquimicas en el huésped. Mu- chas de éstas son defensas primitiva evotutivas que’se pueden movilizar con o sin activacién inmunitaria, Por ejemplo, un trauma agudo comtinmente desencadena repuestas en la vasculatura local originando rubor, calor y tumefaccién en los tejidos afectados (capitulo 2), ‘Varios tipos de células huésped nucleadas pueden mi- gran al sitio del trauma, visiblemente evidentes al mi- croscopio como un infiltrado celular. Las reacciones a veces incluyen formacién de codgulos sanguineos lo- cales o diseminados; activacién de la cascada del com- plemento o de cininas; o manifestaciones sistémicas como fiebre, mal estado general o dolor mtisculoes- quelético. Cuando un patégeno o un irritante hace con- tacto con la superficie mucosa, las cétulas epiteliales glandulares pueden incrementar drésticamente su pro- duccién de moco u otras secreciones. Si un trauma es grave y prolongado, los fibroblastos y las células en- doteliales locales suelen proliferan y forman una cica- triz permanente. La reacci6n completa, multifacética del huésped al trauma se denomina inflamaci6n, o respuesta in- flamatoria. Existen distintas vfas inflamatorias, cada una de las cuales se lleva a cabo a través de una se- ccuencia de eventos biolégicos. Muchos de los eventos individuales son controlados por citocinas u otras moléculas reguladoras pequefias, que en este contexto se llaman mediadores inflamatorios. Un mediador determinado puede producir efectos de manera direc- tay también estimular la produccién de otros media- ores, originando asf una respuesta integrada. Las vias yy eventos particulares que se suscitan en una respues- ta inflamatoria dependen de muchos factores, inclu- yendo la naturaleza del estimulo iniciador, su puerta {de entrada al organismo y las caracteristicas del hués- ped. El resultado final puede ser benéfico, perjudicial (© ambos, Aun cuando la mayorfa de las reacciones 215 inflamatorias surgen para inactivar o eliminar sustan- cias dattinas, 0 para limitar su diseminaci6n a través del organismo, estas mismas reacciones pueden resul- tar deletéreas cuando dafian los tejidos huésped 0 in- terfieren con las funciones normales. Los términos alergia, atopia, hipersensibilidad y anafilaxia se uti- lizan para describir reacciones inflamatorias dirigidas contra sustancias extrafias, que en otras condiciones serfan inocuas, como polvo, polen, alimentos 0 far- ‘macos. Las consecuencias patogénicas de las enfer- ‘medades autoinmunitarias tienen lugar en parte debido ala inflamaci6n mediada inmunolégicamente dirigi- daen contra de los propios tejidos. Eneste capftulo, el enfoque se hard en Ia inflama- ci6n que acompafia a respuestas inmunitarias espect- ficas. La inflamacién inmunol6gica se presenta en diversos patrones distintos, cada uno de los cuales se origina a través de un mecanismo especifico y produ- ce una constelacién particular de sintomas y signos. Desde un punto de vista clinico, es muy importante reconoce estos patrones, puesto que brindan una vi- sién més cercana hacia los procesos patol6gicos que estén trabajando en un paciente determinado, asf como también proporciona pistas que orientan en la selec- cin de la terapia més apropiada. CELULAS INFLAMATORIAS ‘Cualquier célula que participa en las reacciones infla- ‘matorias se puede llamar célula inflamatoria. Por tan- to, el término es aplicable a multiples tipos diferentes de células (cuadro 13-1). Algunas residen por perio- dos prolongados en tejidos normales; otras son célu- Jas circulantes que penetran a los tejidos s6lo durante el transcurso de una respuesta inflamatoria. Tres cla- ses de células inflamatorias, neutréfilos, macréfagos y linfocitos, son las principales células efectoras de la ‘mayor parte de las reacciones inflamatorias 0 inmuni-216 + Inmunologia bdsica y clinica Cuadro 13-1. Células inflamatorias —__Greulantes | _Residente tsular Linfocitos | Células cebadas Neutrtios | Macrétagos: Eosindtilos Basoftos Piaquetas tarias agudas, y se consideran en detalle en los capitu- los anteriores. Esta seccién se centra en las propieda~ des de los otros tipos de células inflamatorias. La mayor parte de estas células expresa receptores superficiales para componentes del complemento, para las porcio- nes Fe de las moléculas de anticuerpos (cuadro 13-2) ¥ para varias citocinas, Como resultado, sus activida- des tienden a ser controladas de manera directa o indi- recta por las respuestas inmunitarias en desarrollo 0 por activacisn de la cascada del complemento, Los eosinéfilos son granulocitos derivados de Ia mé- ula 6sea que comparten un progenitor comiin con los basétilos. Su significado clinico procede de su fuerte asociacién con reacciones alérgicas 0 con infesta- ciones por pardsitos helmintos. El cosin6filo en la Figura 13-1. Microgratia electronica de un eosindflo huma- ‘no maduro. Los mitiples granulos citoplasmaticos se tinen de oscuro debido a la presencia de peroxidasa y contienen pporciones centrales crstalinas electrénicamente densas, con luna matriz amorfa crcundante, De manera clésica, el nicieo tiene dos ldbulos. La célula tiene 15 jim de diametro, (Conte~ sia de Dorothy F. Bainton.) (Capitulo 13) sangre 0 en el tejido se puede reconocer por su niicleo bilobulado y por los grdnulos eosinofflicos caracteri ticos en st citoplasma, Los eosin6filos humanos son tun poco mas grandes que los neutréfilos, tienen un digmetro de 13 a 17 um, pero contienen una cantidad mucho menor de gednulos (aproximadamente 200 por célula). Los grinulos de los eosinéfilos son esféricos uoblongos, de 0.5 jum de didmetro; puede observarse mediante el microscopio electrdnico que contienen una porcién central cristaloide con densidad electronica, rodeada por una matriz amorfa menos densa (figura 13-1). Los componentes principales de estos griinu- Jos incluyen una peroxidasa de eosinéfilo (que es bio- quimicamente diferente de la micloperoxidasa de los bascfilos, pero desarrolla la misma reaccién; capitulo 2) y otras enzimas que pueden generar metabolitos téxicos de oxfgeno, una lisofosfatasa citotéxica Ha- mada proteina de cristal de Charcot-Leyden y cuan do menos otras tres protefnas bisicas abundantes. Una de estas tiltimas, conocida como proteina basica mayor, tiene una fuerte afinidad por colorantes éci- dos, como la eosina y a ella se debe Ia tincién roja intensa de los grnutos. En condiciones normales, los eosin6filos circulai tes constituyen cerca de 1 a 3% de los Jeucocitos peri- féricos, No obstante, estas células circulantes sélo representan una proporeién muy pequefia de la pobla- cin total de eosin6filos: se calcula que por cada eosi- nofilo circulante, hay aproximadamente 200 cosinéfilos maduros en la médula dsea y 500 en los tejidos con- Jjuntivos de todo el cuerpo. La produccién de eosin6ti- los en la médula dsea depende no s6lo del factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF) y de la interleucina 3 (IL-3), promotores de ladiferenciacién de todos los tipos de granulocitos, sino también de la IL-5, que acttia como un factor de cree miento especitico de eosin6filos (capitulo 10). El pe riodo de vida de un eosin6filo es relativamente corto: tiene un lapso de maduracién en la médula dsea de 2 a 6 dfas, una vida media en la circulacién de 6 a 12 horas y un periodo de residencia en el tejido conjuntivo de Sélo unos cuantos dfas. Puede presentarse aumento en Jas concentraciones de eosindfilos (eosinofilia) en la sangre en varias situaciones clinicas, pero ello ocurre con mayor frecuencia en enfermedades alérgicas 0 pa- rasitarias; se considera que dicho ineremento se medi por la interleucina 5. También puede presentarse co- sinofilia de tejidos sélidos en estos trastomos, como resultado de las quimiocinas y otros mediadores libe- rados localmente poreélulas cebadas, macr6fagos, lin- focitos y otras células. Los parisitos intracelulares y protozoarios no ocasionan respuestas eosinofilicas (c pitulo 48). Los eosinofilos tienen receptores de superficie de inmunoglobulina E. (IgE), pero son del tipo de poca afinidad FeeRIL (CD23); por tanto, casi no se ocupan(© Eétortal EY Manca! Moderne Falco sn ssorzasin een Go. Cuadro 13-2. Receptores Fc de cétul Receptor | Neutréfilos | Monocitos Células cobadas: Inflamacién + 217 Inflamatorias para inmunoglobutinat Baséfiios | Eosinétios | Ig igot | ig@2 igG3 IgG4 uu | oA tlelee ne releases ra gE (FeeRt) (FeoRily 5 + * Simboloe: +, receptor presante; *Teoipe de inmunoplobulna para a cual tene receptor ia cdl, ‘cuando la concentracién de IgE en el suero se encuen- tra dentro de limites normales. Aproximadamente 10a 30% de los eosinéfilos en los individuos normales tam- bién tienen receptores IgG de poca afinidad (FeyRIM) © intermedia (FeyRIT ) (cuadro 13-2). Ademés, de 40 50% exhibe receptores para componentes del com- plemento, Estos diversos tipos de receptor permiten que tun eosinéfilo reconozca y fije antigenos en particulas que estén recubiertas con IgE, IgG o derivados del com- plemento, de manera muy parecida al modo en que los neutr6filos o los macréfagos reconocen una particula ‘opsonizada. A su vez, el enlace origina alteraciones del eosinéfilo, que se caracterizan por: 1) aumento en el iniimero de receptores superficiales Fe y del comple- ‘mento, asf como de otros ciertos marcadores de super- ficie, 2) incremento en el metabolismo oxidante, 3) sintesis y liberacién de novo del derivado del araquido- rato, el leucotrieno C, (LTC,; véase adelante), y algu- nos otros mediadores proinflamatorios y 4) produecién y liberaci6n de citocinas autocrinas (IL-3, IL-5 y GM- CSF) e inflamatorias agudas (IL-La, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral o [TNFa), 5) aumento en la activi- dad citot6xica. La activacién también se puede inducir © aumentar por medio de contacto con células endote- liales activadas, por linfocinas derivadas de eélulas T (GM-CSF, IL-3 e IL-5) 0 por monocinas como la IL-1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF 02). La activacién de los eosinéfilos produce cambios en su morfologfa y funcién; por lo que se les da el ad- jetivo de hipodensos debido al incremento de su tama- fio y su flotabilidad. Los eosinéfilos activados pueden fagocitar muchos tipos de particulas in vitro (incluso bacterias, hongos, micoplasma, particulas inertes y complejos antfgeno-anticuerpo), pero los datos de que ddesempefian una funci6n signifivativa en la fagocitosis in vivo atin no son concluyentes. En vez de esto, pare- cen actuar principalmente mediante un enlace apreta- do en una particula recubierta de anticuerpo 0 de sree receptor ausente, 7, presencia desconocia. complemento, para descargar su contenido de grénu- los sobre la superficie por medio de degranulacién extracelular, Esto sucede, por ejemplo, cuando los eosin6filos se agrupan alrededor de un parésito tisular grande como Trichinella, Schistosoma 0 Fasciola. Las protefnas granulares catiGnicas pueden enlazarse a las, superficies con carga negativa de estos pardsitos para ejercer sus efectos citotéxicos. Por ejemplo, la peroxi- dasa del eosin6filo tiende a enlazarse de esta manera, y as{ concentra la produccién de metabolitos t6xicos de oxigeno en la superficie blanco. Los eosinéfilos tam- bin se unen a depésitos grandes de complejos antfge- no-anticuerpo en los tejidos, y los atacan (véase adelante). El contenido granular liberado durante las respuestas particularmente intensas, puede datiar los tejidos del huésped. Por ejemplo, la protefna bésica mayor es t6xica para el endotelio respiratorio, y se en- cuentra en concentraciones aumentadas en el esputo y las secreciones de las vias respiratorias de personas con asma. También en el esputo de asmticos se hallan cris- tales bipiramidales y hexagonales de proteinas de gré- nulos, llamados eristales de Charcot-Leyden; éstos proporcionan un marcador clinico itil de las reaccio- nes de vias respiratorias mediadas por eosin6filos. Células cebadas Las eélulas cebadas son células residentes en los teji- dos, que derivan de la médula 6sea; son esenciales para Jas reacciones inflamatorias mediadas por IgE (cua- dro 13-3). Las células cebadas humanas son relativa- ‘mente grandes (10.a 15 um de didmetro) y tienen forma heterogénea, pero casi siempre son redondeadas, ova- les 0 fusiformes y presentan miiltiples proyecciones superficiales (figura 13-2). Poseen un nticleo tinico redondo u oval situado en posicién excéntrica. Su ca- racteristica més distintiva al microscopio de luz es la presencia, en cada célula, de 50 a 200 granulos empa-218 * Inmunologia basica y clinica Cuadro 13-3. Propiedades de las células cebadas y los baséfilos humanos _ Células Basofilos Diametro de la | 10.4 15 jm 5a7 um célula Nicleo Bilobulado 6 mult-| Redondo u oval; lobulado Tisa con prolong ‘excéntrica Cantomo de fa tiples provon- ‘superficie celular | ciones anchas,| gaciones os- cortas ocasiona:| trechas les Localizacion Tejidos conjunti- | Sangre redominante | vos Periodo de vida | Semanas 0 Dias meses Terminaimente | No Si diferenciada Contenido principa Histamina, sulfa- delos granuios | de condroitna, | to de condroit- || proteinasas ra, proteinasas neutras, hepa | neutras, proter- na TNFa, ra basica ma- yor, proteinas | de" Charcot- Leyden Citocinas produci-|1h4,-5,-6, -13, | IL-4, 11-13, TNFa das and TNFa Triptasa (peque- _ fas cantidades) Mediadores sintet-| TNF, LTB, TLC, | LTC, PAF zados y liberados | LTD,, PGC, después de a de- | granulacion | “Roreviatras c= eiereusna LT = leotione PAF = Taco" ao or de plaqueas: PG~ pestagandina, Enzimas Triptasa, quimasa cados densamente que parecen llenar el citoplasma y ‘muestran una coloracién amoratada (metocromatica) en los preparados de tejidos teftidos con hematoxilina. Cada grinulo esté rodeado por una membrana y tiene tun didmetro de 0.1 0.4 wim; los grénulos contienen cantidades més o menos grandes de histamina, hepa- rina, TNEa_y otros mediadores inflamatorios prefor- mados, que Se describen adelante en este capitulo. ‘También poseen superdxido dismutasa, peroxidasa y "iltiples hidrolasas dcidas (como por ejemplo B-hexo- saminidasa, B-glucuronidasa y arilsulfatasa) las cuales pueden actuar para degradar la matriz extracelular, Mediante el microscopio electrnico puede observar- se que los grdnulos contienen zonas granulosas armor fas electrénicamente densas, asi como agrupamientos cristalinos muy organizados (figura 13-2) Las células cebadas expresan en sus superficies cantidades abundantes de receptores Fe de gran afini- dad para IgE (FeeRD). Como resultado, la superficie de cada célula esta recubierta con moléculas de IgE derivada de linfocito, absorbidas de la circulacién y (Capftulo 13) Fig. 13-2. Microfotografia electronica de céiulas cebadas, do ia piel A: Célula en reposo (Cortesia de Mare M. Fried- man.) B: Célula cebada activada cinco minutos antes con antigeno de ambrosia. Notese el aspecto luminoso e hin- ‘chado de os grénulos secretorios (Cortesia de Marc M. Fried- man.) ©: Citoplasma de una célula cebada no estimulada, ‘que muestra los diferentes aspectos de los granuios, los cuales pueden contener material cristalino, en espiral 0 ‘granuloso (Cortesia de Karen Oetkon.) Cada céiula tiene de 10.@ 15 um de diametro,(© Ealtorial El Manual Moderne caper sh adersacén es it, que actian como receptores dle antigens especiticos, Las eélulas cebadas estin diseminadas en los tejidos Conjuntivos de todo el cuetpo, pero se encuentran en cantidades especialmente grandes por debajo de teji- dos superficiales como piel (que contiene 10° células cebadas/mm*), alveolos pulmonares (10° células ce- badas/g de tejido), mucosa gastrointestinal y membra- nas de la mucosa nasal. Por tanto, se sitvian en posicién estratégica para detectar antigenos inhalados 0 ingeri- dos, Cuando sus molkculas de IgE superficiales de- tectan antigenos, lacélula cebada se activa con rapide7; Esta se caracteriza por crecimiento de los grdnulos, solubilizacién de las estructuras cristalinas dentro de <éstos y luego degranulacién, con liberacién del con- tenido de los grinutos en los tejidos eircundantes. Al- unas de las sustancias dentro de los granulos inducen permeabilidad vascular local, contraccién del maiscu- Joliso y secrecién de moco epitelial, mientras que otras actiian como factores quimiotécticos para atraer otras ceélulas inflamatorias, Estos factores reguladores a ve- ces se conocen como mediadores de eélula cebada. Algunas de las proteinasas de los grdnulos, y otras enzimas, pueden tener efzctos inespecificos sobre un antigeno; sin embargo, por otra parte, las eélulas ce- badas no parecen realizar actividades efectoras direc- tas significativas, como fagocitosis, Los andlisis histoquimico y bioguimico indican que las células cebadas de varias partes del cuerpo di- fieren en cuanto alas cantidades relativas de dos pro- teinasas neutras en sus grnulos citoplasmaticos. Las dos proteinasas, Hlamadas (iptasa y quimasa, consti- tuyen juntas de 25 a 70% de las proteinas del grénulo por peso; sus sustratos fisiol6gicos no se han deter nado. La mayor parte de las células cebadas en los pulmones y en la mucosa gastrointestinal, s6lo contie- ne tiptasa y son llamadas eélulas MC, mientras que Ja mayor parte de dichas eélulas en piel y submucosa gastrointestinal posee tanto triptasa como quimasa (MC), Esta diferencia parece ser reversible y depende de factores en el microambiente local; su signili funcional se desconoce. Baséfilos Los bas6filos son cétulas circulantes detivadas de la ‘médula, que tienen muchas de las propiedades de las células cebadas tisulares, aunque representan una linea celular independiente. Con diémetro de 5 a 7 jum, son las células més pequefias de la serie de granulocitos, y representan no mas de 1% de las eélulas nucleadas en Jamédula sea o en la sangre periférica. Como las célu- las cebadas, los basfilos tienen receptores Fe de gran afinidad para IgE (hay aproximadamente 270 000 re~ ceptores Fe épsilonRI en cada célula) y contienen gré- nulos citoplasmaticos ricos en histamina. Estos dos atributos distinguen a mastocitos y baséfilos de otros Inflamacién + 219 ipos celulares humanos, y explican el porqué de su funci6n tnica en la inflamacién alérgica. No obstante, Jos bas6filos difieren de las células cebadas en los as pectos morfolégico y bioquimico (figura 13-3; cuadro 13-3). Cantidades pequefias « moderadas de bas6filos se acumulan en tejidos en diversos padecimientos in- flamatorios que afectan piel (como por ejemplo, res- ccutineas de fase tarda, reacciones de hipersensibilidad de bas6filos cutaneos y lesiones de penfigoide buloso), intestino delgado (enfermedad de Crohn), rifin (nefritis intersticial alérgica, rec! zo de aloinjerto renal), mucosa nasal (rinitis alérgica) y ojos (conjuntivitis alérgica). En vista de estas rela- ciones y las miiltiples semejanzas entre los baséfilos y las células cebadas, generalmente se supone que los bas6filos participan en las reacciones mediadas por IgE de manera andloga a la de las células cebadas, Sin embargo, la importancia de los baséfilos en la in- munidad y la hipersensibilidad atin no se comprueba. Aun cuando las funciones relativas de mastocitos yy basGfilos todavia quedan por definir con precisiGn, {queda claro que tos bas6filos tinicamente participan en la fase tardfa de las reacciones alérgicas relaciona- das con IgE en los tejidos (véase la ttima seccién de este capitulo), asi como en la potenciacidn de la sinte- is de [gE mediante la liberacién de IL-4 ¢ IL-13. Ade- mas de la activacin mediada por IgE, los baséfilos pueden también activarse por accién de lectinas como la concanavalina A, componentes del complemento C3a.6 C5a, ionsforos de calcio 0 ciertas enzimas in- cluyendo a la fosfolipasa A. Se desconoce con certeza Ja funcién de estos activadores no-TgE en la enferme- dad clinica, pero pudieran ser la base para las reaccio- * Fig. 19-3. Fotografia en microscopio electrénico de un bas6 filo de sangre periférica, EI nicleo es muilobulado y Ia su- perficie citoplasmatica es lisa, con plagues cortos y romos ‘ecasionales (0 urdpodos). Las células tienen de 5a 7 wm de. diémetro. (Cortesia de Marc M. Friedman.)220 + Inmunologta béssica y clinica (Capitulo 13) zes no inmunolégicas de tipo alérgico a ciertos agen- tes, como se discutird en el capftulo 26. Plaquetas Las plaquetas son fragmentos citoplasmiticos anuclea- dos derivados de megacariocitos de la médula 6sea y son las células sangufneas circulantes més pequefias, (2 um de didmetro). Tienen una vida media de 10 dfas ena circulacién. Su principal funcién es participar en la coagulacién de la sangre, pero también almacenan y pueden liberar sustancias mediadoras con efectos proinflamatorios importantes. Durante la formacién del codgulo, las plaquetas presentan una respuesta de activacién que hace que se agrupen entre sf y también descarguen el contenido de los tres tipos de grénulos de almacenamiento en su citoplasma (Ilamados cuer- pos densos, grénulos a y grénulos lisosOmicos, res- pectivamente) al exterior. Los productos liberados pueden incluir varios metabolitos del araquidonato {prostaglandina G) [PGG,J, GH, y tromboxano A [TXA3}; véase adelante), factores de crecimiento y aminas bioactivas, as{ como hidrolasas neutras y éci- das. La oclusién de un vaso sanguineo por agregados de plaquetas tiene los efectos titiles de atrapar leuco- citos y evitar la propagacién del antigeno a través de la circulacién. Las plaquetas expresan receptores Fe de superficie para IgG y también receptores de poca afinidad (FeeRID para IgE. Este titimo receptor per- mite que las plaquetas se enlacen y secreten productos citotéxicos (probablemente peréxido de hidrégeno u otros metabolites del oxfgeno) en pardsitos tisulares recubiertos con IgE, pero sin inducir agregaci6n ni degranulacién de las plaquetas. El enlace del antigeno a través del FeeépsilonRII de la plaqueta, también in- duce la produccién del factor activador de plaque- tas (PAF, del inglés platelet-activating factor), que es un potente mediador inflamatorio (véase adelante). Células endoteliales ‘Aunque de ordinario no se clasifican como cétulas in- flamatorias en sf las células endoteliales pueden parti- cipar activamente en las respuestas inmunitarias al promover la inmigraci6n y modular las respuestas de las o6lulas inflamatorias circulantes. Cuando se expo- nen las células endoteliales a citocinas (como IL-1, ‘TNFo.o interferén y [IFNy] u otros productos libera- dos en el sitio de una respuesta inmunitaria en desarro- Io, se activan y adquieren aumento en adhesividad de ‘monocitos, neutréfilos y otras células circulantes. Este aumento en la adhesividad es importante para atraer leucocitos en el érea afectada (capitulo 2). Las células endoteliales activadas a veces expresan protefnas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase TI (y de tal manera pueden actuar como células presentadoras de antigeno) y también pueden secretar lascitocinas IL-1 y GM-CSF, que modulan las respues- tas inmunitarias. MEDIADORES DE LA INFLAMACION Los mediadores inflamatorios son compuestos deriva- dos del huésped secretados por células-activadas y ac- ‘tian para desencadenar o aumentar aspectos espectficos de Ia inflamacién. Se dice que tales compuestos son proinflamatorios, o sea, promueven la inflamacién. Muchas de las eitocinas actian como mediadores in- flamatorios, como se detalla en el capitulo 10. En esta secci6n se describen algunos de los otros mediadores importantes (cuadro 13-4), clasificados de manera un tanto arbitraria en cuatro grupos: 1) os que tienen pro- piedades vasoactivas y constrictoras del mtisculo liso, 2) los que atraen otras células y se denominan factores quimiotécticos, 3) enzimas y 4) proteoglucanos. Estas categorias no se excluyen entre sf y pueden asignarse varios mediadores a més de un grupo. 1. MEDIADORES VASOACTIVOS Y DE CONTRACCION DEL MUSCULO LISO Histamina Lahistamina (figura 13-4) es un mediador inflamatorio ue se encuentra preformado en los grinulos de las cé- Inlas cebadas y los bas6filos. Se sintetiza dentro de es- tos grémulos por accién de la histidina decarboxilasa Cundro 13-4. algunos mediadores Inflamatorios pri ‘Mediadores vasoactivos y la contraccién de misculo lao Histamina Metabélicos del araquinodato (PGD,, LTC,, LTD, TXE,) PAF Adenosina Factores quimiotacticos ‘Quimiocinas PAF Componentes del complemento, en especial C5a Metabolites del araquinadato (LTB,) ‘Mediadores enziméticos ‘Triptasa, otros ‘Mediadores de proteoglucano ina “Abreviaturas: PGD, = prostaglandina Dy; LT = loucotrenos; TXE, = ‘womboxano E,: PAF = factor acivador de plaquetas. * La solecciontimitada 'aqul omit muchas ctocinas pro- inlamatorias (capitulo 10) y otros mediadores,© tora! E1 Manual Medeme Fees wdczactn on Ss, Inflamacién + 221 (CHy-CH-NHp HN. N A histamina Figura 13-4. Estructura quimica de la histamina sobre el aminodcido histidina, y puede constituir hasta 10% del contenido del grénulo en peso. La histamina se une por medio de enlaces iénicos a proteoglucanos y protefnas dentro de los grénulos, y se enlaza de modo particularmente estrecho a Ja heparina de la célula ce- ‘bada; no obstante, se disocia de estos ligandos cuando se libera al espacio extracelular por degranulacién. La hhistamina ejerce sus efectos fisiolgicos al interactuar con cualquiera de los tres receptores celulares blanco, designados como H,, Hz y Hl. Los receptores se expre- san de modo especifico al tejido y cada uno origina efec- tos caracterfsticos (cuadro 13-5). Los principales efectos mediados por el receptor Fj incluyen contraccién de miisculos lisos bronquiales, intestinales y uterinos, ast como aumento de la permeabilidad vascular en las vé- nulas poscapilares. Los antihistaminicos usados para tratar alergias actéian al bloquear de manera selectiva el enlace pot el receptor Hy. En contraste, el enlace de los receptores H; aumenta la secteciGn gastrica écida y de moco de las vias respiratorias, y puede inhibirse por ‘compuestos del tipo de cimetidina y ranitidina, tiles para tatartlcera péptica. Elenlace del receptor Hi afec- ta principalmente la s{ntesis y liberacién de histamina. Metabolitos del dcido araquidénico Las prostaglandinas y los leucotrienos son metabolitos producidos por ciclo oxigenacién y lipooxigenacién enzimética, respectivamente, del dcido araquidénico (figura 13-5). Constituyen las dos familias principales de mediadores inflamatorios, cuyos integrantes exhi- ben diversas propiedades vasoactivas, constrictoras del ‘miisculo liso y quimiotécticas. Los tromboxanos y las Fostolipido | Fostoipasa Acido araquidénico} cetocpoun/ Ngo [Frecnsarares] [oven Figura 13-5. Vias principales de la formacién y ol metabo- lismo del écido araquidénico, Cuadro13-5. Receptores para histamit Receptor ‘Acciones de Ia histamina Ht Incremento en la permeabilidad venular poscapilar Contraccién de misculo liso | Vasoconstriccién pulmonar Incremento de concentracién del cGMP las células Incremento de secrecién mucosa ‘Quimiocinesia de leucocitos | Produccién de prostaglandinas en pulmones. He Incremento de secrecién dcida gastrica Incremento en la secrecién mucosa Incremento de concentracién del cAMP en él ‘Quimiocinesia de leucocitos Activacién de células T supresoras 4S TnhibiciSn de la liberacion de histamina Inhubicién de la sintesis do histamina “Abreviaturas: cGMP = monotesfato de guanosina ceo! CAMP = ‘monotostato de adenosina ccico, lipoxinas son otros derivados del écido araquidénico con efectos adicionales. Todos estas compuestos se co- nocen quimicamente como eicosanoides. Sus accio- nes son locales debido a que se metabolizan muy cerca del sitio de su produccién, Muchos ffarmacos antiin- flamatorios no esteroideos, como la aspirina®, ac- tan principalmente bloqueando la sintesis de prostaglandinas. Los inhibidores selectivos de la via del leucotrieno poseen cierta eficacia en el tratamien- to del asma y pueden tener aplicacién en otros trastor- nos alérgicos. El dcido araquidénico es un dcido graso de 20 carbonos que contiene cuatro enlaces dobles (figura 13-6). Puede liberarse de los fosfolipidos de Ia mem- brana a través de cualquiera de las acciones secuen- ciales de la fosfolipasa C y la diacilglicerol lipasa 0 por medio de la acci6n directa de la fosfolipasa Ap sobre los fosfolipidos de la membrana, Una vez libe- rado, el dcido araquid6nico puede metabolizarse por la via de la ciclooxigenasa o de la lipooxigenasa. Cada una de estas vias puede originar miltiples productos alternos (figura 13-6), cada uno de ellos con su pro- pio espectro de efectos, y es posible que cualquiera de estos metabolitos sea producido por distintos tipos de células como respuestas a estimulos variados. La ex- posicién completa sobre los metabolitos del araqui- nodato escapa al alcance de este texto; en su lugar se consideran s6lo unos cuantos mediadores representa- tivos de esta clase, que participan en la inflamacién. A. Productos de ciclooxigenasa El producto principal de la via de la ciclooxigenasa en las células cebadas del tejido conjuntivo es la prosta~ glandina D, (PGD,). Este mediador promueve dilata-222 + Inmunologta bdsica y clinica (Capitulo 13) in vascular local y permeabilidad vascular (aunque en grado menor que la histamina) y también es un qui- mioatrayente para neutréfilos. Se considera que la PGDz, junto con Ja histamina, desempefia una funcién en Ja mediaci6n de las reacciones de tumefaccién y rubor en respuestas alérgicas mediadas por IgE, y pue~ de ser origen de los episodios de rubor e hipotensién sistémicos que se presentan en pacientes con mastoci- tosis sistémica. La PGD, favorece la liberacién de his- tamina por parte de los bas6filos, los cuales, por sf solos, no generan productos de Ia ciclooxigenasa. B. Productos de lipooxigenasa Los cuatro productos principales de la via de la lipooxi- genasa son los leucotrienos LTB,, LTC, LTDg y LTE, (figura 13-6). Estos son los principales metabolitos del araquidonato liberados por las oélulas cebadas de las mucosas. EI LTB, es un quimioatrayente potente (véa- se adelante). Los LTC,, LTD, y LTE, constituyen co- lectivamente lo que con anterioridad se llamaba “sustancia de reaccién lenta de la anafilaxia”: ocasio- nan contraccién de! mésculo liso, broncoconstriccién y secrecién de moco en las vias respiratorias, asi como la Cam ‘Acido araquidénico Metabolitos de 5-lipooxigenasa SHETE coon be coo Ae ¢ Foe cite-co-cte die bowtct-cooH LTe, OH ‘cooH 7X $-Che-CH-Ny (CO-NH-CH,-COOH LTD, OH ws ‘COOH LTE, Metabolites de ciclooxigenasa COOH Figura 19-6. Estructuras quimicas del Acido y de algunos metabolites principales de 5-lpooxigenasa y ciclooxigenasa. Cada uno de estos compuestos es un mediador inflamatorro fisilégicamente activo. Abrevlaturas: §-HETE = Acido S-hidroxicico- ‘tetraenoico: 5-HPETE = écido S-hidroperoxicicotetraencico; LT = leucotrtenos; PG = prostaglandinas; TX = tromboxano.(© fattoral £1 Manan! Moderne Fcc aorznn en dito. Inflamacion + 223 reacci6n de roncha y rubor en la piel. Cuando se inyec- tan por via intravenosa, los «iltimos dos compuestos pueden originar hipotensiGn y arritmias cardiacas. Los leucotrienos son varios centenares de veces més poten- tes en base molar que la histamina y, por tanto, se cree ‘que desempefian una funcién importante en la genera- cin de trastornos alérgicos. Factor activador de plaquetas EI PAF es un mediador orgénico lipofilico (figura 13-7) que se ha estudiado exhaustivamente en mode- Jos animales. Se sintetizay libera, junto con histamina y leucotrienos, en mastocitos y plaquetas de conejos, co- nejillos de indias y ratas. Sus acciones semejan algunos rasgos de la inflamacién mediada por IgE, incluyendo laquimioatracci6n y activacién de eosinofilos y neutré- filos, contraccién del mtisculo liso y dilatacién vascu- Jar. No obstante, el entusiasmo inicial por el PAF como tun mediador importante de la alergia y anafilaxia hu- ‘manas ya disminuyé debido a los resultados de un gran riimero de estudios. Los mastocitos y otras células hu- ‘manas pueden sintetizar PAF, pero al parecer se resisten a liberarlo, de manera que su funcién como mediador extracelular es cuestionable, Los intentos realizados para inducir broncoconstriccién utilizando PAF en volunta- rios humanos no asmiticos s6lo produjo resultados equ‘- ‘voces, asf como los antagonistas especificos de PAF no lograron inhibir la broncoconstriccién en respuesta a alergenos inhalados en sujetos asméticos, como tampo- co lograron mejorar el asma sintomético en evolucicn. Adenosina El nucledsido adenosina (figura 13-8) se libera a par- tir de la degranulacién de las células cebadas y puede fijarse a receptores superficiales de adenosina en mu- cchos tipos celulares. Sus efectos incluyen broncocons- triccién e induccién de secreci6n liquida por las células epiteliales intestinales. Las concentraciones de adeno- sina en la sangre pueden aumentar durante episodios asméticos agudos. HyC-O-(C15-17)-CH3, 7 (Chi-C-0-CH Hy I H,C-O-P-0-0-0-N-CH 1 HoH | ° CHy PAF Fig. 13-7. Estructura quimica de ta variante bioactiva del factor activador de plaquetas (PAF) HOCH 0. HX HSH OH OH ‘Adenosina Figura 13-8. Estructura quimica de la adenosin 2. MEDIADORES QUIMIOTACTICOS Entre los mediadores quimiotécticos més importantes se encuentran los péptidos que constituyen la familia de las quimiocinas de las citocinas, que se han consi- derado en detalle en el capitulo 11. Ciertos componen- tes del complemento, notablemente CSa, son también quimioatrayentes potentes (capitulo 12). Ademés, se han encontrado varios mediadores inflamatorios no peptidicos que tienen una actividad quimioatrayente significativa. Estos incluyen PAF y LTB, (véase an- tes), los cuales, junto con C5a, son quimioatrayentes potentes de neuir6filos, activos a concentraciones tan escasos como de 10-!° M. El PAF también tiene efec~ tos quimioatrayentes fuertes sobre los eosinéfilos. 3. MEDIADORES ENZIMATICOS Pueden encontrarse miltiples enzimas en los grénu- Jos de almacenamiento de las células inflamatorias y ‘pueden liberarse al exterior en la degranulacién (cua- drol3-6). Ademés de sus efectos en antigenos y teji- dos del huésped, unos cuantos de éstos pueden actuar para iniciar cascadas del complemento, coagulacién 0 cinina, Por ejemplo, la triptasa de la célula cebada puede escindir al factor del complemento C3 para ge- nerar C3a, y también actia sobre méltiples protesnas de la coagulacién, Otras proteasas de célula cebada pueden activar proteoliticamente calicreina 0 cinin6- ‘geno (capitulo 12). 4, PROTEOGLUCANOS Los grénulos de células cebadas y baséfilos abundan en complejos de proteina-polisacérido Hlamados pro- teoglucanos, que forman gran parte de Ia matriz es- tructural de tales grénulos y también actian como sitios de enlace para heparina y otros mediadores. Estas pue- den ser las funciones principales del sulfato de con- tina presente en dichos grénulos. No obstante, otros224 * Inmunologia basica y clinica (Capitulo 13) Cuadro 13-6. Enzimas principales que participan en la inflamacién Proteasas neuitales: ‘riptasa, quimasa, carboxipeptidasa Hidrolasas acidas: B-Hexosaminidasa B-Glucoronidasa Enzimas oxidativas" NADPH oxidasa, ‘superéxido dismutasa, misloperoxidasa, i peroxidasa Tease elcaptalo® para mas detalioe ‘Abroviatura: NADPH = forma roduc dolfostate do inucltiso do ‘icotinamina aden. Fibrosis Degradacién dela ‘sustancia base struccién oxidaliva de microorganismos proteoglucanos también tienen actividad reguladora intrinseca. Por ejemplo, el proteoglucano granular més, importante en las células cebadas humanas es la hepa- rina (PM 60 000), granular que tiene actividad anti- coagulante y también posee la propiedad de modular la actividad de la triptasa (véase antes). Cada célula ‘cebada humana contiene cerca de 5 pg de heparina. TIPOS DE RESPUESTAS INFLAMATORIAS MEDIADAS INMUNITARIAMENTE Gran parte de lo que se conoce en Ja actualidad con respecto alas reacciones inflamatorias en los humanos deriva del uso de la prueba cuténea, procedimiento en cl cual se inyecta una cantidad pequefia de antfgeno ppurificado debajo de la piel y se observa después la res puesta a la inyeccién. Las pruebas cuténeas se usan en ‘gran medida en la préctica clinica para determinar silos pacientes son hipersensibles a ant{genos particulares. ‘Tambign es muy itil desde el punto de vista experims tal para estudiar los mecanismos de las reacciones in- ‘munitarias; por ejemplo, pueden practicarse biopsias de los sitios de prueba para examinar los infiltrados celu- Jares inducidos por un antigeno y es posible analizar los Iiquidos extrafdos de los sitios para mediadores infla- matorios. ‘Més de un siglo de experiencias con pruebas cuté- reas en el humano ha revelado cuando menos cuatro ppatrones distintos de reacciones inflamatorias media- das inmunitariamente (cuadro 13-6). En las condicio- nes un tanto artificiales de Ja prueba cuténea, un antigeno puro tinico puede inducit de modo exclusivo un tipo de reaccién en un paciente determinado. En contraste, las respuestas contra los antfgenos de com- ponentes miiltiples més complejos que se encuentran en lanaturaleza, a menudo incluyen dos o més de estos patrones simultdneamente. Por tanto, dichos patrones de reaccién no se excluyen entre sf sino més bien sir- ‘ven para subrayar las vias integradas ms importantes ‘mediante las cuales los humanos responden a sustan- cias extraias. Inmunidad mediada por células Inmunidad mediada por células (CMI, del inglés, cell-mediated immunity) es el término que se aplica a las reacciones defensivas mediadas principalmente por linfocitos T y macr6fagos activados. Las reacciones de este tipo son muy frecuentes. Se originan a través de la secuencia de los procesos sefialados en el capitu- Jo 4, en la cual el contacto con el antigeno conduce a activaci6n, proliferacién y diferenciacién de las célu- las T que tienen las especificidades apropiadas. Debi- do al tiempo requerido para que se realicen estos procesos, y para que se recluten cifras significativas de células en la respuesta, las reacciones de CMI se desarrollan de manera un tanto lenta. Aun en el hués- ped muy inmunizado, las respuestas de la CMI exhi- ben una fase de demora relativamente larga, y no alcanzan su intensidad maxima sino més o menos 36 horas después de la exposicién al antigeno, En conse- ccuencia, las respuestas de la CMI también se concen ‘como reacciones de hipersensibilidad de tipo tardio (DTH, del inglés, delayed-type hypersensitivity). Las dos funciones efectoras principales de la in- munidad mediada por células (CMI) son la citotoxici- dad y la inflamaci6n. Mientras que la citotoxicidad es mediada por células T CD8 citot6xicas restringidas por la clase I del MHC, el término HTR (hiperse lidad de tipo tardfo) se refiere principalmente alos efec- tos inflamatorios, los cuales son mediados por células ‘T CD64 restringidas por las clase Il del MHC, a través de su capacidad para liberar linfocinas como IL-2, IFN- ‘yy TNFa. La evolucién de la reaccién DTH se esque- matiza en la figura 13-9. La reaccién se inicia con activacién de una célula Ty especifica a antigeno, que luego libera multiples inmunolinfocinas inmunorre- guladoras y proinflamatorias, asf como otras sustan- cias, en los tejidos circundantes. Estos compuestos, junto con sustancias bioactivas liberadas por la célula presentadora de antigeno, promueven la expansién clo- nal de la célula Ty de respuesta y actian para atraer ccélulas inflamatorias adicionales de la circulacién, Las ccélulas quimioatraidas pueden incluir linfocitos T 0 B especificos a antigeno (¢ inespectficos), asi como ‘monocitos, neutréfilos, eosin6filos y baséfilos. Algu- nas de las citocinas promueven la diferenciacién y activaci6n de macréfagos, y de tal modo aumentan las funciones fagocitica, bactericida y de presentacién de antigenos de dichas células. Estos macréfagos activa-(© Editorial 1 manual Moderne Fico in ua eu ee, Coestimulacién FN | ‘Activacién Inflamacion * 225 Activacion de células B oT,oambas Quimiotaxia de leucositos (en especial infocitos ymacrotagos) Activacién de macréfago Dopésito de fibrina Figura 13-8. Representacion esquematica de los procesos inmunitarios que originan una respuesta inflamatoria mediada por células. dos, a su vez, seeretan otras citocinas que incluyen IL- 12, las cuales promueven la diferenciacién de las c&: lulas Ty, en la direccién del fenotipo Tyj1, de manera tal que al final predominan los efectos de las citocinas derivados de Ty (capitulo 9). Se induce la ditatacién de los vasos sanguineos locales, y esto aumenta adi cionalmente la migraci6n de células a partir de la co- rriente sanguinea, Los sistemas de coagulacién-cinina tambien se activan, de manera que se forma fibrina y se deposita en el sitio. El depésito de fibrina es pro bablemente importante para confinar la reaccién in- flamatoria a una localizacién sepatada, y proporciona una consistencia firme (induracién) caracterfstica de Jos tejidos que sufren reacciones de hipersensibilidad de tipo tardio, En el microscopio de luz puede observarse que cl sitio de una reaccion de DTH en accién contiene un infiltrado tisular constituido de modo principal por lin- focitos y macr6fagos, junto con cifras variables de cé- lulas plasmiticas y otras células inflamatorias. Esto se ‘conoce con frecuencia como infiltrado inflamatorio erénico, para indicar el tiempo relativamente largo (varios dias 0 més) necesario para que se desarrolle, -omo para distinguirlo de los infiltrados inflama- torios agudos constituidos sobre todo por neutr6filos (capitulo 2). Ciertos tipos de antigenos inducen CMI con una respuesta de macréfagos especialmente pronunciada, Jo cual conduce a la formacién de granulomas (capi- tulo 2), Por tanto, esa inflamacién granulomatosa es tun subtipo de CMI. Se desarrolla con mayor frecuen- cia como respuesta a antfgenos en forma de particulas grandes, insolubles y resistentes a la eliminacién, Es- tas ineluyen cuerpos extrafios (como por ejemplo ma- terial de sutura, silice, talco 0 aceite mineral), hongos, metazoarios © micobacterias como Mycobacterium tuberculosis 0 M. leprae. Se encuentran reacciones de CMI en muchas si- tuaciones clinicas, los cuales incluyen maltiples en- fermedades infecciosas y ciertos tipos de sitio de vacunaci6n, 0 bien después del contacto con miilti- ples tipos distintos de sustancias quimicas con la piel o las mucosas. La CMI también es un mecanismo im- portante de rechazo de aloinjerto y de enfermedad de injerto contra huésped, y desempefia una funcién en algunos trastornos autoinmunitarios y en la inmuni- dad tumoral. Las reacciones de la eéiula T citotsxica contra células de! huésped infectadas por virus, cons- tituyen otro ejemplo de este tipo de respuesta. De he- cho, la inmunidad a la infecci6n por cualquier tipo de patdgeno intracelular, es mediada por CMI; los tipos de microorganismos que originan este tipo de inmuni- dad incluyen virus, hongos, protozoarios, helmintos pardsitos y algunas bacterias, como Chlamydia. Las enfermedades de hipersensibilidad mediadas por DTH se exponen en el capitulo 29, La enfermedad mas frecuente en esta categoria es la dermatitis alér- gica por contacto. En esta enfermedad las sustancias sensibilizantes suelen ser haptenos que forman com- plejos antigénicos cuando se enlazan a proteinas del huesped en la piel, y luego son procesados y presenta: dos por las eélulas de Langerhans. Ejemplos de sus- tancias comunes que actian de dicho modo son el pentadecilcatecol (el inmunégeno activo en el aceite de la hiedra venenosa) y el nfquel que se utiliza en Joyeria. A pesar de sus potenciales efectos protectores, las reacciones de CMI prolongadas intensas pueden ori- ginar lesiones permanentes de los tejidos del huésped. Quiz por esta razdn hay mecanismos activos de inhi- bicién que limitan la intensidad de las reacciones de Ta inmunidad mediada por células. Los mecanismos que participan en esta inhibicisn se desconocen, pero pa- recen ser antigénicamente inespecificos, Por tanto, a veces se encuentra que las personas con enfermeda- des graves o generalizadas que inducen CMI, tienen inmunidad celular disminuida o ausente a varios ant genos no relacionados. Este estado de depresién ge- neralizada e inespecffica de la inmunidad celular se ama anergia. Suele definirse desde el punto de vista226 + Inmunologéa basica y clinica (Capitulo 13) clinico como la ausencia de reactividad de la prueba cuténea de DTH a antigenos que se encuentran co- minmente, o bien la pérdida de positividad de una prueba cuténea de DTH previamente positiva. Puede presentarse anergia en individuos con trastornos granu- Jomatosos extensos, como tuberculosis miliar, cocci- dioidomicosis grave, lepra lepromatosa o sarcoidosis. ‘También aparece en Ia enfermedad de Hodgkin. Es posible que se ocasione pérdida temporal de CMI du- rante la fase aguda de ciertas infecciones virales como el sarampién. No es sorprendente el hecho de que la CMI también se modifique en los varios tipos congé- nitos de inmunodeficiencia celular y en el sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Inflamacién mediada por complejo inmunitario La inflamacién mediada por complejo inmunitario se refiere a las respuestas inmunitarias que se originan cuando un anticuerpo se enlaza al antfgeno y activa la cascada del complemento. Las reacciones de este tipo no requieren la participacién activa de los linfocitos que generaron originalmente el anticuerpo. Por tanto, se presentan con relativa rapidez en un huésped inmu- nizado que ha preformado anticuerpos circulantes de especificidad apropiada (cuadro 13-7). Hay dos tipos cldsicos de reacciones mediadas por complejo inmu- nitario, la reaceién de Arthus localizada y la enfer- medad del suero sistémica, pero sus mecanismos subyacentes son similares. Ambas se originan através de Ia secuencia de formacién y depésito de complejo inmunitario, activacién del complemento e infiltraci6n celular. A. Formacién de! complejo inmunitario La via clisica del complemento se activa cuando las moléculas de anticuerpo de una clase apropiada se enlazan a un antigeno en una conformacién espacial que permite el enlace subsecuente del componente del complement Cl (capitulo 12). Para que esto suceda, en realidad es menos importante la naturaleza quimi- a del antfgeno que e! ntimero y los tipos de molécu- las de anticuerpos que enlaza. Los anticuerpos IgM, 0 los anticuerpos IgG de cualesquier subclases, excepto 1gG4, pueden activar la via clésica, mientras que la Tg, IgE e IgD no pueden hacerlo, Una cantidad tan pequefia como una molécula de IgM o dos de IgG es suficiente para activar (0 “fijar”) complemento cuan- do se enlaza ala superficie de un antfgeno en forma de particula, como una bacteria o una célula del huésped infectada por virus. En contraste, los antigenos moleculares solubles generalmente fijan al complemento s6lo después de su incorporacién a complejos antigeno-anticuerpo multiméricos més grandes. Estos complejos (llama- dos también complejos inmunitarios) se forman por- que cada unidad de cuatro cadenas de inmunoglobulina contiene dos sitios de enlace de antfgeno independien- tes e idénticos y, por tanto, puede enlazar a dos molé- culas de antigeno simulténeamente. Por tal razén, cuando estén presentes moléculas solubles de antige- Cuadro 13-7. Clases de inflamacién mediada inmunitariamente Tipo de] Terminologia | Tiempo para | Infltrado celular | Mediadores | Meceniamo principal do inftamacion | deta pruebe | Tareaccion | ‘predominente. | principales | Induccion do respuesta cuténea | méxima (horas) intlamatoria Modiada por —|Retardaca 38 Cinfoctos, | Linfoonas | Las ifocnas feradas de of alias (eM) | (OTH) | rmacrefagos Tas 1 actvade inducen principSimente respuestas | de macrétagos y osiuas T Medica por [Tarai | 3 Weuizdfios | Facior del con Los compleosinmunitarioe f= compile Plomerio.Goa | jan a Somplemento y org inmuntaro | nan reaclon de newrotios Meciada por —|inmedata 0% Eosinofios |Fistamina, | Ffecin de antigno a la su- WOE Teucotrienes |" perile dela IgE conduce Fase ineciota E dgraniacién do csuias Sebades con IDetacion Ge modiadoressimacenads, Fasetarda — |Tardia 6 Eosinéfios, |PAR.TNF, | Medadores stetzas yHoe- Teutrfios | PGD, 4, | "rados orl okias cebadas | leucdlenos | después dela dogranulacon Fiperserebiad [Retard % Basdfios | Desconocides | Desconocida ie. basctiios citaneos “Rbreviaturas: OMI =mvuniaad modlada por cBlulas; DTV = hipersenblidad de ipo tard; PAF = factor actwador de plaquetas; TNF = factor do necrosis tumora {PED = prostaglandina Dy; L-¢ = ntaeucina-4; gE = inmunogibulina E(© ltoril EI manual Moderne Ficoper sn auocacén oan io. no y anticuerpo en una relacién molar apropiada, pue- ‘den entrelazarse para formar una esponja multimole- ‘cular, como se presenta en Ia figura 13-10. Debido a que fienen multiples moléculas de anticuerpos, | ‘complejos inmunitarios a menudo son muy eficaces para activar complemento. B. Deposito de complejos inmunitarios En las propiedades fisicas de los complejos inmunita- rios influyen en gran medida las relaciones molares de Jas moléculas que contienen (capitulo 15). Los com- plejos formados con un exceso sustancial ya sea de antigeno o anticuerpo, son pequefios y relativamente solubles, mientras que aquellos formados con una equi- valencia casi estequiométrica, son mas grandes y tien- den a precipitarse fuera de la solucién (la Hamada reaccién de precipitina). Los complejos insolubles ‘grandes del gitimo tipo pueden formarse en la circul ccidn, cuando se introduce una cantidad grande de anti Inflamacin * 227 geno en la corriente sangufnea de una persona inmuni- zada, Los complejos tienden después a depositarse en tejidos dentro del cuerpo, en particular en la lamina clgstica interna de las asterias y en las regiones perivas- culares. También tienden a ser atrapados al filtrarse el suero a través de los glomérulos renales, y de esta ma- nera se acumulan dentro de las membranas basales de los capilares glomerulares. Por tanto, la exposicién sis- témica masiva a antigeno puede conducir al depdsito generalizado de complejos inmunitarios fijadores del complemento, Este es el mecanismo de la patogenia de la enfermedad del suero. De modo alterno, concentraciones grandes de com plejos antfgeno-anticuerpo pueden formar un sitio se~ parado en el cual el antfgeno esti presente en un tejido sélido, Por ejemplo, esto puede originarse cuando un antfgeno se inyecta en la dermis de un individuo inmu- nizado. Los complejos resultantes se precipitan como depésitos focales en los vasos sanguineos y fijan com- 7” complelo Sono T > + Ge Cortona a, Depésito de complejos inmuniterios, ‘Activacién del complemento | en VASCULITIS Figura 13-10. Representacién esquematica de los procesos inmunitarios en le inflamacién mediada por complejo inmunita rio, Abraviaturas: Ag = antigeno; Ab =anticuerpo; RBC. ritrocto; PMN = leucocito polimorfanueclear.228 * Inmunologia basica y clinica (Capitulo 13) plemento, lo cual ocasiona una respuesta inflamatoria localizada que se llama reaccién de Arthus. C. Activacién del complemento e infitracién celular El principal factor inflamatorio derivado de la cascada del complemento parece ser C5a, que es un quimioa- trayente potente de neutrofilos. Cuando los complejos inmunitarios en la pared de un vaso sanguineo, o cerca de éste, fijan al complemento, se libera C5a y se esti- mula la infiltracién neutrofilica (0 sea, inflamacién agu- da) del vaso. La vasculitis que se origina tiene varios ‘componentes (figura 13-10). Los neutréfilos liberan ‘enzimas lisos6micas y metabolitos toxicos de oxigeno ‘mientras fagocitan los complejos inmunitarios; lo cual ‘ocasiona destruccién de la pared vascular con micro- hemorragias relacionadas en los tejidos. Las células en- doteliales se hinchan y proliferan, las plaquetas se agregan en la luz y se deposita fibrina en el interior del vvaso (y su alrededor) debido a la activacién de la casca- da de la coagulacién. Més adelante a medida que pro- agresa la lesién, los macr6fagos y linfocitos también infiltan el érea, aunque no se han determinado los fac- tores precisos que los atraen. Una posibilidad, sugerida por investigaciones recientes, es que los complejos an- tigeno-anticuerpo depositados en un tejido puedan re- conocerse directamente por células cebadas locales u otras células residentes que expresen receptores Fc de poca afinidad y de esta manera provocar la secrecién de quimiocinas y otros mediadores atrayentes de célu- Jas inflamatorias. Manifestaciones clinicas Como sucede en todos los dems tipos de inflamacién, las reacciones mediadas por complejo inmunitario pue~ den set beneficas, perjudiciales 0 de ambos tipos. Este tipo de inflamacién se origina frecuentemente junto.con otros fenémenos mediados por anticuerpos (como por ejemplo opsonizacién) durante las respuestas inmuni- tarias normales. Ademés, es el mecanismo principal subyacente de varios tipos de hipersensibilidad. Por ejemplo, la reaccién de Arthus con frecuencia se pue~ de observar en los sitios de inoculacién en personas «que reciben inyecciones subcuténeas de antfgenos como tratamiento de la alergia y también se presenta en oca~ siones como una respuesta a picaduras de insectos 0 férmacos inyectables. Estas reacciones generalmente se limitan a un edema leve ¢ infiltraci6n celular, con poca o ninguna destruccién vascular. También se ge~ neran reacciones de Arthus mds intensas en dos tras- ‘tomos autoinmunitarios, la tiroiditis autoinmunitaria y el sindrome de Goodpasture, en los cuales la accion de Jos anticuerpos antitiroglobulina y los anticuerpos an- timembrana basal glomerular, respectivamente, pueden conducir a destruccién de los tejidos afectados. Laenfermedad del suero es una vasculitis sistémi- ca de gravedad variable caracterizada desde el punto de vista clinico por fiebre, linfadenopatfa, artralgias y dermatitis. Con anterioridad se originaba a menudo en personas que recibyan inyecciones intravenosas de can- tidades grandes de suero inmunitario extrafio, tratamien- to muy usado para diversas enfermedades infecciosas © t6xicas con anterioridad a la era de los antibisticos. En la actualidad se presenta ocasionalmente entre pa- cientes de trasplante que reciben suero heterélogo como fuente de anticuerpos antilinfocito 0 antitimocito para suprimir el rechazo del trasplante. La enfermedad del suero también puede originarse como reaccién alérgi- ca a la penicilina u otros férmacos, o durante Ia fase prodrémica de algunas infecciones virales, més nota- ble en la hepatitis viral Puede inducirse en animales un tipo crénico de enfermedad del suero mediante infusiones intraveno- sas repetidas de antfgeno. Segtin el animal, antigeno y régimen de dosificacién espectficos que se empleen, esto puede originar vasculitis generalizada, glomeru- lonefritis, alveolitis pulmonar u otras lesiones. Ello se ha sugerido como un modelo experimental para la ‘munopatogenia de trastomos humanos como lupus tematoso sistémico, artritis reumatoide, poliarteritis ‘nudosa y otras enfermedades de etiologia desconocida {que se caracterizan por la presencia de complejos in- munitarios circulantes y vasculitis. No obstante, el mo- delo de enfermedad del suero no semeja por completo Jas manifestaciones patol6gicas y clfnicas de estos tras- tomos y atin no se conocen los antigenos que ocasio- nan la vasculitis en las enfermedades humanas. La presencia de complejos inmunitarios circulan- tes no siempre indica enfermedad. De hecho, pueden encontrarse cantidades pequetias de complejos inmu- nitarios en el suero de personas normales. No se cono- cen todos los antigenos que originan esos complejos, aunque cuando menos algunos son antigenos de ali- ‘mentos ingeridos. El resto puede ser antigenos 0 au- toantigenos ambientales. La mayor parte de dichos ‘complejos se eliminan pronto por medio de fagocitosis a cargo de macréfagos esplénicos y otras células, cu- ys receptores Fe de superficie y del complemento les permiten enlazarse a proteinas IgG y C3 presentes en tales complejos. Por tanto, la enfermedad de complejo inmunitario parece requerir: 1) cantidades grandes de antigeno; 2) generacién de complejos inmunitarios lo suficientemente grandes para activar el complemento, y 3)em algunos casos, deterioro de la funcién del siste- ima de fagocitos, quizé debido a anormalidades en los receptores de Fe 0 del complemento. Inflamacién mediada por IgE La inflamacién mediada por IgE se origina cuando el antigeno se enlaza a anticuerpos IgE. que ocupan el re-© BéttorialE! Manu Moderne Ftc Sn sees dei ceptor FeeRI en las células cebadas. En unos cuantos minutos, este enlace ocasiona degranulacién de la célu- la cebada y se liberan ciertos mediadores preformados. Subsecuentemente, la célula degranulada comienza a sintetizar y liberar mediadores adicionales de novo. El resultado es una respuesta de dos fases: un efecto inme- diato inicial sobre vasos sanguineos, mscullo lise y se~ crecién glandular, seguido unas cuantas horas después, por infiltracién celular del sitio afectado, Este tipo de reaccidn inflamatoria se conoce con frecuencia como hipersensibilidad inmediata. Como se describe antes, los anticuerpos IgE se enlazan a las eélulas cebadas por medio de miltiples receptores Fce de gran afinidad en la superficie de cada la. El enlace es de tipo no covalente y reversible, por lo cual los anticuerpos enlazados se encuentran en equilibrio constante con el fondo comin de [gE ante, Como resultado, cada célula cebada puede enla- zara muchos antigenos distintos. En la figura 13-11 se presentan fos procesos que ocurren en el enlace. La respuesta se inicia cuando un antigeno multivalente enlaza y entrelaza dos 0 mas anticuerpos IgE al ocupar receptores FceRI. Este entrecruzamiento transmite una sefial que activaa la célula cebada, activacién de tirosi- na proteincinasa y aumentos en los valores del calcio libre intracelular. Estos procesos de sefializacién se completan en un lapso de 2 a3 minutos después del enlace del antigeno. Poco después, los grinulos cito- plasmaticos se fusionan entre sf y con la membrana superficial descargan su contenido al exterior. Los ba- s6filos son el otro tinico tipo de célula que expresa re- ceptores FeépsilonRI, pero no se sabe si contribuyen de manera significativa a las reacciones de hipersensi- bilidad inmediata. La fase inmediata de la respuesta inflamatoria se debe principalmente a mediadores preformados (en especial, histamina) almacenados en los grénulos de la célula cebada y también a ciertos derivados del ara- quidonato que se sintetizan con rapidez. Aleanza su intensidad maxima dentro de un lapso de 15 minutos después del contacto con el antfgeno. Esta fase se ca- racteriza macroscépicamente por eritema, edema Io- calizado en forma de roncha y prurito (comez6n), todo lo cual puede atribuirse a la histamina. El examen n croscépico en esta etapa sélo revela vasodilatacién y edema, Sin embargo, el contenido del granulo también induce expresi6n local de la adresina vascular VCAM- 1 (capitulo 2), asf como seerecién de RANTES y otras, quimocinas (capitulo 11), las cuales promueven recl- tamiento subsecuente de células inflamatorias al sitio. Las manifestaciones de la fase tardfa se deben en par- te a TNFes presintetizado y, por otro lado, a otros me- diadores (de modo principal PAF, IL-4 y varios metabolitos del araquidonato) cuya sintesis se inicia después de la degranulacién de la célula cebada. Los. efectos de estos mediadores se hacen evidentes cerca Inflamacién + 229 Amtigen© ——pnteuerpo IgE Desgranulacién (minutos) Liveracién de meciador de fase tardia (horas) Figura 13-11. Representacién esquemética de los procesos inmunitarios en una respuesta inflamatoria mediada por IgE de seis horas después del contacto con el antfgeno, y se manifiestan por un infiltrado de eosin6filos y neutroti- los, Las caracteristicas clinicas de la fase tardfa inclu- yen eritema, induracién, calor, prurito y una sensacién de ardor del lado afectado. Probablemente se origina depésito transitorio de fibrina, pero no hay datos de depdsito significativo de inmunoglobulina 0 del com- plemento. La IL-4 derivada de cétulas cebadas promu ve la produccién de células Ty2 (capitulo 9). EI'TNF & no s6lo funciona a plazo corto como un quimioatra- yente de leucocitos, sino también puede estimutar la angiogénesis local, proliferacién de fibroblastos y for- macién de cicatriz durante las reacciones prolongadas de hipersensibilidad, La inflamacién mediada por IgE es el mecanismo, subyacente de la alergia atépica (como por ejemplo fiebre del heno, asma y dermatitis atépica), reacciones anafilicticas sistémicas y urticaria alérgica. Tambi cen parte es la causa de la inmunidad a helmintos p230 + Inmunologta basica y clinica (Capttulo 13) tos. Normalmente desempefia una funcién facilitadora ‘como una primera linea de defensa inmunitaria, ya que origina vasodilatacién répida y, de esta manera, favore- cce el ingreso de factores solubles en la circulaciGn y ccélulas al sitio de contacto con el antfgeno. Muchas consecuencias graves de las enfermedades alérgicas ‘pueden atribuirse a las acciones de los leucocitos qui- mivatrafdos més que a las propias células cebadas. Hipersensibilidad de los bas6filos cuténeos El significado fisiol6gico de la hipersensibilidad de los bas6filos cutdneos (CBH, del inglés cutaneous baso- hilic infiltrates, Namada antes hipersensi de Jo- rnes-Mote) se desconoce en la actualidad. Este tipo de hipersensibilidad se origina por ant{genos protefnicos que, al inyectarse en la piel, ocasionan un érea locali- zada de inflamacién que se desarrolla durante el mis- ‘mo lapso que una reacciGn de DTH, pero es més blanda ue una lesign de DTH clésica; ademés es pruriginosa. ‘Vistas en el microscopio, las lesiones revelan un infil- trado notable de bas6filos, pero no hay granulomas ni otras caracterfsticas de la hipersensibilidad de tipo tar- dio. Las lesiones de esta clase parecen mediadas por anticuerpo, pero su mecanismo de formaci6n es incier- to. A veces se observan infiltrados basofilicos.en las reacciones de rechazo a injertos 0 transplantes de 6r- _ganos, en algunas infecciones virales y en las dermati- tis alérgicas por contacto, lo cual sugiere que la CBH puede ser un componente de la DTH en algunas cir- cunstancias clinicas. REFERENCIAS ‘Adarem A, Underhill DM: Mechanisms of phagocytosis {in macrophages. Annu Rev Immunol 1999;17:593. Bayon ¥ et al.: Mechanisms of cell signaling in immune- ‘mediated inflammation. Cytokines Cell Mol Ther 1998; 4.275. Church MK, Levi-Schaffer F: The human mast cell. J ‘Allergy Clin Immunol 1997,99:155. Diieron M: Fe receptor biology. Annu Rey Immunol 1997; 203 Desreumaux P, Capron M: Eosinophils in allergic reactions. Curr Opin Immunol 1996;8:790. 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