/ Enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA): revisión y puesta al día.

Grupo
de trabajo de la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología Hepatología y
Nutrición Pediátrica (SLAGHNP)

Enfermedad de hígado graso no

alcohólico (EHGNA): revisión y puesta al
día. Grupo de trabajo de la Sociedad
Latinoamericana de Gastroenterología
Hepatología y Nutrición Pediátrica
(SLAGHNP)
2 octubre, 2016 Revisiones, Vol. 46 N°3 - 2016 (Oct-Dic) 21,018 Lecturas

Fernando Sarmiento Quintero,1 Verónica Botero,2 Daniel D´Agostino,3 Laura

Delgado Carbajal,4 María Rita Dewaele Olivera,5 Celina Guzmán,6 Edgar Játiva,7
Graciela Teresita Martin,8 Milton Mejía Castro,9 Lourdes Ortiz Paranza,10 María
Cecilia Pabón Uego,11 Luis Peña Quintana,12 Rubén E Quirós Tejeira,13 Nelson
Ramírez Rodríguez,14 Margarita Ramonet,15 Juan Rivera Medina,16 Marta
Sanabria,17 Claudia P Sánchez Franco,18 Lidia Patricia Valdiviezo19
1
Universidad Nacional de Colombia – Fundación HOMI. Bogotá, Colombia.
2
Fundación Valle de Lilí. Cali, Colombia.
3
Hospital Italiano de Buenos Aires. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
4
Centro Hospitalario Pereira Rossell-Endoscopía Digestiva. Montevideo, Uruguay.
5
Hospital Pereira Rossell. Montevideo, Uruguay.
6
Universidad Iberoamericana, Hospital La Católica. San José, Costa Rica.
7
Universidad Central del Ecuador. Quito, Ecuador.
8
Hospital Dr A L Castelán de Resistencia Chaco. Corrientes, Argentina.
9
Hospital infantil de Nicaragua. Managua, Nicaragua.
10
Universidad Nacional de Asunción, Facultad de Ciencias Médicas. Asunción,
Paraguay.
11
Hospital San José de Melipilla. Santiago de Chile, Chile.
12
Hospital Universitario Materno-Infantil, Universidad de Las Palmas de Gran
Canaria, CIBER OBN. Gran Canaria, España.
13
Children’s Hospital & Medical Center. Liver Team, Omaha. Nebraska, Estados
Unidos.
14
Universidad Mayor de San Andrés. La Paz, Bolivia.
15
Universidad de Morón. Provincia de Buenos Aires, Argentina.
16
Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima, Perú.
17
Hospital de Clínicas Universidad Nacional de Asunción. Asunción, Paraguay.
18
Universidad Nacional de Colombia-Fundación HOMI. Bogotá, Colombia.
19
Universidad Científica del Sur. Hospital Nacional Docente Madre Niño San
Bartolomé. Lima, Perú.
20
Hospital de Niños “Ricardo Gutiérrez”, Facultad de Medicina (UBA). Ciudad
Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

Revisaron y corrigieron: Cristina Galoppo20 y Luis Peña12

Nuestro agradecimiento al doctor Valerio Nobili, quien entregó al texto definitivo, sus
opiniones y sugerencias.
Recibido: 29/10/2015 / Aprobado: 28/06/2016 / Publicado en www.actagastro.org
el 03/10/2016

Resumen

Paralelo a la obesidad, la enfermedad por hígado graso no alcolólico (EHGNA) y su

progresión a esteatohepatitis (EHNA), se ha convertido en la enfermedad hepática más
frecuente en niños y adolescentes. La cirrosis puede ser el evento final en la evolución
de esta enfermedad por lo que es importante establecer el diagnóstico en niños con
sobrepeso y obesidad. Objetivos. Reunir en un solo escrito los avances en diagnóstico,
estrategias para su orientación clínica y manejo de los niños afectados, y a partir de
esta revisión, impulsar proyectos de investigación colaborativos en Latinoamérica.
Métodos. La SLAGHNP/LAPSGHAN, con la responsabilidad de un editor/coordinador,
quien escogió contenido y junto con lo autores la bibliografía con la mejor evidencia,
convocó a los asociados a desarrollar esta revisión y se procedió a editar y unificar los
contenidos propuestos. Resultados. Se establece claramente la gravedad de la
EHGNA/EHNA, como una nueva enfermedad del hígado en niños, así como la poca
información que tenemos de ésta en Latinoamérica, al contrario de EE.UU., donde se
ha establecido que es la hepatopatía más prevalente en niños. Se reafirma la utilidad de
la química sanguínea e imágenes, y aunque se desconoce cuándo está indicada, se
establece que la biopsia de hígado es el patrón de oro. Conclusiones. Es importante,
oportuno y pertinente tomar la iniciativa del estudio y seguimiento en Latinoamérica de
una patología que por su progresión tan rápida planteará en un futuro a mediano plazo
un problema de salud pública para toda el área. Debe iniciarse a la brevedad un
registro latinoamericano, con los aportes de cada país, liderado por la
SLAGHNP/LAPSGHAN, para establecer la epidemiología, determinar su sospecha
desde la clínica y seleccionar los exámenes complementarios adecuados y posibles para
el diagnóstico de certeza.

Palabras claves. Niños, adolescentes, hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no

alcohólica, síndrome metabólico.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): Review and update. Working

group of the Latinamerican Society of Pediatric Gastroenterology,
Hepatology and Nutrition (LASPGHAN)

Objetivo y metodología

Este trabajo de revisión obedece al interés de la Junta Directiva de la Sociedad

Latinoamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (SLAGHNP/
LAPSGHAN) de impulsar no solo el trabajo interdisciplinario, sino de colaborar con la
actualización de sus asociados, con un trabajo en el que intervinieron gastroenterólogos
pediatras, nutrólogos, nutricionistas y hepatólogos que trabajaron poniendo su
conocimiento, interés, tiempo y dedicación para que esta revisión y puesta al día del
conocimiento de una de las más frecuentes y graves complicaciones de la obesidad,
cumpla el obejetivo de velar por la salud de nuestros niños en Latinoamérica, al ampliar
el conocimiento de los médicos y nutricionistas que están dedicados a su cuidado.

La sociedad convocó a sus asociados a conformar el grupo de trabajo para desarrollar

esta revisión y con la responsabilidad de un editor/coordinador, se escogió contenido y,
en cojunto con los autores, se seleccionó la bibliografía con la mejor evidencia. Una vez
seleccionada, se procedió a distribuir los temas de un contenido previamente elegido,
para luego editarlos y unificarlos.

Por último, con estas palabras preliminares, quiero expresar mi reconocimiento a la

junta directiva, en especial a su presidente, el Dr Eduardo Hebel, por su fructífera tarea
de intercomunicar con esta iniciativa a todo el continente y España. De igual manera a
todos y cada uno de los colaboradores, que con su empeño, compromiso y la más alta
calidad académica, hicieron posible el feliz término de esta revisión y puesta al día.

Introducción

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es un espectro que abarca

desde la esteatosis simple, incluye la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), y llega a la
cirrosis y sus posibles complicaciones. Es una entidad cada vez más frecuente, si bien la
prevalencia y la incidencia son desconocidas tanto en niños como en adultos en Lati-
noamérica. Esta realidad debe ser considerada para acordar protocolos tendientes a
unificar criterios diagnósticos y terapéuticos. En estas circunstancias, es oportuno y
urgente que nuestros países realicen el esfuerzo de actualizar conocimientos que
permitan el desarrollo de la investigación.

La epidemia de obesidad que azota al mundo ha puesto al descubierto otro tipo de

enfermedades y comorbilidades. De éstas, la más grave es el depósito de grasa en el
hígado, que va de la esteatosis o enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA),
o NAFLD de la sigla en inglés, a la hepatitis grasa llamada esteatohepatitis no
alcohólica (EHNA), o NASH de su sigla en inglés, hasta la cirrosis.1
La esteatosis o EHGNA es actualmente considerada como la hepatopatía crónica más
frecuente en EE.UU., tanto en niños como en adultos, con una prevalencia e incidencia
que van en aumento. El diagnóstico temprano, así como la implementación de
estrategias de prevención y tratamiento, son actualmente importantes desafíos pediá-
tricos con el objetivo de llegar con precisión al diagnóstico, combinando los
antecedentes familiares, las pruebas del laboratorio y estudios de imágenes.2 El estudio
histológico en conjunción con el resto de los parámetros clínicos y bioquímicos
establece el diagnóstico. La biopsia hepática es la única que puede distinguir la
presencia de esteatosis, determinar la actividad inflamatoria, estadificar la fibrosis y
efectuar diagnóstico diferencial con otras entidades. Sin embargo, al ser un
procedimiento invasivo y con cierto riesgo, su utilización no puede plantearse como
estudio de tamizaje ni de seguimiento, planteando un nuevo desafío.3

La enfermedad aún no está bien documentada en nuestra región, su reconocimiento está

basado en general por pequeños estudios, basándose en la clínica y biopsias hepáticas,
pero dada la diversidad y los escasos reportes, sus conclusiones son incompletas.

La biopsia hepática es necesaria, pero tiene sus limitaciones y riesgos, y el tiempo de su

indicación no está lo suficientemente aclarado. Progresivamente se han desarrollado e
incorporado nuevos estudios para investigar el grado de esteatosis, inflamación y
fibrosis, pero paralelamente la elaboración de una norma o guía será un paso esencial
para obtener resultados útiles y llegar a un objetivo común.

Antecedentes

Definición
La EHGNA es considerada por algunos autores como la presentación hepática del
síndrome metabólico (SM).4, 5 Si bien es más frecuente en escolares y adolescentes, se
han reportado casos en pacientes hasta de 3 años debido al importante aumento de
sobrepeso y obesidad, siendo esta condición y la insulinorresistencia el mayor riesgo
para desarrollarla.

El término esteatohepatitis no alcohólica fue usado por primera vez en 1980,6 al

describirse un patrón que recordaba la hepatitis alcohólica en adultos en ausencia de
ingesta de alcohol. Tres años después se reportó por primera vez en niños.7 La EHGNA
se define en la biopsia hepática como la infiltración grasa de más del 5% de los
hepatocitos, no explicada por otras etiologías como: hepatitis B, C, o hepatitis
autoinmune, medicamentos, enfermedades metabólicas, fibrosis quística, ingesta de al-
cohol y enfermedades genético-metabólicas.4-6

Como ya se mencionó, la histololgía es por el momento el estudio que más se aproxima

a la definición de EHGNA y EHNA.

Historia y evolución
La primera referencia de la EHGNA la realizó el patólogo de la Clínica Mayo J
Ludwing en 1980, que describió a 20 pacientes adultos con una condición clínico-
patológica en la que los hallazgos histológicos correspondían a una hepatitis alcohólica,
pero sin el consumo de alcohol y de causa desconocida.6 Estaban afectos de
esteatohepatitis con disfunción hepática, depósito graso, hepatitis lobular, necrosis
focal, cambios inflamatorios, cuerpos de Mallory, diversos grados de fibrosis y en 3
pacientes cirrosis. Los autores ya vislumbraban su asociación con obesidad y diabetes.

En la infancia la primera referencia se remonta a 1983 por JR Moran, que describe 3

niños obesos con elevación de las aminotransferasas, dolor abdominal inespecífico y
biopsia hepática con criterios de EHNA.7

Historia natural de la enfermedad

En general, se considera que los pacientes con esteatosis simple presentan un relativo
curso clínico benigno sin progresión histológica, que puede incluso revertir,8 es-
pecialmente con la pérdida de peso, o progresar a EHNA y fibrosis como se ha
reportado en algunos estudios.9 La presencia de EHNA se convierte en un factor de
riesgo para el desarrollo de fibrosis y cirrosis, con cifras que oscilan entre el 8% al 59%
en diferentes series publicadas, así como hepatocarcinoma,8-16 mientras la fibrosis
avanzada se asocia con un incremento de la mortalidad, independientemente de los
factores de riesgo conocidos.17-19

Por otra parte, existen factores étnico-genéticos y ambientales que parecen influir en la
evolución; los pacientes afroamericanos tienen menor prevalencia de EHGNA y la
fibrosis es menos severa que en los pacientes caucásicos e hispánicos,20 a pesar de un
grado similar de obesidad, esteatosis hepática e insulinorresistencia. La evolución a he-
patocarcinoma en niños no tiene antecedentes y solo se ha reportado un caso asociado,
sin que pueda afirmarse que hizo parte de la esteatosis o corresponda a comorbilidad.21

La prevención de la EHGNA se basará preferentemente en el control de los factores de

riesgo modificables como el sobrepeso y los hábitos de vida no saludables, la
prevención del bajo peso al nacimiento y la promoción de la lactancia materna.22

Epidemiología
Los principales factores de riesgo para esteatosis hepática son el sobrepeso y la
obesidad.23 El estudio de Pajuelo en Perú presenta una prevalencia de sobrepeso y
obesidad en niños menores de 5 años de 6,9%, siendo mayor en las áreas
metropolitanas, y en Argentina del 20% de sobrepeso y del 5,4% de obesidad en
adolescentes.24 En Colombia la prevalencia de exceso de peso (sobrepeso y obesidad)
en niños y niñas de 5 a 17 años es del 17,5%.25

La prevalencia de la EHGNA en adultos se ha calculado entre el 20-30% de la

población general en los países del occidente asiático y EE.UU.,26, 27 pero la prevalencia
global en niños es desconocida. El mayor acercamiento se hizo en un estudio en San
Diego entre 1993 y 2003 sobre 742 autopsias en el que encontraron grasa en el hígado
en el 13% de las biopsias, definida como mayor del 5%. La prevalencia de hígado graso
entre los 2 y 19 años fue del 9,6%, pero subió al 38% en los niños que tuvieron
obesidad.28

Los grupos de riesgo para EHGNA en adultos han sido definidos por un aumento del
índice de masa corporal (IMC), el síndrome metabólico y la resistencia a la insulina. En
pediatría el principal factor de riesgo lo constituye la obesidad.29-32 En 41 adolescentes,
quienes tenían un promedio de 59 de IMC, 83% tenían EHGNA y el 20% cumplía
criterios histológicos para EHNA.29 En Latinoamérica las cifras son más bajas
posiblemente por diferentes condiciones. En Cuba en un estudio en 44 niños obesos
entre los 4-16 años, el 48% tenían hígado graso,33 y en Venezuela los estudios muestran
una prevalencia promedio de 65% entre niños con sobrepeso y obesidad.34

Los diferentes grupos étnicos también han mostrado prevalencias variables de hígado
graso. Los niños hispanos tienen mayor prevalencia de EHGNA que los niños
afroamericanos a pesar de que las tasas de obesidad en las dos poblaciones son
similares.31, 32

Patogénesis
Tanto la EHGNA como la EHNA son procesos generalmente asintomáticos, por lo
tanto, todo paciente con un IMC ≥ 2DE o ≥ 25 kg/m2 debe ser investigado. La gama de
este proceso va de solamente acumulación de grasa en el hígado o esteatosis hepática a
la presencia de diferentes grados de inflamación con o sin fibrosis, esteatohepatitis. Una
vez que la fibrogénesis se presenta, existe el riesgo de progresión a cirrosis.

La patogénesis de la EHNA no es del todo conocida. Probablemente, la teoría más

aceptada es la de los “dos golpes”. Todo comienza con la acumulación de grasa en el
hígado (primer golpe), lo que conduce a un estrés oxidativo (segundo golpe) que
produce inflamación en el hígado.35 La acumulación de grasa se produce por la
resistencia a la insulina que lleva a la acumulación de triglicéridos en el hígado. Su
acumulación en el hepatocito ocasiona cambios a nivel de la mitocondria, que lleva a fa-
lla funcional y producción de radicales libres, que a su vez producen estrés oxidativo, lo
cual lleva a la inducción de una respuesta inflamatoria con el riesgo de fibrogénesis.

Una vez establecida la esteatosis, existe el riesgo potencial de desarrollar inflamación o

hepatitis, que no evoluciona a fibrosis en todos los casos.3 Los ácidos grasos libres
pueden inducir algunas lipogenasas microsomales de los citocromos p-450 que llevan a
la producción de radicales libres que son hepatotóxicos y conducen a la inducción de
inflamación.35

El patrón inflamatorio de la EHNA en niños es diferente al de los adultos.36 El proceso

inflamatorio y de fibrosis inicial en los adultos ocurre en la zona 3 o perisinusoidal, y en
los niños, aunque se produce también en la zona 3, es más intenso y más frecuente en la
zona 1 o periportal. En forma especulativa esta diferencia estaría explicada por un
posible factor hormonal en el momento en que la acumulación de grasa tiene lugar en
relación a la pubertad.37

El riesgo de desarrollar esteatohepatitis también parece estar influido por el proceso de

inflamación sistémica que ocurre en los niños obesos, por la elevación de la leptina y
disminución de los niveles de adiponectina.38

Subsecuentemente, el proceso inflamatorio crónico conlleva al desarrollo de fibrosis; la

inflamación crónica estimula la activación de las células estrelladas y progenitoras
hepáticas, activación que conduce a una reacción a nivel del ducto biliar con la posterior
instalación de fibrosis periportal39 y su progresión a cirrosis.3

En resumen, la obesidad puede llevar a acumulación de grasa en el hígado en relación a

la resistencia a la insulina y otros fenómenos asociados a ella. La acumulación de grasa
en los hepatocitos puede causar daño a nivel mitocondrial, lo cual lleva al aumento de
los radicales libres en un ambiente con disbalance antioxidante. Estos radicales libres
inducen un proceso inflamatorio en el hígado o esteatohepatitis. Finalmente, la
inflamación crónica induce fibrogénesis y la potencial progresión a la cirrosis.

Factores de riesgo
Obesidad. La obesidad ejerce un impacto negativo sobre la EHGNA en todos los
aspectos y estadios de la en fermedad. La mejor evidencia de esta relación es el efecto
benéfico que se logra en su manejo, cuando se pierde peso y se mejora el estilo de
vida.35, 40

Resistencia a la insulina. Es considerada como un componente fundamental en el

desarrollo del síndrome metabólico, que eventualmente puede terminar en diabetes
mellitus tipo 2 (DMT2). Tanto la EHGNA como la EHNA están muy ligadas a la
resistencia a la insulina, y la relación entre SM y EHGNA41 está plenamente reconocida,
puesto que facilita la acumulación de grasa tanto en tejido adiposo abdominal
subcutáneo y tejido adiposo abdominal visceral, como en el hígado.

Género. Más común en niños que en niñas (relación 2.1),42 explicado aparentemente por
el efecto protector hepático de los estrógenos, que además facilitan la función de la
insulina.43, 44 Así como los estrógenos protegen, los andrógenos ejercen un potencial rol
negativo al agravar la EHNA.45

Origen étnico. El riesgo relacionado con el origen étnico se ha investigado en grandes

poblaciones multiétnicas. Se considera que la prevalencia de hígado graso no alcohólico
es más alta en la población de origen hispano (45%) y es más baja entre los
afroamericanos (24%). Los caucásicos muestran una prevalencia intermedia (33%).28
Las diferencias étnicas podrían relacionarse con los diferentes grados de resistencia a la
insulina, así como de adiposidad central visceral y el índice de masa corporal
equivalente, pero también pueden ser el resultado de la genética, así como los factores
socioeconómicos, incluyendo el tipo de dieta, el ejercicio y el hábitat.20, 46

Alimentación. En pacientes obesos con EHGNA, la grasa se acumula en el hígado

anormalmente en forma de triglicéridos, que se derivan de la lipólisis del tejido adiposo
en un 60%, de la lipogénesis de novo en el 26%, y un 15% de la dieta en forma de
quilomicrones.47 En este depósito anormal, el desequilibrio dietético entre los ácidos
grasos omega-6 y omega-3 parece ser un factor determinante. La fructosa que se
consume cada vez más como aditivo en bebidas comerciales puede alterar el metabolis-
mo de los lípidos. Existe evidencia que prueba que el consumo elevado de fructosa
desencadena un incremento de la lipogénesis de novo, dislipidemia, resistencia a la
insulina y obesidad con depósito de grasa central;48, 49 este estímulo a la lipogénesis de
novo, contribuye en el depósito de grasa en la patogénesis de la EHGNA.

Otros factores. En general se reconoce que tanto los factores genéticos como
ambientales contribuyen en la patogénesis de la EHGNA. Recientemente hay alguna
evidencia según la cual en la etiopatogenia de la EHNA también participan los cambios
en la microbiota intestinal y los antioxidantes. La absorción y también la malabsorción
de la fructosa pueden alterar la microbiota con las repercusiones correspondientes a
nivel hepático.50

Cuándo y cómo sospechar EHGNA/EHNA

La identificación oportuna de los niños con sobrepeso y obesidad es necesaria para
evitar el desarrollo de SM y sus complicaciones. La única forma de orientar el diagnós-
tico de SM es tener en cuenta los criterios que lo definen: obesidad central o abdominal
visceral, hipertrigliceridemia, hipertensión arterial (HTA), niveles bajos de colesterol
HDL, hiperglicemia e insulinorresistencia.51-55 Para algunos autores la EHGNA forma
parte del SM, como definición, y para otros, éste es un factor de riesgo para
desarrollarla. En cualquiera de las dos situaciones, todas las estrategias encaminadas a
impedir la aparición de SM son igualmente válidas para disminuir el riesgo de EHGNA.

Se han documentado predictores en el examen físico tan sencillos como la acantosis

nigricans, marcador bien conocido de resistencia insulínica que pudiera ser signo
orientador de EHGNA en más del 90% de los casos.56, 57 Los biomarcadores circulantes,
entre los que se destaca la adiponectina, catapepsina-D y citokeratina-18, han mostrado
su utilidad para diferenciar entre inflamación simple del hígado y esteatosis.58, 59

De acuerdo con la EPSGAHN, a todos los niños obesos mayores de 3 años se les debe
realizar ultrasonido abdominal y función hepática como herramienta válida para
identificar infiltración grasa del hígado.1 Asimismo el ultrasonido ha mostrado ser, en
pacientes obesos, una buena herramienta para reconocer a quiénes se debe realizar
biopsia hepática y confirmar el diagnóstico.60 Igualmente, la circunferencia de la cadera,
masa grasa y grasa visceral, tienen una significativa correlación para detectar
EHGNA.60

Acercamiento al diagnóstico

Diagnóstico clínico
Los numerosos factores que predisponen a la EHGNA dificultan los esfuerzos para
diseñar una adecuada orientación para su diagnóstico. La aplicación del algoritmo
propuesto en la Figura 1 tiene el objetivo de efectuar un manejo más adecuado.61

El hallazgo casual o no de un incremento de los niveles séricos de

alaninoaminotransferasa (ALAT) y/o la presencia de uno de los factores de riesgo
(obesidad, sobrepeso, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión arterial), debe
sugerir la presencia de EHGNA; por lo tanto, se deben solicitar pruebas de función
hepática para determinar la presencia de hepatitis: si los niveles de ALAT se normalizan
en un período de 6 meses, los niños deben mantenerse bajo observación y realizar
tratamiento preventivo (alimentación adecuada y ejercicio); si en cambio, la elevación
de ALAT persiste por 6 o más meses, se deben excluir otras causas (hepatitis, ingesta de
alcohol, factores genéticos, entre otros) y continuar el estudio con biomarcadores e
imágenes. Sin embargo, el hallazgo de una función hepática normal con
aminotransferasas normales, no excluye el diagnóstico ya que pueden estar normales o
elevarse de forma intermitente, como se ve en la práctica clínica habitual, con el riesgo
de diferir el diagnóstico.62 Junto con las pruebas hepáticas se debe hacer una ecografía
abdominal sin olvidar que puede quedar sin diagnóstico entre el 5 al 30%.63

En las situaciones que aporten evidencias compatibles con EHGNA, la indicación es

dieta hipocalórica y supervisada junto con cambios en el estilo de vida (actividad física
controlada), y el potencial uso de medicamentos. En aquellas que no se encuentre una
correlación, se requiere la biopsia hepática para confirmar el diagnóstico de EHGNA,
antes de comenzar con un tratamiento apropiado (Figura 1).
Figura 1. Algoritmo diagnóstico.

Diagnóstico bioquímico
Se deben realizar pruebas bioquímicas en todos los pacientes que tengan sospecha de
EHGNA y con mayor fundamento si tienen factores de riesgo reconocidos: género
masculino, etnia hispana, edad de transición a la pubertad, sobrepeso y obesidad,
alteraciones metabólicas como SM y resistencia a la insulina. De los pacientes con
EHGNA, un porcentaje alto tiene criterios de SM, lo que la hace la representación
hepática del SM. Entre las definiciones de SM ya señaladas, la FID en el 2007 publicó
criterios pediátricos para el SM que se resumen en la Tabla 1 y sirven para orientar en la
clínica las pruebas en sangre que se deben solicitar al paciente con criterios de sospecha,
junto con la tensión arterial y la CC.64 El diagnóstico del SM requiere la presencia de
obesidad central y dos de los otros cuatro factores.

Tabla 1. Orientación para la interpretación bioquímica de la definición de la FID en

niños y adolescentes.

Glucemia e insulina: resistencia a la insulina

Varios métodos se han utilizado para determinarlas desde la curva de tolerancia oral a la
glucosa, relación glucosa/insulina en ayunas y el índice de sensibilidad a la insulina
cuantitativa. El modelo de homeostasis para la resistencia a la insulina (Homeostasis
Model Assessment: Insulin Resistence HOMA-IR, por sus siglas en inglés) es el método
más certero para cuantificarla,65 y se calcula: HOMA-IR = insulina en ayunas (μU/ml) x
glucosa en ayunas (mg/dl) /405.
Se presentan los valores de corte. Prepúberes: niños: 2,67 (sensibilidad 88,2%,
especificidad 65,5%), niñas: 2,22 (sensibilidad 100%, especificidad 42,3%). En ado-
lescentes niños: 5,22 (sensibilidad 56%, especificidad 93,3%), niñas: 3,82 (sensibilidad
77,1%, especificidad 71,4%).65 Otros estudios en niños han definido globlalmente el
corte de HOMA-IR > 4,39.66

Función hepática
Se recomienda la determinación sérica de enzimas hepáticas, particularmente ALAT,
como parte del estudio inicial a estos pacientes.67 La Academia Americana de Pediatría
ha recomendado, para el tamizaje de EHGNA en niños con sobrepeso (IMC ≥ 1DE) y
obesos (IMC ≥ 2DE), la medición bianual de ALAT.68 Hace algún tiempo, se emitieron
estándares, aún vigentes, basados en evidencia para niveles normales de ALAT. En
niños: ≤ 25 U/L y niñas: ≤ 22 U/L, según la Encuesta Examinadora Nacional de Salud y
Nutrición III, que incluyó sólo niños sin factores de riesgo para enfermedad hepática
subyacente.69

Perfil lipídico. La prevalencia del SM y prediabetes aumenta con el aumento de la grasa

hepática, y las determinaciones séricas de variables asociadas son fundamentales para la
aproximación diagnóstica.65 Los triglicéridos, el colesterol VLDL y el colesterol LDL
altos, con un colesterol HDL bajo, son la norma en los sujetos con esteatosis hepática.70,
71

Componentes de autoinmunidad. En algunos casos se debe ser cuidadoso en la

interpretación de los anticuerpos autoinmunes, puesto que se ha determinado que en el
espectro de EHGNA pueden encontrarse elevaciones discretas de anticuerpos
antinucleares (ANA ≥ 1:60), y anticuerpos anti-músculo liso (ASMA ≥ 1:40), que
usualmente asociados a niveles normales de IgG, descartan hepatitis autoinmune.72, 73

Otros marcadores en EHGNA. Finalmente se han estudiado una serie de marcadores

séricos como la citokeratina-18, que es marcador de apoptosis asociado a
esteatohepatitis. Varios estudios han demostrado que la determinación de sus
fragmentos puede identificar pacientes con esteatohepatitis con relativa precisión.74, 75

Diagnóstico por imágenes

En el diagnóstico de EHGNA la imagenología es uno de los recursos más utilizados por
su seguridad y amplia disponibilidad a pesar del costo elevado a excepción de la
ecografía, que además tiene la capacidad de detectar signos de hipertensión portal. Se
utilizan 4 diferentes técnicas: ecografía, tomografía computarizada (TC), resonancia
magnética (RM) y elastografía.

La ecografía hepática se constituye en el examen más utilizado por su nula invasividad

y por su buena correlación con los cambios histológicos, con la limitación de no
detectar esteatosis por debajo del 30%. Se clasifica de 0 a 3, orden basado en los
cambios que se observan de acuerdo al porcentaje de grasa depositada, siendo grado 0 o
normal, sin ecorrefringencia hepática; grado 1 o leve, con cambios mínimos de la
ecorrefringencia con normal visualización del diafragma y de los bordes de la porta;
grado 2 o moderada con cambios moderados de la ecorrefringencia y mínima alteración
de la visualización del diafragma y de los bordes de la porta; grado 3 o severa con
hiperrefringencia, pérdida de la visualización del diafragma y de los bordes de la porta,
con difícil identificación del segmento posterior del lóbulo derecho.76 Para llegar a la
comprensión de la ecografía, es necesario repasar la clasificación histológica en la que
se contemplan tres ítems: esteatosis, inflamación lobulillar y balonamiento, con puntaje
de 0 a 3 los dos primeros y de 0 a 2 para el tercero para un máximo de 8 puntos, Tabla
2A y 2B, y aparte la fibrosis con puntaje de 0 a 4.77 En detalle la esteatosis se define
como: 0 ≤ 5%; 1 ≥ 5% a 33%; 2 ≥ 34% a 65%; y 3 ≥ 66%; cuando el paciente tiene
esteatosis grados 2 y 3 la ecografía es capaz de detectarla con una sensibilidad y
especificidad del 80% y del 86% respectivamente,76 cuando el depósito de grasa en el
hígado está por encima del 30%. En resumen, la ecografía o ultrasonografía tiene un
rendimiento moderado.78

La TC es una técnica que revela una imagen ecogénica dada por la infiltración de grasa
en el hígado, basada en las características de los rayos X de penetrar los tejidos con va-
lores de atenuación denominados unidades de Hounsfield que disminuye la densidad del
parénquima y que se comparan con los valores de atenuación del bazo. No ser operador
dependiente es su principal característica, pero ocasionar notable exposición a
irradiación que es la desventaja.79

La RM ofrece imágenes para la cuantificación de la grasa con una adecuada exactitud

sin ninguna invasividad o exposición a radiación, y al contrario de la ecografía, tiene la
capacidad de discriminar la esteatosis y la fibrosis. Resulta ser el método imagenológico
más certero, con un costo alto que lo limita.80

La elastografía por ultrasonido (FibroScan) y elastografía por resonancia magnética

hepática son técnicas de ultrasonografía que miden la velocidad de propagación de
ondas de radiofrecuencia a través de un tejido. Específicamente en EHGNA/EHNA,
inicialmente se ha empleado el FibroScan para evaluar el grado de fibrosis hepática,81 y
el poder diferenciar la fibrosis independiente de la grasa y la inflamación, aumenta su
rendimiento. La elastografía por ultrasonido se basa en la disminución de la velocidad
de la transmisión de las ondas de radiofrecuencia en la medida en que el hígado
aumente su consistencia por la infiltración de grasa; se ve afectada por el aumento de
IMC y no puede detectar los grados de esteatosis.82 La elastografía por resonancia
magnética se contempla como un método de mayor rendimiento que el FibroScan y no
baja su rendimiento con el espesor de la grasa abdominal subcutánea.83 En resumen,
estas técnicas novedosas están en experimentación y faltan estudios para determinar su
real utilidad en niños.

Diagnóstico histológico
El estudio de la biopsia hepática es la prueba de oro porque identifica con certeza los
cambios grasos; además de evaluar la inflamación (esteatohepatitis) y distinguir el
grado de fibrosis, determina la evolución de la misma a la cirrosis.84 Incluye la
presencia mixta de macro y microvacuolas con el predominio de las primeras, con des-
plazamiento del núcleo en más del 5% de hepatocitos, balonización, inflamación portal
y perisinusoidal, megamitocondrias, cuerpos acidófilos y acumulación de glucógeno en
los núcleos, con fibrosis que puede ser porto-portal y porto-centro-lobulillar o
perisinusoidal.

Schwimmer caracterizó la esteatosis y la esteatohepatitis, y diferenció el compromiso

hepático con el adulto, sugiriendo dos tipos de patrones histológicos: el tipo 1,
semejante al adulto con hígado graso mixto, con o sin fibrosis perisinusoidal e
inflamación lobular; y el tipo 2 descrito predominantemente en el 51% de los niños con
esteatosis macrovesicular con componente inflamatorio portal, sin balonización, con o
sin fibrosis.85

El Instituto Nacional de Diabetes, Enfermedades digestivas y Renales patrocinó un

Programa de Investigación para desarrollar el puntaje de actividad de esteatosis
(EHGNA) denominado NAS (Tablas 2A, 2B y 3).77, 86

Tabla 2. A. Cambios histopatológicos en la clasificación NAS con 162 niños. B.

Cambios histopatológicos y el puntaje correspondiente – Clasificación NAS 162 niños.

Tabla 3. Fibrosis – Clasificación NAS – 162 niños.

Indicación de la biopsia
La edad del paciente es fundamental; cuando el paciente tiene un diagnóstico ecográfico
de hígado graso, o alteraciones en el hepatograma con alteración enzimática, se la debe
considerar en los siguientes escenarios:87

 Menores de 3 años: luego de descartar exhaustivamente enfermedades genéticas,

metabólicas y sindromáticas.
 Entre 3 a 10 años: si hay obesidad y se descartan enfermedades virales, tóxicas,
autoinmunes, metabólicas (enfermedad de Wilson).
  En mayores de 10 años: si la ecografía y el hepatograma no se han modificado
luego de 6 meses de manejo con cambios en el estilo de vida (alimentación y
actividad física), la obesidad es central visceral o hay antecedentes familiares de
síndrome metabólico.

La histología que no debe ser propuesta como tamizaje y se debe acompañar de:
cociente aminotransferasas/ plaquetas, concentración en sangre de vitamina D, fibrotest
y FibroScan. En todos los casos se deben descartar enfermedades tratables, tener un
seguimiento ordenado secuencial, dar manejo médico integral por lo menos por 6 meses
y considerar pronóstico y riesgo, antes de ordenar la biopsia. En las Tablas 4A, 4B y 4C
se detalla la clasificación de Brunt.85, 86, 88

Diagnóstico diferencial
La resistencia a la insulina es un hallazgo común en EHGNA y en consecuencia varias
de las características clínicas asociadas tales como la obesidad, la DMT2 y dislipidemia
son comorbilidades frecuentes en los niños que la padecen.2, 89

En todos los casos se deben descartar en el diagnóstico diferencial otras etiologías que
incluyen enfermedades nutricionales, infecciosas, metabólicas y tóxico-medica-
mentosas, que puedan cursar con esteatosis hepática. Las pruebas de laboratorio
incluyen: serología para las hepatitis virales A, B y C, HIV, niveles de ceruloplasmina,
acil-carnitina, test del sudor, α-1antitripsina y estudio genético (genotipo), auto-
anticuerpos antinucleares, anti-músculo liso, IgG, anti-transglutaminasa IgA, anti-
microsomales hepáticos y renales, anti-mitocondriales, y estudios para errores
congénitos del metabolismo (lactato/piruvato en orina, ácidos orgánicos y aminoácidos
en suero) y deficiencia de lipasa ácida.90 En la Tabla 5 se enumeran las causas de hígado
graso en niños.

Tabla 4. A. Esteatosis – Clasificación NASH – Brunt. B. Balonización – Grado de

actividad de NASH – Brunt. C. Estadío de fibrosis de NASH – Brunt.
Tabla 5. Etiología de hígado graso en niños.

Manejo integral

Manejo general: intervención sobre los factores de riesgo, cambios en el estilo de vida.

Los factores de riesgo para el desarrollo de hígado graso no alcohólico en niños y

adolescentes se pueden dividir en:91

 No modificables: constitucionales, sexo masculino, etnia hispánica92 y

genéticos.
 Modificables: constitucionales (obesidad visceral, resistencia a la insulina,
deficiencia de estrógenos) y dietéticos (alta ingesta de fructosa, sacarosa y
ácidos grasos omega 6 y baja ingesta de ácidos grasos omega 3).93

Los factores predictivos de evolución de esteatosis a cirrosis son: circunferencia de la

cadera, hiperglicemia, hipertensión arterial, hiperinsulinemia en ayunas y el aumento de
las enzimas hepáticas.94 Las intervenciones sobre los factores de riesgo y cambios en el
estilo de vida se resumen en la Tabla 6.

El descenso de peso tiene un efecto favorable sobre la mejoría significativa en los

biomarcadores de estrés oxidativo y el patrón de omega 3, asociado a la capacidad de su
biosíntesis que tiene un rol central en el tratamiento de la obesidad y alteraciones
metabólicas ocasionadas por la esteatosis hepática. Como las comorbilidades (síndrome
metabólico, pre-diabetes y DMT2) empeoran la severidad del hígado graso,91 el
ejercicio físico es el mayor y más eficiente estímulo para disminuir el depósito de grasa.
El ejercicio físico estimula la biogénesis mitocondrial (el tejido muscular metaboliza
más del 75% de los azúcares y las grasas), lo que incrementa notablemente la
sensibilidad a la insulina,95 con el aumento del número de transportadores de glucosa
musculares GLUT 4, disminuyendo la resistencia a la insulina. En un plan de
alimentación, la reducción de la ingesta de sacarosa y fructosa podría ejercer un efecto
benéfico dado que la fructosa, podría tener un rol como pro-inflamatorio a nivel
hepático.96
Tabla 6. Estrategias en el tratamiento de EHGNA.

Manejo farmacológico
Los cambios en el estilo de vida son hasta ahora la terapia más aceptada en EHGNA y
comorbilidades asociadas,97 pero en algunos casos se requiere la administración de
terapia farmacológica como parte del manejo para impedir la progresión de la
enfermedad. Se utiliza como coadyuvante en pacientes que no tengan buena respuesta a
las modificaciones en el estilo de vida.98, 99 Entre las ayudas farmacológicas que se han
ofrecido se destacan:

 Vitamina E y D: la eficacia de la vitamina E no es mayor que la que produce la

modificación en el estilo de vida y no es superior al placebo en cuanto al cambio
de los valores de ALAT, pero se ha demostrado en la histología la mejoría en la
balonización hepatocitaria.100, 101 Mientras que para la vitamna E hay evidencia
razonable para estar utilizándola desde hace más de una década, aún no se ha
establecido si la deficiencia de la D tiene efecto sobre el metabolismo de los
lípidos.102, 103
 Metformina: es un agente que aumenta la sensibilidad a la insulina, disminuye la
producción de glucosa en hígado y aumenta la utilización de la misma en el
músculo; pero al igual que la vitamina E, no tiene mayor eficacia que los
cambios dietéticos y el estilo de vida.104
 Ácido ursodeoxicólico: podría ser un hepatoprotector, al evitar el daño
mitocondrial que producen las sales biliares activando vías antiapoptóticas y al
favorecer las funciones inmunomoduladoras. Su uso en niño con EHGNA no ha
demostrado beneficio.105
 Probióticos: se conoce de antemano que la alteración del epitelio intestinal, en su
función de barrera, aumenta el nivel de toxinas en sangre y éstas a su vez pueden
coadyuvar con el daño inflamatorio en la esteatosis; los probióticos, al mejorar
la función de barrera e impedir el sobrecrecimiento bacteriano, disminuyen la
endotoxemia y podrían ser factor protector en la patogénesis de la EHGNA,
mejorando los valores de ALAT, independientemente del IMC.106
 Ácidos grasos poliinsaturados: tienen efectos antiinflamatorios y además
aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos; a largo plazo (2
años) disminuyen los niveles de triglicéridos y mejoran los valores de ALAT.107

Nuevas terapias

 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: la utilidad de los IECAS

se basa en la capacidad que tiene el sistema renina-angiotensina sobre la
sensibilidad a la insulina, por lo que su bloqueo podría, como se ha demostrado
en algunos ensayos, disminuir los niveles de ALAT y la lesión necroinflamatoria
en las biopsias.108
  Las combinaciones de vitamina E más DHA y de estas dos con Colina son
estrategias en curso. En estudios separados a la fecha, están pendientes sus
resultados.98

Se debe tener en cuenta que, con el incremento de la obesidad en niños, la EGHNA

potencialmente puede llegar a EHNA, por lo que se debe estar alerta para hacer
prevención.

El futuro en el manejo del hígado graso

Modificación del microbiota intestinal – Probióticos

En los últimos años numerosos investigadores han sugerido la modulación del
microbiota intestinal por probióticos, prebióticos y simbióticos como un posible enfo-
que para la obesidad y el hígado graso no alcohólico.106

Existen numerosos reportes, tanto en niños con sobrepeso como con obesidad, que
demuestran que el intestino presenta una alteración en la microbiota intestinal109, 110 o
disbiosis, que explica por qué el papel de la microbiota intestinal en la EHGNA ha
ganado considerable atención.111 Como ya se señaló en la EHGNA hay disrrupción de
la barrera intestinal y producción de diversas sustancias pro-inflamatorias con actividad
directa a nivel hepático, situación que se conoce como teoría eje hígado-intestino.112
Además, la microbiota intestinal podría estar fuertemente influida por el consumo de
grasas y azúcares refinados, lo que estimularía al sistema inmunológico innato,
iniciando la cascada inflamatoria.106 Son numerosos los trabajos que confirman los
efectos benéficos de los probióticos.111, 113 Se ha demostrado que los niños obesos con
EHGNA tratados con Lactobacillus GG evidenciaron una significativa disminución
(hasta normalización en el 80% de los casos) en los valores séricos de ALAT,113
además del colesterol total, lipoproteína de alta densidad, TNF-α, con mejoría de la
sensibilidad a la insulina.112

El efecto benéfico de los probióticos se demuestra cada vez con mayor fuerza, y el
VSL#3, multicepas y especies, es el más estudiado en EHGNA.114 Su administración
por 4 meses redujo el contenido graso del hígado evaluado por ecografía, así como una
disminución significativa del IMC.105 Además del efecto sobre la grasa hepática, se ha
reportado disminución de sustancias pro-inflamatorias, TNF-α, interleuquina-6 y
lipopolisacáridos.115

En resumen, la restauración de la microbiota intestinal podría resultar en la

normalización de la permeabilidad intestinal, aumento en la producción de ácidos grasos
de cadena corta (AGCC) y hormonas intestinales anorexígenas (incluyendo GLP-1 y
GLP-2),112 así como la mejoría de la sensibilidad a la insulina.106

Pentoxifilina, silimarina y bitartrato de cisteamina

Pentoxifilina: es un derivado de las metilxantinas, con propiedades hemorreológicas y
es usado comúnmente en el tratamiento de la claudicación intermitente, mejora la
flexibilidad de los glóbulos rojos, disminuye la viscosidad, mejora la glicolisis aeróbica
y el consumo de oxígeno en los tejidos isquémicos. Además, en estudios humanos y
animales se ha mostrado como un inhibidor no específico de la fosfodiesterasa, dando
como resultado varios cambios fisiológicos a nivel celular: incrementa los niveles de
AMP cíclico y disminuye el gen transcriptor del TNF-α, afectando varios pasos de la vía
de citoquinas-quemoquinas. Como en modelos humanos y animales con EHGNA se
encuentran incrementos séricos del TNF-α entre las citoquinas proinflamatorias, la
pentoxifilina se ha planteado como un posible tratamiento.116

Silimarina: Es un derivado de la planta Silybum marianum,117 es un antioxidante natural

usado en forma general durante siglos para enfermedades hepáticas.118-120 Algunos
reportes usando solo silimarina o en combinación con otros agentes en pacientes con
EHNA han mostrado beneficios, pero son estudios limitados, la mayoría a reportes de
medicina alternativa. Estudios realizados en ratas sugieren estabilización en la
membrana mitocondrial e inhibición del estrés oxidativo.118, 121 Sin embargo, faltan
estudios para recomendar su uso en humanos.119, 120

Bitartrato de cisteamina: es una pequeña molécula de aminotiol que es fácilmente

transportada a través de la membrana celular.122 Se ha usado en cistinosis y actúa
reduciendo la acumulación intralisosomal de cisteína; también tiene efecto
antiapoptótico y antioxidante.123 En el manejo de la EHGNA, específicamente en niños,
la terapia con cisteamina por 24 semanas redujo las aminotransferasas, la adiponectina
total, la leptina y fragmentos de citoqueratina, mecanismos invocados para explicar su
beneficio.123, 124

Receptores toll-like
Los receptores toll-like (TLR por sus siglas en inglés) son proteínas transmembrana que
pertenecen a una de las 4 familias de los denominados receptores de reconocimiento de
la inmunidad innata. No solo se encuentran en las membranas celulares de los
macrófagos y de las células dendríticas; también están presentes en las membranas de
células epiteliales, endoteliales y fibroblastos, que sin ser células especializadas en la
inmunidad innata, participan del proceso de respuesta inflamatoria. También algunos
TLR se expresan en los linfocitos T.125 Los TLR reconocen epítopes bacterianos, virales
o fúngicos, y partículas endógenas de daño celular, participando en los mecanismos de
autoinmunidad y en la respuesta injerto contra receptor.126 Los TLR tienen que ver con
el daño hepático, al participar en el estímulo que activa las citoquinas proinflamatorias
TNF-α, IL-, e IL-6. Además de los linfocitos, la activación del sistema inmune vía TLR
dentro de los monocitos juega un papel importante, por ejemplo, en la fisiopatología de
la DMT2.127,128 La expresión de los TLR se ha observado en todos los tipos de células
hepáticas: hepatocitos,129, 130 células de Kupffer,129-131 células endoteliales
sinusoidales,132 células estrelladas hepáticas,133 células epiteliales biliares,129 así como
las células inmunes dendríticas del hígado.132

De la misma forma como la síntesis de TNF-α, IL-6 e IL-1, puede ser estimulada por el
aumento de glucosa y de ácidos grasos circulantes en distintos tejidos, además del
adiposo, incluyendo hígado y músculo; también se activa por el estímulo de los TLR,
acciones que sumadas en la EHNA llevan a inflamación y fibrosis progresiva. En las
enfermedades crónicas del hígado, incluyendo NASH, la permeabilidad intestinal
resulta alterada por la disfunción de las uniones estrechas epiteliales, la cual sugiere una
exposición permanente a altos niveles de TLR, ligados a productos bacterianos
provenientes del intestino que podrían llevar a la lesión hepática.134 Al mismo tiempo, el
IL-1β estimula en las células hepáticas estrelladas la producción de fibrosis,135 y los
TRL-2 en ausencia de colina participan en la inflamación y fibrosis del hígado, siendo
las células de Kupffer las que expresan el TRL-2.136
Por otro lado, para explicar el daño hepático cuando el paciente ingiere dietas ricas en
grasas, se ha observado en pacientes con EHNA con altos niveles de triglicéridos en
sangre, la presencia de ácidos palmítico y esteárico ligados a TLR-4.137 En particular, el
ácido laúrico se ha encontrado en el inicio de la señalización del TLR-4 a nivel de la
línea de los macrófagos.138 A pesar de lo demostrado, es claro que se requiere mayor
investigación.

Receptores de ácidos biliares (Farnesoid X receptor)

El receptor nuclear de ácidos biliares (Farnesoid X Receptor) FXR (gen NR1H4) es una
proteína que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares que son activados por
ligandos y se consideran sensores metabólicos.139 El FXR está involucrado
principalmente en la regulación de la homeostasis de los ácidos biliares, así como
también en el metabolismo de otros lípidos y de la glucosa, funciones preventivas de
tumorogénesis hepática e intestinal, regeneración hepática, mantenimiento de la
integridad de la barrera intestinal y atenuación de efectos producidos por enfermedades
colestásicas, a través de dos vías (principal y secundaria).140 Sus cuatro isoformas se
expresan de manera específica en cada tejido; en hígado aparecen predominantemente
dos FXRα1 (+) y FXRα1 (-).141 Recientemente han sido publicados estudios en fase 2
de investigación en adultos que apoyan el uso del ácido obeticólico (OCA), conocido
también como INT-147 (derivado 6α etílico del ácido quenodeoxicólico CDCA),
agonista selectivo de primera clase del receptor nuclear de ácidos biliares (FXR), a una
dosis de 25 mg/día durante 72 días.142 Los resultados han mostrado incremento de la
sensibilidad a la insulina, regulación de la homeostasis de la glucosa, modulación del
metabolismo de los lípidos, efectos anti-inflamatorios, con disminución de la
balonización hepatocitaria y anti-fibróticos con consecuente disminución de los
marcadores de inflamación y fibrosis hepática en adultos con diabetes y
EHGHA/EHNA.143 En niños esta terapia podría ser promisoria, si bien aún está en fase
experimental en adultos.

Péptido 1 similar al glucagón

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es un péptido secretado por las células L
endocrinas del intestino delgado. Forma parte de las hormonas peptídicas gas-
trointestinales integrantes del grupo de las incretinas. Su primera función conocida es la
estimulación de la producción de insulina por las células β del páncreas. Se secreta a la
circulación esplénica y portal en respuesta a la ingesta de alimento postprandial. Una
vez en la circulación, la GLP-1 tiene una vida media corta (de 1 a 2 minutos) debido a
su degradación rápida por la presencia de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP 4).144

Inicialmente ha sido estudiado por sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa, al

reducir la glucosa plasmática y al mejorar la sensibilidad a la insulina mediante el
aumento de su liberación postprandial, disminución de la secreción de glucagón y
retraso del vaciamiento gástrico. Efectos adicionales incluyen la reducción de la ingesta
de energía, aumento de la saciedad y la pérdida de peso, por lo que se ha usado como
tratamiento en la DMT2 y se ensaya en el tratamiento de la obesidad extrema.145 En
otros estudios se ha demostrado que existen receptores para GLP-1 en los hepatocitos
humanos y se ha planteado su participación en el metabolismo de los lípidos reduciendo
la esteatosis hepática.146

En pacientes con DMT2 tratados con análogos del GLP-1 a los cuales se les realizó
resonancia magnética, se ha demostrado disminución progresiva del depósito de lípidos
en el hígado y disminución de GLP-1 o aumento de DPP 4 en biopsias hepáticas en
pacientes con esteatosis hepática.147

Se han experimentado las acciones de los agonistas de los receptores de los GLP-1,
como las exenatida y liraglutida, y los inhibidores de la DPP 4 (sitagliptina, sexagliptina
y linagliptina), en su papel de disminuir la esteatosis en individuos con infiltración grasa
del hígado. Por lo tanto, se necesita mayor conocimiento en cuanto a su real efecto
sobre el metabolismo de los ácidos grasos. Es necesario diseñar estudios clínicos en
niños que evalúen tanto la mejoría de la esteatosis como la esteatohepatitis y los
posibles efectos secundarios para poder recomendar su uso.

Conclusiones

La obesidad en niños y en adultos se ha convertido en una pandemia cuya consecuencia

inmediata es el depósito de grasa en el hígado, a tal punto que se ha convertido en la
primera causa de hepatopatía tanto en adultos como en niños. Al contrario de Estados
Unidos, en Latinoamérica se desconoce el comportamiento epidemiológico de la
EHGNA/EHNA y por lo tanto no es posible la iniciación de las acciones
correspondientes para contrarrestar un problema de salud pública muy grave y creciente.
El conocimiento de su patogenia y los factores que inciden en su desarrollo con su
alarmante incremento, son el paso para tomar las primeras decisiones: reconocer el
problema y los factores desencadenantes, e implementar los estudios multicéntricos que
nos permitan medir la prevalencia e incidencia para iniciar las acciones preventivas de
un problema, tan desconocido, como que su desarrollo no solo se da al poner en juego
los factores genéticos y los epigenéticos en el curso del crecimiento del niño y su
transición a la edad adulta, si no también, su presencia desde la época del desarrollo
embriológico, como recientemente se ha descrito.148 Significa, para el colmo de nuestro
desconocimiento, que nos estamos enfrentando a una enfermedad que se puede originar
desde el comienzo de la vida in útero.149-151

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Hígado graso no alcohólico. Nuevos conceptos

An update on non-alcoholic fatty liver disease

Nahum Méndez Sánchez

Norberto C. Chávez-Tapia
Misael Uribe
Departamento de Investigación Biomédica, Gastroenterología & Unidad de Hígado.
Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F, México.

Reimpresos:

Nahum Méndez -Sánchez M.D., Ph.D.

Departamentos de Investigación Biomédica,
Gastroenterología & Unidad de Hígado.
Fundación Clínica Médica Sur
Puente de Piedra 150
Col. Tiruello Guerra, 14050, México, D.F.
Teléfono: (+525) 606-6222,
Ext. 4215 Fax: (+525) 666-4031 y 606-1654;
Correo electrónico: nmendez@medicasur.org.mx

Recibido el 24 de julio de 2003.

Aceptado el 14 de octubre de 2003.

ABSTRACT

Non alcoholic fatty liver disease is a disease of emerging identity and importance. It
is frequently associated with obesity, especially visceral fat, and is intimately
related to fatty liver and markers of insulin resistance. Both the prevalence and the
severity of liver steatosis are related to body mass index, waist circumference,
hyperinsulinaemia, hypertriglyceridaemia and impaired glucose tolerance or type 2
diabetes. The identification fatty liver disease in obese patients, is very important in
order to prevent complications such as steathohepatitis and cirrhosis. The
pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease is very complex, there are
mitochondrial morphologic and functional alterations, as well as, high sensitivity to
injurious stimulus, an increased inflammatory activity, and modifications in cellular
metabolism at post-receptor level. Weight reduction is one of the first steps in the
treatment of patients with non alcoholic fatty liver disease, as well as the
management of associated conditions such as obesity, diabetes mellitus and
hyperlipidaemia. Antioxidants, and others drugs such as ursodeoxycholic acid may
be beneficial in the treatment of non alcoholic fatty liver disease. These
medications, however, need first to be tested in well-controlled trials with clinically
relevant end-points and extended follow-up. In this review, we analyze the new
concepts in epidemiology, pathophysiology and treatment of this disease.

Key words.Non alcoholic fatty liver disease. Steatohepatitis. Obesity. Insulin

resistance. Weight reduction. Antioxidants.

RESUMEN
El hígado graso no alcohólico es una enfermedad emergente de gran importancia en
el momento actual. Esta entidad se asocia frecuentemente con obesidad y
resistencia a la insulina. Su prevalencia y gravedad están en relación con variables
como el índice de masa corporal, cintura, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y
resistencia a la insulina. La identificación de estos pacientes es de capital
importancia con el objetivo de prevenir las complicaciones potenciales como la
esteatohepatitis no alcohólica o la cirrosis. Dentro de la patogenia del hígado graso
no alcohólico se han descrito alteraciones funcionales y morfológicas a nivel
mitocondrial, otros factores implicados son una mayor susceptibilidad a estímulos
nocivos, incremento en la actividad inflamatoria y modificaciones en la maquinaria
celular a nivel postreceptor. Por lo tanto, las modalidades terapéuticas son
diversas, siendo la medida más útil el adecuado control del peso, así como el
manejo de las enfermedades concomitantes. El uso de antioxidantes y otros
fármacos citoprotectores como el ácido ursodesoxicólico han mostrado cierto
beneficio, aunque se requieren análisis a largo plazo para corroborar estas
observaciones. En esta revisión analizamos los conceptos más recientes sobre
epidemiología, fisiopatología y tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave. Hígado graso no alcohólico. Esteatohepatitis. Obesidad.

Resistencia a la insulina. Reducción de peso.

INTRODUCCIÓN

La cirrosis criptogénica es la causante de 3 a 31% de todos los casos de

hepatopatía, condicionando de 7 a 14% de los trasplantes hepáticos.
Interesantemente, el porcentaje de cirrosis criptogénica disminuyó al demostrar
que 70% de estos casos eran debidos a hígado graso no alcohólico. 1-3 En 1980
Ludwig y cols. 3 acuñan el nombre de esteatohepatitis a un síndrome clínico-
patológico bien reconocido que se presenta predominantemente en personas con
obesidad, del género femenino, con diabetes mellitus en los cuales no existe el
antecedente de consumo y/o abuso de alcohol, pero en los que la biopsia hepática
muestra cambios histopatológicos similares a los que se observan en hepatitis
alcohólica. 3 En los últimos 20 años ha existido un interés creciente por determinar
las características clínicas, epidemiológicas y fisiopatológicas de este síndrome; en
especial ante la adición del síndrome de resistencia a la insulina, el cual parece
formar parte de esta entidad patológica y de las enfermedades que lo rodean. El
objetivo de esta revisión es analizar las características clínicas, epidemiológicas,
fisiopatológicas, y terapéuticas más importantes relacionadas con esta entidad.

DEFINICIÓN

El término hígado graso no alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) incluye
alteraciones mínimas que van desde la esteatosis hepática hasta la cirrosis e
insuficiencia hepática. 4 Esta enfermedad ha recibido distintas denominaciones
incluyendo hepatitis grasa, enfermedad de Laënnec no alcohólica, hepatitis
diabética, hepatopatía parecida a la alcohólica, y esteatohepatitis no alcohólica
(NASH por sus siglas en inglés). 5 La diversidad de términos, asociada a la falta de
sensibilidad y especificidad de las pruebas no invasivas para el diagnóstico de
NAFLD ha dificultado su precisión diagnóstica, así como establecer su incidencia y
prevalencia. Desde 1980 y durante los siguientes 20 años surgieron diversos
criterios diagnósticos, 3,4,6-8 que en forma global toman en consideración los
siguientes aspectos: 9

Histología

Biopsia hepática con datos de degeneración grasa macrovesicular moderada a

avanzada, inflamación (lobular o portal) que se pueden acompañar o no de cuerpos
de Mallory, fibrosis o cirrosis (Figura 1).

Uso de alcohol
Falta de consumo de etanol confirmado por miembros de la familia, médicos de
atención primaria o pruebas de laboratorio. En el momento actual no existen
elementos que determinen la dosis discriminatoria de alcohol.

Enfermedades concomitantes

Ausencia de otras enfermedades hepáticas activas. La falta de un consenso

internacional para definir a la NALFD generó diversas definiciones operativas que
van desde la rigurosidad histopatológica, 10 hasta la flexibilidad de recientes
estudios epidemiológicos. 11La Asociación Americana para el Estudio de las
Enfermedades del Hígado, publicó un consenso internacional para el diagnóstico de
NASH (Cuadro 1). 12

Considerando que la resistencia a la insulina juega un papel importante en la

fisiopatología de la NAFLD y NASH, la determinación de un marcador de resistencia
a la insulina en la evaluación de estos pacientes parece ser razonable. Sin embargo,
la determinación de resistencia a la insulina merece consideraciones metodológicas
importantes que quedan fuera de los objetivos de esta revisión.

Epidemiología

Dependiendo del criterio diagnóstico utilizado la prevalencia de la NAFLD va de

2.8% hasta 25% en la población general. 11,13,14 Recientemente se ha publicado una
prevalencia promedio de 16%, considerando poblaciones con características
demográficas diferentes. 15 Esta prevalencia es mucho mayor en grupos de alto
riesgo, alcanzando valores de entre 70-86%, en pacientes obesos y/o diabéticos.
16,17
La relación NASH/NAFLD se estima de 1:10 aproximadamente, tomando como
base estudios histopatológicos, 18 la importancia clínica de estos datos radica en
que hasta 90% de los casos diagnosticados como cirrosis criptogénica son
consecuencia de NAFLD. 19 Las condiciones asociadas a esta patología fueron
descritas hace más de 20 años, y desde entonces se determinó su importancia en
el desarrollo y evolución de la enfermedad (Cuadro 2).

Uno de los elementos que juega un papel protagónico es la obesidad, la cual tiene
efectos deletéreos en el pronóstico de otras enfermedades hepáticas distintas a la
NAFLD. 20-23 A pesar de que la obesidad se encuentra comúnmente asociada a
NAFLD, no se observa en 100% de los casos. En diversas cohortes de pacientes
obesos la prevalencia de NAFLD varía entre 50 a 90%, observándose una
prevalencia mayor en pacientes del género femenino. 14 Se estima que 65% de los
pacientes con niveles elevados de alaninoaminotransferasa se pueden explicar por
el sobrepeso y obesidad. 11 Los hábitos alimentarios son un factor importante en el
desarrollo de NASH, incluso en pacientes no obesos; de los indicadores que se
asocian con más frecuencia al desarrollo de NASH, es el porcentaje de energía total
y el porcentaje total de grasa ingerida, este último en especial es hasta seis veces
más alto en pacientes con NASH. 24 De igual manera se ha observado que los
pacientes con NASH tienen un consumo más alto de colesterol al día, un consumo
menor de grasa poliinsaturada y fibra. Estos datos sin duda son de gran valor para
el desarrollo de estrategias de tipo alimentario que disminuyan la prevalencia de la
enfermedad incluso en pacientes no obesos.24 Tomando en consideración los
factores genéticos y ambientales que influyen en la historia natural de la NAFLD, se
estima que hasta 0.3% de los pacientes con predisposición genética pueden
desarrollar cirrosis hepática (Figura 1).
Fisiopatología

La fisiopatología de la NAFLD no ha sido determinada por completo, tomando en

consideración los múltiples factores que intervienen en su desarrollo. Existen
cambios muy bien definidos que desencadenan el daño citopático en estos
pacientes, tales como la acumulación de lípidos dentro de los hepatocitos,
principalmente en forma de triglicéridos. 5Con base en los estudios epidemiológicos
se ha observado que los principales factores de riesgo para desarrollar NAFLD
guardan relación estrecha con el síndrome de resistencia a la insulina, por lo que la
respuesta del hígado al síndrome de resistencia a la insulina ha sido determinante
en el entendimiento de esta patología. 24-26La infiltración grasa del hígado surge
como respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos que incluyen hipoxia,
toxinas, inflamación sistémica, neoplasias malignas, ayuno, deficiencias
nutricionales y diversas alteraciones metabólicas. 17,18 Aunque el hígado graso es
por sí mismo una condición benigna, puede participar en la progresión de fibrosis,
hacia cirrosis y la falla hepática. 8 Los efectos de la obesidad y la consecuente
infiltración grasa en el hígado afectan de forma deletérea la evolución de las
hepatopatías crónicas y de las hepatopatías terminales. Ratziu y cols. 24
demostraron que los pacientes con cirrosis criptogénica y cirrosis por infección por
el virus de hepatitis C que presentan obesidad tienen una calificación de Child más
alta que aquellos pacientes de las mismas características pero sin obesidad, incluso
la mortalidad acumulada es mayor para aquellos que tienen obesidad. 24 En
pacientes con infección por el virus de hepatitis C el índice de masa corporal es un
predictor independiente tanto de fibrosis y esteatosis; 27 esta misma relación se
observa en pacientes sin infección por el virus de hepatitis C. 28Una de las
consecuencias más importantes de la obesidad es el hiperinsulinismo 29 que se
considera uno de los elementos principales en el desarrollo del síndrome
metabólico, 30 existe una relación directa entre el grado de infiltración grasa del
hígado y la sensibilidad a la insulina, incluso de forma independiente al índice de
masa corporal, distribución de grasa intraabdominal y obesidad general, 31 aunque
está determinado que la obesidad visceral guarda relación con el tamaño y
contenido de grasa del hígado. 32 En torno a la distribución de grasa corporal, la
relación cintura/cadera es uno de los factores que más influyen en el incremento
del riesgo relativo de desarrollar esteatosis hepática (OR 3.7). 32Existe una relación
clínica directa importante entre el número de componentes del síndrome metabólico
y el grado de esteatosis hepática (Cuadro 3). La presencia de cuatro componentes
del síndrome metabólico: distribución de grasa corporal, intolerancia a la glucosa,
hipertensión y dislipidemia, se correlacionan de forma significativa con el grado de
infiltración grasa en el hígado. Los efectos del síndrome metabólico no únicamente
influyen en el grado de esteatosis, ya que el grado de fibrosis hepática tiene una
correlación directa con las concentraciones de glucosa de ayuno, relación
cintura/cadera, índice de masa corporal y la presencia de diabetes mellitus. De
hecho, uno de los predictores más importantes para el desarrollo de cirrosis en
pacientes obesas es la presencia de diabetes. 17 Diversos mecanismos han sido
propuestos para explicar el daño del hepatocito en los pacientes obesos, los cuales
se han postulado como mecanismos adaptativos ante el incremento en la capacidad
de oxidación de sustratos, observándose un incremento en el transporte de
electrones en modelos animales obesos, lo que incrementa las concentraciones
locales de especies reactivas de oxígeno. 33 Estas adaptaciones al stress crónico
incluyen inhibición del gen de la ciclina D-1, activación aumentada del transductor
de señal y activador de la transcripción 3 (Stat-3, por sus siglas en inglés),
depleción del ATP hepático e inhibición de los estados replicativos del ciclo celular.
34
En pacientes con NASH y diabetes se observan cambios en el funcionamiento
mitocondrial, alteraciones estructurales asociadas a incremento en la liberación de
ácidos grasos libres, así como un incremento en la β-oxidación de los ácidos grasos
que favorece la formación de radicales libres. 35

Aunado a este incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno, en

modelos animales se demuestra que el hígado de los animales obesos es mucho
más sensible a los estímulos nocivos, en especial ante la respuesta al factor de
necrosis tumoral α(TNFα), y a endotoxinas. Existen además alteraciones
inmunológicas que pueden influir en el desarrollo de fibrosis, en especial se observa
disminución de los fagocitos en las zonas 1 y 2 de los acinos hepáticos de ratas
obesas. Los mecanismos moleculares implicados en esta sensibilización no son
claros del todo; sin embargo, la sobreexpresión del interferón γ (IFγ) ante la
exposición de lipopolisacáridos parece ser uno de los mecanismos más importantes.
36
El metabolismo de los ácidos grasos libres muestra ciertas particularidades que
influyen en el desarrollo de resistencia a la insulina y se reflejan en las alteraciones
hepáticas que condicionan el desarrollo de NAFLD. Es ampliamente aceptado que el
incremento en la disponibilidad y utilización de los ácidos grasos libres contribuye al
desarrollo de resistencia a la insulina a nivel musculoesquelético, además se ha
observado que los ácidos grasos libres incrementan la producción endógena de
glucosa y se les ha documentado diversos mecanismos de toxicidad directa e
indirecta, que en conjunto pueden influir en el daño ocasionado en NAFLD (Cuadro
4). 12
Los efectos de los ácidos grasos libres también involucran cambios en la producción
de factores transportadores de proteínas y factores de transcripción determinantes
del funcionamiento, en especial se ha observado una regulación a la baja en el
casete transportador A1 unido a ATP (ABCA1 por sus siglas en inglés) debido a la
supresión o inhibición del factor de transcripción nuclear del receptor X alfa del
hígado (LXRα por sus siglas en inglés), esta inhibición se da tanto a nivel
transcripcional y postranscripcional. 37,38Además de los efectos adversos de las altas
concentraciones de ácidos grasos libres, otros de los mecanismos involucrados en el
síndrome de resistencia a la insulina incluyen aquellos relacionados con el gen Rad
(ras asociado con diabetes, por sus siglas en inglés), el cual interfiere con funciones
celulares esenciales (crecimiento, diferenciación, transporte vesicular y
transducción de señales); PC-1 (una glucoproteína de membrana que participa en
la resistencia a la insulina) la cual reduce la actividad de la tirosina cinasa inducida
por insulina; leptina, que induce la desfosforilación del sustrato 1 del receptor de
insulina, 5,16 este sustrato promueve la translocación de la proteína transportadora
de glucosa GLUT4, 12 factor de crecimiento del hepatocito, incrementándose hasta
300% de los valores habituales. 39 El factor de crecimiento de los hepatocitos juega
un papel importante en la actividad regenerativa del hígado, pero sus efectos
metabólicos son interesantes en especial en el metabolismo de los carbohidratos.
En estudios realizados con hepatocitos de rata cultivados, el factor de crecimiento
del hepatocito inhibe la utilización de glucógeno estimulada por la insulina, además
de favorecer inhibición en la síntesis de glucógeno debido a disminución en la
actividad de glucógeno-sintetasa e incremento de la actividad de la glucógeno-
fosforilasa. 40La sensibilidad a la insulina también es regulada por otros mediadores
peptídicos. El tejido adiposo, especialmente la grasa mesentérica en la cual su flujo
de sangre venoso se dirige directamente al hígado, es una fuente importante de
citocinas y hormonas peptídicas que regulan a la baja la actividad metabólica. Uno
de los ejemplos más importantes es el TNFα, el cual se deriva principalmente del
tejido adiposo en ausencia de infecciones activas o alteraciones inflamatorias, bajo
condiciones normales los niveles de TNFα se correlacionan con la grasa corporal. 41
En modelos experimentales de ratones con resistencia a la insulina y NAFLD se
observa un estado de inflamación crónica caracterizado por niveles elevados de
TNFα. 41Sin embargo, los pacientes con NAFLD tienen resistencia a la insulina
incluso de forma independiente a la presencia de diabetes, obesidad o dislipidemia,
42
lo cual indica que si bien es cierto comparten características y mecanismos
fisiopatológicos similares, existen diferencias intrínsecas importantes. 43Todo parece
indicar que la inflamación regula de forma importante la resistencia a la insulina, en
especial por la activación del factor de transcripción nuclear κB, que regula la
expresión de citocinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-8. Otro dato que apoya
la importancia de las citocinas proinflamatorias en la NAFLD es el hecho de que el
metronidazol y la polimixina pueden prevenir el desarrollo de NAFLD en pacientes
obesos con cirugía intestinal de derivación, 44 y que reciben nutrición parenteral,
evidenciando el papel de las endotoxinas/citocinas como factor desencadenante de
NAFLD. Este dato sugiere que el stress oxidativo y la peroxidación de lípidos
pueden ser unos de los factores involucrados en la génesis y progresión de la
NAFLD. 48Existen diversos modelos animales para el estudio de la NAFLD, éstos
desarrollan resistencia a la insulina por diversas causas, teniendo esto en
consideración los distintos modelos animales pueden ser modificados (o no)
genéticamente, para desarrollar esteatosis, aunque el desenlace final de todos
estos modelos es el desarrollo de esteatosis y en mayor o menor magnitud el
desarrollo de fibrosis, los mecanismos por los que ocurren no parecen ser iguales
en todos los casos, lo cual debe tenerse presente al considerar datos
fisiopatológicos o terapéuticos derivados de éstos (Cuadro 5).

Durante la historia natural de la esteatohepatitis no alcohólica, se han diferenciado

dos momentos determinantes en la evolución de la NAFLD. La teoría de la agresión
múltiple postula dos agresiones; (Figura 1) la primera surge a partir del incremento
del tejido adiposo que ocasiona una elevación de los ácidos grasos libres y la
infiltración grasa del hígado (esteatosis), este cambio estructural "sensibiliza" al
hígado ante el estímulo de los metabolitos del estrés oxidativo con la consiguiente
necrosis e inducción de apoptosis; así como un incremento en la expresión del TNF-
α que favorece la apoptosis, quimiotaxis y la activación de las células estelares; y
de los requerimientos de energía por alteración funcional y morfológica
mitocondrial, lo que ocasiona la transformación de la esteatosis hacia la
esteatohepatitis (segunda agresión). 26

Tratamiento

Considerando los diversos procesos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo y

progreso de la NAFLD, las modalidades terapéuticas comparten esta misma
diversidad, con distintos resultados. Las estrategias de tratamiento comparten
puntos primordiales, principalmente el contrarrestar los efectos del síndrome de
resistencia a la insulina, los medios para lograr este objetivo han sido abordados
desde diversas disciplinas (Figura 2). Otro elemento a considerar en el tratamiento
de la NAFLD es la divergencia de respuesta a tratamiento entre los modelos
experimentales, animales y humanos, los cuales no siempre guardan una adecuada
concordancia.

El tratamiento de los pacientes con NAFLD típicamente se ha enfocado al manejo de

las condiciones asociadas tales como obesidad, diabetes mellitus y dislipidemia.

REDUCCIÓN DE PESO

La reducción de peso ha demostrado mejorar la sensibilidad a la insulina, 50 por lo

que la NAFLD puede mostrar mejoría con un programa de reducción de peso.
Existen 14 estudios publicados 48-61 donde se demuestran los resultados del control
del peso por medio de la dieta. Estos estudios presentan diversas deficiencias
metodológicas, lo que limita la posibilidad de afirmar contundentemente los efectos
del control dietético en la NAFLD. Hasta este momento, se ha demostrado que el
control dietético ha mejorado las variables bioquímicas de los pacientes con NAFLD,
aunque no en todos los casos se pudo corroborar si esta mejora bioquímica se
acompañaba de cambios morfológicos demostrados por biopsia. Los cambios
histológicos son más evidentes después de una disminución de 11 a 20 kg de peso
durante un año, 49 es notable que en casos de disminución de peso de forma
abrupta puede existir disminución del daño morfológico documentado por histología
sin que muestre una mejoría en marcadores bioquímico. 51 Estos cambios tanto
bioquímicos como histológicos se consiguen en condiciones controladas en los que
el manejo dietético se basa en dietas muy bajas en calorías (500 calorías/día). Sin
embargo, se requiere al menos una disminución de 10% del peso corporal para
conseguir modificaciones en las variables bioquímicas. 54 Actualmente se considera
que una pérdida gradual de peso es el primer paso (y unos de los más útiles) en el
manejo de los pacientes con esteatosis no complicada, 57,60 se debe tener especial
consideración en torno a la disminución gradual de peso, ya que hasta una quinta
parte de los pacientes, particularmente aquellos con una reducción de peso
pronunciada y acelerada, desarrollan fibrosis o inflamación portal. 52 Esta respuesta
paradójica puede ser causada por un incremento en los niveles circulantes de
ácidos grasos libres derivados de la movilización del tejido adiposo, incrementando
sus niveles intrahepáticos favoreciendo el stress oxidativo, peroxidación de lípidos e
inducción de citocinas; que en conjunto empeoran el daño hepático. 45 Por lo
anterior, se recomienda que el objetivo inicial del control del peso sea una pérdida
de 10% en un periodo de seis meses, es decir, una pérdida aproximada de 450-900
g por semana. 61 En aquellos pacientes con NAFLD pero sin obesidad, se debe hacer
mayor énfasis en el cambio de los componentes de la dieta y no así en la
disminución de la ingesta calórica, además de favorecer la actividad física, 47 al
parecer estos pacientes son candidatos a la terapia farmacológica. 45 En el caso de
los pacientes con NAFLD, diabetes mellitus y/o dislipidemia, la primera medida
terapéutica es el adecuado control del peso, debido a que el control adecuado de la
glucemia y los lípidos no siempre se acompaña de mejoría en la condición hepática.
45

OTROS TRATAMIENTOS

El uso de agentes sensibilizadores a la acción de la insulina es una de las

estrategias que fisiopatológicamente parece ser más eficaz. El uso de
tiazolodinedionas en estudios pilotos de un año de duración muestran resultados
positivos con una adecuada tolerancia al tratamiento. Sin embargo, estos
resultados deben ser reproducidos en grandes estudios poblacionales, controlados
con placebo, con un adecuado seguimiento, para poder determinar su seguridad en
pacientes con NAFLD. 45 El uso de rosiglitazona ha mostrado disminución de los
niveles de enzimas hepáticas, que van de forma paralela a la disminución de la
resistencia a la insulina. 62 Otro de los sensibilizadores de la insulina es el
metformin, el cual en modelos animales ha ocasionado disminución de la
hepatomegalia y el grado de esteatosis, así como normalización de los niveles de
aminotransferasas, 63 resultados similares se han observado en humanos. 64El uso
de diversos antioxidantes ha mostrado cierta utilidad en el manejo de la NAFLD,
dentro de este grupo de fármacos se incluyen: vitamina E, vitamina C, betaína, N-
acetilcisteína y depleción de hierro. 45 La vitamina E es un potente antioxidante
particularmente efectivo en contra de la peroxidación de lípidos de membrana, y
previene la activación de células estelares, 65 el uso de dosis entre 400-1,200
UI/día mejora los valores bioquímicos de la función hepática y de marcadores de
inflamación como el factor transformador de crecimiento β1, 66 el uso concomitante
de vitamina D y vitamina C muestra mejores resultados que el uso de placebo. 67La
betaína es un componente normal del ciclo metabólico de la metionina que
incrementa los niveles de S-adenosilmetionina, protegiendo al hígado del daño que
causan los triglicéridos producidos por la ingesta de alcohol. 68 Su uso crónico
ocasiona una disminución de los valores de las enzimas hepáticas, pero no se ha
observado regresión o detención del daño histológico. 69 El uso de N-acetilcisteína
muestra mejorías significativa en los valores de aminotransferasas, la N-
acetilcisteína es un precursor del glutation que incrementa los niveles de este
compuesto en el hepatocito, lo que limita el daño ocasionado por las especies
reactivas de oxígeno y por ende protege del stress oxidativo. 70

El uso de agentes hipolipemiantes (como el clofibrato que disminuye el contenido

de triglicéridos hepáticos que se induce por el consumo de alcohol) ha mostrado
resultados contradictorios en los pacientes con NAFLD. 71,72

El ácido ursodesoxicólico es un epímero del ácido quenodesoxicólico, debido al

reemplazo realizado por los ácidos biliares endógenos, posee propiedades
hepatoprotectoras, por la disminución de ácidos biliares hidrofóbicos que origina,
disminuye la lesión del hepatocito ocasionada por el stress oxidativo en pacientes
con NAFLD, también se ha demostrado que disminuye la producción de TNF-α. 56 El
uso de ácido ursodesoxicólico muestra mejoría significativa en los niveles de
aminotransferasas cuando se utiliza por periodos de al menos 12 meses, 71 incluso
esta mejoría bioquímica sigue siendo importante cuando se compara con pacientes
tratados únicamente con dieta. 73 Recientemente nuestro grupo ha observado una
mejoría bioquímica y del grado de esteatosis medido por ultrasonido, incluso
cuando se compara con pacientes que recibieron manejo dietético a mediano plazo
con el uso de ácido ursodesoxicólico. 58

CONCLUSIONES

A pesar de los grandes avances que se han realizado en la patogenia de la NAFLD,

aún quedan múltiples interrogantes por resolver. Así como en su historia natural.
En el futuro, éstos serán determinantes en el tratamiento y prevención de esta
enfermedad emergente de gran importancia en el momento actual.

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Vasco de Quiroga No. 15 ,, Delegación Tlalpan, C.P. 14000, México, D.F., México

Caracterización analítica e histológica del hígado graso no

alcohólico en pacientes diabéticos tipo II
Dra. Esther Lidia González González1, Dr. Victor Manuel López Mejia1, Dra. Sarah Esther Díaz Oliva1, Dra.
Merlyn Arce Núñez1, Dr. Yosvany Medina Garrido1, Dra. Marila Suárez González2

1Hospital Clínico Quirúrgico “Arnaldo Milián Castro”, Santa Clara, Villa Clara, Cuba
2Hospital “Daniel Codorniú Pruna”, Placetas, Villa Clara, Cuba

RESUMEN ABSTRACT

El hígado graso no alcohólico se asocia, Nonalcoholic fatty liver is frequently

frecuentemente, a la diabetes mellitus no
insulinodependiente. Con el propósito de
describir sus aspectos bioquímico,
ecográfico e histológico en un grupo de
pacientes diabéticos no
insulinodependientes se realizó un estudio
descriptivo transversal en el Hospital
“Arnaldo Milián Castro” en el período
comprendido entre septiembre de 2013 y
enero de 2016. La muestra estuvo
constituida por 22 pacientes a los que se
les realizó determinación del índice
cintura/cadera, evaluación analítica y se les
precisaron los hallazgos histopatológicos
del hígado. Se describieron relaciones
entre algunos factores de riesgo de
associated to diabetes mellitus not insulin-
dependent. In order to describe its
biochemical, sonographic and histological
aspects in a group of diabetic patients non-
insulin dependent it was realized a cross-
sectional descriptive study at “Arnaldo
Milián Castro” Hospital in the period
between September 2013 and January
2016. The sample was consisted of 22
patients who were underwent to
determination of waist/hip index, analytical
evaluation and the findings were pointed
out histopathological of the liver. The
relationships between some risk factors of
progression of the disease and the results
of liver biopsy were described. The
 progresión de la enfermedad y los
resultados de la biopsia hepática. La
glicemia fue el parámetro bioquímico más
alterado (81,8%), seguida de la
alaninoaminotransferasa y el lipidograma
(77,3% para cada uno); el 68,2% de los
pacientes presentó esteatohepatitis con
fibrosis; la alaninoaminotransferasa se
elevó en el 77,3% de los casos con
esteatohepatitis y se encontró una
asociación significativa entre esta última y
el aumento del índice cintura/cadera. Se
deben sospechar estadios avanzados del
hígado graso no alcohólico en los pacientes
diabéticos no insulinodependientes.
Palabras clave: hígado graso;
diagnóstico; histología; ultrasonografía;
obesidad abdominal; diabetes mellitus tipo
2
glycemia was the most altered biochemical
parameter (81,8%), followed by alanine
aminotransferase and lipid profile (77,3%
each one); 68,2% of patients had
steatohepatitis with fibrosis; the alanine
aminotransferase rose by 77,3% of
patients with steatohepatitis and a
significant association between the last and
the increase of waist/hip index was found.
Advanced stages should be suspected in
nonalcoholic fatty liver in patients with
diabetes non-insulin dependent.
Key words: fatty liver; diagnosis;
histology; ultrasonography; obesity,
abdominal; diabetes mellitus, type 2

INTRODUCCIÓN

La enfermedad grasa no alcohólica del hígado (EGNAH) se diagnostica cada vez con mayor
frecuencia y puede conducir al fallo hepático. Su prevalencia real no está bien establecida,
pero actualmente se reconoce como la tercera causa de hepatopatías crónicas en el mundo,
solo precedida por la etiología alcohólica y el virus de la hepatitis C.1,2 Ha sido conocida más
por la teoría que por la necesidad de su conocimiento en la práctica clínica, tal vez por la
gran variedad de términos mal usados para describirla que, sin dudas, han sido ambiguos a
la hora de servir a la finalidad fundamental de colaborar al desarrollo científico.
Cuando se excluyen la etiología alcohólica y otras causas de enfermedad hepática crónica
bien definidas la secuencia de cambios clínico patológicos (indistinguibles de los que ocurren
por el alcohol) traduce la acumulación de grasa macrovesicular en el hígado, que excede del
cinco al 10% del peso de esta glándula en individuos que no consumen alcohol o tienen un
consumo mínimo; también se acepta como la degeneración grasa del hígado que afecta a
más del 5% de los hepatocitos, no relacionada con la ingesta de alcohol, que abarca un
espectro lesional que va desde la esteatosis simple, la esteatohepatitis con fibrosis o sin ella
y, finalmente, la cirrosis hepática. Todos constituyen estadios diferentes de una misma
enfermedad.3,4 Varios factores como la obesidad y la diabetes mellitus tipo II han sido
relacionados con el hígado graso no alcohólico (HGNA); sin embargo, el síndrome de
resistencia a la insulina (SRI) es la condición más asociada al HGNA y el factor patogénico
más importante por el hiperinsulinismo que lleva implícito, lo que favorece la
necroinflamación y la fibrosis (vía factor de necrosis tumoral alfa). Este cuadro se caracteriza
por una hiperinsulinemia con hiperglicemia que une diferentes hechos biológicos con una
fisiopatología común asociado a condiciones clínicas como la diabetes mellitus tipo II, la
hipertensión arterial esencial y el HGNA, entre otras enfermedades.5 La progresividad
lesional del hígado es muy variable e impredecible.
Existe un limitado conocimiento de la historia natural debido a la ausencia de estudios de
seguimiento prospectivos clínicos e histológicos a largo plazo.6-8 En Cuba se ha investigado
sobre este problema, pero en la Provincia de Villa Clara no se documenta ningún trabajo al
respecto a pesar de la magnitud que representa. En esta investigación se indagan aspectos
analíticos, ecográficos e histológicos del HGNA en un grupo de pacientes diabéticos no
insulinodependientes atendidos en la Consulta de Gastroenterología del Hospital “Arnaldo
Milián Castro”.

MÉTODO

Se realizó un estudio descriptivo transversal; la población de estudio estuvo formada por los
pacientes mayores de 18 años con diabetes mellitus no insulinodependiente que fueron
atendidos en el Servicio de Gastroenterología del Hospital Clínico Quirúrgico “Arnaldo Milián
Castro” de la Ciudad de Santa Clara, Provincia de Villa Clara, en el período comprendido
entre el mes septiembre de 2013 y enero de 2016 y que llegaron a la consulta referidos por
los Especialistas en Endocrinología y en Medicina Interna o por su médico de asistencia por
hallazgo ecográfico sugestivo de esteatosis hepática y presencia de manifestaciones
digestivo-abdominales (o ambas).
El estudio se realizó en dos etapas. En la primera se les solicitó su consentimiento para la
investigación y, una vez obtenido, se les realizó un interrogatorio con el objetivo de precisar
o no la existencia de algunas de las condiciones que constituyeron criterios de exclusión en
esta primera etapa: hepatopatías crónicas previas conocidas, infección conocida por los virus
de las hepatitis B y C o ambos, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
conocida, uso de medicamentos hepatotóxicos al menos seis meses antes del estudio,
antecedentes de nutrición parenteral total, antecedentes de intervención quirúrgica bariátrica
o derivaciones biliopancreáticas, embarazo o lactancia materna actuales e ingestión de
alcohol de más de 20 gramos por día en mujeres y de más de 30 gramos por día en hombres
(cantidad referida por el paciente o los acompañantes); a los pacientes que no presentaron
algunas de estas condiciones se les realizó una ecografía abdominal, confirmatoria o de
primera intención; en los que se corroboró aumento de la ecogenicidad de la glándula
hepática se indicó la analítica sanguínea (alaninoaminotransferasa -ALT-,
aspartatoaminotransferasa -AST-, gammaglutamiltranspeptidasa -GGT-, fosfatasa alcalina,
bilirrubina, lipidograma, glicemia y tiempo de protrombina); las determinaciones analíticas se
realizaron por métodos enzimáticos cinéticos en el autoanalizador químico HITACHI 902 del
laboratorio del hospital, excepto el tiempo de protrombina, que se determinó por método
cuantitativo; se definieron como valores normales ALT≤40UI, AST≤40UI, GGT 15-80UI,
fosfatasa alcalina 44-147UI, triglicéridos 0,35-1,70mmol/l y colesterol 3,9-6,5mmol/l; todas
estas variables se recodificaron como normal o alterada cuando los valores superaron los
parámetros establecidos; en el caso del lipidograma se consideró alterado cuando estaban
por encima de los parámetros normales el colesterol y los triglicéridos o ambos. La glicemia
se consideró alterada cuando se registraron cifras por encima de 10mmol/l. Pasaron a la
segunda etapa los enfermos que no fueron excluidos, a todos se les determinó el índice
cintura/cadera (ICC), considerado como normal cuando no excedía de 0.90cm en los
hombres y de 0,85cm en las mujeres y alterado cuando sobrepasó estos parámetros, lo que
se consideró como obesidad abdominal. Posteriormente se les practicó una biopsia hepática
para completar el estudio con los resultados histopatológicos del hígado; se consideraron las
siguientes categorías diagnósticas según la clasificación anatomopatológica de la enfermedad
hepática por depósito de grasa de Matteoni:9 esteatosis simple, esteatohepatitis sin fibrosis y
esteatohepatitis con fibrosis.
Los datos obtenidos fueron computados y procesados mediante el paquete estadístico SPSS-
PC, versión 13.0 para WINDOWS. Se determinaron las frecuencias absolutas y relativas y se
utilizó la estimación del riesgo relativo para relacionar algunos factores de riesgo de
progresión de la enfermedad hepática y los resultados histopatológicos del hígado, que se
interpretaron como: normalmente, se sugiere una asociación cuando el riesgo relativo es
distinto de 1,0; cuanto más se alejen de esta cifra más fuerte será la asociación aparente.

RESULTADOS

La tabla 1 muestra el resultado de la analítica indicada. La ALT fue el parámetro bioquímico,

en cuanto a función hepática, que más se alteró, estuvo elevada en 17 pacientes (77,3%), lo
que coincide con igual número de casos con el lipidograma alterado. La glicemia se mostró
elevada en 18 enfermos (81,8%) de la muestra. La AST se encontró con valores alterados en
10 casos (45,5%) y la GGT superó el valor normal en siete casos (31,8%), sin llegar a
superar las 500UI en ninguno de ellos. Un total de ocho pacientes (36,4%) presentó
elevación de la fosfatasa alcalina y el tiempo de protrombina y la bilirrubina se alteraron en
cuatro (18,2%) y tres (13,6%) casos respectivamente.

Tabla 1. Parámetros bioquímicos de la serie estudiada

Parámetros Normal Alterado

bioquímicos No. % No. %
ALT 5 22,7 17 77,3
AST 12 54,5 10 45,5
GGT 15 68,2 7 31,8
 Fosfatasa alcalina 14 63,6 8 36,4
Bilirrubina total 19 86,4 3 13,6
Tiempo de protrombina 18 81,8 4 18,2
Glicemia 4 18,2 18 81,8
Lipidograma 5 22,7 17 77,3
Índice AST/ALT 21 95,5 1 4,50
Fuente: modelo de vaciamiento de datos

Las categorías diagnósticas histológicas del hígado encontradas en esta serie se muestran en
el gráfico 1. Se evidencia que 15 pacientes (68,2%) presentaron esteatohepatitis con algún
grado de fibrosis y dos casos tenían esteatohepatitis sin fibrosis (9,1%); solo cinco enfermos
(22,7%) del total no tenían componente inflamatorio, con una esteatosis simple.

Gráfico 1. Distribución de la serie según los resultados anatomopatológicos de la biopsia

hepática

Fuente: modelo de vaciamiento de datos

La relación entre el valor de la ALT y los diferentes diagnósticos histológicos aparece en la

tabla 2: 17 pacientes (77,3%) mostraron valores alterados de esta enzima hepática, algo
que coincide con el diagnóstico histológico de esteatohepatitis, con fibrosis 15 (68,2%) y sin
fibrosis dos (9,1%). El resto de los enfermos (cinco, para un 22,7%) presentó valores
normales de ALT, con una histología de esteatosis simple, lo que resultó estadísticamente
significativo (p<0,05).

Tabla 2. Comportamiento de la ALT según los hallazgos anatomopatológicos

Diagnóstico histológico
ALT Esteatosis Esteatohepatitis Esteatohepatitis Total
hepática sin fibrosis con fibrosis
No. 5 - - 5
Normal
% 22,7 - - 22,7
No. - 2 15 17
Alterado
% - 9,10 68,2 77,3
No. 5 2 15 22
Total
% 22,7 9,10 68,2 100
 X2=23,5 p=0,00
Fuente: modelo de vaciamiento de datos

El resultado de la biopsia hepática, atendiendo a si existe o no el componente inflamatorio en

relación con el índice cintura/cadera, se muestra en la tabla 3. En el estudio realizado 15
pacientes presentaron un ICC aumentado (68,2%), de ellos 10 (45,5%) padecían
esteatohepatitis con o sin fibrosis y los cinco restantes (22,7%) solo presentaban esteatosis
simple. En siete de los pacientes con un ICC normal se encontró el componente inflamatorio
(31,8%). Al considerar el riesgo relativo se encontró una asociación significativa entre el ICC
y los resultados histológicos.

Tabla 3. Relación entre el índice cintura/cadera y los hallazgos anatomopatológicos

Diagnóstico histológico
Índice
Esteatosis Esteatohepatitis Total
cintura/cadera
hepática con o sin fibrosis
No. 5 10 15
Aumentado
% 22,7 45,5 68,2
No. - 7 7
Normal
% - 31,8 31,8
No. 5 17 22
Total
% 22,7 77,3 100
RR=1,5 (1,049<RR<2,145)
Fuente: modelo de vaciamiento de datos

DISCUSIÓN

Se ha considerado que los exámenes de laboratorio pueden ser normales o presentar leves
alteraciones como un aumento de las aminotransferasas (dos o tres veces su límite superior
normal); fue mayor el aumento de la ALT y, con menor frecuencia, hubo una elevación de la
fosfatasa alcalina y de la GGT.10
La hiperglicemia, la hiperlipidemia y, fundamentalmente, la hipertrigliceridemia son hallazgos
frecuentes en los pacientes con HGNA asociados, generalmente, con el curso de un síndrome
metabólico, lo que también fue corroborado en este estudio y que coincide con otras
investigaciones.11
Las tasas de GGT son, en general, significativamente superiores en pacientes con
hepatopatía alcohólica que en los diagnosticados de esteatopatitis no alcohólica -EHNA-
(6±5,5 vs. 2,2±3,7 veces el valor superior normal); sin embargo, pueden existir
superposiciones de valores, por lo que tan solo tendrían utilidad diagnóstica las tasas que
superen las 500UI. No obstante, si bien la especificidad de este cambio es alta, su
sensibilidad es muy baja.
Pueden observarse elevaciones, en grados variables, de la fosfatasa alcalina. Algunas series
la informan elevada en el 30% de los pacientes, así como la GGT, resultados que son
similares a la serie estudiada, aunque dichas enzimas no son usualmente el parámetro de
seguimiento más importante en el HGNA.12,13 La hiperbilirrubinemia se detecta en casos
aislados; sin embargo, debe tenerse en cuenta que con la progresión de la enfermedad, la
aparición de necrosis y el avance hacia la cirrosis se observan las consecuentes alteraciones
bioquímicas.
A toda la secuencia de factores fisiopatológicos que conduce a la esteatosis hepática simple
se le suele denominar “el primer golpe” y es la primera condición que tiene que darse para
que se produzca el stress oxidativo o “segundo golpe”, que es la génesis del proceso
inflamatorio en la EHNA. Una serie de eventos desencadenados por el aumento intracelular
de ácidos grasos, como factor que induce el aumento en la actividad del citocromo P450, 2E-
1 y P450 4A 12, con el consiguiente incremento de especies reactivas de oxígeno con gran
potencial citotóxico y otros productos de la oxidación que, conjuntamente con la interleucina
8, actúan como quimioatrayentes para los polimorfonucleares, estimulan el factor de
crecimiento β, que es un importante inductor de la transformación fenotípica de las células
estrelladas, las que pasan a un estado miofibroblástico capaz de producir colágeno y, por lo
tanto, fibrosis, daño al citoesqueleto del hepatocito, con balonamiento y agregados
intracelulares amorfos que constituyen los cuerpos de Mallory. Además de estos cambios
deletéreos intracelulares, los productos de la peroxidación lipídica y del stress oxidativo
inducen una depleción de factores protectores intracelulares como el glutatión, que empeora
el daño celular, condiciones que determinan la progresión hacia formas más rápidas y
avanzadas de la fibrosis.14
En un estudio que incluyó un total de 673 biopsias de hígado en pacientes con HGNA fue
posible identificar algún grado de fibrosis en el 66% de los casos, resultado similar al de esta
investigación. En general, en la EHNA los cambios evolutivos contrastan con el gran potencial
cirrogénico de la hepatitis alcohólica. Existen observaciones de pacientes con esteatohepatitis
que evolucionaron hacia cirrosis, pero se trata de casos aislados que no informan sobre la
trascendencia real de esta lesión. La experiencia actual no es tan favorable como se
documenta en un estudio evolutivo de la biopsia hepática en el que se observó un
empeoramiento en el grado de lesión histológica en seis de diez pacientes y, al final del
período de observación, cuatro pacientes habían desarrollado cirrosis hepática.15
Según lo señalado, se trata de una lesión que, en algunos casos, progresa a estadios más
graves. Hasta el momento no se dispone de medios que permitan sugerir la posibilidad de
una evolución desfavorable. Pacientes que padecen esteatosis en la biopsia, sin el espectro
de EHNA, parecen tener mejor pronóstico, por lo que quizás la coincidencia de obesidad y
diabetes mellitus, entre otras, sea fundamental para que la esteatosis evolucione hacia
lesiones más avanzadas.16
Pese a todo lo que se conoce con respecto a la patogénesis del HGNA y la EHNA, no se tiene
aún clara evidencia del motivo por el que algunos pacientes con obesidad, diabetes e
insulinoresistencia no llegan a la esteatohepatitis ni a la cirrosis y dejan interrogantes que
deberán ser esclarecidas en los siguientes años.
Los resultados de este trabajo muestran que una minoría de pacientes presentaron
esteatosis simple, lo que pudiera estar condicionado por los factores de riesgo de progresión
de la enfermedad que exhiben.
Estos resultados coinciden con otras investigaciones en relación a que la alteración
bioquímica más frecuente en la EHNA, y a menudo la única, es la elevación de las
aminotransferasas y, específicamente, la ALT, con aumentos de leves a moderados,
generalmente sin sobrepasar dos a tres veces su valor límite superior normal.17
El HGNA se posiciona como la causa más común del aumento asintomático de las
aminotransferasas, seguido de la infección por los virus de las hepatitis C y B y la sobrecarga
de hierro, entre otros.
Los valores de la actividad transaminásica del suero reflejan el escape a la sangre del
contenido enzimático intracelular a consecuencia de necrosis celular o de alteraciones en la
permeabilidad de la membrana citoplasmática. La interpretación de su elevación está
condicionada por su inespecificidad pues puede tener lugar en gran número de situaciones
patológicas, tanto hepáticas como no hepáticas; tienen gran sensibilidad como indicador de
daño celular, pero con escaso valor pronóstico, pues no existe correlación exacta entre el
grado de hipertransaminasemia y la gravedad de las lesiones. El mayor nivel de ALT está en
el hígado y es un indicador más específico de daño hepático que la AST.
La AST presenta mayor localización microsomal que la ALT, por lo que valores superiores de
la primera pueden reflejar mayor daño hepático y fibrosis avanzada. Así, el índice AST/ALT
se invierte, con valores superiores a la unidad.18 No obstante su frecuente y documentada
elevación asociada al estado inflamatorio, los valores normales de ALT no son excluyentes de
esteatohepatitis y no es infrecuente observar su normalidad en lesiones de evolución lenta,
con escaso parénquima funcionante, como típicamente ocurre en la cirrosis hepática.
Los valores elevados de ALT, en conjunto con otras condiciones como la obesidad, la
diabetes mellitus y la edad, cobran mayor relevancia como factor de riesgo de progresión de
la enfermedad hepática grasa. La obesidad se reconoce como la primera causa de HGNA en
el mundo y, si se tiene en cuenta que en un significativo número de casos se asocia a otras
comorbilidades, resulta lógico comprender por qué se asocia a la alta prevalencia del HGNA.
La obesidad abdominal, troncal, central o visceral, como también suele denominársele (de la
que resulta un ICC aumentado), es un importante factor de riesgo para el HGNA, aún en
pacientes con un índice de masa corporal normal, y ha sido asociada con altos niveles de
factor de necrosis tumoral alfa y considerada como un auténtico factor pronóstico de
esteatosis hepática, muy por encima del aumento de la masa adiposa total (obesidad); la
obesidad abdominal es un componente del síndrome metabólico y es más importante que la
obesidad general; en la primera la cantidad de grasa dentro del abdomen y a nivel de los
epiplones es pronunciada y ofrece mayor cantidad de ácidos grasos libres al hígado por la vía
portal. La grasa visceral, y no la masa adiposa total, es un factor pronóstico de la esteatosis
hepática; aún más, la grasa visceral es un factor pronóstico de hiperinsulinemia y de
resistencia periférica a la insulina.19
La presencia de diabetes mellitus tipo II añadida en pacientes con obesidad troncal o
abdominal incrementa significativamente el riesgo y la severidad del HGNA. Investigaciones
realizadas en Estados Unidos evidencian que es posible demostrar esteatosis en dos tercios
de los pacientes obesos y esteatohepatitis en una proporción considerable de ellos y
muestran que la asociación de obesidad y diabetes mellitus incrementa el riesgo de
severidad de la lesión hepática, lo que confirma al menos esteatosis leve en la totalidad de
estos pacientes, esteatohepatitis en la mitad y cirrosis hepática en un tercio de ellos.20,21

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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10 Feb 2016];8:476. Disponible en:
http://www.nature.com/nrgastro/journal/v8/n9/full/nrgastro.2011.137.html

Recibido: 11-4-2016
Aprobado: 15-7-2016

Esther Lidia González González. Hospital Clínico Quirúrgico “Arnaldo Milián Castro”. Avenida
Hospital Nuevo e/ Doble Vía y Circunvalación. Santa Clara, Villa Clara, Cuba. Código Postal: 50200
Teléfono: (53)42270000 estherlidiag@gmail.com

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Epigenética y síndrome metabólico

Article (PDF Available) · March 2015 with 134 Reads
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 Tomas Fernandez Gianotti

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 Casa Hospital San Juan de Dios, Ramos Mejia, Buenos Aires, Argentina
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 Carlos Jose Pirola

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Epigenética y síndrome metabólico  Gianotti TF y col. 35
REVISIÓN
Vol 52  Nº 1
Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Copyright 2015 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Recibido: 30-09-2014 Aceptado: 16-10-2014
Correspondencia: pirola.carlos@lanari.fmed.uba.ar
Epigenética y síndrome metabólico
Epigenetics and Metabolic Syndrome
Tomás Fernández Gianotti
1, Carlos José Pirola1
1Departamento de Genética y Biología Molecular de Enfermedades Complejas,
Instituto de Investigaciones Médicas A.
Lanari-IDIM, UBA-CONICET, Combatientes de Malvinas 3150, C1427ARO - Ciudad
Autónoma de Buenos Aires
RESUMEN
La epigenética puede definirse como los cambios estables y heredables en la expresión
génica, que no son
producidos por cambios en la secuencia del ADN. Las modificaciones epigenéticas más
estudiadas son la
metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de histonas. Estas podrían
explicar cómo factores
ambientales, nutricionales y otros, contribuyen a la modulación de la expresión de genes
y al desarrollo de
distintas enfermedades. El síndrome metabólico está definido por la presencia de
obesidad, fundamentalmente
central, hipertensión, diabetes, dislipemia, y un estado protrombótico y proinflamatorio,
que son factores de
riesgo de enfermedad cardiovascular. La genética de estas enfermedades es compleja, y
es sabido que tanto
factores genéticos de susceptibilidad o resistencia, como factores ambientales
contribuyen al desarrollo de
este síndrome. Nuestro grupo ha estudiado la participación de las modificaciones
epigenéticas en la fisio-
patología del síndrome metabólico. Ellas podrían tener un rol importante no solo en el
desarrollo de estas
enfermedades en la vida adulta, sino predisponer al individuo desde desarrollo prenatal.
En esta revisión
describimos las principales modificaciones epigenéticas, y a través de nuestros
hallazgos cómo sería su papel
en el desarrollo del síndrome metabólico. Conocer cómo participarían las
modificaciones epigenéticas en estas
enfermedades, no solo permitirá mejorar el tratamiento de las mismas, sino establecer
medidas preventivas
desde la gestación. Rev Argent Endocrinol Metab 52:35-44, 2015
Los autores declaran no poseer conflictos de interés.
Palabras clave: epigenética, síndrome metabólico, metilación ADN, histonas
ABSTRACT
Epigenetics can be defined as stable and heritable changes in gene expression that are
not produced by
changes in DNA sequence. The most studied epigenetic modifications are DNA
methylation and histone
post-translational modifications. Epigenetic modifications might explain how
environmental, nutritional and
others factors contribute to the modulation of gene expression and the development of
different diseases.
Metabolic syndrome is defined by the presence of mainly central obesity, hypertension,
diabetes, dyslipidemia,
and a prothrombotic and proinflammatory state, which are risk factors for
cardiovascular disease. The genetic
factors of these diseases are complex, and it is known that genetic susceptibility or
resistance backgrounds
as well as environmental factors contribute to the development of this syndrome. We
have studied the in-
volvement of epigenetic modifications in the pathophysiology of metabolic syndrome.
These modifications
might play an important role in the development of these diseases in adulthood, and
according to our results,
they might also predispose an individual from prenatal life. In this review, we describe
the main epigenetic
modifications, and which could be their role in the development of metabolic syndrome.
Understanding how
epigenetic modifications act in these diseases could not only help to identify new
avenues of treatment but
also to establish preventive measures from gestation. Rev Argent Endocrinol Metab
52:35-44, 2015
No financial conflicts of interest exist.
Key words: epigenetics, metabolic syndrome, DNA methylation, histone
RAEM 2015. Vol 52  Nº 1
36
BREVE INTRODUCCIÓN
A principios de la década de 1940, Conrad Wadding-
ton definió el término: epigenética, como la rama
de la biología que estudia las interacciones causales
entre los genes y sus productos, que llevan a un
determinado fenotipo. En la actualidad, se puede
definir la epigenética como los cambios estables
y heredables en la expresión génica, que no son
producidos por cambios en la secuencia del ADN(1-
3). Las modificaciones epigenéticas más estudiadas
son la metilación del ADN y las modificaciones
postraduccionales de histonas, que participan en
la regulación de la expresión de los genes junto a
la presencia de determinados factores de activa-
ción o inhibición cada vez más complejos como
los ARN no codificantes de diferente longitud. A
continuación haremos una breve descripción de
cada uno de ellos para luego resumir su posible
papel en enfermedades no transmisibles y muy
prevalentes del adulto contenidas en lo que se ha
dado en llamar Síndrome Metabólico(4-6).
METILACIÓN DEL ADN
La modificación epigenética más abundante en
las células eucariotas es la metilación del ADN,
que consiste en la incorporación de un grupo
metilo en el carbono 5 de la citosina, generando la
5-metilcitosina (mC). Se estima que el 1 % de las
bases del ADN es mC, y que se localiza en el 70-
80 % de los dinucleótidos CG. Estos se distribuyen
a lo largo de todo el genoma, pero se encuentran
en ocasiones en las “islas CG”, regiones con más
del 65 % de guanina y citosina que se localizan
en su mayoría en regiones regulatorias o promo-
toras de los genes, cercanas al sitio de inicio de la
transcripción de los genes(7,8). Sin embargo, estas
islas se caracterizan, en condiciones normales, por
una pobre metilación. En general, la metilación de
citosinas es una marca epigenética estable, que se
hereda, y que se asocia a la represión de la trans-
cripción, ya sea por impedir la unión de distintos
factores de transcripción o por unión de proteínas
a los grupos metilo, inhibiendo la transcripción(7).
También regula la estructura de la cromatina y
la expresión de genes en tejidos específicos, y está
involucrada en procesos como la inactivación del
cromosoma X, imprinting de genes, embriogénesis,
y gametogénesis(9).
La metilación de citosinas es catalizada por
la familia de enzimas metiltransferasas de ADN
(DNMTs), que transfieren un grupo metilo desde
S-adenosil-metionina (SAM) al carbono 5 del ani-
llo de pirimidina de la citosina(10). Esta familia de
enzimas está compuesta por 5 miembros, DNMT1,
DNMT2, DNMT3a, DNMT3b y DNMT3L, de las
cuales solo DNMT1, DNMT3a y DNMT3b parti-
cipan en la metilación de ADN.
DNMT1 es la responsable de mantener la me-
tilación del ADN durante la replicación del ADN,
ya que se crean sitios hemimetilados de ADN, que
son sustrato preferencial de DNMT1 para copiar
los patrones de metilación CG en la nueva cadena
de ADN que se está sintetizando(7).
A pesar de que la DNMT2 presenta las caracte-
rísticas estructurales y de secuencia de las ADN
metiltransferasas, DNMT2 no participa en la meti-
lación de ADN, pero metila una citosina específica
del ARN de transferencia del aminoácido ácido
aspártico (ARNtAsp)(11).
Las enzimas DNMT3a y DNMT3b son respon-
sables de la metilación de novo del ADN, meti-
lando ADN a partir de ADN no metilado, y son
críticas durante el desarrollo y la diferenciación
celular. Son 2 enzimas de alta homología pero
que presentan distintos patrones de expresión y
blancos específicos. DNMT3a se expresa en las
etapas tardías de la embriogénesis y en células
diferenciadas; y es responsable del patrón de me-
tilación del ADN en gametas maduras. Por otro
lado, DNMT3b prevalece en las etapas tempranas
de la embriogénesis, y es la principal enzima de la
metilación del ADN durante la implantación(7,12,13).
Además de la metilación de novo, también se ha
propuesto que DNMT3a y DNMT3b participan
en el mantenimiento de sitios metilados que no lo
fueron por DNMT1, cooperando con esta última
en el mantenimiento de la metilación del ADN(7).
Por último, DNMT3L presenta una alta homo-
logía con DNMT3a y DNMT3b, pero es catalítica-
mente inactiva(7).
Los patrones de metilación cambian dinámica-
mente en la embriogénesis temprana, por ejemplo,
cuando la metilación es esencial para la inactiva-
ción del cromosoma X(14), y están fuertemente des-
regulados en cáncer. Se han postulado cambios en
el estado de metilación, como la hipermetilación de
promotores inactivando genes supresores de tumo-
res, y la hipometilación activando oncogenes, que
contribuyen a la oncogénesis(9,15). Se ha observado
también metilación del ADN en regiones intragé-
nicas, que podrían modular sitios de transcripción
alternativos o los sitios de splicing(7).
Epigenética y síndrome metabólico  Gianotti TF y col. 37
DESMETILACIÓN DEL ADN
Recientemente se ha descubierto un nueva modi-
ficación del ADN de mamíferos, la 5-hidroximetil-
citosina (hmC)(16,17), considerada la sexta base del
genoma, contando los cuatro desoxinucleótidos
clásicos y la mC.
Si bien las enzimas que participan en la meti-
lación del ADN han sido bien caracterizadas, aún
está poco estudiado el proceso de desmetilación
del ADN(18). Recientemente, se han identificado
a las enzimas TET (de su nombre en inglés: Ten
Eleven Translocation, un grupo de dioxigenasas
dependiente de Fe(II) y 2-oxoglutarato) como las
hidroxilasas de 5mC, oxidando 5mC a 5hmC(17,19,20).
Posiblemente esta reacción sea una parte nece-
saria del proceso de desmetilación del ADN, por
lo que estas enzimas tendrían un rol potencial
en la regulación epigenética(17). La desmetilación
del ADN tendría un rol importante en la rápida
reactivación de genes silenciados previamente(18).
También se propone a las TET como las enzimas
que oxidan 5hmC a 5-formilcitosina (5fC), y 5fC a
5-carboxicitosina (5-caC). Tanto 5-fC como 5-caC
han sido encontradas en el ADN(21), agregando un
grado de complejidad mayor al tema.
En mamíferos, la familia de proteínas TET está
compuesta por 3 integrantes, TET1, TET2 y TET3.
Las proteínas TET tienen un amplio patrón de ex-
presión en distintos tejidos, siendo TET2 y TET3
más abundantes en células hematopoyéticas(22,23).
TET1 es la enzima que ha sido más estudiada, y es
crítica para iniciar el mecanismo de oxidación en
la desmetilación del ADN en mamíferos(19).
Un análisis de la distribución de 5hmC por
escaneo del genoma de células stem embrionarias
de ratón mostró niveles medianos y altos de 5hmC
en zonas intragénicas, como así también en regio-
nes promotoras de genes transcripcionalmente
inactivos, sugiriendo una función dual de 5hmC
en la regulación de la transcripción, por lo que
se podría pensar que 5hmC contribuye tanto a la
activación como a la represión de la transcripción,
dependiendo del contexto en el que se encuentre(24).
MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES
DE HISTONAS
Histonas
El ADN dentro del núcleo celular, dividido en
cromosomas, se encuentra condensado en una
estructura llamada cromatina, que está formada
por unidades de nucleosomas. La estructura del
nucleosoma fue descripta por Kornberg hace 40
años, y está formado por 147 pares de bases de
ADN que envuelven a un octámero de proteínas
globulares, las histonas, de las que se encuentran
2 oligómeros de cada subtipo: H2A, H2B, H3 y
H4. Hay una histona externa al octámero, H1, que
participa en la compactación de los nucleosomas.
En cada cromosoma, la cromatina se organiza
en distintos dominios, como la eucromatina y la
heterocromatina, que se definen por el grado de
compactación y su asociación a la funcionalidad de
los genes. La eucromatina está poco compactada
y permite la transcripción de los genes, mientras
que la heterocromatina está más condensada y
se asocia a la represión de la transcripción(21,25,26).
El principal mecanismo por el cual la estructura
y función de la cromatina es regulada es a través de
las modificaciones postraduccionales de las histo-
nas que luego se traducirán en metilación del ADN.
Hay una gran variedad de estas modificaciones, en
especial en el extremo N-terminal de cada histona
que sobresale del octámero, entre las que podemos
destacar: metilación y acetilación de lisina (K)
y arginina (R), como así también fosforilación,
glicosilación, ubiquitilación, y otras. Las enzimas
que modifican las histonas muestran distinta es-
pecificidad entre las diferentes histonas, así como
también por el aminoácido a modificar dentro de
la histona en particular(27,28).
La hipótesis del “código de histonas” se generó
para establecer una unión entre los patrones de las
modificaciones postraduccionales de las histonas y
la funcionalidad de los genes, definiendo el estado
de cromatina transcripcionalmente activa e inacti-
va. Así, las modificaciones de las histonas pueden
alterar directamente la estructura de la cromatina,
y permitir la accesibilidad al ADN de proteínas que
regulan la replicación, reparación, recombinación
y transcripción del ADN; también pueden permitir
la unión de enzimas modificadoras de histonas.
Algunas de las modificaciones de histonas pueden
ser copiadas y propagadas a través de las distintas
divisiones celulares, contribuyendo a la herencia
epigenética del estado transcripcional(29,30).
Metilación de histonas
La metilación de histonas ocurre en los aminoáci-
dos básicos, arginina, lisina e histidina. La lisina
puede ser monometilada, dimetilada o trimetilada;
mientras la arginina puede ser monometilada o di-
metilada en forma simétrica o asimétrica; y la histi-
RAEM 2015. Vol 52  Nº 1
38
dina se ha descripto como monometilada. Los sitios
de metilación de histonas más estudiados han sido
en la histona 3 (H3), la lisina (K) correspondiente
a la posición 4,9,27,36 y 79 (H3K4, H3K9, H3K27,
H3K36, H3K79, respectivamente) y en histona 4,
K20 (H4K20). Con respecto a la arginina (R) varias
han sido descriptas, H3R2, H3R8, H3R17, H3R26,
y H4R3. La metilación de histonas está asociada a
estados de actividad transcripcional específicos de
la cromatina; por ejemplo, la metilación de H3K4,
H3K36 y H3K79 se asocia a un estado de activación
de la transcripción, mientras que H3K9, H3K27 y
H4K20 se asocia a un estado de inactividad de la
cromatina(28,30).
La reacción de metilación es catalizada por 3
familias de enzimas metiltransferasas de histonas
(HMT) que agregan un grupo metilo, donado por
S-adenosil-metionina, al aminoácido específico de
la histona: 1- la familia de metiltransferasas de
lisina con un dominio SET (KMT), 2- la familia de
proteínas metiltransferasas de arginina (PRMT),
y 3- la familia de metiltransferasas sin dominio
SET (Dot1)(28,30,31). Las metiltransferasas de lisina
tienen una alta especificidad por la lisina que me-
tilan, modificando una sola lisina de una histona
en particular, activando o reprimiendo la trans-
cripción(32). Tabla 1. Diferentes estudios muestran
que las células presentan distintas proporciones de
lisinas y argininas metiladas, dependiendo del tipo
celular o tejido; y el estado preciso de metilación
de una determinada histona, en un determinado
gen, puede cambiar durante la activación de la
transcripción. Si consideramos los sitios posibles
de metilación de una histona, se esperaría tener un
número muy grande de combinaciones posibles de
estados de metilación que darían distintos niveles
de la regulación de la transcripción (ejemplo: para
9 posiciones posibles de metilar, resultarían 262144
combinaciones posibles de estado de metilación).
Si bien no todas estas posibles combinaciones son
alternativas disponibles para un determinado gen,
podemos ver que la metilación de histonas es de
gran complejidad(33).
El proceso de metilación de histonas es reversi-
ble, siendo la desmetilación catalizada por las des-
metilasas de histonas, que también se agrupan en
3 familias: deiminasas de arginina, amino oxidasas,
e hidroxilasas con dominio Jumonji C (JmjC), estas
dos últimas desmetilan metil-lisinas(28,30), Tabla 2.
Los miembros de la familia amino oxidasas (lisin-
specific demetilase, LSD o KDM) desmetilan las li-
sinas por una reacción dependiente de FAD (flavine
adeninedinucleotide), mientras que las proteínas
JmjC pertenecen a una familia de oxigenasas que
desmetilan por una reacción dependiente de a-
cetoglutarato y Fe+2(34).
Acetilación de histonas
El balance entre la acetilación y desacetilación de
histonas tiene un rol muy importante en la regula-
ción de la expresión de genes, siendo mecanismos
reversibles. La acetilación de histonas es catalizada
por las acetiltransferasas de histonas (HAT) que a
partir de acetil-coenzima A adicionan un grupo ace-
tilo a una lisina presente en el extremo N-terminal
de las histonas. En general, la acetilación de histo-
nas se asocia con la activación de la transcripción,
porque neutraliza la carga positiva de las mismas
y se pierde la interacción con la carga negativa del
ADN, promoviendo una estructura más relajada
de la cromatina que facilita la unión de factores
de transcripción(35,36).
De acuerdo al mecanismo de catálisis y a la lo-
calización celular, las HAT se pueden clasificar en
2 grupos, HAT A y HAT B. Los miembros de la fa-
milia HAT A se localizan en el núcleo, y transfieren
el grupo acetilo de la lisina luego de ensamblada la
histona en el nucleosoma. En cambio, los miem-
bros de la familia HAT B actúan en el citoplasma,
transfieriendo el grupo acetilo a la histona libre,
antes de que forme parte del nucleosoma(36).
La desacetilación de histonas remueve un grupo
acetilo de las histonas, y promueve la condensa-
ción de la cromatina por lo que se considera como
represora de la transcripción. Esta reacción es ca-
talizada por las enzimas desacetilasas de histonas
(HDAC), de las que se han identificado 18 enzimas
en humanos, y que forman una gran familia donde
se pueden clasificar en 4 clases según su homología
con las HDAC de levaduras y los requerimientos de
coenzimas. Las HDAC clásicas son activadas por
Zn+2, y las HDAC relacionadas a Sir2 (sirtuinas)
son activadas por NAD+(37-39), Tabla 3.
Síndrome metabólico
El síndrome metabólico o cardiometabólico, tam-
bién conocido por Síndrome de resistencia a la
insulina o Síndrome X (no confundir con el angor
de pecho de igual nombre) está definido por la
presencia de obesidad, fundamentalmente central,
hipertensión, diabetes, dislipemia, y un estado
protrombótico y proinflamatorio, que son factores
de riesgo de enfermedad cardiovascular(40). Recien-
temente se ha incorporado la enfermedad grasa del
Epigenética y síndrome metabólico  Gianotti TF y col. 39
TABLA 1. Metiltransferasas de histonas según el aminoácido de la histona que es
metilado y el
grado de metilación del mismo. Entre paréntesis guran los sinónimos de las
enzimas(28,31,66-68)
H3K4
H3K9
H3K27
H3K36
H3K79
H3R2
H3R8
H3R17
H3R26
H4K20
H4R3
SETD1A (SET1A, KMT2F)
SETD1B (SET1B, KMT2G)
ASH1L (KMT2H)
MLL (KMT2A)
MLL2 (KMT2B)
MLL3 (KMT2C)
MLL4 (KMT2D)
MLL5 (KMT2E)
SETD7 (SET7/9, KMT7)
SETDB1 (ESET, KMT1E)
G9A (EHMT2, KMT1C)
EHMT1 (GLP, KMT1D)
PRDM2 (RIZ1, KMT8)
SETD2 (SET2, KMT3A)
NSD1 (KMT3B)
NSD2
NSD3
DOT1L (KMT4)
CARM1 (PRMT4)
PRMT5
PRMT6
PRMT7
PRMT5
CARM1 (PRMT4)
CARM1 (PRMT4)
SETD8 (PRSET7)
PRMT1
PRMT5
PRMT6
PRMT7
SETD1A (SET1A, KMT2F)
SETD1B (SET1B, KMT2G)
MLL (KMT2A)
MLL2 (KMT2B)
MLL3 (KMT2C)
MLL4 (KMT2D)
MLL5 (KMT2E)
SMYD3
SUV39H1 (KMT1A)
SUV39H2 (KMT1B)
SETDB1 (ESET, KMT1E)
G9A (EHMT2, KMT1C)
EHMT1 (GLP, KMT1D)
PRDM2 (RIZ1, KMT8)
EZH1
EZH2 (KMT6)
SETD2 (SET2, KMT3A)
NSD1 (KMT3B)
NSD2
NSD3
SMYD2 (KMT3C)
DOT1L (KMT4)
CARM1 (PRMT4)
PRMT5
PRMT6
PRMT7
PRMT5
CARM1 (PRMT4)
CARM1 (PRMT4)
SUV4-20H1 (KMT5B)
SUV4-20H2 (KMT5C)
PRMT1
PRMT5
PRMT6
PRMT7
SETD1A (SET1A, KMT2F)
SETD1B (SET1B, KMT2G)
ASH1L (KMT2H)
MLL (KMT2A)
MLL2 (KMT2B)
MLL3 (KMT2C)
MLL4 (KMT2D)
SMYD3
PRDM9
SUV39H1 (KMT1A)
SUV39H2 (KMT1B)
SETDB1 (ESET, KMT1E)
PRDM2 (RIZ1, KMT8)
EZH1
EZH2 (KMT6)
SETD2 (SET2, KMT3A)
DOT1L (KMT4)
SUV4-20H1 (KMT5B)
SUV4-20H2 (KMT5C)
Histona y Metiltransferadas
aminoácido Monometilación Dimetilación Trimetilación
hígado de etiología no alcohólica (NAFLD) como el
componente hepático de este síndrome(41,42).
En la actualidad, aproximadamente el 30 %
de la población adulta de los países de occidente
presenta este síndrome, y este porcentaje se ha ido
incrementando en los últimos años(43). El sobrepeso
y la obesidad también se han ido incrementando,
tanto en mujeres como en hombres, adultos y
jóvenes, siendo la prevalencia de la obesidad en
población adulta cercana al 35 % en el mundo y
aún en nuestro país(43,44). Esto mismo ocurre en
niños y adolescentes en los que, como nuestro
RAEM 2015. Vol 52  Nº 1
40
grupo reportó, la prevalencia del sobrepeso en ado-
lescentes era de aproximadamente del 15,0 % y la
de hipertensión del 5 % ya a fines de los años 90(45).
Es sabido que tanto factores genéticos de
susceptibilidad o resistencia, como factores am-
bientales (dieta, actividad física, envejecimiento,
cuidado de la salud, educación y estado socioeco-
nómico entre otros) contribuyen al desarrollo del
síndrome metabólico(46,47). La genética de estas en-
fermedades es compleja y puede variar desde raras
formas monogénicas hasta las formas poligénicas
y multifactoriales que son más comunes. Además
de la carga genética que tiene un individuo que
predispone al desarrollo de este síndrome, también
pueden intervenir las modificaciones epigenéticas,
aunque es un aspecto que ha sido poco estudiado
TABLA 2. Desmetilasas de histonas(69,70)
Familia Nombre Sinónimo Sustrato especí co
LSD KDM1A LSD1, AOF2 H3K4me2/me1
H3K9me2/me1
KDM1B LSD2, AOF1 H3K4me2/me1
JMJC KDM2A FBXL11A, JHDM1A H3K36me2/me1
KDM2B FBXL10B, JHDM1B H3K36me2/me1
H3K4me3
KDM3A JMJD1A, JHDM2A H3K9me2/me1
KDM3B JMJD1B, JHDM2B H3K9me2/me1
KDM4A JMJD2A, JHDM3A H3K9me3/me2
H3K36me3/me2
KDM4B JMJD2B H3K9me3/me2
H3K36me3/me2
KDM4C JMJD2C, GASC1 H3K9me3/me2
H3K36me3/me2
KDM4D JMJD2D H3K9me3/me2/me1
H3K36me3/me2
KDM4E JMJD2E H3K9me3/me2
KDM5A Jarid1A, RBP2 H3K4me3/me2
KDM5B Jarid1B, PLU1 H3K4me3/me2
KDM5C Jarid1C, SMCX H3K4me3/me2
KDM5D Jarid1D, SMCY H3K4me3/me2
KDM6A UTX, MGC141941 H3K27me3/me2
KDM6B JMJD3, KIAA0346, H3K27me3/me2
PHF8, KIAA1111, H3K9me2/me1
ZNF422 H4K20me1
KDM7 KIAA1718 H3K9me2/me1
H3K27me2/me1
KDM8 JMJDS, FLJ13798 H3K3me2
TABLA 3. Clasi cación de las desacetilasas de histonas (HDAC)(37,38)
HDAC Clase Cofactor Enzima Localización celular
I Zn+2 HDAC 1, 2, 3 y 8 Núcleo
II Zn+2 HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10 Núcleo y citolpasma
III NAD+ Sirtuins (SIRT 1 a 7) Núcleo: SIRT1, 6 y 7
Mitocondria: SIRT3, 4 y 5
Citoplasma: SIRT2
IV Zn+2 HDAC 11 Núcleo y citoplasma
Epigenética y síndrome metabólico  Gianotti TF y col. 41
aún(48). Las modificaciones epigenéticas podrían
participar y explicar la conocida “hipótesis de Bar-
ker”. Esta hipótesis relaciona el crecimiento fetal
y posnatal con el desarrollo futuro de enfermeda-
des en la vida adulta, entre las que encontramos
diabetes, hipertensión e hiperlipidemia(49). Dis-
tintos estudios epidemiológicos, y experimentales
en modelos animales, donde se observó que una
restricción en el crecimiento intrauterino por
déficit en la alimentación materna llevan al desa-
rrollo de enfermedades metabólicas en la adultez,
apoyan esta hipótesis(50-52). No solo el bajo peso al
nacer según la edad gestacional se relaciona con
el desarrollo de enfermedades en la vida adulta,
sino que también el alto peso al nacer mostró esta
relación(53-55), aunque los procesos biológicos que
modulan la programación metabólica fetal son dis-
tintos en ambientes uterinos de sobrenutrición o de
escasez de nutrientes(56). Distintos mecanismos se
han propuesto para comprender la programación
metabólica fetal y el desarrollo de enfermedades
en el adulto, entre los cuales participarían las
modificaciones epigenéticas. Al respecto, hemos
reportado recientemente una correlación entre el
índice de masa corporal materno y la metilación
del promotor del gen PPARGC1A de cordón um-
bilical de sus hijos, sugiriendo un rol potencial de
la metilación de este promotor en la programación
metabólica del feto(57). Además, se observó un rol
potencial de la metilación del promotor del factor
de transcripción mitocondrial A (TFAM) en aso-
ciación con la insulinorresistencia en adolescentes
con características del síndrome metabólico(58).
Esto resulta muy interesante, ya que PPARGC1A
y TFAM regulan la biogénesis mitocondrial, y la
metilación de sus promotores podría ser la causa
de la disminución del ADN mitocondrial observada
en los recién nacidos de peso anormal (tanto en
bajo peso, SGA, como de alto peso, LGA, para su
edad gestacional) al nacer(59), como así también en
adolescentes con resistencia a la insulina(60). En
población adulta, comprobamos que la metilación
del promotor del PPARGC1A está aumentada en
pacientes con esteato hepatitis no alcohólica en
comparación con aquellos con simple esteatosis
y se correlaciona con la resistencia a insulina, la
disminución del DNA mitocondrial y la menor
actividad transcripcional del gen(61). También
reportamos por primera vez que el aumento de
la metilación ocurría en el ADN mitocondrial de
estos pacientes, con predominancia en la MT-ND6,
componente esencial del complejo I de la cadena
de la fosforilación oxidativa, lo que conlleva a una
menor actividad transcripcional del gen y menor
nivel proteico lo que produciría una disfunción
mitocondrial asociada a cambios morfológicos de
las mitocondrias(62). Esta fue la primera descripción
de que cambios epigenéticos que fueron descriptos
muy recientemente en el DNA mitocondrial(63)
podrían estar asociados a procesos patológicos.
Más interesante aún es que los cambios descriptos
serían modificables por hábitos de vida como el
ejercicio físico moderado(62).
Por lo expuesto, mecanismos epigenéticos están
involucrados en la función mitocondrial, y podrían
participar en la programación mitocondrial fetal
que contribuye al desarrollo de estas enfermedades
en el adulto(56).
No solo hemos explorado la metilación del ADN
de regiones promotoras de distintos genes, sino que
también hemos estudiado modificaciones postra-
duccionales de histonas. Utilizando anticuerpos
específicos dirigidos contra lisinas específicas
trimetiladas de histona 3, H3K4Me3 (asociado a
la activación de genes) y H3K9Me3 (asociado a la
represión de genes), y por inmunoprecipitación
de la cromatina, estudiamos el patrón de metila-
ción de estas histonas en la región promotora de
los genes PPARGC1A y TFAM en ADN extraido
de cordón umbilical de recién nacidos de bajo y
alto peso al nacer comparados con aquellos de
peso normal para su edad gestacional. Hallamos
que la trimetilación en la lisina 4 de la histona
3 (H3K4me3) en la región promotora de TFAM
es un rasgo variable asociado al peso al nacer y
podría depender de factores ambientales como el
metabolismo de metilos, en este caso dado por lo
niveles de homocisteína(56,64).
Un simple análisis de Biología de Sistemas
buscando en la literatura con las palabras clave
“Epigenetics” y “Metabolic syndrome” mediante
motores de búsqueda, se puede encontrar un “net-
work” de genes relacionados, algunos ya menciona-
dos (Figura 1), pero otros como componentes claves
del reloj interno celular como el CLOCK cuyas
variantes hemos encontrados asociadas a Obesidad
y otros componentes del síndrome metabólico(44,65) y
que recientemente se han descripto como potencial
blanco de modificaciones epigenéticas.
CONCLUSIÓN
Las modificaciones epigenéticas participan en
la regulación de la expresión de los genes, y son
relevantes en la salud del individuo adulto desde
RAEM 2015. Vol 52  Nº 1
42
su concepción, y en su descendencia. Estas modifi-
caciones vincularían nuestra información genética
con el medio ambiente, hábitos alimentarios y de
estilo de vida, del comportamiento, etc., por lo que
seríamos capaces de responder a un cambio en
suplementos dietarios, por ejemplo al incorporar
dadores de metilos como metionina, betaína, ácido
fólico o a ciertos fármacos de uso en la práctica clí-
nica. Es por ello que es muy importante investigar
y conocer los procesos fisiológicos y patológicos en
las que se encuentran involucradas para no solo
poder realizar tratamientos no solo farmacológi-
cos, efectivos de las distintas patologías, sino que
también poder establecer medidas preventivas
desde la gestación.
Financiamiento: TFG y CJP pertenecen al Consejo
Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. El tra-
bajo fue realizado con fondos provenientes de subsidios de
la ANPCYT (PICT2010-0441, PICT2012-0159) y UBACYT
(CM04).
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Figura 1. Network de genes obtenidos mediante la búsqueda utilizando el soft-
ware Pescador (http://cbdm.mdc-berlin.de/tools/pescador/) con las palabras claves
“epigentics” AND “metabolic Syndrome” y el interactoma gra cado utilizando el
programa Medusa. Los colores indican clusters funcionales de nodos que se re eren
a genes identi cados por el HUGO gen ID, algunos de los cuales se mencionan
como modi cadores epigeneticos (DNMTs) o el CLOCK que se comentan y otros
como ACE (Enzima de conversion de la angiotensina I), AGT (angiotensinógeno)
e INS (insulina) forman parte de importantes vías metabólicas y son blancos te-
rapéuticos ya utilizados.
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 Gene-environment interaction in essential hypertension: from genotype to

phenotyp

Article

o Mar 2019
o Marianela Ballesteros Hernández
o Otmara Guirado Blanco
 o Alexis Rodríguez Pena

View

 Recommendations

Project

Systems Biology of the Metabolic Syndrome

 Carlos Jose Pirola

To apply omics techniques to understand Met S physiopathology and discover new

biomarkers and treatments for Precision Medicine
View project
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Interactions Between Diabetes and Anxiety and Depression

March 2014 · Endocrinology and metabolism clinics of North America

 Alexander Bystritsky
 Jessica Danial


 David Kronemyer

Anxiety or depression may be a risk factor for the development of diabetes. This
relationship may occur through a combination of genetic predispositions; epigenetic
contingencies; exacerbating conditions such as metabolic syndrome (a precursor to
diabetes); and other serious medical conditions. Medications used to treat anxiety and
depression have significant side effects, such as weight gain, ... [Show full abstract]
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Chapter

Epigenetic Mechanisms in the Developmental Origins of Adult Disease

April 2011

 Keith M Godfrey


 Karen A Lillycrop

  Mark Hanson
 Graham C Burdge
Non-communicable diseases (NCD), including diabetes, cardiovascular disease, and the
metabolic syndrome, account for 60% of all deaths globally.151 In low to middle
income countries, NCD are becoming particularly important as they increase rapidly in
countries that undergo socioeconomic improvement. While the increase in NCD is due
in part to the adoption of a Western lifestyle, there is ... [Show full abstract]
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Full-text available

Nutritional and metabolic programming during the first thousand days of

life

June 2017 · La Pediatria medica e chirurgica: Medical and surgical pediatrics

 Massimo Agosti


 Francesco Tandoi

  Laura Morlacchi
 Angela Bossi

The latest scientific acquisitions are demonstrating what has already been hypothesized
for more than twenty years about the development of the state of health/illness of
individuals. Indeed, certain stimuli, if applied to a sensible phase of development, are
able to modify, through epigenetic mechanisms, gene expression of DNA, resulting in
adaptive modifications of phenotype to the environment, ... [Show full abstract]
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Les 10es Entretiens de Nutrition, Institut Pasteur de Lille L’obésité, une

maladie nutritionnelle ?

September 2008 · Obésité

 C Junien

Au cours du développement, à l’héritage génétique inscrit dans les gènes, vient s’ajouter
une programmation par des processus épigénétiques — qui modulent de manière
définitive ou transitoire l’expression spatiotemporelle des gènes sans modifier leur
séquence. De manière concomitante, une multitude de facteurs environnementaux
comme l’environnement intra-utérin, aux effets délétères mais aussi ... [Show full
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Prevention of Cardiovascular Diseases in Children and Adolescents

April 2019 · High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention


 Revista Española de Enfermedades Digestivas
 versión impresa ISSN 1130-0108
 Rev. esp. enferm. dig. vol.100 no.9 Madrid sep. 2008

 PUNTO DE VISTA

 Fundamento molecular de la esteatosis hepática
asociada a la obesidad
 Molecular basis of obesity-related hepatic
steatosis


 X. Buqué, P. Aspichueta y B. Ochoa
 Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina y Odontología.
Universidad del País Vasco. Leioa, Bilbao
 Financiación: Este estudio ha sido realizado con ayudas del ISCIII (Red
G03/015) y del Gobierno Vasco (PE02UN04 e IT325/07).
 Dirección para correspondencia



 RESUMEN
 La enfermedad del hígado graso no alcohólico es una enfermedad
inflamatoria hepática de carácter crónico de gran relevancia en la actualidad
por su fuerte asociación con enfermedades de incidencia creciente como la
obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. En este trabajo se recoge buena parte
del conocimiento existente sobre los mecanismos moleculares implicados en
el establecimiento de la esteatosis hepática, el primer estadio de la
enfermedad, y en su progreso a esteatohepatitis. Se ha prestado una
atención especial al hígado graso asociado a la obesidad, clínica y
experimental. En este caso, se valora la rata fa/fa, un modelo animal de
obesidad con rasgos fenotípicos similares a los de la obesidad humana,
incluyendo la resistencia a la insulina y la dislipemia. La esteatosis hepática
se revela como una situación compleja, eminentemente metabólica, en la
que se simultanean procesos metabólicos aparentemente contradictorios, así
como estrés oxidativo, estrés de retículo endoplasmático, disfunción
mitocondrial y descenso en la expresión de genes de supervivencia. En
buena medida, en su base se sitúan señales extrahepáticas, como las
producidas en una situación de resistencia periférica a la insulina asociada a
un aumento de la masa adiposa y de ácidos grasos libres sistémicos, e
internas, causantes de un desajuste de las funciones glucostática y
lipidostática del hígado y de una mayor vulnerabilidad a otras agresiones.
 Palabras clave: Lipogénesis. Resistencia a la insulina. Desregulación
metabólica. Hígado graso no alcohólico.

 ABSTRACT
 Non-alcoholic fatty liver disease is a chronic inflammation liver condition that
is currently highly relevant because of its strong association with
increasingly incident diseases such as obesity and type-2 diabetes mellitus.
The primary purpose of this paper is to discuss the best part of current
 knowledge on the molecular mechanisms involved in hepatic steatosis
development, the condition's initial stage, and on progression to
steatohepatitis. Special attention has been paid to clinical and experimental
obesity-related fatty liver. In the latter, the fa/fa rat is assessed, which
constitutes an animal model for obesity with phenotype features similar to
human obesity, including insulin resistance and dyslipemia. Hepatic steatosis
is a complex, mainly metabolic condition where apparently non-compatible
metabolic processes concur, in addition to oxidative stress, endoplasmic
reticulum stress, mitochondrial dysfunction, and decreased expression of
survival genes. Extrahepatic signals underlie the disorder, such as those
arising from peripheral insulin resistance associated with an increase in
adipose mass and systemic free fatty acids, together with intrahepatic
signals leading to derangement of liver glycostatic and lipidostatic functions,
as well as to greater vulnerability to other aggressions.
 Key words: Lipogenesis. Insulin resistance. Metabolic deregulation. Non-
alcoholic fatty liver.



 Introducción
 La enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) (1-6) es una
enfermedad inflamatoria hepática de carácter crónico que engloba un
espectro de patologías que van desde la acumulación simple de grasa o
esteatosis hepática, hasta fases finales de la enfermedad como la cirrosis,
pasando por la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la fibrosis (7-12). La
esteatosis hepática se ha considerado históricamente una condición benigna,
reversible, asintomática y con pocas complicaciones clínicas asociadas
(11,13,14). Sin embargo, es una condición obligada para el desarrollo de la
EHGNA que se caracteriza por un depósito de lípidos en el citoplasma del
hepatocito en forma de vacuolas lipídicas de tipo microvesicular (Fig. 1A) o
macrovesicular (Fig. 1B) (7,15,16). Este último, en el que una gran vacuola
grasa desplaza al núcleo hacia la periferia celular (6), es el tipo de esteatosis
que con mayor frecuencia se encuentra en individuos con EHGNA (3,7). Los
cuerpos lipídicos no son almacenes estáticos de grasa, sino que tienen un
metabolismo muy activo y una composición en lípidos similar a la de una
lipoproteína: un núcleo formado por lípidos hidrofóbicos, principalmente
triglicéridos (15,17,18) y colesterol esterificado, y una monocapa de lípidos
polares, fosfolípidos y colesterol libre, a la cual se asocian una serie de
proteínas constitutivas y facultativas (6,19-21). La EHNA es una
complicación necroinflamatoria de una esteatosis hepática crónica cuyas
principales características histológicas son la esteatosis macrovesicular y los
infiltrados inflamatorios de leucocitos polimorfonucleares y/o neutrófilos
(Fig. 1C). También se pueden encontrar cuerpos de Mallory, núcleos
glucogenados, degeneración hepatocitaria balonizante y aumento de la
muerte celular (20,22,23). Esta inflamación crónica del hígado provoca el
desarrollo de distintos grados de fibrosis, principalmente, en zonas
perivenosas y perisinusoidales de la zona 3 del acino hepático (24),
distorsionando la arquitectura hepática. En las etapas finales de EHGNA la
fibrosis puede degenerar en cirrosis (25), y hepatocarcinoma (26,27).
 
 La EHGNA se ha convertido en una de las causas más frecuentes de
hepatopatía crónica y de función hepática alterada en países industrializados
(11,13,18,28-30), donde se estima que entre un 10 y un 23% de la
población adulta la presenta (3,29,31,32), siendo unas 3 veces más común
que la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y unas 5-10 veces más que la
hepatitis C. Aunque es difícil conocer la prevalencia real de la enfermedad,
por la carencia de análisis seriados de biopsias hepáticas y de un diagnóstico
histológico consensuado (33,34), el incremento de su prevalencia discurre
paralelo al de otras enfermedades con las que se encuentra fuertemente
asociada, como son la obesidad, la DMT2 y el síndrome metabólico (35-40).
Estudios epidemiológicos han mostrado que la incidencia de una EHGNA
entre individuos con estas patologías es mucho mayor que en la población
general (35,39,41-49). Tal es así que hoy día se considera a la esteatosis la
manifestación hepática del síndrome metabólico (37-40,50), definido este
como la asociación de al menos 3 de las siguientes alteraciones: resistencia
a la insulina, obesidad central, hipertensión arterial y dislipemias, sea
hipertrigliceridemia o bajos niveles de colesterol en HDL (31,50).
 Sólo un porcentaje de los individuos con esteatosis hepática evolucionan a
formas más avanzadas de la enfermedad (51-53). Cerca del 53% de los
individuos a los que se les diagnostica esteatosis simple mantiene una
histología estable, mientras que un 43% evolucionan a esteatohepatitis
(54,55), de los que entre un 7 y 16% desarrollan cirrosis (56), llegando a
necesitar, en algunos casos, trasplante hepático (31,57,58). La teoría del
doble impacto es la más aceptada entre la comunidad científica para explicar
la individualidad en la respuesta y cómo, según avanza la enfermedad, se
potencia la predisposición del individuo a una progresión de EHGNA
(11,59,60) (Fig. 2). Esta teoría postula que un primer impacto provoca la
acumulación de grasa en el hígado y esta situación hace al hepatocito más
sensible a que un segundo impacto desarrolle una respuesta inflamatoria
conducente a esteatohepatitis (51,61). La investigación actual apunta a que
una combinación de agentes medioambientales, genéticos y metabólicos
provocan el establecimiento y el avance de la enfermedad (2). La resistencia
a la insulina se considera el factor fisiopatológico individual más importante
en el desarrollo de la esteatosis (62-64). De no adaptarse a él, el hepatocito
se vuelve disfuncional pudiendo producirse muerte celular por necrosis y
 apoptosis y el subsiguiente fallo hepático (59,60). Si se adapta, el
hepatocito preserva su viabilidad funcional pero se vuelve más vulnerable
ante aquellos estímulos que desencadenan una respuesta inflamatoria. De la
intensidad y duración en el tiempo de estos estímulos va a depender el
grado de la respuesta inflamatoria y de muerte celular (51). En este
segundo impacto pueden verse implicados factores autocrinos, paracrinos y
endocrinos capaces de desencadenar estrés oxidativo, peroxidación lipídica
(64), producción anormal de citocinas, o de inducir disfunción mitocondrial y
desórdenes en el metabolismo de ácidos grasos (60). La inflamación crónica
del tejido hepático puede provocar, además, un aumento de la
concentración de mediadores proinflamatorios, que activan de forma
paracrina la fibrogénesis en las células estrelladas (12,34).

 Patogenia
 El hecho de que la esteatosis hepática sea una situación reversible mientras
que la esteatohepatitis no lo sea (65) convierte a este tránsito en un punto
sin retorno para el progreso de la enfermedad. Es, por tanto, importante
conocer cuáles son los mecanismos implicados en la instauración del hígado
graso y cuáles son los procesos y agentes defensivos que se ven afectados
por la acumulación grasa que hacen al hepatocito vulnerable. Estudios
epidemiológicos revelan que entre el 30 y el 97% de los individuos con
EHGNA son obesos (49) y, viceversa, el 60-90% de los pacientes con
obesidad mórbida presentan alguna de las características histológicas de la
EHGNA (66). Un estudio encuentra que un 80% de los individuos obesos
presentan hígado graso, un 33% inflamación portal, un 24% fibrosis y un
3% cirrosis (16). En este trabajo se revisan las bases moleculares de la
EHGNA en la obesidad y, dada la escasez de estudios en pacientes, buena
parte del conocimiento procede de estudios en animales con obesidad, de
origen dietético o genético. En este último caso, los modelos más habituales
son los que presentan una disfunción del sistema hipotalámico regulador del
apetito, ya sea por deficiencia de la leptina (ratón ob/ob) o de su receptor
(rata fa/fa) (67,68). También se presentarán algunos resultados obtenidos
en nuestro laboratorio en la rata fa/fa, que además del fenotipo de obesidad
con una esteatosis hepática que no progresa espontáneamente a EHNA,
presenta varias de las manifestaciones clínicas asociadas, como la
resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y la colestasis (69-71).
 La resistencia periférica a la insulina en la base de la esteatosis
hepática asociada a la obesidad
 La resistencia a la insulina -un desajuste en la capacidad de la insulina para
regular el metabolismo de glucosa y lípidos- es un defecto temprano y
crucial asociado con la obesidad y la DMT2 (72-74), así como con otros
desórdenes del metabolismo (36-40). La etiología de la resistencia a la
insulina no se conoce completamente, pero está demostrado que hay una
fuerte asociación entre resistencia a la insulina y un excesivo acúmulo de
lípidos ectópico, fuera del tejido adiposo, particularmente en la musculatura
y en el hígado (73,75,76).
 En una situación postprandial, con una carga energética celular y glucemia
elevadas, domina la acción de la insulina. En el tejido adiposo, la insulina
frena la lipólisis de los triglicéridos almacenados al provocar la inactivación
de la lipasa sensible a hormonas (HSL) (77), aumenta la entrada de glucosa
y su oxidación glucolítica -que proporciona glicerol-3-fosfato, el esqueleto de
3 carbonos necesario para la síntesis del triglicérido-, activa a la lipoproteína
lipasa (LPL) (77) del endotelio vascular -que rompe los triglicéridos de los
quilomicrones (QM) y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
liberando los ácidos grasos que entran por difusión al adipocito-. En el
músculo esquelético y cardiaco, la insulina incrementa la entrada de glucosa
al hacerlo la expresión de los transportadores GLUT4 en la membrana
 plasmática (7), activándose también su oxidación mediante la glucólisis y su
almacenamiento en forma de glucógeno, al tiempo que se frenan la -
oxidación de ácidos grasos y la glucogenolisis. En esencia, la insulina es un
paradigma de hormona anabolizante en estos tejidos y, por diversas vías,
aumenta el contenido de grasa y la masa del tejido adiposo y el almacén de
glucosa y ácidos grasos en el tejido muscular, a costa de reducir la glucemia
y la lipemia postprandial. Por el contrario, ante una hipoglucemia, el
glucagón trata de contrarrestar la baja carga energética y revierte los
efectos anteriormente citados, poniendo en marcha los procesos que
movilizan las reservas energéticas al tiempo que promueve la utilización de
ácidos grasos por los tejidos en detrimento de la glucosa. El glucagón vía
proteína quinasa A (PKA) activa la HSL en el tejido adiposo (77), generando
cantidades significativas de glicerol, que será utilizado por el hígado para la
síntesis de glucosa, y de ácidos grasos libres (AGL), que servirán de
combustibles para la mayoría de tejidos. A nivel molecular, la baja carga
energética de las células activa al sensor energético por excelencia, la
proteína quinasa activada por AMP o AMPK (78), quien inactiva la
lipogénesis.
 La insulina actúa poniendo en marcha rutas de señalización específicas (Fig.
3). Su unión provoca la fosforilación cruzada en residuos de tirosina de las
cadenas del interior celular de su receptor que actúan como puntos de
anclaje para sustratos del receptor de la insulina tales como IRS-1 e IRS-2 o
para Grb-2. Desde las proteínas IRS, la señal se transmite a través de una
serie de moléculas ancladas a la membrana (como la fosfoinosítido-3-
quinasa PI3K) a una proteína quinasa que finalmente deja la membrana. La
Akt es la quinasa que se mueve a través de la célula para fosforilar dianas
que incluyen componentes que controlan el tráfico del receptor de glucosa
GLUT4 así como enzimas que regulan la síntesis de glucógeno y de proteínas
y otros procesos metabólicos. Desde Grb-2, la señal se transmite a través de
una serie de proteínas G de pequeño tamaño a la proteína quinasa activada
por mitógeno MAPK, que, actuando sobre factores de transcripción, media
procesos de proliferación y crecimiento celular (7).
 El tejido adiposo es una fuente importante de señales moleculares que van a
regular la acción de la insulina (49); a destacar el TNF- (12,49), la IL-6
(79), la resistina (80), los ácidos grasos (11), la leptina (81), la adiponectina
(81) y el inhibidor del activador del plasminógeno (80). Numerosas
evidencias señalan que el TNF-, la IL-6 en menor medida (82), es la
adipocitocina responsable del desarrollo de la resistencia a la insulina al
desajustar de alguna forma la fosforilación cruzada del receptor (12). Habida
cuenta de la elevada producción de TNF- en individuos obesos y que el
tejido adiposo visceral tiene una producción de TNF- mayor que el tejido
adiposo subdérmico (12), cabe esperar mayor resistencia a la insulina y
hepatoesteatosis en individuos con obesidad troncal (83). También se ha
encontrado en pacientes con EHGNA un polimorfismo en el promotor del
TNF- asociado con resistencia a la insulina (84-86) y una mayor cantidad
del transcrito de esta citocina en hígado y tejido adiposo (87).
 En la resistencia periférica a la insulina, la insulina no es capaz de revertir la
activación de HSL provocada por la hipoglucemia (88), liberándose AGL
desde el tejido adiposo al torrente sanguíneo de forma desregulada (7) (Fig.
3A). Concentraciones séricas elevadas de ácidos grasos y glicerol de origen
adiposo (12) se han observado en pacientes obesos en situación
postprandial (8) o con EHGNA (16,48). Los AGL bloquean la señal
intracelular de la insulina en el propio tejido adiposo (11), pero además
estimulan junto con la hiperglucemia la secreción de insulina por las células
 del páncreas (89) provocando hiperinsulinemia (7) y, si el páncreas se
agota, DMT2. Es frecuente que pacientes con DMT2 presenten elevados
 niveles séricos de AGL (16), resistencia a la insulina e hiperinsulinemia
causados por TNF- (12).
 Un nivel sérico de AGL elevado también puede afectar al metabolismo de
lípidos en otros tejidos (16), como por ejemplo, evitando la activación de la
LPL de músculo esquelético (16), lo que al impedir la metabolización de las
lipoproteínas ricas en triglicéridos -QM y VLDL-, aumenta su tiempo de
permanencia en la circulación y con ello los niveles de triglicéridos
asociados. La hipertrigliceridemia es uno de los factores más comúnmente
asociados a la resistencia periférica a la insulina y a EHGNA, que se puede
agravar si además aumenta la producción hepática de VLDL, como se ha
descrito en algunos casos (16).
 El metabolismo energético en el hígado y la resistencia hepática a la
insulina
 La insulina es lipogénica y antigluconeogénica en el hepatocito. En una
situación fisiológica, la insulina aumenta la entrada de glucosa, al activar su
fosforilación a glucosa 6-fosfato, y su uso en el hepatocito, derivándola a la
formación de glucógeno, primero, y a la oxidación por la glucólisis y la ruta
de las pentosas fosfato, después (90). De esta manera la glucosa
proporciona el acetil-CoA y el NADPH necesarios para la síntesis de novo de
los ácidos grasos (91) (Fig. 4). A ello se une una activación transcripcional
(92) mediada por el SREBP-1c (93,94) de ciertos genes lipogénicos, ya que
enzimas como la ATP-citrato liasa, la acetil-CoA carboxilasa, la ácido graso
sintasa y las elongasas y estearil-CoA desaturasas implicadas en esta vía
biosintética están regulados por este factor de transcripción (95,96). Por
tanto, los hepatocitos presentarán concentraciones elevadas de los
intermediarios lipogénicos, que a su vez frenarán coordinadamente la
lipólisis, la -oxidación, la glucogenolisis y la gluconeogénesis, entre otras
rutas. Por citar un caso, el malonil-CoA -el primer metabolito producido en la
lipogénesis- frena la entrada de los ácidos grasos a la matriz mitocondrial
para su oxidación actuando sobre la proteína que los transporta, la carnitina
palmitiltransferasa II (CPT-II).
 En un individuo obeso con resistencia periférica a la insulina es de esperar
una elevada concentración de AGL en el hepatocito (97), al encontrarse
inducidas las tres principales fuentes de ácidos grasos, la dieta, el tejido
adiposo y la síntesis de novo hepática (Fig. 4). Además de una activa
lipogénesis y entrada de los AGL procedentes del tejido adiposo, es superior
la entrada de los ácidos grasos que se generan en los sinusoides hepáticos
por la acción de la lipasa hepática (HL) sobre los TG de remanentes de
quilomicrones e IDL (98). La HL es un equivalente hepático a la LPL que se
activa de forma crónica por una hiperinsulinemia (99,100). Como la
acumulación de AGL es citotóxica, los hepatocitos los procesan
incorporándolos en lípidos complejos y oxidándolos en mitocondrias y
peroxisomas (-oxidación) y en el retículo endoplasmático (-oxidación)
(101,102). En ausencia de resistencia hepática a la insulina, la principal vía
oxidativa de ácidos grasos (3), la mitocondrial, estará bloqueada -por el
malonil-CoA- y habrá un flujo elevado de ácidos grasos hacia su
incorporación en triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos. El destino
de los lípidos complejos es específico del tipo celular en cuestión. En los
hepatocitos, o bien se empaquetan en VLDL si la célula dispone de
apolipoproteína B100 (apoB100) suficiente y se secretan al torrente
sanguíneo; o se almacenan en el citoplasma celular en forma de vacuolas
lipídicas, en donde sufren continuos ciclos de hidrólisis y resíntesis; o en el
caso de los fosfolípidos, se secretan en la bilis junto con los ácidos biliares
formados a partir de colesterol. En esencia, la esteatosis hepática se genera
siempre que la formación de triglicéridos supere a su tasa de recambio y
secreción en VLDL, lo cual no excluye que todos los procesos operen a
ritmos frenéticos.
 El ensamblaje de las VLDL tiene lugar en la ruta secretora del hepatocito. La
apoB100 es la proteína estructural obligada y su síntesis es constitutiva
(103); de modo que a medida que el polipéptido se sintetiza se trasloca al
lumen del retículo endoplasmático (RE), secretándose solo la apoB100 que
se lipida en grado suficiente (104). La MTP, proteína trasferidora de
triglicéridos microsomal, es esencial para la formación de la lipoproteína al
ser responsable de la adición progresiva de triglicéridos, fosfolípidos y
ésteres de colesterol a la partícula naciente (105,106). El hígado secreta,
por tanto, un espectro de partículas de VLDL con un grado de maduración,
tamaño y contenido en triglicéridos muy variable. La producción de VLDL
está regulada principalmente a nivel postraduccional mediante mecanismos
que implican a la ubiquitina y al proteasoma, de modo que se degrada la
apoB100 que no recluta un mínimo de lípidos. Se admite hoy día, que si la
disponibilidad de lípido intracelular es elevada, aumenta la probabilidad de
que una elevada proporción de apoB100 pueda alcanzar una forma de
partícula competente para su secreción (107). A pesar de ello, sin embargo,
y siendo la insulina una hormona lipogénica, su papel en la regulación de la
producción de VLDL es controvertido. Se ha descrito que concentraciones
elevadas de insulina promueven la degradación de apoB y una menor
secreción de VLDL en cultivos primarios de hepatocitos humanos y murinos
(108). En esta línea, también se ha registrado una menor secreción de
VLDL-apoB100 en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (52). Sin
embargo, otros estudios relacionan hiperinsulinemia y resistencia a la
insulina con un aumento en la síntesis y secreción de apoB100 (109,110). La
medida en nuestro laboratorio de la producción de VLDL in vivo en ratas
fa/fa con hepatoesteatosis corrobora esta última situación. Puede ayudar a
conciliar esta aparente discrepancia recientes hallazgos que demuestran que
el estrés del RE puede causar esteatosis y resistencia hepática a la insulina y
que, recíprocamente, la esteatosis puede causar estrés del RE, cuyos efectos
sobre la secreción de triglicéridos son opuestos según su grado (111). La
exposición prolongada a oleato, sea del hígado o de células hepáticas McA-
RH7777, produce estrés de RE y esteatosis; pero mientras que dosis bajas
incrementan la secreción de apoB100, dosis elevadas la reducen al
promover la proteo-lisis de la apoB100 como parte de la respuesta al
excesivo estrés del RE inducido por el lípido, exacerbando aún más la
esteatosis al limitar la secreción de triglicéridos. En el estrés de RE se ven
implicados mecanismos de proteolisis dependientes e independientes del
proteasoma (111).
 Existen evidencias que apuntan a una resistencia hepática a la insulina en
ciertas fases de una EHGNA, coexistiendo activa gluconeogénesis, -
oxidación de ácidos grasos y menor coeficiente respiratorio con niveles altos
de insulina. Las adipocitocinas, los AGL y la hiperglucemia, además del
mencionado estrés de RE, pueden contribuir al desarrollo de dicha
resistencia hepática a insulina, al modular la respuesta a la insulina, el
metabolismo de lípidos o la respuesta inflamatoria e inmune en el hígado
(112-114). Al igual que en el tejido adiposo (93), el TNF- es capaz de
alterar la señalización intracelular de la insulina en el hígado y el perfil de
expresión de otras citocinas que también distorsionan la señal de la
hormona en el hepatocito (112,115). Los principales AGL en pacientes con
EHNA son el palmítico (C16:0) y el oleico (C18:1) (116,117). Mientras que
el segundo promueve la esteatosis, el palmítico, al igual que otros ácidos
grasos saturados, favorece la lipoapoptosis del hepatocito mediada por JNK
(Jun N-terminal kinase). Los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) pueden
provocar resistencia hepática a la insulina directa e indirectamente.
Indirectamente, al modificar la composición y fluidez de las membranas
plasmática y mitocondrial y, en consecuencia, la actividad de los receptores,
el reclutamiento de proteínas asociadas y su sensibilidad a los reguladores
 (93,118). En este sentido, se han descrito modificaciones en la CPT vía
AMPK (119), que la hacen resistente a los efectos inhibidores del malonil-
CoA. Los PUFA también inhiben la actividad y expresión del SREBP-1c
hepático (120) y compiten con la insulina por el control de la expresión de
genes del metabolismo de glucosa y de la síntesis de novo de ácidos grasos
(118). Los ácidos grasos saturados y monoinsaturados, en cambio, no
parecen actuar sobre SREBP-1c ni ejercer efecto alguno sobre la expresión
de genes lipogénicos (121). Sin embargo, incluso en condiciones de
resistencia hepática a la insulina severa, este factor de transcripción, que se
activa por proteolisis inducida por deficiencia de esteroles, se mantiene
activo, haciendo que siga funcionando la síntesis de novo de ácidos grasos,
con una contribución de hasta el 50% del total del triglicérido en modelos
animales (32).
 Como modelo de obesidad con esteatosis que no progresa espontáneamente
a esteatohepatitis, la rata fa/fa no presenta niveles séricos apreciables de
TNF- y, en contra de lo registrado en pacientes, es elevada la
concentración de adiponectina, una hormona con efectos antiinflamatorios
que mejora la sensibilidad del hígado a la insulina (122). Cabría esperar, por
tanto, una respuesta normal del hígado a los elevados niveles de insulina
circulante. Sin embargo, el análisis trascriptómico en hepatocitos aislados
(Tabla I) revela una sobreexpresión de genes implicados en la oxidación de
ácidos grasos como la acil-CoA oxidasa peroxisomal, la acetil-CoA
aciltransferasa, la enoil-CoA hidratasa, numerosos componentes de la
cadena respiratoria y de la proteína desacoplante 2 (UCP-2), sugiriendo un
cierto grado de resistencia hepática a la insulina y la puesta en marcha de
mecanismos compensatorios. Estos animales, con una notable
hiperinsulinemia y niveles elevados de AGL séricos (123), sobreexpresión de
genes del programa lipogénico y de genes formadores de lípidos complejos,
tienen una exacerbada secreción de VLDL ricas en triglicéridos, reflejo de un
estrés de RE moderado (111). Sus hepatocitos, con mayor expresión de la
ácido graso translocasa CD36 en la membrana basolateral, es previsible que
tengan una mayor entrada de ácidos grasos al citoplasma celular. El análisis
transcriptómico, estadístico, y funcional de este modelo pone de manifiesto
dos evidencias: a) que la esteatosis hepatocitaria se produce porque la
entrada y síntesis endógena de AGL y lípidos complejos supera a la también
incrementada capacidad del hepatocito para su manejo y secreción en forma
de VLDL; y b) que en una esteatosis establecida hay alteración no sólo de
procesos biológicos implicados en el metabolismo energético -todos
activados-, sino de inmunidad y defensa -coagulación, destoxificación y
respuesta al estrés, todos reprimidos-. También hay que destacar la paralela
activación del ciclo celular, el metabolismo de ácidos nucleicos y de la
transcripción y su regulación, mientras que se reduce la remodelación de la
cromatina, sugiriendo qué factores epigenéticos también pueden tener un
papel en la etiopatogenia de la esteatosis.
 Al filo de la esteatohepatitis: una combinación de disfunción
mitocondrial y estrés oxidativo
 En un hepatocito con los procesos de oxidación activados, la -oxidación
mitocondrial es la principal ruta de oxidación de ácidos grasos (3). Los
coenzimas reducidos FADH2 y NADH, generados en el propio proceso y en la
oxidación del acetil-CoA mediante el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TAC),
donan sus electrones a la cadena respiratoria, produciéndose ATP por la
fosforilación del ADP mediada por la ATP sintasa (Fo y F1) propulsada por el
retorno a la matriz de los protones que los complejos respiratorios habían
bombeado al espacio intermembranal (Fig. 5). Sin embargo, las
mitocondrias son también la principal fuente de especies reactivas del
oxígeno (ROS) (32). Es inevitable que un pequeño porcentaje de electrones
reaccione directamente con el oxígeno molecular para dar aniones
 superóxido (O2-), H2O2 y otros productos de ellos derivados, que se incluyen
bajo el término ROS (Fig. 5). Los ROS producidos en este y otros procesos
son neutralizados por sistemas enzimáticos, sobresaliendo la superóxido
dismutasa, la catalasa y la glutatión peroxidasa, y por defensas celulares
vitamínicas, principalmente, la vitamina E y la C. En pacientes con EHNA se
ha encontrado disfunción mitocondrial, anomalías ultraestructurales (11,64),
actividad reducida de los complejos de la cadena respiratoria (5,32),
fosforilación oxidativa deficiente, una menor capacidad para sintetizar ATP,
un descenso en la concentración de ATP intracelular (124) -lo que
compromete la respuesta de la célula ante cualquier tipo de daño celular
(34)- y daño en el DNA mitocondrial (7). Las anomalías ultraestructurales no
se han observado en pacientes con esteatosis simple (7). De forma
simplista, se puede considerar que las causas de una menor capacidad de
producir ATP son dos: a) la interrupción o bloqueo de la cadena respiratoria
en cualquier punto, lo que provoca una reducción en el transporte de
electrones de todos los complejos anteriores, que se verán forzados a donar
los electrones a la molécula de oxígeno; y b) la disipación del gradiente de
protones a ambos lados de la membrana mitocondrial interna que impulsa a
la ATP sintasa. Al igual que otros tipos celulares, los hepatocitos pueden
desarrollar mecanismos adaptativos para mantener un flujo de electrones
similar al de un tejido normal. Unos mecanismos implican el aumento del
tamaño de las mitocondrias y de las crestas mitocondriales, lo que conlleva
un aumento en la síntesis de las proteínas de los complejos respiratorios y
en la disponibilidad de la coenzima Q, mientras que otros implican la
activación del proceso de biogénesis mitocondrial (124).
 En un hepatocito esteatótico con mitocondrias disfuncionales, una parte
sustancial de los ácidos grasos se procesarán por los sistemas oxidativos
peroxisomal y microsomal. Los peroxisomas realizan varios ciclos de la -
oxidación para acortar (Fig. 4) la longitud de ácidos grasos de cadena larga
y muy larga, ácidos dicarboxílicos de cadena larga, eicosanoides y ésteres
de CoA de intermediarios de los ácidos biliares, produciendo acetil-CoA y
H2O2 (101,102,125). La oxidación microsomal está controlada por el sistema
de citocromos P450, más concretamente por CYP2E1 y miembros de la
familia de los CYP4A (126). En la acción de estos citocromos también se
reduce el oxígeno molecular (12) produciendo ROS (127). CYP2E1 parece
ser la principal fuente microsomal de H2O2 y de peroxidación lipídica (126) y,
además, presenta mayor expresión y/o actividad en individuos obesos, con
grasa central, con DMT2 o hiperlipidémicos (126), en situaciones de
resistencia a la insulina y también en pacientes y modelos animales de EHNA
(2); todas ellas situaciones en las que coexiste estrés oxidativo y daño
mitocondrial. Además, CYP2E1 muestra una mayor expresión en la zona 3 o
perivenosa del acino hepático, que es la zona con mayor daño hepatocelular
en la esteatohepatitis (126). Existen indicios que señalan a una
complementariedad y/o redundancia en la función de CYP2E1 y CYP4A en la
oxidación de lípidos, ya que en ratas fa/fa y ratones ob/ob se observa un
descenso en la expresión de CYP2E1 y un aumento de CYP4A compensatorio
(126).
 Inherente a la activación de los sistemas celulares para la oxidación de
ácidos grasos es, por tanto, la producción de ROS. También la oxidación
masiva de glucosa que acontece en la diabetes mellitus es una fuente
importante de ROS. Se trata de sustancias de vida media corta, que ejercen
un efecto local (32), pero que pueden provocar una situación de estrés
oxidativo en la célula si los sistemas defensivos celulares no los
contrarrestan adecuadamente. Se ha descrito daño oxidativo causado por
ROS en pacientes con esteatosis, EHNA o esteatohepatitis alcohólica y en
modelos animales de EHNA (126). Los ROS pueden provocar una multitud
de efectos, como son el aumento de la síntesis de TNF- -que, a su vez,
 puede causar resistencia a la insulina, necrosis y apoptosis-, el agotamiento
de sustancias antioxidantes naturales y de ATP y NAD +, daño al DNA,
alteración de la estabilidad de proteínas, distorsión de membranas y
secreción de citocinas proinflamatorias (32).
 Un efecto de ROS importante es la peroxidación de lípidos (124), que se
evidencia sobre todo en PUFA. La peroxidación lipídica genera como
productos finales aldehídos reactivos (12), compuestos de vida media
superior a la de ROS que tienen facilidad para difundir a través de las
membranas celulares, pudiendo alcanzar dianas extracelulares y extender al
tejido los efectos del daño oxidativo. La peroxidación lipídica parece
desempeñar un papel crucial en el daño hepatocelular que ocurre en la
EHNA (11). Existe una fuerte asociación entre la severidad de la esteatosis y
el riesgo de desarrollo de EHNA (60) correlacionada con el grado de
peroxidación lipídica. El hecho no es sorprendente, la gran cantidad de
lípidos almacenados en un hepatocito esteatótico, además de ser una fuente
de ROS a través de los sistemas oxidativos, son un sustrato idóneo para la
generación de aldehídos reactivos (12). Estos productos tienen capacidad
para bloquear la síntesis de nucleótidos y proteínas y aumentar el factor de
crecimieno tumoral 1, que promueve la formación de cuerpos de Mallory
(124). Además, resultan ser potentes quimioatrayentes de células
inflamatorias y activadores de células estrelladas (2), pudiendo perpetuar la
respuesta inflamatoria al activar la secreción de citocinas proinflamatorias y
quimiocinas (12) y de moléculas de adhesión como ICAM-I, E-selectina y P-
selectina (2). Todos estos fenómenos pueden producir muerte celular por
apoptosis y necrosis, inflamación y fibrosis, todas ellas huellas histológicas
de EHNA. El conjunto de evidencias es tal que se percibe indiscutible la
afirmación que el daño oxidativo masivo causado por aldehídos reactivos
está en la base del tránsito a esteatohepatitis. El mecanismo por el cual el
estrés oxidativo genera daño celular parece ser la activación crónica de NF-
B, que también es activado por factores de crecimiento, óxido nítrico y
ciertas citocinas.
 Esta situación va a entrar, además, en un ciclo autoperpetuante en el que
difícilmente se puede encontrar un resquicio para la mejora. En la
mitocondria, los aldehídos reactivos pueden interactuar con fosfolípidos de la
membrana, con proteínas como el transportador de nucleótidos de adenina
ANT (124) -que exporta el ATP recién sintetizado-, y con los complejos de la
cadena respiratoria a los que cambian sus propiedades, comprometiendo el
transporte de electrones y el bombeo de protones al espacio intermembranal
(Fig. 5). Una consecuencia del bloqueo de la -oxidación mitocondrial es el
procesamiento de una proporción superior de ácidos grasos en los
microsomas, cuyos productos, los ácidos dicarboxílicos, agravan el daño
mitocondrial (32). La incorporación de protones a la matriz mitocondrial
promovida por los propios ácidos grasos y por el exceso de ROS y de UCP-2
puentea a la ATP sintasa, decayendo la fuerza impulsora que promueve la
síntesis de ATP y, por tanto, tanto su síntesis como su posterior exportación
vía ANT, se ven comprometidas. Un transporte de electrones defectuoso
exacerba la producción de ROS que va a incentivar la peroxidación lipídica y
la disfunción mitocondrial. La paradoja en el metabolismo orgánico de un
individuo diabético se reproduce en la mitocondria dañada por ROS. La
eficiencia energética, y el cociente respiratorio, que se obtiene de la
oxidación mitocondrial de los abundantes nutrientes es baja y el hepatocito
percibe de continuo señales de hambre que llegan a saturar el sistema.
 Para no incurrir en un estrés oxidativo, la célula debe compensar la
producción de agentes oxidantes con una mayor expresión de genes
implicados en la defensa antioxidante, aumentando los niveles de glutatión
reducido debido a la mayor actividad -glutamilcisteína sintetasa y a la
sobreexpresión de glutatión S-transferasa y catalasa (126). Las defensas
 vitamínicas pueden llegar a deplecionarse. En una situación de estrés
oxidativo crónico, como en el hígado graso y otras condiciones asociadas a
EHGNA, se han encontrado niveles reducidos de antioxidantes vitamínicos
como el -tocoferol y el -caroteno debido al agotamiento de los mismos
(12). Las lipoproteínas juegan un papel crítico en la distribución de
vitaminas antioxidantes entre tejidos. En el caso de los hepatocitos de la
rata fa/fa, se ha encontrado reprimida la expresión de numerosos genes
implicados en la destoxificación y la respuesta al estrés, incluyendo los de la
catalasa, sulfotransferasas, carboxilesterasas, glutamina sintasa -elimina el
amonio- y una gran variedad de miembros de la familia de los citocromos
P450 con actividad monooxigenasa. En esta situación, aunque no hay daño
celular aparente ni respuesta inmune en el tejido, cualquier estímulo, como
el cambio a una dieta rica en grasa (128), actúa como un segundo impacto
desencadenando la esteatohepatitis.
 Otros factores, como endotoxinas, isquemia-reperfusión, tratamiento agudo
con etanol o el hierro potencian la situación de estrés oxidativo. Un 40% de
los pacientes con EHGNA presentan un leve depósito de hierro en las células,
un metal que cataliza la formación de ROS, además de activar las células de
Kupffer y la producción de NF-B, por lo que pacientes con mayor cantidad
de hierro intracelular tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrosis (12). Por
su parte, el etanol provoca el aumento de ROS de dos formas, como
resultado de su metabolismo aumenta la proporción NADH:NAD + y con ello
el paso de Fe3+ a Fe2+, que a su vez provoca la formación directa e indirecta
de ROS, al activar a CYP2E1. Existen formas secundarias de EHNA
producidas por fármacos, bypass yeyunoileal o nutrición parenteral total, en
los que la esteatohepatitis es más severa y presenta implicaciones clínicas
más graves (124). La tabla II recoge algunas de las causas más importantes
de desarrollo de EHNA y los principales factores que contribuyen al avance
de la enfermedad (34). Todo parece indicar que se trata de una combinación
multifactorial, con la generación de especies de oxígeno reactivas y
productos de peroxidación lipídica en su eje central. Sin embargo, la
variabilidad entre individuos en el desarrollo de EHGNA hace sospechar de la
existencia de factores genéticos, como ciertos polimorfismos descritos
CYP2E1 y TNF- (2), epigenéticos y/o ambientales que predisponen al
individuo para el desarrollo de la enfermedad.
 
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 Dirección para correspondencia:
X. Buqué.
Departamento de Fisiología.
Facultad de Medicina y Odontología.
Universidad del País Vasco.
Sarriena, s/n.
48940 Leioa, Bilbao
 Recibido: 13-06-08.
Aceptado: 13-06-08.