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    (© Rattorte!E1 Manoel Maderme Foe sn edercacin sun dls 10 Citocinas Joost J. Oppenheim, MD y Francis W. Ruscetti, PhD ‘Muchas interacciones criticas entre las células del sis- tema inmune se controlan a través de mediadores so- lubles llamados eitocinas, Estas citocinas forman un grupo diverso de péptidos y glucoprotefnas de sefiali- zaci6n intracelular con pesos moleculares (PM) entre 6000 y 60 000; la mayoria de ellas no muestra relacién genética y estructural una con otra, En la actualidad se han identificado varios cientos de citocinas. Cada cito- cina es secretada por tipos celulares especificos como respuesta a una gran variedad de estimulos y, por tanto, cada citocina produce efectos caracteristicos sobre el crecimiento, la movilidad, la diferenciacién o la fun- cci6n de las células blanco. De manera colectiva, las ci- tocinas regulan no s6lo las respuestas inmunes ¢ inflamatorias, sino también la curaciGn de heridas, he- matopoyesis, angiogénesis y muchos otros procesos biol6gicos. Las citocinas son compuestos muy poten- tes que actdan a concentraciones de 10° — 10" M ‘mediante su unin a receptores de superficie espectfi- 08 localizados en las células blanco. A diferencia de Jas hormonas endocrinas, las citocinas no se producen en glndulas especializadas ni se secretan ala circula- cién, sino que en cambio se producen localmente en una gran variedad de tejidos y células. Sélo unas cuan- tas citocinas, como el factor de crecimiento transfor- ‘mante B (TGF del inglés, Transforming growth factor B), la eritropoyetina (EPO), el factor de células proge- nitoras (SCF) y el factor estimulante de colonias de ‘monocitos (M-CSF) se encuentran presentes normal- mente en cantidades detectables en sangre y son capa- ces de influir sobre sus células blanco distantes. La mayorfa de las otras citocinas, a menos que se produz- can en exceso, acttian tinicamente de forma local a dis- tancias muy cortas, ya sea de manera paracrina (es decir, sobre las células adyacentes), o de forma auto- erina (es decir, sobre la misma célula que las produce). 167 La nomenclatura de las citocinas tiene muy poco ‘que ver con las relaciones estructurales que existen entre sus moléculas; algunas de ellas se han denominado in- terleucinas (IL) y se les ha asignado un némero (cua- dro 10-1); pero muchas otras atin conservan sus nombres descriptivos, a menudo histéricos y erréneos (cuadro 10-2). Algunas citocinas se pueden clasificar dentro de familias con base en la utlizaci6n de ciertos receptores que comparten una cadena comtin o mues- tran homologia entre sus secuencias. Las citocinas pro- ducidas por los linfocitos también se conocen como Uinfocinas; en tanto que aquellas producidas por mo- nocitos o macr6fagos se les llama monocinas. Una ci- tocina determinada se puede secretar individualmente © como parte de una respuesta coordinada junto con otras citocinas con las cuales no siempre se relaciona. Muchas actividades de las citocinas se traslapan entre sf, y otras pueden ser antagGnicas; més atin, una citoci- nna puede inducir la expresiGn de otras citocinas o me- diadores y de esta forma producir una cascada de efectos biolégicos. Este capftulo se enfocard principalmente en la par- ticipacién de las citocinas y sus receptores en las res- ‘puestas inmunes e inflamatorias. También se abordarén las interleucinas, TNFa, factor de crecimiento trans- formante-f (TGFB), factores estimulantes de colonias (CSF) e interferones (IFN), enfatizando sus efectos sobre crecimiento, diferenciacién y funcién leucoci- tarios. Las citocinas que actian principalmente sobre otros tipos de tejidos no se tratarén en este capftulo debido a que seria muy peligroso extrapolarlas a par- tir de estudios in vitro, mucho de lo que se conoce acerca de las funciones de las citocinas in vivo ha sur- zgido de estudios en humanos 0 en animales con muta- ciones que inactivan un gen codificador de citocina particular o un receptor de citocina especifico. Algu- 168 * Inmunologia basica y clinica (Capitulo 10) Cuadro 10-1. Propledades principales de las interleucinas humanas Interlouel Fuente celular principal Efectos principales! ta yB | Macrétagos, otras APC, otras | Coestimulacion de APC y células T células sométicas ‘Crecimiento de ofiulas B y produccién de Ig Respuesta de fase aguda ‘Activacién de fagocitos, Inflamacién y fiebre Promueve hematopoyesis Le Células 7,2 activadas, células | Prolferacion de célules T actvadas NK, eétilas CTL ‘Apoptosis de células T después de su activacion prolongada © repetida Funciones de oélulas NK y CTL | Proliferacion de céiulas B y expresion de Ig2 1s Linfooiios T Crecimiento de precursores hematopoyéticos 14 Ceélulas 7,2, céluias cebadas | Proiiferacién de células B, expresion de IgE y expresion de la clase II del MHC Proliferacion y funciones de células 7,2 y CTL Crecimiento y funcién de eosinétilos ¥ mastocitos {nhibe ta produccién de monocina ne (Callas 2, Soules cebadas | Crecimienio y funcin de eosindtios Ls Célula 7,2 acvadas, APC, | Elecos sinérgjeos con T-¥ © TNFa otras células sométicas Fiebre Fleopuesta de fase aguda CCrecimlento de eélulas B y produccién de Ig Hematopoyesis __ 7 ‘Céiuias dat estroma timico | Linfopoyesis Ty B y de médula 6sea Funciones de CTL ie Macréfagos, otras cBlulas | Quimiotaxia de neutrdfios y células T somaticas Angiogénica e) Células T ‘Algunos efectos hematopoyéticos y timopoyéticos 110 Linfooitos 7,2, T CD8 y B Inhibe la produccidn de citocinas en las oélulas T,,1, oélulas NK y APC ‘activados’ macréfagos Promueve la prolferacion de células B y respuesias de anticuerpos ‘Suprime la inmunidad celul 0 Celulas del etvoma Efectos sinérgicos sobre la hematopoyesie y wombopoyesie W12 Células B, macréfagos Proliferacién y funcién de CTL y células NK activadas Producelén do IFNy Promueve la Inducci6n de o6lulasT, 1; suprime las funciones ‘elas oblas T,2 Promueve la inmuhided celular 13 Coles 7.2 Efectos similares, aunque adivos a los de IL-4 _ LAS ‘Células epiteliales y monocitos, | Simula los efectos sobre las odlulas T de IL-2 células no lnfocttcas Aativacion de mastocloe y obtulas NK IL-6 Linfocitos T CD4 y T CD8- ‘Quimiotaxia de células T CD4, eosinéfilos y monocitos _ Comitogénica para las células TCO4 a7 Caulas T de memoria Promueve la profracion de cblulas Ty l desarol de nauireios ‘actvadas WB Macréfagos, queratinocitos ‘Coinduce la produccién de IFNy Coactiva el desarrollo de células T,,1 y NK. “Abroviaturas: APC = cétula de antiganos; IK = oflula asesina o natural kiler, CTL. = lnfooto T etetndeo, MHC = complejo de histocompatilidad; TNF = factor denecrosis tumoral IFN = ntrforén. principal "Todos los procesos indicados so induceno ineromonta ‘a manos que se indique fo contraro. nas de estas mutaciones se suscitan de manera natural y otras fueron introducidas deliberadamente en los ‘cromosomas de ratones de laboratorio para asi crear Tas Ilamadas cepas de ratones Knockout con defectos, de genes especificos. Ademés, la capacidad para pro- ducir citocinas en grandes cantidades mediante las téc- nicas de DNA recombinante permiti6 probar que las, citocinas podrian ser agentes terapéuticos con gran- des potenciales. Se resumiré brevemente la informa- ci6n disponible hasta la fecha; los lectores pueden consultar las referencias anexas al final del capitulo ara conocer més detalles. (© Eetortal 1 Manual Moderne Fobcpe sucrose. Citocinas + 169 Cuadro 10-2. Propledades principales de citocinas humanas no interleucinas ~__Gitocina Fuente celular principal Efectos principales? TNFa Macrétagos actvados, otras células | Efectos tipo IL-1 somaticas | Trombosis vascular y necrosis tumoral tra Células 7,1 actvadas [Efectos tipo il-t y TNFa Complejo acl} | Coes, acvadas | aye somatcas TFNy Células T,,1 y NK activadas TGFS Linfocitos T, plaquetas, macréfagos, otras células somaticas activadas Macréfagos, neutréfiios, otras céiuias Desarrollo de Grganos linfoides periféricos (secundarios) | Etectos antiviraios Induccién de la clase I del MHC en células somaticas Activacion de macréfagos y céiulas NK Induccién de clase | MHC en células somaticas Induccién de clase II MHC en APC y células somaticas ‘Activacién de macréfagos, neutréilos y células NK Promocién de inmunidad celular (inhibe células T,2) Efectos antivirales ‘Antinflamatorio (supresién de produccion de citocinas y expresién de clase II del MHC) Antiproliterativo de células progenitoras, células monomielociticas linfocitos. Promocién de la prolteracion de fbroblastos y cicatrizacién de heridas “Abraviauras: TNF = factor de necrosis tumoral LT =lnfoloxna; IFN = trferon, TGF = factor de credmento Wansformanta; NK =oBluiaasesina ‘© natural ilo. IL = ntriaucina; MHC = complejo principal de histocompatbiidad. "Todos ls process eniisizdos son inducidos, a menos que se indique lo contrac. INTERLEUCINA-1 Y FACTOR DE NECROSIS TUMORAL IL-1 y TNFa. no muestran relacién estructural entre sfy emplean receptores diferentes, aun cuando su es- pectro de efectos biol6gicos se traslapa considerable- mente (cuadro 10-3); por ejemplo, cada una puede promover directamente el crecimiento y la diferen- ciacién de células B, activar neutréfilos y macréfa- 208, estimular la hematopoyesis y producir un rango amplio de efectos sobre tipos de células no hemato- poyéticas. También inducen la expresién de muchas otras citocinas y mediadores que promueven la infla- macién y, por tanto, se les conoce como citocinas pro- inflamatorias; no obstante, su importancia principal cn la inmunidad se basa en su capacidad para inducir la activacién de linfocitos T cooperadores o helper (Typ por medio de células presentadoras de antigenos (APC). IL-1 y TNFa cada una es secretada por APC que entran en contacto con una célula Ty que posee el antigeno y la especificidad del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) apropiados. Posterior- mente, IL-1 y TNFa actéian de forma autocrina para asf inducir o incrementar la expresi6n de diversas moléculas de adhesién, receptores para IFNy y pro- teinas clase II del MHC localizados en la superficie de las APC, y de esta manera incrementar la eficiencia ccon la que las APC pueden unirse y activar a las células Ty. La IL-1 y TNFa: también actiian de manera para- crina sobre 1a cétula Ty, aumentando la secrecién de IL-2y laexpresi6n de receptores de superficie para IL- 2 IFNy; otros eventos finalmente conducirén a la pro- liferacién clonal de células T. Como resultado, la IL-1 y TNFa contribuyen al inicio de las respuestas inmu- nes tanto humorales como celulares. Aun cuando estas citocinas pueden funcionar de manera independiente, también trabajan de manera sinérgica una con otra 0 con IL-6 con el fin de producir efectos notablemente aumentados. Proteinas IL-1 y sus receptores Al igual como sucede con todas las especies examina- das hasta la actualidad, los humanos expresan dos for- ‘mas moleculares distintas de IL-1, Hamadas IL-lo. e IL-1, las cuales son péptidos, de 159 y 153 aminogci- dos de longitud respectivamente, que se codifican en genes individuales y comparten s6lo 26% de la se- cuencia de aminogcidos, aunque en teorfa poseen una potencia y actividades biolégicas idénticas, y se unen casi con ia misma afinidad a los receptores de las su- perficies celulares. Virtualmente, todas las células nu- cleadas pueden producir IL-1 y aunque muchos tipos celulares expresan ambas formas, sus niveles relati- vos de expresiGn varfan ampliamente; por ejemplo, los monocitos humanos producen de forma predominan- teIL-1B, en tanto que los queratinocitos producen prin- cipalmente IL-1 La importancia biolégica de esta 170 © Inmunologia basica y clinica (Capttuto 10) Cuadro 10-3. Células blanco y acciones de tL-tu 0 By de TNF (Células o tejidos blanco Etectos wt | TNF Lnfocttos T CCosstimula a activacion de céluias T + + Induce los receptores de IL-2 y IFNy + + Induce la produccién de linfocinas + + Tintoctos B Promusve la proliferacién + + Incrementa la expresién de inmunoglobulinas + + Monocitos y macrétagos ‘Quimiotaxia = = ‘Activa el estado citotéxico + + Induce la produccién de prostagiandinas, IL-1, IL-8, GM-CSF + + ¥-quimiocinas Neutréfios ‘Se activan para producir ctocinas + + Calulas de misculo iso | Incrementa la adhesividad con leucocitos ((CAM-1) + + endotelial y vascular Induce actividad procoagulante, produccion de citocinas + + y ta clase I del MHC Induce mitogénesis y angiogénesis + + Gailulas hematopoyéticas | Inhibe algunos precursores de crecimiento y dferenciaciOn = + Estimula células precursoras + = Hopatocitos Induce algunas proteinas de fase eguda + + Disminuye el ctocromo P-450 + + Incrementa ol Cu plasmético; dlsminuye Fe y Zn plasméticos ? + Estimula ta seorecién de glucocortiooides + + Induce fete + + Induce somnotencia y anorexia + + ‘Ostecbiastos [ Disminuye la Tostatasa lcalina + + ‘Osteociastos inerementa la resorcién ésea y a actividad de colagenasa + + Condrocitos Tnerementa el recambio cartlaginaso + + Fibroblastos y odlulas Induce colagenasas, quimiocinas y otras citocinas + + sinoviales: ‘Adipoctos Disminuye ia ipasa de lipoproteina + + Inerementa la tipoisis, + Bal ‘Céiuias opiteiaios Induce protferacién + [NDF Incrementa la secrecion de coldgeno tipo IV ee) Céivias B pancredticas ‘Modula fa secrecién de insutina + Células dendriticas: Induce la capacidad para activar las céiuias T [+] ND Céiulas tumoralos Efectos ctostétioos y citotéxicos + + “Abroviaturas:\FN = nterforén; GM-CSF = factor estimulante de colonias de granuloctos-monoctos; OAM = molécula de adhesion intrcelular MHC » complejo principal de histocompatiblidad, TNF = factor de necrosis tumoral, * ND, datos no deponibies. isparidad atin se desconoce. IL-1ote IL-1 se sinteti- an inicialmente como propéptidos, los cuales después se procesan enziméticamente y se convierten asus for- mas maduras, ya sea en la membrana celular externa o fuerade ella. IL-1 es procesada por la caspasa-1 (tam- bién llamada enzima convertidora de IL-1B 0 ICE) y después se libera en una forma soluble. Por el contra- rio, IL-La casi siempre permanece en la superficie ce- lular y puede asi participar en interacciones que requieren contacto célula a célula. Un gran numero de ‘pos celulares también expresan un tercer gen que co- difica una proteina llamada antagonista del receptor de IL-1 (IL-1RA), la cual no posee actividad intrin- seca, pero compite por la unién a los receptores de IL- 1 y, por tanto, es un inhibidor competitivo de IL-lo.e -1p. Unos cuantos tejidos expresan de manera consti- tutiva IL-1; por ejemplo, la piel, el sudor, la orina y el Ifquido amniético contienen cantidades significativas de esta citocina. Por el contrario, los macréfagos y la mayor parte del resto de los tipos celulares producen IL-1 dnicamente como respuesta a estimulos externos, como es la presencia del lipopolisacérido bacteriano (LPS); particulas de urato o silicato; 0 adyuvantes como hidréxido de aluminio (véase capitulo 5). Se piensa que, durante el proceso de presentaci6n de an- tigenos, la produccién de IL-1 por parte de las APC en tun inicio se desencadena por medio del contacto de (© Rattorta £1 amen! Moderne Finca mtorr un dll Citocinas + 171 estas ttimas con células Ty espectficas y puede en- tonces incrementarse como respuesta a TNFa. o a IL- 2 liberadas por las eélulas T cuanto éstas se activan, Las prostaglandinas, una clase de mediadores infla- matorios de origen lip{dico, también tienen la capaci- dad para regular la expresién de IL-1; por ejemplo, la produccién de IL-1 en macréfagos es inducida por leu- cotrienos, pero es suprimida por productos de la via de la ciclooxigenasa, como es la prostaglandina E) (véase capitulo 13), También se observan niveles cir- culantes altos de IL-1 durante la fase Iitea del ciclo menstrual y durante el ejercicio extenuante, IL-1a.e IL-1 se unen con gran afinidad a los re- cceptores presentes (K, = 10" M) en la mayorfa de las células nucleadas. Un fibroblasto puede portar varios miles de receptores de IL-1; las células T en reposo expresan tan s6lo 50, aunque este niimero se incrementa después de su activacién. La unién con el receptor con- lleva la endocitosis de IL-1 junto con su receptor. Se han descrito dos receptores distintos para IL-1, ambos son glucoprotefnas de membrana que comparten s6lo 28% de la secuencia de aminoscidos, pero poseen es- ‘tructuras tridimensionales muy semejantes y se unen a TL-lot y a IL-1 por igual. El receptor tipo I (L-1RD) posee un gran dominio citoplésmico y transmite sefia- Jes al unirse con IL-1; la via de sefializacién ain no se conoce por completo, pero comparte algunos compo- nentes con aquellos utilizados por las familias de re- ceptores IL-8 y receptores semejantes a Toll, La unién con tan s6lo cinco copias de IL-IRI en una célula es suficiente para producir una respuesta. El receptor tipo II (IL-IRID, por el contrario, posee un dominio cito- plésmico pequerio y no transduce sefiales. El dominio extracelular de IL-1RII se libera bajo una forma solu- ble en sitios de inflamacién local y en el suero durante eventos de inflamacién sistémica. Este IL-IRI soluble se produce en cantidades relativamente grandes y se uune con mucha més afinidad a IL-1B que a IL-1o.0 a IL-1RA; funciona como un inhibidor endégeno de 1L- 1. Ambas formas de IL-1RIT, la soluble y la celular, se han denominado receptores sefiuelo IL-1. ‘TNFa y sus receptores ‘TNFa. inicialmente se describié como una actividad identificada en el suero de animales tratados con LPS «que era capaz de inducir necrosis hemorragica de cier- tos tumores; posteriormente se descubrié de manera independiente y se le dio el nombre de caquectina, la ‘cual se desempefiaba como un mediador circulante del sindrome de consumo (caquexia) relacionado con al- ‘gunas enfermedades crdnicas. El TNFa forma parte de una gran superfamilia que comprende al menos 15 protefnas con funciones diversas (cuadro 10-4) y se tune al menos con 24 receptores diferentes. Cada miem- bro de la familia TNF ejerce cierto efecto sobre el sis- tema inmune (cuadro 10-4), y muchos de ellos (los ‘més notables, FasL y CD40) ya se abordaron en capi- Cuadro 10-4. Supertamitia de ligandos TNF Ligando Receptor Electos principales TNFa y LTa TNFR CGitotoxcidad y protferactin de linfocitos ___|TNFRN__| Apoptosis y choque séptico Complejo Tap |LTBR Desarrolo de gangloslinfatioos y placas de Peyer : Facior de crecimien- [NGFA (bala ‘Promueve la sobrevivenca y dferencialén neuronal toneural (NGF) | afnidad) __| Factor de crecimiento autocrino de células B de memoria Ugando Fas (Fast) [Fas Apoptosis Destruccién de élulas blanco por CTL Ugando cba [ea Promueve crecimiento, sobrevivencia, dferenciacion y cambio de clase (CD40l) do ig on las cdulas & Coestmula las células T _ Ugando o0a7 ~~ e027 ‘Coestimula la actvacién de oélulas Ty el desarrollo de CTL (co27i;co70) | Promueve ol desarrollo de céluias B y la produccin de IgE Tigando cd30 [6030 Coestimula la actvacién de oBlulas T, especialmente as callas T,2 (C0301) Ligando Ox40 — x4 _ TRAIL 1DR4, DRS, DCRT, — | Induce selectivamente la apoplosis de células tumorales ocRa TRANCE (igando- Previene la osteopetrosis al promover la diferenciacién de osteoclastos RANK ; igando | Estimula la produccién de ctocinas en céulas denchtticas y la presenta- osteoprotegerina) cn de antigenos alas céulas T Contribuye al desarrollo normal de timo y células 8 “Abrovaturas: TNF ~ factor de hecrosle tumoral; TNFR Tecoplor de TNFar Ig = Inmunogiobulin; TAAIL = ligando Inductor do apopiosls relacionado con TNF; OR = receptor de muerte LT = infotoxina; CTL =inloctas T altotGxicas; DC = elula dence, 172 + Inmunologta bésica y clinica (Capitulo 10) tulos previos. Ahora el enfoque se hard inicialmente sobre el propio TNFar, muchas de sus propiedades tam- bién se aplican a otros miembros de la familia. EI'TNFa.se sintetiza como un propéptido que des- pués se procesa intracelularmente por medio de una ‘enzima llamada enzima convertidora de TNFa (TACE del inglés, TNFa. converting enzyme) para pasar a su forma madura y de secrecién, la cual contiene 157 aminofcidos de longitud. También se identificé una forma activa de TNFo: unida a la membrana. Como sucede con otros miembros de la familia, el TNFa se tune como un trimero a su receptor; cada trfmero se une ‘dos 0 tres copias del receptor de manera simulténea. Esto resulta en un enlazamiiento cruzado con los re- ceptores mediados por ligandos; tal enlace transmitiré sefiales al interior de la célula. Se identificaron ya dos receptores diferentes para ‘TNFo; el receptor tipo Il (TNFRID que se une a TNFa con una afinidad 10 veces mayor (X= 5 x 10"! M) que el receptor tipo I (INFRI). Cada receptor posee un dominio citoplésmico grande y puede transmitir sefiales a través de la via NFxB (véase capftulo 1) que originaré la mayor parte de los efectos inmunol6gicos de TNFa.. En la mayorfa de los aspectos, TNFRI es el ‘mediador principal de la actividad de TNFa, en tanto que TNFRII desempefia una funcién auxiliar. Més atin, a diferencia de TNFRII, la porci6n citoplésmica de ‘TNFRI incluye una secuencia de 80 aminodcidos co- nocida como dominio para muerte celular, el cual también se encuentra en la proteina Fas (receptor de FasL). Los dominios de muerte de TNFRI y Fas per- miten a estas protefnas desencadenar la apoptosis ce- lular cuando se unen con sus ligandos respectivos; también activan la caspasa-8, que a su vez activa la cascada de caspasas, Al igual que los receptores de IL-1, los receptores del TNFa se internan (sufren en- docitosis) en la célula después de unirse a su ligando. IL-2 incrementa la expresién de ambos tipos de re- ceptores de TNFa, en tanto que IFNy induce selecti- vamente a TNFRIT. Las células activadas exponen sus receptores TNFa, los cuales se unen a TNFa y pue- den asf antagonizar su actividad durante respuestas in- flamatorias. La incapacidad heredada para exponer el receptor TNFRI es en un sindrome de episodios infla- matorios localizados y fiebres recurrentes. Efectos inflamatorios no inmunolégicos de IL-1 y TNFa. TTNFo. es el responsable principal de un fenémeno de laboratorio conocido como reaccién hemorrdgica localizada de Shwartzman, donde la inyeccién re- petida de LPS a un tejido s6lido produce infarto he- morrégico. Esto se presenta debido a que la secrecién de TNFa. en macréfagos inducida por LPS es capaz de estimular a las células endoteliales para liberar pros- taglandinas, IL-6 y otros mediadores que causan coa- gulacién, formacién de trombos y obstruccién del su- ministro sanguineo local, Posiblemente un mecanismo similar es el responsable de la capacidad de TNFa para producir infartos y necrosis hemorragica de tumores- propiedad que condujo a su descubrimiento, Existe también una forma sistémica de reaccién de Shwartz- man, donde Ia administracién intravenosa de LPS in- duce coagulacién intravascular diseminada (del inglés, DIC, disseminated intravascular coagulation); es decir, una trombosis muy distribuida que bloquea capilares y puede llevar a hemorragias, choque y muer- te. Esta reaccién sistémica semeja los efecto de la sep- sis bacteriana devastadora y es mediada, en parte, por ‘TNFa. Las inyecciones repetidas de IL-1 también ge- neran reacciones localizadas de Shwartzman, y dosis bajas de IL-1 actéan de manera sinérgica con TNFa para simular los efectos sistémicos fatales de choque séptico. ‘TNFa.e IL-1 son inductores importantes de la res- puesta de fase aguda (véase capitulo 2), aunque en este aspecto son superadas por la IL-6. Actuando de forma individual o sinérgica, estas citocinas pueden in- ducir una gran mémero de efectos que se median a tra- vvés del hipotélamo: son pir6égenos end6genos (es decir, inducen fiebre) y estimulan la secrecién del factor li- berador de corticotropina, la cual estimula la libera- cin de la hormona adrenocorticotrépica (ACTH) en la hipéfisis y, como consecuencia, la ACTH induce la produccién de glucocorticoides en las glndulas supra- rrenales, Tanto IL-1 como TNFa. ejercen efectos sobre huesos y sinovia y se encuentran en concentraciones elevadas en liquidos articulares inflamatorios, 1o que sugiere que estas citocinas pueden contribuir ala fibro- sis y engrosamiento de las articulaciones artriticas. Otros efectos de IL-1 y TNFa. se enlistan en el cuadro 10-3. De manera global, el traslape de funcio- nes entre estas dos citocinas probablemente es benéfi- co, puesto que representa la disposicién de dos vias paralelas para movilizarlas defensas del huésped. IL-1 y TNFa se inducen una a la otra, asf como también inducen IL-6, y su capacidad para actuar de forma si- nérgica les permite lograr efectos méximos a concen- traciones subdptimas. No obstante y a pesar de esta redundancia, los fenotipos tan discordes resultado de! knockout de genes codificadores de diversos ligandos y receptores IL-1 y TNFa. en ratones, indican que cada una de estas citocinas desempeita funciones fisiopat6- 6gicas tinicas (cuadro 10-5). IL-1 y TNFa como agentes terapéuticos Tanto IL-1 como TNFa: se han investigado como po- sibles agentes terapéuticos con énfasis en sus activi- dades inmunoestimulantes y antineoplisicas, aunque © ectortal £1 Maneal Moderne Fbccoper sh tren endl Citocinas * 173 Cuadro 10-5. Fenotipos de ratones knockout en citocinas proinflamatorias Gen blanco ‘Anomailas fenotipices 1B Producci6n dlsminuida de IL-6 y de la respuesta de fase aguda Resistencia a la artis inducida por coldgeno 7 TAA Igual que ef noqueo de IL-1P, aunque més susceptible a Listeria monocytogenes ‘Caspasa-t (CE) | Produccién disminuida de 1L-1f y parciaimente de iL-Ta. Resistencia a la letaidad por LPS TLIRA ‘Disrninucion de ia masa muscular ‘Mayor susceptiblided a LPS ‘Mayor resistencia a L. monocytogenes Desarrollo de artis _ TNFR ‘Menor letalidad a LPS y disminucin de fos niveles séricos de 11-6 Menor resistencia a bacterias intracelulares Disminucién de centros germinales TNERI Menor letaidad a LPS Mayor susceptibidad a L. monocytogenes 7 Disminucién de hipersensibildad cutanea TNFa Menor letalidad de LPS y menor resistencia a bacterias itracelulares Garencia de centios germinales y sintosis anormal de IgG Le del desarrollo de gangs lnfaticos, ausencia de placas de Peyer e hipoplasia espiénica _____| Cambio detectuoso de isotipos Tipo LTpR Falla del desarrolo de ganglios linféticos (excepto los mesentéricos y cervicales) ‘Ausencia de placas de Peyer; hipoplasia aspléni : ‘030 Seleccién negativa alterada en timo _ igando CD40 “Ausencla de respuesta de inmunogiobulinas a antigenos dependientes de células T Defecto del gen humano que resulta en el sindrome hiper-IgM con neutropenia e infecciones por Dacterias intracelulares Tigando Fas Falla de a apoptosis de-células T y célvias blanco de CTL _ ____| Raatones con detecto del gen gid desarrolan hiperplasia linfoide y autoinmunidad Fas Ratones ((pr/pr) desarrolan hiperplasia lin foide y autoinmunidad debido a una fala para la eliminacin de linfocitos Los humanos con détecto génico desarrotan SLPA TRANCE Desarrollo timico defectuoso y osteopetrosis secundaria por deficiencia de osteoclasios ‘Osteoprotegerina | DisminuciGn de la densidad ésea y del tamafio 660 7 6 TPS incrementa el nivel de TNFa en suero, aunque hay disminucién de la respuesta febri, disminucién de la infiamacion local Disminucion de la respuesta de fase aguda DDisminuci6n de la tumorigénesis de células plasméticas Reespuestas defectuosas de IgG 6 IgA Hematopoyesis alterada _ ieRp Efecto embrionario letal Con hipoplasia cardiaca, disminuciGn de células hematopoyéticas progenitoras, desarrolio placentario alterado _ UF, [Falla de ta implantacion del biastocisto _ UFR Efecto embrionario letal con disrupcion de la arquitectura placentaria, aumento de osteociastos ¥ osteopenia, dsminucién de células glales y disminucién de la sobrevivencia de células nerviosas CNTF Pérdida de neuronas motoras y atrofia muscular rs TGFE-T ‘Muerte neonatal debido a un estado poiinflamatorioy de consumo TOFR-2 08 Efecto embrionaro letal “Foreviaturas: I= itoroucina; TNF = Taclor de necrosis tumoral LT = Infoloxna; LF = factor inflbidor de eucomiay TGF = factor vansformador ‘el crecimiento; CNTF = factor naurotréce cir; LPS = lpopolsacérdo; Ig = iamunoglobulina; CTL. = infoctoTcltotixico; SLPA indrome Tinfoproferatve autoinmunitaro. ninguna de estas citocinas ha demostrado utilidad real___torias crénicas como artritis reumatoide. TGFB y los cn la préctica; gran parte de esto se debe a sus nume- _corticosteroides muestran un antagonismo potente e ros0s efectos colaterales. Por otra parte, también des- _inespecifico hacia estas citocinas; TGFB ademés de piertan gran interés los antagonistas de IL-1 y TNFa. _disminuir la produccién de IL-, también inhibe la ex- ‘como recurso para mejorar las enfermedades inflama-_presién de IL-IRI e induce la produccién de IL-1RA; 174 + Inmunologta bdsica y clinica (Capitulo 10) esto significa que es un agente de triple efecto. Los corticosteroides no s6lo reducen la produccién de IL- 1y TNFa, sino también incrementa la expresién de IL-1RIT, el cual puede a su vez inhibir los efectos de IL-1. Los inhibidores de la via de la lipooxigenasa también reducen Ja secrecién de IL-1; en tanto que Jos leucotrienos aparentemente la aumentan (véase ca- pitulo 13). Otros TNF y protefnas de Ia superfamilia de receptores de TNF Las proteinas de la superfamilia de receptores de TNF (cuadro 10-4) difieren de la mayorfa del resto de los receptores en que se unen a ligandos triméricos y con- tienen una o més copias de una secuencia de 40 ami- nodcidos ricaen cisteinaen sus dominios extracelulares. Casi todos los miembros de esta familia ya se descri- bieron y se sabe que participan en la regulaciGn de fun- cciones inmunes, aunque parece que esto lo llevan a cabo através de vias divergentes de sefializacién. De hecho, Jos dominios citoplésmicos de seffalizacién de estas pprotefnas muestran muy poca similitud entre si, excep- toen que algunos de ellos (p. ¢)., INFRI, Fas y NGFR) contienen dominios de muerte. Un miembro muy singular de este grupo es el CD40, receptor principal de células B, que interviene en la ayuda mediada por contacto proporcionada por Jas células T que expresan la proteina CD40L (véase capftulo 9). CD40 también se expresa en las APC y participa en la coestimulacién de célulasT. Otro miem- broes Fas, el cual, junto con su ligando (FasL), trans- mite sefiales que desencadenan apoptosis de varios ‘grupos celulares, incluyendo las células blanco de ata- que de los linfocitos T citotéxicos (CTL; véanse ca- pitulos 4 y 9). Los linfocitos B humanos en reposo expresan el receptor paral factor de crecimiento neu- ral (NGF del inglés, nerve growth factor) y secretan NGF el cual funciona como un factor de crecimiento autocrino que es esencial para la sobrevivencia de células B de memoria (es decir, para el cambio de clases), mas no para las células B inexpertas. CD27 se expresa en células T, células B y células asesinas (NK) activadas. El ligando CD27 (también conocido como CD70) se expresa en monocitos y algunas cé- lulas Ty B, y al parecer participa en Ia estimulacién de céluias T independiente de IL-2 y en el desarrollo de CTL. Las interacciones CD27-CD70 incrementan la secreciGn de IgE mediante la promocién de la ma- duracién de células B. CD30 es un receptor coesti- ‘mulante de células ; se ha reportado que este receptor actiéa de manera preferente sobre células Ty2 y tam- bign se localiza en las célutas de Reed-Sternberg en la enfermedad de Hodgkin. La interacci6n de Ox-40 con Ox-40L también genera seflales coestimulantes que mantienen las respuestas de las células Ty; la in- terferencia con estas sefiales bloquea Ia enfermedad inflamatoria del intestino y la encefalomielitis auto- inmune en modelos animales. TRAIL y sus recepto- res generan gran interés debido a su capacidad para inducir apoptosis de células cancerosas y, a diferen- cia de TNFa. o Fas, no la inducen en la mayorfa de las células normales, lo cual es una ventaja. TRANCE se expresa en células dendriticas maduras y sirve tan- to para inducir la produccién de citocinas en estas células como para estimular a células Ty que expre- san su ligando, La linfotoxina a (LTar, también conocida como TNF) muestra similitud de secuencias s6lo en 28% con TNFa, aunque se une a los dos receptores de esta {ltimo y ejerce muchos de sus efectos biol6gicos; sin embargo, a diferencia de TNFa, LTot parece ser nece- saria para la formaciGn normal de ganglios linféticos y placas de Peyer durante el desarrollo, al menos en ra- tones. Esto refleja el hecho que LTa. también se une a ‘una proteina de la superficie celular conocida como LTB, la cual se localiza en linfocitos T y B y, en un grado menor, en células mielomonociticas. El comple- jo LTG/LTB se une y estimula un receptor Hamado LTBR, que media los efectos tinicos de LT. Los ge- nes que codifican a TNFa, LTa. y a LT se encuentran adyacentes uno del otro en el grupo de genes corres- pondiente al MHC. INTERLEUCINA-2 La IL-2 es un factor de crecimiento autocrino y para- crino secretado por linfocitos T activados y es esencial para la proliferacién tipo clonal de cétulas T. El descu- brimiento de la IL-2 (entonces llamada factor de creci- miento de células T) represent6 un avance mayor en inmunologfa, ya que hizo posible propagar y estudiar clones individuales de c¢lulas T normales, conservan- do sus propiedades inmunolégicas en cultivos celula- res, Su funcién de promover la proliferacién de células T, la produccién de citocinas y las propiedades funcio- nales de las células B, macréfagos y células NK, con- vierte ala IL-2 en un factor eritico para a activacién de todas las respuestas inmunes adquiridas. Paradgjica- mente, esta citocina posee igual importancia en la li- mitaci6n de tales respuestas y eliminaciGn de células T auto-reactivas: la activacién prolongada o repetida de ‘células T en presencia de IL-2 causa su apoptosis, y las mutaciones que inactivan a la IL-2 0 asu receptor con- llevan una proliferacién excesiva de células T y auto- inmunidad, tanto en modelos animales como humanos (cuadro 10-6). La IL-2 representa, por tanto, una espa- dade doble filo; por un lado inicia respuestas inmunes, ¥ por otro, también limita su intensidad y duracién. La IL-2 contiene 133 aminoécidos de longitud y se codifica en un solo gen del cromosoma 4 humand. (© torial 1 Manual Moderne Fotcopa ss atcrzacn en de. Citocinas + 175 Cuadro 10-6. Fenotipos de ratones tipo knockout de citocinas inmunorreguladoras (Gen bianco "Anomalise fenotipicas we Uiceraciones gastrointestinales letales, enfermedad inflamatoria intestinal Hipertrofialinfoide en los sobrevivientes TLR ‘Los ratones més viejos desarrolian crecimiento masivo de drganos linfoides y autoinmunidad TLaRe Hiperactivacion de células T y autoinmunidad IL2Ry Disminucién notable de la cantidad de elementos linfoides, incluyendo células NK (los humanos a] Receptor de IFN tipo | Figura 10-2. Representacion esquemiatica de la inducelén y actividad de un interferén tipo I ciertos virus RNA. Un inductor de IFN tipo I comtin- mente utilizado es el poli(:C) RNA heterodaplex con cadenas de polinosina y policitidina— Existen tres formas principales de IFN tipo I: No, IENB e [FN EI IFNec es el IFN principal producido por los leucocitos y consiste en al menos 14 glucopro- {cinas codificadas por una familia de genes relaciona- dos entre sf, Las secuencias de aminoficidos de la variedad de protefnas IFNot son idénticas en casi 73%: Fibroblastos y otras células no leucocitarias expresan principalmente IFNB, una protefna que solo es idéntica al IFNa: en 30% de su secuencia, Pequefias cantidades de TENG también seexpresam en fos leucocitos. ENTFNo se codifica tnicamente en un gen funcional, parecido al gen codificador de IFNy y se expresa primordialmente en leucocitos. Todos los IFN tipo Ise unen a un receptor tinico de multicadenas, el cual se expresa en casi todos los tipos celulares y se relaciona estructuralmente con el recep- {or para IL-0. La unign entre el IFN tipo I su recep- tor conlleva a la expresién aumentada de al menos 30, protefnas distintas en sus células blanco, entre las cua- Jes se encuentran las proteinas elase I del MHC, que a su ver facilitan en la cella infectada la presentacin de antigenos virales para que finalmente sean destruidos, por los CTL. Los IFN tipo I también estimulan 1a pro- duccién de IFNy independiente de la IL-1, el cual pro- eve Tas funciones de las célulasT y macrtagos, Otras proteinas inducibles por IFN incluyen la proteina cina- sa dependiente de RNA (PAR det inglés, RNA depen- dent protein Kinase) y la 2-5" oligoadenilato (2-5A) sintetasa, las cuales requieren la presencia de RNA de doble cadena para ejercer su actividad. Cuando se acti- va, la PKR fosforila un componente de la maquinaria traduceional celular Hamado factor 2 de iniciacién eu- caridtica o elF2 (del inglés eurokaryontic initiation fac tor 2), inbibiendo asf Ia sintesis de protefnas. La 2-5A, sintetasa produce cadenas cortas de residuos adenilato unidas por enlaces 2°-5" fosfodiéster; tales cadenas se uunen y activan una endoribonucleasa celular que de- grada especificamente RNA de cadena tinica. Estasen- mas, junto con otras protefnas inducibles por IFN, se combinan para conferir una defensa intracelular poten- te aunque relativamente inespecifica contra los virus, ‘dems de inhibir la replicacién viral, los TEN tipo I son capaces de modular funciones celulares es- peeificas; pueden detener el crecimiento (aunque ge- neralmente no producen la muerte) de muchos tipos, celulares en cultivo, incluyendo lineas celulares trans- formadas. Los IFN tipo I tambign puede inhibir 0 pro- mover la diferenciacién celular, dependiendo del tipo celular, del momento del desarrollo y de la dosifica- cién del tratamiento, Clinicamente, los interferones tipo I han demostra~ do ser més ttiles en el tratamiento de trastornos hemato- 6gicos. El IFNoc recombinante, solo o en combinacién con quimioterapfa, se utiliza para tratar Ia leucemia de células peludas, la leucemia linfocitica ersnica (CLL, del inglés chronic tymphoeytic leukemia), linfoma cu: téneo de células T y algunos otros linfomas no Hodgkin, ‘Tanto el IFNo. como el IFNB han demostrado cen subgrupos de pacientes con hepatitis C y B agudas y cerdnicas, y en pacientes con recaidas frecuentes dle es- clerosis miiltiple remitente. 182 + Inmunologia basica y clinica (Capitulo 10) Interferon inmune EI IFNy (también llamado IFN tipo TI o inmune) se origina de un solo gen y difiere teéricamente en todos los aspectos de los IFN tipo I. Existe s6lo una forma activa de IFNy -un homodimero de polipéptidos que pueden ser glucosilados en grados variables. El re- ceptor al cual se une el IFNy no se relaciona tampoco con el receptor para los IFN tipo I, Aun cuando el IFNy posee cierta actividad antiviral (Ia cual condujo a su descubrimiento y es el origen de su nombre), es mucho menos activo a este respecto que los IFN tipo 1; ms atin, la expresin de IFNy no se puede inducir directamente por la simple presencia de infeccién 0 de RNA de cadena doble; en cambio, sf participa en a regulacién de casi todas las fases de las respuestas inmunes e inflamatorias, incluyendo la activacién y diferenciaci6n de células T, células B, células NK, ‘macréfagos y otras. EL IFN inmune se considera, por tanto, una citocina inmunorreguladora singular di- ferente a las otras y posee la aplicacién clinica de in- munomodulador en la enfermedad granulomatosa erénica y otros trastornos. La secrecién de IFNy representa un rasgo caracte- ristico de los linfocitos T,1; también se secreta en casi todas las células T CDB, algunas células T,0 y en las, células NK. Cada uno de estos tipos celulares secreta IFNy tinicamente si se encuentran activados, a menudo ‘como parte de una respuesta inmune y especialmente ‘como respuesta a la presencia de IL-2 e IL-12. La pro- ducci6n de IFNy es inhibida por la IL-4, la IL-10, TGFB, glucocorticoides, ciclosporina A y FK506. Casi todos Jos tipos celulares expresan el receptor heterodimérico para IFNy y responden a esta citocina incrementando la expresiOn en su superficie celular de protefnas clase I del MHC. Como resultado, virtualmente toda célula vecina de una célula secretora de IFNy se tornaré més cficiente al presentar antigenos endégenos y ser asf un blanco més éptimo para la acci6n asesina citotéxica en caso que albergue algiin patégeno intracelular. A dife- rencia de los IFN tipo I, el IFNy también incrementa la expresiOn de proteinas elase I del MHC en las APC profesionales y, de esta manera, promueve la presenta- cién de antigenos a células T cooperadoras. También induce la expresién de novo de proteinas clase II del ‘MHC en células endoteliales venulares y en algunas Ccélulas de tejido epitelial y conjuntivo que en otras cir- ccunstancias no las expresarfan; es asf que el IFN inmu- ne capacita a estas células para funcionar como APC temporales en sitios de inmunorreacciones intensas. EL IFNy también es un potente activador de ma- cer6fagos. La exposicién a IFNy aumenta significati- vamente la actividad microbicida (y, en menor grado, la citot6xica) de macréfagos y los estimula para se- cretar 6xido nftrico y monocinas como la TL-1, la TL- 6, la IL-8 y TNFa.. También activa neutrofilos, células NK y células endoteliales vasculares. El IFNy actia de manera sinérgica para promover los efectos cito- téxicos de TNFa. Aunque el IFNy tiende a promover la diferenciacién de células B y células T C8 a efec- tores inmunolégicamente activos, no promueve la pro- liferacién linfocftica. Induce la actividad de células ‘Tul, pero inhibe la produccién de células Ty2. EL IFNy no solo disminuye la produccién de IL-4 en células Ty2, sino también bloquea de manera muy potente los efectos de IL-4 en células B, promoviendo la produc- ci6n de IgG1 a expensas de la produccién de IgE. FACTOR f TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO EI TGF (del inglés, Transforming growth factor B) se descubrié e identific6 primero como un factor de creci- miento para fibroblastos que promovia la curaci6n de heridas; sin embargo, el TGF posee una actividad an- tiproliferativa notable y acta como un regulador nega- tivo de la inmunidad y hematopoyesis. El TGFB se produce en muchos tipos celulares, incluyendo macré- fagos activados y linfocitos T. Los humanos expresan al menos tres formas de TGFB: TGFB-I, -2 y —3. Estos son productos de genes independientes, aunque todos se unen a cinco tipos de receptores de alta afinidad lo- calizados en las superficies celulares. Los receptores tipo I y tipo II transmiten sefiales, en tanto que la fun- cin del tipo II, tipo TV y tipo V atin no se establece con precisién. Los receptores para TGF se expresan ampliamente y en nimero variable en muchos tipos Celulares. Estudios en ratones sugieren que el TGFB-1 sel inmunorregulador més importante de este gruy los ratones que carecen de é1 mueren debido a una en- fermedad inflamatoria y autoinmune fulminante. EL TGF ejerce efectos antiproliferativos en una ‘gran variedad de tipos celulares, incluyendo macréfa- 05, células endoteliales y linfocitos T y B (figura 10— 3). También suprime la produccién de la mayor parte de linfocinas y monocinas y reduce la expresiGn celu- lar de proteinas clase II del MHC y de receptores para la IL-1. A densidades de 10° — 10° M, bloquea los efectos proliferativos de IL-2 en las células T y B, asi como de IL-1 y en timocitos. Ademés, el TGF inhibe Ia produccién de anticuerpos dependiente de células T en las células B, las reacciones leucocitarias mixtas y la generaci6n de CTL. También inhibe la induccién de Ia actividad en células NK y células LAK mediada por IL-2. Ast, el TGFB es tinico en su clase, puesto que puede actuar como un regulador de retroalimentacion, negativa, atenuando reacciones mediadas inmunolégi- camente. Recientemente, se identificé un nuevo subgrupo de eélulas T cooperadoras (denominadas ¢&- lulas Ty3) cuya produccién principal es TGFP; esta ccélulas parecen desempeftar una funcién importante (© attortl i Manual Moderne Foccopia sn arcane eo. Fuentes ccolulares céilas T ies 8 Factor ae urn Turi) | Macrelagos Qa Qo Plaquetas Placenta, hueso. yritiones: SSSS Citocinas © 183 Efectos sobre células blanco | Inhibe la prolferacién de células T y la produccién de linfocitos, Inhibe la protferacién de células B y la produccién de anticuerpos Inhibe la replicacién temprana de células madre hematopoyéticas Atrae macrotagos Inhibe la actividad de las células asesinas (natural killer) ‘Activa osteoclastos en hueso Estimula y moviiza fibroblastos — cicatrizacién de heridas,t de col geno, fibronectina y colagenasa Suprime la prolferacion de células epiteiales, de hepatocitos fetales y células endoteliales Figura 10-3. Fuentes colulares y efectos de TGF. en el mantenimiento de la tolerancia en el intestino a antigenos administrados via oral (véase capitulo 14), demostrando asf la funcién de TGFB como fa princi pal citocina inmunosupresora, EL TGF® posee también actividades proinflama- torias; es un factor quimioatrayente de neutréfilos y monocitos, ¢ incrementa la expresién de proteinas de adhesién en monocitos. Estos efectos podrian ser la explicacién a la exacerbacién de la inflamacién de ar- ticulaciones previamente inflamadas después de la in- yeccién intraarticular directa de TGFB. Por otra parte, Ja administracién sistémica de TGFB-1 ejerce efectos antiinflamatorios. ES POYE ESTIML NIAS HEM CAS Los CSF (del inglés, Colony stimulating factors) citocinas que contribuyen y mantienen la produccién de tipos particulares de células sangufneas maduras a partir de células progenitoras pluripotenciales 0 de pro- genitores relacionados en la médula 6sea. Algunos ejer- plos son G-CSF, GM-CSF, EPO, trombopoyetina (TPO), SCF e IL-3 (también conocida como multi-CSF, debido a que promueve la formacién de todos los tipos celulares hematopoyéticos). Las propiedades biolégi- cas de los CSF y de sus receptores se resumieron en el capitulo 1, por io que sélo algunos puntos importantes, se enfatizardn aqui. Los diversos CSF no muestran relacién estructural entre sf y se unen a receptores distintos. No obstante, muchos de ellos comparten funciones con otros CSF e inducen efectos biolégicos muy similares. Esto es par- ticularmente cierto para los CSF que influyen en la pro- duccién de granulocitos y macréfagos. La importancia bioljgica de esta redundancia atin no se determina con claridad. Algunos CSF poseen funciones tinicas que se evidencian mejor en estudios de noqueo génico en ra- tones que carecen de estos factores (cuadro 10-8), aun que estos noqueos no siempre se relacionan con efectos en la hematopoyesis, Ciertas citocinas (p. ej. la IL-1, la IL-6 y la IL-L1) que ejercen un efecto minimo 0 no independiente sobre la hematopoyesis actéian de forma 184 * Inmunologta basica y clinica (Capitulo 10) Cuadro 10-8. Fenotipos de ratones tipo knockout de citocinas hematopoyéticas Gen bianco ‘Anomalias fenotipicas Mielopoyesis defectuosa Neutropenia FAcumulacién ‘Susceptibiidad a infecciones por Listoria ctor surfactante No hay defectos hematopoyéticos ‘eMPL (receptor de trombopoyetina) | Trombocitopenia SOF Cigendo e-k ia mutacion del focus Sil en Talones causa un color aterado dl artemia y dosarolo yonadal detectuoso ‘Receptor-SCF (c-kit) Desarrollo anormal de melanocitos, células germinales y lineas hematopoyéticas Piebaldismo: manchado con hipopigmentacién dominante M-CSF jinucién de la resorcién ésea, osteopetrosis en ratones Mactétagos hipoactves 7 Hematopoyesis detectuosa “Abreviaturas:G-OSF = factor estimulante de colons de granuiociios; GN-CSF = faci estimulante de colonlas Ge granulodios-monodtos ‘SOF = factor estimulante de células progentoras; M-CSF = factor estimulante de colonlas de monocitos; MPL = coniraparie collar dol gon de laleucomia miloprolterativa viral sinérgica con CSF. El SCF es el més potente sinergista de todos los CSF; interactia con muchas otras citocinas para promover el crecimiento de células progenitoras linfoides y mieloeritroides y, de esta forma, incrementa la producci6n de todas las cétulas sangufneas. No obs- tante, las células progenitoras hematopoyéticas no pro- liferan como respuesta a una sola citocina; en cambio, ‘su crecimiento es promovido por diversas combinacio- nes de citocinas que incluyen una perteneciente a cada uno de los tres siguientes grupos: 1) SCF o ligando Fit- 3; 2) IL-1, IL-6, IL-I1, IL-12, TPO 0G-CSF; y 3) IL-3, IL-4 0 GM-CSF. Estos efectos sinérgicos son directos y es posible observarlos en ensayos con tipos celulares tinicos. La producci6n de algunos CSF se incrementa se- lectivamente durante respuestas inmunes 0 inflamato- sias. Por ejemplo, las células T activadas secretan IL-3, IL-5 y GM-CSF; los macréfagos activados producen un huésped de CSF y otras citocinas; de manera similar, Jos fibroblastos y células endoteliales secretan G-CSF y GML-CSF tinicamente si son estimulados por la IL-i, ‘TNFa. u otros productos de macréfagos activados. ‘Muchos de los CSF afectan profundamente a las células inflamatorias e inmunes. Aquellos que actéian sobre granulocitos por ejemplo, contribuyen a prolon- gar la sobrevivencia y funcién de neutrofilos y eosin6- filos en un sitio infectado al suprimir la apoptosis. Los ‘macréfagos producidos en solo presencia de GM-CSF ‘muestran una funci6n més potente como APC y, al ac- tivarse, desempefian una actividad citotéxica més tensa que aquella mostrada en presencia de M-CSF, en. parte debido a que este tiltimo reduce la expresiGn de protefnas del MHC y estimula la produccién de IL-IRA. El GM-CSF también es esencial para generar eétulas dendriticas a partir de células precursoras derivadas de Ja médula dsea, por lo que se piensa que la liberacién local de esta citocina por macréfagos, células Ty que- ratinocitos activados durante el curso de una respuesta inmune, desencadena la maduracién de las células den- Adriticas en APC completamente funcionales. ‘Muchos CSF se encuentran actualmente en inves- tigaci6n en busca de posibles aplicaciones clinicas. GM-CSF y G-CSF podrfan demostrar ser titiles para prevenir la granulocitopenia inducida por terapias, la ‘cual es la causa principal de muerte en pacientes con cAncer sometidos a quimioterapia o radioterapia. Am- bas citocinas podrian también contribuir a proteger contra la septicemia bacteriana. A diferencia de mu- chas otras citocinas, G-CSF, EPO y TPO, las cuales acttian en poblaciones celulares més limitadas, produ- cen relativamente pocos efectos colaterales t6xicos y ya se utilizan clinicamente para incrementar la pro- duccién de neutr6filos, eritrocitos y plaquetas, respec- tivamente, Ademds, G-CSF es el agente de eleccién para movilizar células progenitoras hematopoyéticas hacia la circulaci6n sanguinea periférica para fines de cultivo y transplante autélogo de médula ésea. FAMILIAS DE RECEPTORES DE CITOCINAS La identificacién y descripcién de muchos receptores de citocinas y sus genes correspondiente revelaron que ‘gran parte de ellos pertenece a familias multigénicas muy extensas (cuadro 10-9). Los miembros de cada familia comparten rasgos estructurales distintivos y se cree que se relacionan de acuerdo con su evolucién; no obstante, las divisiones en las familias no son mutua- ‘mente exclusivas y algunos receptores (p. ej. IL-6R) se pueden asignar a diversas familias. Los receptores para IL-1, IL-6, M-CSF, G-CSF y SCF contienen un domi- nio semejante a inmunoglobulina en sus regiones extra- celulares y, por ende, pertenecen a la superfamilia de (© tort Maman! Moderne Folcopa sin suzanne. Citocinas + 185 Cuadro 10-9. Familias de receptores de citocinas ‘Rasgos distintivos Ligandos de los receptores miembros. ‘Superfamilia de | Secuencia motivo Trp-Ser-X-Trp-Ser, | IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, familia IL-6, IL-7, IL-9, GM-CSF, hematopoyetina 4 residuos Cys extracelulares ‘G-CSF, Epo, hormona del crecimiento, prolactina ‘Supertamiia de | Dominio extraceluiar semnejante aig |L-1, 1-6, MCSF, G-CSF, SCF inmunoglobulinas | _ Familia TNF 4 regiones extracelulares ricas ‘TNFa, CD27, CD30, CD40, Fas, LTa y complejo a/p, [ encys NGF Fama iL | Subunidad f coman C3, 15, GMOSF Faria 16 Subunidad 6 comin TL6,L-1, LIE OSM, GNTF-CT+1 — Faria iL 7 dominios transmembranaies ‘Quimiocinas Familia de tirosina | Actividad intrinseca de Tyr-cinasa | M-CSF, SCF, factor de crecimiento derivado de cinasa (Tyr-cinasa) | en el dominio citoplésmico plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos Familia TGFB | Actividad intrinseca de TheiSer. | TGFp, inibinas, adtivinas, sustancia inhibidora | -einasa an el dominio ctopiésmico | _milleriana, proteina morfogenética Ssea Familia FN Tr (pare TFNa, By «), tipo li (para |IFNa, B, oy y, IL-0 eens IEW) “Abrevaturas" TNF = Taco de nscoste tumoral I= Fharieuciar TGF = factor anslornador Gol oreorTvenio 77 Tiereren OM CSF = Tactor ‘estmulante de colonia de granulocios-monocios; G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocos; M-CSF ~ facior estuiarte de ‘olonias de macréfagos; SCF = factor de oélulas progentoras; LIF = factor Inhibidor de loucemia; OSM = oncostatina M; CNTF = factor ‘eurotrco cli, CT-1 = carclotroping-t. genes codificadores de inmunoglobulinas (véase ca- pftulo 7). Muchas de las citocinas restantes pertenecen a la familia del receptor de hematopoyetina, cuyos ‘miembros se reconocen por medio de un grupo distinti- vo de cuatro cisteinas localizadas en sus dominios ex- tracelulares, as{ como por una secuencia conservada (Tip-Ser-X-Trp-Ser, donde X es cualquier aminodcido) localizado cerca de la superficie externa de la membra- na. Se propuso que la dimerizacién del receptor es ne- cesaria para la transduccién de sefiales par medio de los receptores de hematopoyetina; los dimeros pueden ser homodimeros, como en IL-4R, 0 heterodimeros més complejos, como en IL-6R y algunos otros. VIROCINAS Y VIRORRECEPTORES, Muchos virus codifican protefnas que funcionan como citocinas especificas o receptores de citocinas, las cua- les posiblemente tienen una participacién importante en los ciclos vitales virales, particularmente en la eva- si6n de la respuesta inmune. Se propuso que estas pro- tefnas lamadas virocinas 0 virorreceptores descienden de protefnas celulares, cuyos genes fueron usurpados por virus. Por ejemplo, el virus. Epstein-Barr, que infecta e inmortaliza células B linfoides, codifica una protefna semejantea IL-10, la cual, al igual que la mis- ma IL-10, estimula la proliferacién y diferenciacién de células B (y de esta manera la replicaci6n viral), al mismo tiempo que suprime las respuestas inmunes celulares. De forma similar, el virus Herpes saimiri, con gran tropismo por las células T, codifica una pro- tefna muy parecida a la IL-7, que promueve la prolife- raci6n de células T. Otros virus, como los poxvirus, codifican protefnas que simulan ser receptores celula- res (p. ej. aquellos especfficos para IL-1, TNFa, IFNy © ciertas quimiocinas) y que al parecer suprime las reacciones inmunes al unirse e inhibir estas citocinas in vivo. Un hecho interesante es que el virus cowpox también codifica un inhibidor intracelular de la caspa- sa-1; este inhibidor no s6lo bloquea el procesamiento y secrecién de IL-1, sino también contribuye a su- primis la apoptosis de tas células infectadas. REVISION GENERAL Y PROSPECTOS Las citocinas como grupo funcionan como moléculas esenciales para la seilalizaciGn intercelular y son res- ponsables de la comunicacién multidireccional entre las Células involucradas en la defensa del huésped, repara- cin de tejidos y otras funciones trascendentes. Las ci- tocinas regulan la produccién y actividad de otras citocinas a través de mecanismos como competencia, sinergismo e induccién mutua, lo cual es en una red compleja de cascadas de citocinas y circuitos regulado- res con efectos de retroalimentacin positiva y negativa, ‘Ademiés, otros tipos de mediadores biol6gicos, como corticosteroides y prostaglandinas, pueden inducir 0 antagonizar actividades de las citocinas. Las respuestas biol6gicas a as citocinas también se pueden regular por medio de efectos sobre los receptores de citocinas espe- cfficas expresados por las células que llevan a cabo tales respuestas; estos receptores podrfan representar herra- ‘mientas terapéuticas de gran utilidad para modular 1a actividad de citocinas blanco, pero debido a la comple- 186 + Inmunologia bdsica y clfnica (Capitulo 10) {jidad de estos agentes tal abordaje atin se encuentra en sus comienzos. No obstante, el potencial de esto titimo ya se demostré en algunos escenarios clinicos. Se espe- ra que agonistas y antagonistas especificos de citoqui- nas y sus receptores puedan desempefiar una interven- cién importante en la terapia futura para las enfermeda- des inflamatorias, infecciosas, autoinmunes y neoplisicas. REFERENCIAS GENERALES Durum SK, Muegge K. (editors): Cytokine Knockouts, ‘Humana Press, 1998. Krakauer T et al: Proinflammatory cytokines : TNF and ILI families, chemokines and others. In: Fundamental Immunology, 4th ed. Paul WE (editor). Lippincot-Raven Pub. 1999, Leonard WJ. Type I cytokines and interferons and their receptors. In: Fundamental immunology, 4th ed. Paul WE (editor) Lippincott-Raven Pub., 1999. ‘Mire-Siuis A. Thorpe R: Cytokines. Academic Press, 1998. Nicola NA (editor): Guidebook to Cytokines and Their Receptors. Oxford Univ Press, 1994. Oppenheim JJ etal. (editors): Cytokine Reference: A Com- endium of Cytokines and Other Mediators of Host Defense. Academic Press, Ltd. Inc., 2000. ‘Thompson AW (editor): The Cytokine Handbook, 3rd ed. ‘Academic Press, 1998, INTERLEUCINA-1 Aleami A, Smith GL: A mechanism for the inhibition of fever by a virus. Proc Natl Acad Sci U S.A 1996:93: 11029. Bresnihan B et al.: Treatment of rheumatoid arthritis withrecombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998:41:2196. Colotta F et al: The type Il decoy receptors: a novel regula- tory pathway for IL-1. Immunol Today 1994;15:562. 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