339 ANEMIA HEMOLITIK IMUN Kartika Widayati Taroeno-Hariadi, Elias Pardjono PENDAHULUAN ‘Anemia hemolitik imun (autoimmune hemolytic anemia = AIHA) adalah kondisi pada pasien di mana terdapat autoantibodi yang melekat pada ertrosit dan menyebabkan lisis. Anemia hemolitik adalah suatu penyakit yang heterogen balk karena adanya berbagai antibodi yang berperan pada patogenesis penyakit ini atau pun karena bberbagai penyakit yang ikut mendasarinya, Patogenesis dan etiologi yang kompleks mengharuskan penanganan yang komprehensif tidak saja untuk mengatasi masalah ‘anemia namun juga pada penyakit yang mendasarinya, Keputusan pemberian terapi harus didasarkan pada proses penegakan diagnosis yang akurat. Dewasa ini pemeriksaan laboratorium untuk penegakan diagnosis AIHA banyak mengalami kemajuan namun perkembangan terapi AIHA masih belum secepat perkembangan penunjang diagnosis. DEFINISI ‘Anemia hemolitik imun (autoimmune hemolytic anemia = AIHA / AHA) merupaken suatu kelainan di mana terdapat, antibodi terhadap sel-sel eritrosit sehingga eritrosit mudah lisis dan umur eritrosit memendek?. Meskipun mur eritrosit pada orang dewasa berkisar 120 hari namun disepakati bahwa umur eritrosit memendek adalah kurang dari 100 hari Jadi untuk timbulnya AIHA diperlukan adanya antibodi dan proses destruksi ertrosit. EPIDEMIOLOGI Dilaporkan insidens anemia hemolitik imun sebesar 0.8/100,000/tahun dan prevalensinya sebesar 17/100.000 PATOGENESIS Perusakan sel-sel eritrosit yang diperantarai antibodi ini terjadi melalui aktivasi sistem komplemen, aktivasi mekanisme, atau kombinasi keduanya.* ‘Akctivasi sistem komplemen. Secara keseluruhan aktivasi sistem komplemen akan menyebabkan hancurnyamembran sel eritrosit dan terjadilah hemolisis intravaskularyang ditandai dengan hemoglobinemia dan hemoglobinur Sistem komplemen akan diaktifkan melalui jalur klasik ataupun jalur alternatif.Antibodi-antibodi yang memiliki kemampuan mengaktifkan jalur klasik adalah IgM, IgG1, IgG2, 1gG3. Imunoglobulin M disebut sebagai aglutinin tipe dingin, sebab antibod! ini berikatan dengan antigen ppolisakarida pada permukaan sel darah merah pada suhu di bawah suhu tubuh:? Antibodi IgG disebut aglutinin hhangat karena bereaksi dengan antigen permukaan sel eritrosit pada suhu tubuh *** ‘a. Aktivasi komplemen jalur klasik.®* Reaksi diawali dengan aktivasi C1, suatu protein yang dikenal sebagai recognition unit. Protein C1 akan berikatan dengan kompleks imun antigen antibodi dan menjadi aktif serta mampu mengketalisis reaksi-reaksi pada jalur klasik. Fragmen C1 akan mengaktifkan C4 dan C2 menjadi suatu kompleks C4b,2b (dkenal sebagai C3-convertase). C4b,2b akan memecah C3 menjadi fragmen C3b dan C3a. C3b mengalami perubahan konformasional sehingga mampu berikatan secara kovalen dengan partikel yang ‘mengaktifkan komplemen (sel darah merah beriabel antibod) C3 juga akan membelah menjadi C3d.9, dan ‘C3c.C3d dan Cg akan tetap berikatan pada membran sel darah merah dan merupakan produk final aktivasi C3. C3b akan membentuk kompleks dengan C4b2b menjadi C4b2b3b (C5 convertase). C5 convertase akan memecah C5 menjadi CSa (anafilatoksin) dan 2607-2608 HEMATOLOGI Sb yang berperan dalam kompleks penghancur membran. Kompleks penghancur membran terdiri dari molekul C5b,C6,C7,C8, dan beberapa molekul C9. Kompleks ini akan menyisip ke dalam membran sel sebagai suatu aluran transmembran sehingga permeabilitas membran normal akan terganggu. Air dan ion akan masuk ke dalam sel sehingga sel membengkak dan ruptur b. Aktivasi komplemen jalur alternatif.*« Aktivotor jalur alternatif akan mengaktifkan C3, dan C3b yang terbentuk akan berikatan dengan membran sel darah merah. Faktor 8 kemudian melekat pada C3b, dan faktor B dipecah oleh D menjadi Ba dan Bb. Bb merupakan suatu protease serin, dan tetap melekat, pada C3b. Ikatan C3bBb selanjutnya akan memecah molekul C3 lagi menjadi C3a dan C3b. C5 akan berikatan dengan C3b dan oleh Bb dipecah menjadi 5a dan C5b, Selanjutnya CSb berperan dalem penghancuran membran. Aktivasi selular yang menyebabkan hemolisis cekstravaskular.® Jika sel darah disensitisasi dengan IgG yang tidak berikatan dengan komplemen atau berikatan ‘dengan komponen komplemen namun tidak terjad aktivast komplemen lebih lanjut, maka sel darah merah tersebut ‘akan dihancurken oleh sel-sel retikuloendotelial. Proses immune adherence ini sangat penting bagi perusakan sel eritrosit yang diperantarai sel. Immunoadherence, terutama yang diperantarai IgG-FcR akan menyebabkan fagositosis. GEJALA DAN TANDA Lemas, mudah capek, sesak napas adalah gejala yang sering dikeluhkan oleh penderita anemia hemoliti. ‘Tanda kiinis yang sering dilihat adalah konjungtiva pucat, sklera berwarna kekuningan, splenomegali urin berwarna merah gelap. Tanda laboratorium yang dijumpai adalah anemia normositi, retikulositesis, peningkatan lactate dehydrogenase, peningkatan serum haptoglobulin, dan Direct Antiglobulin Test menunjukkan hasil posit. ETIOLOGI* Etiologi pasti dari penyakit autcimun memang belum jelas, kemungkinan terjadi Karena gangguan central tolerance, dan gangguan pada proses pembatasan limfosit autoreakt residual Fungsi T regulatory CD4+CD25+ yang intak mampu mencegah timbulnya autoantibodi. Suatu percobaan dengan menggunakan model Marshal Clarke and Playfair hewan coba murin AIHA digunakan untuk melihat etiologi ‘anemia hemolitik imun dan peran dari T regulatory. Hewan ‘coba mencit diimunisasi berulang dengan eritrosit tikus sehingga akan timbul autoantibodi mencit terhadap eritrosit yang sesuai dengan aloantibodi spesifik pada tikus. Pada meneit yang sel T CD4+CD25+ berkurang (karena telah diberikan anti- CD25 antibodi sebelum imunisasi dengan eritrosit tikus) akan mengalami anemia hhemmolikimun 60% lebih banyak dibandingkan meneit yang Gambar 1. Aktivasi komplemen pada AIHAANEMIA HEMOLITIK IMUN 2609 ‘tidak mendapat antibodi anti-CD 25. Dari peneltian tersebut disimpulkan bahwa T regulatory (CD4+CD25+) berperan dalam mengendalikan induksi anemia hemoliti imun* Sebagian besar anemia hemolitik autoimun adalah penyakit sekunder akibat penyakit virus, penyakit autoimun lain, keganasan atau karena obat. Beberapa penyakit yang disertai dengan AIHA adalah lekemia limfositik kronik, limfoma non Hodgkin, gamopati IgM, limfoma Hodgkin, tumor solid, kista dermoid ovarium, SLE, koits ulseratif, Common Variable Immune Deficiency, Autoimmune Lymphoproliferative Disease, setelah terapi transplantasi sel punca alogenik, pasca transplantasi organ.” Beberapa jenis obat yang digunakan pada kasus leukemia limfositik kronik bisa menginduksi AIHA, begitu pula interferon-o, levofioksasin, lenalidomid dan juga transfusi darah2 DIAGNOSIS Diagnosis ditegakkan berdasarkan anamnesis sistematis mengenai adanya rasa lelah, mudah mengantuk, sesak napas, cepatnya perlangsungan gejala, rivayat pemakaian ‘obat, dan riwayat sakit sebelumnya, Pemeriksaan fisik didapatkan pucat, ikterik, splenomegali, dan hemoglobinuri. Pemeriksaan fisik juga dilakukan untuk ‘mencari kemungkinan penyakit primer yang mendasari AIHA. Pemeriksaan hematologi menunjukkan adanya kadar hemoglobin yang rendah (biasanya sekitar 7-10 / ‘Anemia noxmosiikimakrostk Retluositesis Peningkatan Bilirubin inciok Peningkatan LOH, penurunan serum haptoglobulin ‘Anemia Hemoliik \ i DAT ae Post Negati I ‘AHA i T acer css posit] [cB pon I I ‘AIHA tpe dingin AIHA tipe hangat Gambar 2. Algoritme diagnosis AIHA dl), MCV normal atau meningkat, bilirubin indirek yang meningkat, LDH meningkat, dan retikulositosis. Serum haptoglobin tidak secara rutin dilakukan di Indonesia, Morfologi darah tepi menunjukkan adanya proses fragmentasi pada eritrosit (sferosit, skistosit, helmet cell dan retikulosit). Direct Antiglobulin Test menunjukkan hasil positif pada AIHA, Diagnosis banding AIHA adalah hemolisis karena obat PEMERIKSAAN UNTUK MENDETEKSI AUTOANTIBODI PADA ERITROSIT >” Direct Antiglobulin Test (direct Coomb’s test): sel eritrosit pasien dicuci dari protein-protein yang melekat dan direaksiken dengan antiserum atau antibodi monoklonal terhadap berbagai imunoglobulin dan fraks! komplemen, terutama IgG dan C3d. Bila pada permukaan sel terdapat salah satu atau kedua IgG dan Ca3 maka akan terjadi aglutinasi Indirect Antiglobutin Test (indirect Coomb’s test): untuk mendeteksi autoantibodi yang terdapat pada serum. Serum pasien direaksikan dengan sel-sel reagen. Imunoglobulin yang beredar pada serum akan melekat pada sel-sel reagen, dan dapat dideteksi dengan antiglobulin sera dengan terjadinya aglutinasi. KLASIFIKASI? Anemia Hemolitik Imun dapat diklasifikasikan sebagai berikut: (tabel 1) ‘abel 1. Klasfikasi Anemia HemolitiImun 1. Anemia Hemolitik Auto Imun (AIHA) a. AIHAtipe hangat = idiopa = sekunder (karena CLL, limfoma, SLE) b. AIHA tipe dingin = idiopatik = sekunder (nfeksimikoplasma, mononukleosis, virus, keganasan limforetikuler) Paroxysmal Cold hemoglobinuri = idiopatik = sekunder (viral, dan sfls) d. AIHA Atipik = AIHA tes antiglobulin negatif AIHA kombinasitipe hangat dan dingin IL AIHA diinduksi obat UL AIHA diinduksi aloantibodi 2. Reaksi Hemolitk Transfusi b. Penyakit Hemolitik pada Bayi Baru Lahir2610 Gambar 3. Skema Direct Antiglobulin Test. A. Sampel darah yang berasal dari serum penderita AIHA di mana terdapat ‘utoantibodi melekat pada antigen permukaan eritrosit. B Diteteskan antibodi antihuman pada eritrositpasien yang {elah dicuel,C Antibodi antihuman akan saling mengikatkan antibod! yang melekat pada permukaan eritosit dan tejadi aglutinasi ertrost Gamba 3. Indirect Antiglobulin Test. A Serum pasien yang mengandung autoantibodi B. Sampel darah donor diteteskan pada serum pasien CAntibodi pasien akan melekat pada ertrosit donor D. Setelah diberikan reagen Coomb yang berisi Sntibodi antihuman, eritrosit donor yang diikat oleh antibodi pasien akan diaglutinasikanANEMIA HEMOLTTICIMUN 2611 ANEMIA HEMOLITIK AUTOIMUN TIPE HANGAT Dasa Sekitar 70% kasus AIHA memiliki tipe hangat, di mana autoantibodi bereaksi secara optimal pada suhu 37°C. Kurang lebih 50% pasien AIHA tipe hangat penyakit lain. Gejala dan Tanda Onset penyakit tersamar, gejala anemia terjadi perlahan- lahan, ikterik, dan demam, Pada beberapa kasus dijumpei petjalanan penyakit mendadak, disertai nyeri abdomen, dan anemia berat. Urin berwarna gelap karena terjadi hhemoglobinuri.Ikterik terjadi pada 40% pasien. eda AIHA idiopatik splenomegaliterjadi pada 50-60%, hepatomegall terjadi pada 30%, dan limadenopati terjadi pada 25% pasien. Hanya 25% pasien tidak disertai pembesaran organ dan limfonodi. Laboratorium Hemoglobin sering dijumpai di bawah 7 g/dl Pemeriksaan Coomb direk biasanya positit Autoantibodi tipe hangat biasanya ditemukan dalam serum dan dapat dipisahkan dari sel-sel eritrosit. Autoantibodi ini berasal dari kelas IgG dan bereaksi dengan semua sel eritrosit normal ‘Autoantiodi tipe hanget ini biasanya bereaksi dengan anti- gen pada sel eritrosit pasien sendiri biasanya antigen Rh. Prognosis dan kesintasan. Hanya sebagian Kecil pasien mengalami penyembuhan komplit dan sebagian besar memiliki perjalanan penyakit yang berlangsung kronik, namun terkendali. Kesintasan 10 tahun berkisar 70%. Anemia, DVT, emboli paru, infark lien, dan kejadian kardiovaskular lain bisa terjadi selama periode penyakit aktif. Mortalitas selama 5-10 tahun sebesar 15-25%, Prognosis AIHA sekunder tergantung penyakit yang mendasari, Terapi ‘a. Kortikosteroid : 1-1.5 mg/kgBB/hari. Dalam 2 minggu sebagian besar akan menunjukkan respons klinis baik (Hmt meningkat, retikulosit meningkat, tes coombs direk positif lemah, tes coomb indirek negatif). Nilai normal dan stabil akan dicapai pada hari ke-30 sam- pai hari ke-90. Bila ada tanda respons terhadap ste- roid, dosis diturunkan tiap minggu sampai mencapai dosis 10-20 mg/hari. Terapi steroid dosis < 30mg/ hari dapat diberikan secara selang sehari. Beberapa pasien akan memerlukan terapi rumatan dengan steroid dosis rendah, namun bila dosis per hari ‘melebihi 15 mg/hari untuk mempertahankan kadar Hit, maka perlu segera dipertimbangkan terapi dengan modalitas lain. b. Splenektomi. Bila terapi steroid tidak adekuat atau tidak bisa dilakukan penurunan dosis selama 3 bulan, maka perlu dipertimbangkan splenektomi, Splenektomi akan menghilangkan tempat utama enghancuran sel darah merah. Hemolisis masih bisa terus berlangsung setelah splenektomi, namun akan dibutuhkan jumlah sel eritrosit terikat antibodi dalam jumlah yang jauh lebih besar untuk menimbulkan kerusakan ertrosit yang same. Remisi komplit pasca splenektomi mencapai 50-75%, namun tidak bersifat permanen. Glukokortikoid dosis rendah masih sering digunaken setelah splenektom ‘¢Rituximab dan alemtuzumab pada beberapa laporan memperihatkan respons yang cukup menggembira- kan sebagai salvage therapy". Dosis Rituximab 100 mg per minggu selama 4 minggu tanpa remperhi- tungken luas permukean tubuh Beberapa literatur menganjurkan rituximab 375/m2 har 1, 8,25,21. 4. Imunosupresi. Azathioprin 50-200 mg/hari (80 ma/ m2), siklofosfamid 50-150 mg/hari (60 rmg/m2) Terapi lan: Danazol 600-800 mg/hari.Biasanya danazol dipakei bersama-sama steroid. Bila terjadi perbaikan, steroid diturunkan atau dihentikan dan dosis éanazol diturunkan menjadi 200-400 mg.har'. Kombinasi Danazol dan prednison memberikan hasil yang bagus sebagai terapi inisial dan memberikan respons pada 80% kasus. Efek danazol berkurang bila diberikan pada kasus relaps atau Evan's Syndrome Siklofosfamid dosis tinggi dilaporkan berhasil pada serial kasus-kasus dengan AIHA yang refrakter dengan 3 atau lebih terapi. Dosis yang diberikan adalah SOmg/ kg88/hari selama 4 hari. Masih diperlukan studi dengan jumlah kasus yang lebih banyak.** ‘Terapiimunoglobulin intravena (400 mg/kaBB per hari selama S hari) menunjukkan perbaikan pada beberapa ppasien, namun dilaporkan terapi ini juga tidak efektif| pada beberapa pasien lain. Menurut Flores respons hanya 40%. Jadi terapi ini diberikan bersama terapi lain dan responsnya bersifat sementara, Mycophenolate mofetil 500 mg perhari sampai 1000 mg per hari dilaporkan memberikan hasil yang bagus pada AIHA refrakter Terapi plasmafaresis masih kontroversial, { Terapi transfusi: terapi transfusi bukan merupa- kan kontraindikasi mutlak. Pada kondisi yang meng-ancam jiwa (misal Hb < 3 g/dl) transfusi dapet diberikan, sambil menunggu efek steroid dan imunoglobulin.2612 HeMAToLoct ANEMIA HEMOLITIK IMUN TIPE DINGIN *°* Terjadinya hemolisis diperantarai antibodi dingin yaitu aglutinin dingin dan antibodi Donath-Landstainer Kelainan ini secara karakteristik memiliki aglutinin dingin IgM monoklonal, Spesifisitas aglutinin dingin adalah terhadap antigen /i, Sebagian besar IgM yang punya spesifisitas terhadap antl memiliki VH4-34, Pada umumnya aglutinin tipe dingin ini terdapat pada titer yang sangat rendah, dan titer ini akan meningkat pesat pada fase penyembuhan infeksi. Antigen I/ bertugas sebagai reseptor mikoplasma yang akan meyebabkan perubahan presentasi antigen dan menyebabkan produksi autoantibodi. Pada limfoma sel B, aglutinin dingin ini dihasilkan oleh sel limfoma, Aglutinin tipe dingin akan berikatan dengan sel darah merah dan terjadilisis langsung dan fagositosis. Gambaran Klinis Sering terjadi aglutinisasi pada suhu dingin. Hemolisis berjalan kronik. Anemia biasanya ringan dengan Hb: 9-12 ‘g/dl. Sering didapatkan akrosianosis, dan splenomegali laboratorium anemia ringan, sferositosis, polikromatosia, tes Coombs positif,anti-l anti-, anti -Pr, anti- M, atau anti-P, Prognosis dan Kesintasan Pasien dengan sindrom kronik akan memil yang baik dan cukup stabil Terapi + Menghindarai udara dingin yang dapat memicu hemolisis + Prednison dan splenektomi tidak banyak membantu + Chiorambueil 2-4 mg/hari dapat diberikan + Plasmafaresis untuk mengurangi antibodi IgM secara teoritis bisa mengurangi hemolisis, namun secara praktik hal ini sukar dilakukan. PAROXYSMAL COLD HEMOGLOBINURIA **%? Ini adalah bentuk anemia hemolitik yang jarang dijumpai, hemolisis terjadi secara masif dan berulang setelah terpapar suhu dingin, Dahulu penyakit ini sering citemukan, karena berkaitan dengan penyakitsifilis. Pada kondisi ekstrim autoandibodi Donath-Landsteiner dan protein komplemen berikatan pada sel darah merah. Pada saat suhu kembali 37 C, terjadilah lisis karena propagasi pada protein-protein komplemen yang lain. Gambaran Klinis AIHA (2-5%), hemolisis paroksismal disertai menggial, ppanas, mialgia, sakit kepala, hemoglobinuri berlangsung beberapa jem, Sering disertai urtikaria Laboratorium hemoglobinuria, sferositosis, eritrofagositos. Coombs posit, antibodi Donath-Landsteiner terdisosiasi dari sel darah merah. Prognosis dan Kesintasan pengobatan penyakit yang mendesari akan memperbaiki prognosis. Prognosis pada kasus-kasus idiopatik peda ‘umumnya juga baik dengan kesintasan yeng panjang. Terapi Menghindari faktor pencetus. glukokortikoid dan splenektomi tidak ada manfaatnya, ANEMIA HEMOLITIK IMUN DIINDUKSI OBAT."**™* ‘Ada beberapa mekenisme yang menyebabkan hemolsis karena obat yaitu: hapten/penyerapan obat yang melibatkan antibodi tergantung obat, pembentukan kompleks fernary (mekanisme kompleks imun tipe innocent bystander, induksi autoantibodi yang bereaksi tethadap eritrosit tenpa ada lagi obat pemicu, serta oksidasi hemoglobin. Penyerapan/adsorpsi protein rnonimunclogis terkat obat akan menyebabkan tes Coomb positif tanpa kerusakan eritrsit. Pada mekanisme hapten/adsorpsi obat, obat akan melapisi ertrositdengan kuet Antibodi terhadap obat ‘akan dibentuk dan bereaksi dengan obat pads permukaan ctrosit Eritosit yang teropsonisasi oleh obat tersebut akan dirusak di limpa. Antibodi ini bila dipisahkan dari eritrost hanya bereaksi dengan reagen yang mengandung eritrosit berlapis obat yang sama (misal penislin.°™ Mekanisme pembentukan kompleks ternary rmelibatkan obat atau metabolit obst, tempat ikatan obat permukaan sel target, antibodi, dan aktivasi komplemen, ‘Antibodi melekat pada neoantigen yang teri dar ikatan ‘obat dan ertrosit. katan obat dan sel target tersebut lemah, dan antibod akan membuat stabil dengan melekat pada obat ataupun membran eritrosit. Beberapa antibodi tersebut memiliki spesifisitas terhadap antigen golongan darah tertentu seperti Rh, Kell, Kidd, atau Vi Pemeriksaan Coomb biasanya posit. Setelah aktivasi komplemen terjadi hemolisis intravaskular, hemoglobinemia dan hemoglobinuri, Mekanisme ini terjadi pada hemolisis akibat obatkinin, kuinidin, sulfonamid, sufoniturea, dan tiazid. » Banyak obat menginduksi pembentukan autoantibodi tethadap eritrosit autolog, seperti contoh metildopa Metildopa yang bersirkulasi dalam plasma akanANEMIA HEMOLTTIKIMUN. 2613 ‘menginduksi autoantibodi spesifik terhadap antigen Rh pada permukaan sel darah merah. Jadi yang melekat pada permukaan sel darah merah adalah autoantibodi, obat tidak melekat, Mekanisme bagaimana induksi formasi autoantibodi ini tidak diketahui. © Sel darah merah bisa mengalami trauma oksidatif. Oleh karena hemoglobin mengikat oksigen maka bisa ‘mengalami oksidasi dan mengalami kerusakan akibat zat ksidatif Eritrosityang tua makin mudah mengalami trauma oksidatif. Tanda hemolisis karena proses oksidasi adalah dengan ditemukannya methemeglobin, sulfhemoglobin, dan Heinz bodies, blister cel, bites cell dan eccentrocytes Conteh obat yang menyebabkan hemolisis oksidatif ini adalah nitrofurantoin, phenazopyridin, aminosalcylic acid. Pasien yang mendapat terapi sefalosporin biasanya tes Coomb positif karena adsorpsi nonimunologis, immunoglobulin, komplemen, albumin, fibrinogen dan plasma protein lain pada membran ertrosit. Gambaran klinis: iwayat pemakaian obat tertentu posit Pasien yang timbul hemolisis melalui mekanisme hapten atau autoantibodi biasanya bermanifestasi sebagai hemolisis ringan sampai sedang. Bila kompleks ternary yang berperan maka hemolisis akan terjadi secara berat, mendadak dan disertai gagal ginjal. Bila pasien sudah pernah terpapar obat tersebut, maka hemolisis sudah dapat terjadi pada pemaparan dengan dosis tunggal Laboratorium anemia, retikulosis, MCV tinggi, tes Comb positif, Leukopenia, trombositopenia, hemoglobinemia, hemoglobinuria sering terjadi pada hemolisis yang diperantarai kompleks ternary. Terapi Dengan menghentikan pemakaian obat yang menjadi pemicu, hemolisis dapat dikurangi. Kortikosteroid dan transfusi darah dapat diberikan pada kondisi berat. ANEMIA HEMOLITIK ALOIMUN KARENA ‘TRANSFUSI #054 Hemolisis aloimun yang paling berat adaleh reaksi trensfusi akut yang disebabkan karena ketidaksesuaian ABO eritrosit {sebagai contoh transfusi PRC golongan A pada penderita golongan darah © yang memiliki antibodi IgM anti -A ppada serum) yang akan memicu aktivasi komplemen dan terjadi hemoliss intravaskular yang akan menimbulkan DIC dan infark ginjal. Dalam beberapa menit pasien akan sesak napas, demam,nyeri pinggang, menggiil, rmual, muntah, dan syok, Reaksi transfusi tipe lambat terjadi 3-10 hari setelah transfusi, biasanya disebabkan karena adanya antibodi dalam kadar rendah terhadap antigen minor eritrosit. Setelah terpapar dengan sel-sel antigenik, antibodi tersebut meningkat pesat kadarnya dan menyebabkan hemolisis ekstravaskular REFERENSI 1. Friedberg RC, Johari VP. Autoimmune Hemolytic Anemia, In Greer JP, Foerster], Rogers GM eds. Wintrobe's Clinical Hematology. 12% ed. Lippincott Williams&Wikins, Philadelphia 200823; 956.977 2. PetzLD, Allen DW, Kaplan ME, Hemolytic Anemia: Congenital and Aquired in Mazza) ed, Marl of Clinical Hematology. 2! ed, Little, Brown and Co, Boston, 1955 87-114 3. Rosse WE, Schrier St. Pathogenesis of Autoimmune Hemolytic ‘Anemia: cold agglutinin disease Uptodate 2011.19. 1 4. Rosse WE, Schrier SL. Clinical Features and Treatment of ‘Autoimmune Hemolytic anemia: warm agglutinin. Uprodate 2011. 19.1 5. Rosse WE, SchrierSL. Pathogenesisof Autoimmune Hemolyt- fe anemia: warm agghutinin and Drigs Uplate 2011.19.1 6. Keneth Murphy. Janeway’s lamnabiology the ommane stent in holt and isons 8° ed Gaeland Science 2011 7. Dhaliwal G, Comet PA, Tiemey LM. Hemolytic Anemia, At Fam Physcinn 2004:69:2599-2606, 8, Lichtman MA Beutler E, Kipps 1, Williams W], Hemolytic ‘Anemia Resulling from Warm-Reacting Antibodies. Williams “Manu of Hematology, 6° ed. McGraw Fill, 203: 127-132. 9, Lichtman MA.Beutler E, Kipps 1), Williams WJ. Cryopathic Hemolytic Anemia Willians Manual of Hematology. 6° ed MeGiravr Fil, 2008: 133-136, 10, Kelton)G,Chanh, Heddle, WhttakerS, Acquired Hemolytic Anemia, Blood ant Bone Merrow Pathology: 185-202 11 Stiene-Martin EA, Lotsoeich-Steininger CA, Koepke JA. Acquired Immune Anemias of Increased Destruction. Clinica Hematology: Principles, Procedures, Corelation. 2° ed Lippincott, Philadelphia, 1998:280-292 12. Rosse WE. Paroxysmal Cold Hemoglobinuria. Uptoate 2011,191 13. Lichtman MA,BeutlerE, KippsT], Williams WI Drug induced Hemolytic Anemia, Williams Manual of Hematology. 6 ed. MeGrave Hill, 2008: 137-142 44, Lichtman MA Beutler E, Kipps'T), Williams W]. Transfusion ‘of Blood and Red Cells, lias Maral of Hematology. 6 MGraw Hill, 2008: 513-520 415, Hoffinan PC, Gertz MA, Brodsky RA, Immune Hemolytic ‘Anemia- Selected Topic, Hematology 2061-6 16, Reardon JE, Marques MB. Laboratorium Evaluation and “Transfusion Support of Patien's with Autoimmune Hemolytic ‘Anemia Ain J Clin Pathol 2006:125(Supl) : S7L-S77 17, ShanafelTD, Madueme HL, Wolf RC, Tefer A. Ritusimabfor Immune Cytopenia in Adults: Idiopathic Thrombocytopenia, ‘Autoimmune Hemolytic Anemia, Evan's syndrome. Mayo (lin Pre 2003:7:1340-1346 18. Provan, Butler, Evangelista ML ActivityandSafety Profile ‘of Low Dose Rituzimab forthe treatment of Autoimmune Cytopenias in Adults. Haematalagice 2007:92:1695-1698 19. Lechner Kand Jager U. How I Treat Autoimmune Hemolytic Anemias in Adults. Blood 2010:116;1831-1838, 20, Mgadmi A. Zheng X,Yazdanbakhsh K. CD4*_CD25' regulatory T cells Control Induction of Autoimmune Hemolytic Anemia. Blood 2006 105: 3746-3748. 21, Moyo VM, Smith D, Brodsky I. High Dose Cyclophosphamide for Refractory Autoimune Hemolytic Anemia, Blood 2002, 100-708-705 22 DamabiK, KantamnoiS Wierik P. Lenalidomide Induced Warm ‘Autoimmune lemolytic Anemia, J Clin Oncol. 2006-24: €59,