»dificarea ca atare un sistem, nifestd apoi a faza face NOTIUNI DE BIOFARMACIE GENERALA 2.1, BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR 2.1.1, ASPECTE GENERALE 2.1.1.1. Defini ale biodisponi Wagner J. G. [275], fondatorul Biofarmaciei, a definit biodisponibilitatea (Bd) a fiind un parametru farmaceutic specific fiecarui medicament, parametru ce poate fi exprimat prin.doua variable: =) cantitatea de substantia absorbita in circulatia sistemica gi viteza cu care substanta activa este eliberata i absorbitd. Definitia O.M.S. (Organizajia Mondiala a Sanatatii): biodisponibilitatea este cantitatea de substanfa activa absorbabila (potential), Definitia F.D.A. (Food and Drug Administration): biodisponibilitatea este cantitatea de substanta activa eliberati, absorbita si care ajunge la locul de aefiune, ‘manifestindu-si efectul terapeutic. Definitia A.P.A. (American Pharmaceutical Association): biodisponibil este cantitatea de substanfa activa absorbitd si nemodificatd In sinteza, biodisponibilitatea (disponibilitatea biologica) exprima cantitatea de substantd activi, precum si viteza cu care aceasta este cedaté de medicament, este ab sorbitd in organism, ajunge la locul de actiune gi isi manifesta efectul biologi {i eliberata dintr-o forma farmaceutica si 2.1.1.2. Bioechivalenta medicamentelor 2.1.1.2.1. Postulatul bioechivalentei Multe decenii, prescrierea medicamentelor si eliberarea lor s-au facut conform postulatului echivalentei. Postulatul echivalentei prevedea ci doza indicat pe medicamentului este si dova absorbitd de organism. Observatile Facute de-a lungul ultimilor 30 de ani, observatii care sau dovedit a fi semnificative statistic, au semnalat aparitia unor insuccese terapeutice din cauza subdovarilor sau a unor accidente datorate supradozirilor, ca urmare a utilizirii unui snedicament, in a0 (doze gi ritm de administrare), diferind: fie indivizi 27ta care este administra, fe formularea preparatului sau tehnologia de preparare, fie rnumai sarjele. Aceste observafii au infirmat postulatul echivalentei. “ost introdus postulatul bioechivalentei, care stabileste ci doza indicat pe cetichera nu este egald cu doza absorbit’ si care este fondat pe un nou parametra far- maceutic al formei farmaceutice, si anume biodisponibilitatea, ‘Conform postulatului bioechivalentei, pot fi considerate bioechivalente numa! preparatele cu aceeasi biodisponibilitate. 2.1.1.2.2. Tipurile de echivalenta Sunt: chimici, farmaceuticd, farmacologicd, teapeutica, biologic’ (bioechivalent) Echivalenja chimicd: echivalenjsntre medicamente care contin aceeasi suP- stantd activa, in aceeasi doz, dar in forme farmaceutice diferite. ape sa aralenta farmaceutica: echivalenfa intre medicamente cu aceeasi substanis activ neveasl do78, acelagi tip de forma farmaceutica, dar cu substante auxiliare Giferite sau/si tehnologie diferita eee FE pivalenfa farmacologicd: echivalenta intre medicamente cu acelasi efec farmacologic, chiar daca substanta activ§ diferd, cu conditia ca ambele structs! carr sbelizeze in organism la acceasi structur8 chimicd activa (ex-: promedica mentele sau ,prodrogurile” Echivalenfa terapeuticd: echivalenta intre medicamente cu aceeasi eficacitt terapeuticd. 1a acclasi individ, in acelasi_dozaj, indiferent dack medicamentt prerinté numai echivalentt chimica,farmaceutica sau farmacologic ‘Echivalenta biologicd (bioechivalenta): echivalents chimicd si farmaceutic: plus biodisponibilitate identicd intre cele dous preparate, Bivechivalente sunt considerate dowd preparate farmaceutice cu substan active eehivalente chimic care, administrate la acelas individ, in aceeast posolost realizeaza concentratii plasmatice si tisulare echivalente in timp ‘ractic, doul produse farmaceutice cu substant medicamentoasa identica s¥ considerate bivechivalente (deci inlocuibie la bolnav, fr rise), dacd biodispor bilitatea lor este diferita nesemnificativ (< 5%). iodisponibilitatii pentru farmacoterapie 2A. . Importanta, 2.1.1.3.1. Consecingele farmacoterapeutice ale modificarit biodisponibilizai in cursul unui tratament sau ale unei bioinechivalen ‘a preparatelor farmaceutice administrate Consecinjele sunt de ordin terapeitc: modificarea efectului in privinta PE metrilor acestuia (latenja, durata si intensitatea efectului) ‘Dar pot fi chiar gi consecinge toxicologice: efecte adverse, intoxical fn administrarea unei singure doze, daca scade viteza de absorbtie s afectae ‘mai ales efectele medicamentelor simptomatice (ex: analgez spasmolitice, hipnotice), medicamente cu debut rapid. 28a administrarea se face in doze repetate si, prin modificarea biodisponibi- scade cantitatea absorbita si deci scade concentratia sanguina, la starea de bru, este afectat efectul terapeutic al medicamentelor administrate cronic (ex. sechipertensive, antidiabetice etc). a vitezei de absorbtie, este posibil si apard si efecte adverse and mai mult timp la locul de administrare (ex. medicamentele ri Siotice cu spectru larg de actiune, ca tetraciclina). Exemple de medicamente la care se inregistreaz3 diferente semnificative in seccisponibilitate, intre diferitele produse farmaceutice: digoxina, acid acetil-sali aciclina, cloramfenicol Din punct de vedere clinic, variatiile de biodisponibilitate pot fi semnificative substanfe medicamentoase care au un indice terapeutic de siguranta mic se absorb limitat (ex.: digoxina, fenitoina), Consecine grave ale bioinechivalenjei produselor farmaceutice in timpul unui si chiar epidemie de intoxicafii au fost semnalate (Australia si Suedia), la $e grouse cu fenitoin’, la care biodisponibilitatea variazd si cu forma de eristalizare a oe 2. Reguli privind substituirea medicamentelor macistul poate si inlocuiascd un medicament cu altul, cu conditia ca in anumite cazuri: substante active cu indici ci mici, medicamentele se adreseaz unor maladii cu mortalitate mare (ex. ase, cardiotonice, antidiabetice), substanfe cu particularitati deosebite de Gemococinetica, medicamente retard. 2.1.2. TIPURIL SIMODALI E DE BIODISPONIBILITATE, ATILE DE DETERMINARE Fi See mminarea biodisponibiitati se bazeara pe crteriile emacocinetic tic: se evalueaza concentratia substantelor active in lichi: mului (singe, urind, saliva, bili, Lewr.), la diferite male de timp de la administrare. Gxseriul farmacoterapeutic: se determina efectul farmacodi administrare EaseazA pe grafic curbs variatiei concentratiei sanguine in functie de timp (v. fig. 2.1); = urba variatiei efectelor in functie de timp. Daca se fac ambele determina, se inscrie pe grafic curba efectelor in functie mic, la diferiti poumcen sanguin’. 29Timp Fig. 2.1. Curba variatiei concentrajilor plasmatice in timp, dupa ‘administrare extravasculara (grafic numeric); )ilitatea absolut sponibilitatea absolut corespunde cantititii de substant activa Tocul de actiune, in biofaza. © Brac determinirile in biofaza sunt dificil de efectuat, biodisponibilitatea ab- se determina in plasma, la nivelul circulatiei generale, arteriala sau venoasd EE consecinta, biodisponibilitatea absolutd corespunde fractiunii de substanta jorma farmaceuticd de solutie apoasé, care dup’ administrare ajunge in enerala. intraarteriala ‘este calea de referintd absoluta, cu. biodisponibilitate fatrucat substanta activa fiind introdusi direct in sAngele circulatiei ale, etapa absorbtiei si primul pasaj (intestinal, hepatic si pulmonar) 2 intraarterialé fiind 0 cale de administrare foarte rar utilizatl in drept referinta aod obisnuit, calea intravenoasi este lua eisponibilitatea absoluta se determina cAnd se cerceteaz biodisponibili Substante active noi. Se compara biodisponibilitatea acestei substante, in solutie apoasi pe diferite cai, cu biodisponibilitatea pe cale sau intraarteriald (considerate ci de referint&). Testarile se efectueazi jelact individ.2.1.2.1.1. Estimarea global a biodisponibilitafii absolute Biodisponibilitatea absoluta global este calculata dupa formula: unde: F= fractia de substanta activa absorbiti per 05, aria de sub curba intravenos; intraarterial ¥ Dac& nu se poate utiliza aceeasi doz’ pe ambele ci si daca farmacocinetica substanfei active este linear’, atunci formula se poate corecta cu dozele = administrate, astfel: 7 ASCPO. Di unde D = doza 5 ASCiy. * Dpa. 7 ‘Acest raport trebuie s& fie edt mai aproape de 1. Se admit variajii intre{0,75 gi 1 i Exemple Sass ~ Medicamente cu biodisponibilitate absoluta foarte maréX90 — 100%) per os: litiu (antidepresiv), diazepam (tranchilizant), fenobarbital si fenitoina (antiepilep- tice), clonidina (antihipertensiv), sulfametoxazol (sulfamida antimicrobiana), tri s ‘metoprim (chimioterapie antimicrobian), warfarina (anticoagulant), digitoxind = (cardiotonic) (tabelul 2.1). a Pe ~ Medicamente cu biodisponibilitate absolutd(redusB (25. — 50%) administrate % per os: nifedipin si propranolol (antihipertensive), verapamil (antiaritmic), a rneostigmina (colinergic), oxacilina (antibiotic), morfind (analgezic). ' Tabelul 2.1 | Medicamente cu biodisponibilitate absolut, per os, foarte mare (F > 90%) 3 Pea Casa chimicd K%) 1 2 3 e Amoxicilin Penieilin Bzi0 = : Cabana Cefaoapora m5 “s Clordiazepoxid ‘Benzodiazepin’ tranchilizanti 100 ‘ casera | besten =| | es Clonidina Imidazol antihipertensiv 100 : Ff : Diazepam ‘Benvodiazepind wancilizants 200 i Bee Digitoxina Glicozizi cardiotonici | $90 : Bic. Indometacin ‘Acid carborilic heterocictis (AINS) %Cation dimoreglator |Mewonidazol [5 nitoimidazol antiparaitar 28 FReaobarbital [Barbituric anticonvulsiv 100#11 (Eastin idanioing antepileptics 9847, [Acid salieiie ‘Salicilat antinflamacor 100) ‘'Salfametoxazol | Sulfamida sistemic& antimicrobiand, semiretard 100 Saifizoxazol [Sulfamida sistemica antimicrobiand, cueliminare rapida | 96 14 “Tesilna | [Metixanind antastmatica 9648 > Totbutamia [Sulfamida hipoticemiana 93210 im [Diaminopirimidind antimicrobiand 100 valproic In dipropil acetic acid antiepileptic 100 rarfaind [Cumaring anticoagulants 100 Misurile luate cnd biodisponibilitatea absolut este sub 75% (F < 0,75) sunt: legerea altor cdi; de ex.: nitroglicerina si —administrarea pe acea cale, dar cu o doz ridicatd, suficienta pentru igerea_concentratiei sanguine eficiente terapeutic; de ex.: propranolol, “efedipin, oxacilina, neostigmina. In cazurile in care F < 0.75 indica o biodisponibilitate deficitard pentru acea 2.1.2.1.2. Estimarea detaliaté a biodisponibilitatii absolute Valoarea biodisponibilitatii absolute este determinata de doua procese: ~ absorbtia, exprimata prin coeficientul de absorbtie (f), = primul pasaj, exprimat prin coeficientul de extractie (E). Primul pasaj determina: — fractiunea de substanta activa extras la nivelul primului pasaj. de cdtre un (imtestin, ficat, plimani), epuraté prin metabolizare si sustrasa circulatiei le, exprimati prin coeficientul de extractie al organului (E); ~ fractiunea de substanta activa ce scapa epurdrii, rimandnd nemetabolizata (F), Considerdnd doza administrata unitara D = 1, atunci F = 1 - E. Rezulta urmatoarea relatie ce exprima biodisponibilitatea absoluta: Faf-F=fl-2.1.2.1.3. Efectul primului pasaj (E) Primul pasaj reprezintd procesul prin care substanta activa suferai o epurare (meta- bolizare), intre momentul administra si timpul la care ajunge in circulatia general Efectul primului pasaj este reprezentat de pierderea de substanfi activa prin ‘metabolizare la njvelul c&ii de administrare si diminuarea concentrafiei sanguine circulante si deci a efectului terapeutic. Efectul primului pasaj se exprima prin coeficientul de extractie al organului care extrage substanfa activa si o metabolizeazi (E). Nivelele primului pasaj: intestinal (1), — hepatic (H), ~ pulmonar (P), Exemple de medicament ce sufert un puternic efect al primului pasaj si nu pot fi administrate per os: hormoni. polipeptidiei (insulina, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteron, progesteron), anestezice locale (procaina, lidocaina). 2.1.2.1.3.1. Evaluarea primului pasaj, in studiu clinic, se efectueaza prin determinarea concentratiilor sanguine gi a ariilor de sub curbi (ASC), pentru diferite c&i de administrare, comparativ cu calea intraarteriali sau calea intravenoasi, la acelasi individ si cu aceeasi dozi. Calea intraarteriald (i.a.) reprezintd calea de administrare de refering absolutt pentru determinarea efectului primului pasaj intrucdt, pe aceastl cale, substanfa activa este introdusi direct in circulatia generala areriala si nu suferd nici un prim pasaj Calea intraarteriald insa este 0 cale de administrare foarte rar utilizat& in clinic. Calea intravenoasa (i.v.) impune primul pasaj pulmonar. {in experiment clinic se determina efectul global al primului pasaj, de exemplu pentru calea per os: = suma E; + Ey cnd calea de referinta este calea ivv.; ~suma E;+ y+ Ep, cfd calea de refering este calea ia. Formula de calcul, pentru calea per os (p.o.): E 1.3.2. Evaluarea primului pasaj, in experiment animal. in experiment animal, se poate determina detaliat efectul primului pasaj Coeficientul de extractie intestinal: E, = 1 - 48&B2. ASCY.p. ASCep. Coeficientul de extractie hepatic: E; a ise ASCix. ASCix. Coeficient ulmonar: E; ; ul de extractie pi eee unde c&ile de administrare sunt: P.0. = per os, v.p.= ven8 ports, iv. = intravencs. ia. =ieresnerial. 34 fn genera totala, ac molecule! Forr unde: AS rad AS Prin ‘urma pos fn valoare Meé ministrate biotice ar Bio ajunge it Sex apoasa i biodispc Eve tice dife medicar exprima For unde: A A Da Va pendent evaluan cd este deoarecare (meta- eral, stiva prin sanguine organului saj si nu hormoni veaina). 2228 prin pentru “ calea absolut a activa ™ pasaj. exemphu veriment pre nam Rca i eh NEE RRR: ae AENEAN 38 RC a ENN 2.12.14, Coeficientul de absorbtie (P)_- Determinarea este posibild prin utilizarea moleculelor marcate si se efectuea7 in general in experiment animal. Se masoara in singe sau plasma radioactivitatea totali, aceasta corespunzind, deci, atét moleculelor de medicament, cat si moleculelor de metaboliti ai medicamentetor. ICR’ po. ICR iv. unde: ASCR’ p.o. = aria de sub curba concentratiilor sanguine sau plasmatice, ale radioactivitati totale, dup administrare per os; 'ASCR’ iv. (i.a.) = aria de sub curba concentrafiilor sanguine sau plasmatice, ale radioactivitaii totale, dupa injectare i. sau ia. Prin aceasti: metoda se determina cu precizie coeficientul de absorbpe (f) daca, im ‘uma posibilului efect al primului pasaj intestinal, meétabolifi se absorb. In caz contrar, {in valoarea lui fva fi inclus gi efectul primului pasaj intestinal (E) ‘Medicamentele cu un coeficient de absorbtie nesemnificativ, per os, nu pot fi ad- ‘ministrate pe aceasti cale, pentru efecte sistemice. Ex.: strofantind (cardiotonic), anti- biotice aminoglicozidice (tip streptomicina), sulfamidele intestinale (talilsulfatiazo}, Formula de calcul: 2.1.2.2, Biodisponibilitatea relativa Biodisponibititatea relativa se exprima pri — cantitatea de substan{a activa dintr-un medicament, care dupa administrare ajunge in circulafia general; = viteza cu care se realizeaza acest proces. ‘Se determina atunci cand cu substanta respectivl nu se poate prepara o solutie apoasi injectabild pentru calea intravenoasa si, in consecinfa, nu se poate determina biodisponibilitatea absolut a substantei active, Evalueazi comparativ dou cai de administrare diferite, doua forme farmaceu- tice diferite sau formulari diferite, precum si un medicament nou, comparativ cu ‘medicamentul ,,leader” (primul introdus in terapie sau cel mai eficace cunoscut). Se cexprima procentual te Formula biodisponibilitatii relative! By = Ae x 100, iodispon J unde: ASC; = ASC a preparatului testat, ~~ —__ ASC = ASC a preparatului de referinti. Daci dozele nu pot fi aceleasi, se ajusteazd formula, cu dozele respective. Valoarea ASC exprima intreaga cantitate de substanta absorbiti, dar este inde~ pendenté de viteza absorbtici, pe care nu o reflecta. Din aceasti cauzi, pentru evaluarea biodisponibilitagi: relative, nu este suficient s& se compare ASC, pentru ‘cd este foarte posibil ca valorile celor doud ASC si fie egale, dar nesuperpozabile. deoarece desfagurarea lor in timp nu este acecasi (fig. 2.4). i 35Coax ficient ig eficientd Timp Fig. 2.4, Curbele concentrate — timp, pentru trei produse farmaceutice (1, 2, 3), administrate-per os in aceeasi doz, ASC sunt identice ca mrime, dar nesuperpozabil timp, deoarece diferd viteza de absorbfie; Cua diferd; biodisponibilitatea relativa difera. in consecint’, B,.1 se exprim& nu numai prin ASC, ci si prin viteza de absorbfie, respectiv prin concentrafia_ maxim’, timpul_pentru_obfinere concentratiei maxime sau timpul de debut al efectufui, durata efectului, intensitatea efectului, concentratia minimal eficace si concentrafia maximald eficac 2.1.2.3. Biodisponibilitatea relativa - optimal Evalueazi comparativ biodisponibilitatea a dou’ forme farmaceutice, din care tuna este forma de refering cu biodisponibilitatea maxima. Deci necesita determinarea biodisponibilitafii pentru fiecare forma farmaceutic& si cunoasterea formei farmaceutice cu biodisponibilitatea optima. Teoretic, se considera ci forma farmaceuticd cu biodisponibilitatea maxim este solufia si, ca urmare, forma de referinta utilizata este in general solufia apoass (Qabelul 2.2). Tabelul 2.2 Biodisponibilitatea relativa optimali, a formelor farmaceutice, per os (ordine descrescitoare) Forme farmaceutice lichide Forme farmaceutice solide solufie apoast pudea cemulsie U/A. granule solutie uleioast comprimate, gelule, capsule moi emulsie AU forme cu eliberare rapid suspensie apoasi forme cu eliberare prelungitt suspensie uleioasi forme cu eliberare controlat Aceasta ordine este relativa si poate s& fie modificatd, in functie de substanta ‘medicamentoasa si de substanfele auxiliare utilizate.special, adaptat scopului s referd la tipul de biodisponibilitate subiectilor, conditiile experimentale. Astfel substanta respectiva greutate, activitate pe care o desfasoara, medicamentul ,Jeader’ timpul de injumat aul se face pe nemfincate; in doze repetate, alimentatia este data la a ja fel pentru toi indivizii). Studiul se face incrucisat si randomizat siv, cu pauze intre preparate. Stabilirea timpului la care se face inerucisarea si fordinea in care se primesc preparatele se face pe bazi de tabele speciale (de -andomizare), diferite, in functie de numarul preparatelor farmaceutice si de T 1/2 2.1.2.4. Notiuni privind studiile de biodisponibilitate 2.1.2.4.1. Motivatii (scopuri) pentru studiile de biodisponibilitate Pot fi numeroase: formularea unei substante active noi; modificarea dozei de substanta activa, in produsul farmaceutic; — schimbarea c: i de administrare: — 0 noua forma farmaceutica: modificarea posologici (doza administratd siritmul administra); modificarea formularii medicamentului = studiul variabilitati sarjelor de fabricate studiul influenfei factorilor fiziologici (varstd, sex, alime — studiul influentei factorilor patologic (afectiuni hepatice etc.); — studiul influentei ritmuritor citcadiene: studiul interacfiunilor intre doua sau mai multe substante active tate) evaluarea bioechivalentei a doua forme farmaceutice de ace lai tip sau diferite: — studiu farmacocinetic: studiu farmacogenetic Fiecare dintre aceste motivafii conduce 1a realizarea unui protocol de studiu 2.1.2.4.2. Stabilirea protocolului de determinare a biodisponibilitatit Se face n funcjie de scopul urmarit si findind seama de reguli generale. Scopul urmeazi a fi determinat Regulile generale privesc: metodele de dozare a substante r active, alegerea Metodele de dozare trebuie si fie foarte sensibile si specifice pentru Subiectii sa fie perfect sanatosi gi cit mai apropiali ca rasa, sex, varstd, — Posologia poate fi in doza unica sau in doze repetate; Pentru referinta, in functie de scop se aleg: calea i.v., solutia apoasa, sau Frecventa si durata prelevarii probelor si dozarilor se stabilesc in functie de fire a substanjelor active in sange (T 1/2) ‘Alimentatia indivizilor este in functie de posologie (in doz unica, experimen- sasi intervale $i in studiul mncrucigt fiecare individ primeste toate preparatele cercetate, succe- 37