, evi respira Mecanismos de defensa pulmonar LAIA GARCIA-BELLMUNT ORIOL SIBILA Servei de Pneumalogia Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, c/ Mas i Casanovas 90. 08025 Barcelona e-mail: osibila@santpau.cat RESUMEN La defensa del pulmén frente a agentes externos incluye una amplia variedad de mecanismos que tienen la finalidad de eliminar de la via aérea distintas particulas inhaladas y microorganismos. Los mecanismos de proteccién de la via aérea, compuestos por las distintas estructuras anatomicas, la tos y el sistema mucoclia, constituyen tan s6lo una primera barrera frente alos agentes potencialmente nocivos. Recientes estudios han demostrado el papel fundamental de la inmunidad, tan- to innata como adaptativa, en el reconocimiento y la lucha frente a agentes externos, principalmente de origen infeccioso. Distintos factores humorales y celulares realizan una funcién crucial para evitar la presencia de infecciones respiratorias, tanto agudas como crénicas. Proteinas del moco como las mucinas o los péptidos antimicrobianos, proteinas trantsmem- bana como los Tol-like receptors capaces de detectar dstintos patrones moleculares, células con capacidad fagocitica o citocida e inmunoglobulinas especificas creadas para mantener una memoria inmunol6gica actian tanto de forma in ‘dual como conjunta para mantener el pulmén sano y ester. El objetivo del presente articulo es revisar los mecanismos de ™*. Células citocidas naturales (o Natural Killer) La células citocidas naturales 0 natural killers (NI) son poblaciones de linfocitos independientes que tienen como caracteristica la presencia de granulos azurofiios en el citoplasma, En su superficie expresan et antigeno de su perficie CD 56, no presentan CD3 (caracteristico de los linfocitos T) y pueden coexpresar CD 16 0 CD 57. Pueden distinguirse en dos grupos segin la expresion de CD56 en ‘su superficie; asi, aquellas que expresan CDS6Cbright) tie- ren una accién inmunorreguladora mientras que las que tienen CO56(cim) en su superficie desarrottan una acti- dad citotoxica™*™, Reconocen a gran variedad de células tumorales y células infectadas por virus y las destruyen mediante la liberacién del contenido de sus granulos, (ito toxicidad esponténea). Por otro lado tienen una actividad celular citotéxica depenciente de anticuerpo mediada por Ja molécula CD16 que acta como receptor de la fraccién Fe (fragmento cristalizable) de los anticuerpos"™”. La células NK recanacen el complejo principal de histo- compatibilidad (MHC) clase T que exoresan las céulas nucleadas normales, inhibiendo su isis. También expresan dis- tintos receptors inhibidores que bloquean la Isis de dichas ctlulas no patolégicas (D94/NKG2A, receatore tio ine munoglobutna de las células NK EKIRIP*, Los principales factoresinvolucrados ene! relutamiento de las células NK en el sistema respiratorio son la quimiocinas CC (MCP1-5, MIP-1a, B, RANTES) y las quimiocinas CXXXC* Bas6filos/ mastocitos Los baséfilos son un tipo de granulacitos circulates deri- vados de la médula ésea que se liberan al torrente circula: torio y son reclutados a sitios tisulares donde los antigens pueden contribuir a las reacciones de hipersensibilidad in- mediata?™**, Los mastocitos son también derivados de la rmédula 6sea y residen en la mayoria de tefidos adyacentes a los vasos sanguineos, se diferencian a mastocitos de los tefidos bajo e! estimulo del SCF (stem cell factor) y cito- quinas como la IL-6. Los mastocits tisulares se pueden dividi en mastocitos de las mucosas (MIMCs) y mastocitos del telido connectivo (CTMICS), Los de las mucosas madu- ran en presencia de factores secretados por fs linfocitos-T helper; sobre todo en respuesta inmune Th2, coma la de las reacciones alérgleas. El papel de los basofils y los mastocitos es bien conacido en las reacciones aléraicas, anafilacticas e inflamatorias". Tanto bas6filos como mastocitos expresan un receptor de Fe para la IgE, el cual a través de la fraccién Fab cons- tituye el receptor de agentes biolégicos extrafios. La esti- rmulacién de dichos receotores conlleva la degranulacién y liberacién de triptasa y mediadores histamina-like. Causan la contraccién de las vénulas postcapilares y la dilatacién de los capilares para evitar la diseminacién de los agentes imvasoresy faclitar la llegada del torrente sanguineo de los factores de la inmunidad innata y adaptativat® Ceélulas dendriticas, La células dendriticas son células presentadoras de anti- geno, que gracias a su funcién corstituyen el nexo de unién entre la inmunidad especifica y la no especifica’’. Derivan de progenitores hematopoyéticos de la médula ésea, pasan al torrente sanguinea y se depositan en diferentes Grganos, entre ellos el pulmdn. Donde se hallan en un estado inma- duro alrededor de la membrana basal y donde extienden us dendritas entre las células epiteliales, que les confiere Medicina jspiaiosa altas probabilidades de poder contactar con agentes noci- 105, fo que tiene un importante rol en el procesamiento y presentacién de antigeno, conseguido en gran parte por la expresion de fos PRRs", Bajo la influencia de las cito- Aquinas secretadas localmente, y tras la interaccién con los TLRs y [os PRRs con los respectivas ligandos, las células drendriticas maduran, se diferencian y migran hacia las es- tructuraslinfodes, [os néduloslinfaticos*. La céluias dendriticas son capaces de fagocitar estructuras rmicrobianas, particulas inhaladas y hasta euerpos apop- tticos de células epiteliales infectadas por virus. Una vez activadas por estas estructuras seran capaces de inducir ‘células T citotéxicas especificas y migrarén a la regién pa- racortical de los n6dulos lnféticos del pulmén donde inte- raccionardn con las células T “novicias” (células maduras ‘gue atin no han sido expuestas a torinas ni otras sustancias estimuladoras de la produccién de anticuerpos)". Las cé- lulas T de memoria CD4 0 CD8 activadas migrardn hacia ‘otras estructuras linfoides y no linfoides de! cuerpo, como l pulmén. Es ast como las células dendriticas transforman las sefiales del entorno pulmonar en una respuesta inmune specifica Inmunidad adaptativa ‘Asi se denomina al conjunto de sistemas de defensa es- peciica free a determinados agentes bioldgicos exteros. Estos sistemas no son congénits sino adquirdos y evolu- cionados gracias al contacto previo con el agente nocivo concreto. Las principales caracteristicas de la inmunidad adaptatva son su especificidad y su memoria frente al agente nocvo, Al igual que en el caso dela inmunidad in- rata, también encontramos factores humorales y celulares, Factores humorales ‘Son anticuerpos especificos 0 inmunoglobulinas que neu tralizan localmente agentes biolégicas que invaden la via ‘trea, Esta funcién se desarrolla gracias a la interaccién ‘con los epitopes antigénicos que genera la activacién del ‘complemento, opsonizacion o induccion de células presen- tadoras de antigeno, En el sistema respiratorio los nas fre- ‘cuentes son la inmunoglobutina A y la inmunoglobutina G. 21Mecanismos de defensa pulmonar Inmunoglobutina G La inmunoglobulina G es la predominante en el sistema’ respiratorio, consituye e 59% de las proteinas totales del lavado broncoalveolar (LBA) normal, yes la que tiene la ‘mayor actividad de opsonizacién en los alwéotos. Hay oi- versas subclases de IgG, cada una de las cuales desemperia una funcién conereta, La 1961, que representa un 65% del LBA normal, y la 1963, con mucha menor representacién enel LBA (< 10%) son las tnicas capaces de fijar el com- plemento, por lo que desarvollan la funcién mas importante en la defensa del huésped. La subclase 1962 es un anti- cuerpo especifico frente a patégenos como el Streptococ- cus pneumoniae o ef Haemophilus influenzae, Finalmente, la 1gG4 actia como anticuerpo reaginico en la enfermedad alérgica, El aumento de 1964 puede producir neuonitis por hipersensibilidad, mientras que su ausencia predispone ‘a las infecciones seno-pulmonares y ala aparicién de bron- quiectasiast™™. IA secretora La Inmunoglobulina A (IgA) liberada por las células epite- liales es la primera linea de defensa del sistema inmunita- rio adaptative, y se encuentra en elevadas concentraciones en las secreciones bronquiales. La IgA se segrega por las (léndulas submucosas y se libera en forma de dimero unido por la proteina de conjuncién J y una proteina no-inmu rnoglobulina denominada la porcién secretora™. Su funcién principal consiste en neutralizar toxinas, virus y bacterias {que llegan e intentan penetrar la superficie mucosa y pasar al telido"., La moléculas IgA se unen a los agentes invaso- res y asi facilitan, por un lado, su eliminacién a través del sistema mucociliary, por otro, la fagocitosis por arte de los macréfagos de! arbol bronquial™. Factores celulares El componente celular de la inmunidad espectfica del arbol| bbronquial esta constituido por los linfocitos B y los linfo- citos T. Estos elementos se pueden encontrar como tejido linfatico no organizado situados en la membrana basal o entre las células epiteliales de la mucosa de la via aérea, ‘© come tee linFatico bien organizado. En este citimo ‘caso encontramos los infocitos de los nédulos linfaticos ast ‘como los actimulos de linfocitos que constituyen el telido linfoide asociad a la nariz (nasal associated lymphoid tis- [LGARCIASELLMUNT 0. SIBILA ‘sue, NALT) y teida linfoide asociado al bronquio (bronchus associated lymphoid tissue, BALT), los cuales forman parte del tolidolinfoide asociado a mucosa (MALT)! Los linfocitos B abundan en el Arbo! bronquial, tanto en el ‘ejido linfatico organizada como en el no-organizado. Su principal funcién es la produccién de anticuerpos y estan involucrados en respuestas inmunes, mediadas 0 ne por las células 7, sobre todo durante infecciones respiratorias vi- rales, En el sistema respiratorio hay un gran niimero de linfocites T CD4+ y CDBs. Estas células reconocen a las licoproteinas MHC clase I y II, respectivamente, en las ‘células presentadoras de antigeno y a través del receptor de células T reaccianan con los distintos epitopos antigéni- 0s. Dicho receotor esta compuesto por una cadena aifa y otra beta, dos sitios de unién que dan como resultado, por tun lado, la estimulacién de produccién de citoquinas por parte de las células CD44, hecho que promueve la diferen- clacién de las células B en células plasmaticas productoras de anticuerpos,y la produccién de célulasT helper y células T citalfticas que lleven un antigeno TeR-especifico en su superfice, Por otro lado, la activacién del receptor de célu- las T resulta en la activacién de los CDB+ y la subsecuente induccin de apoptosis de las células diana™. Conclusiones El sistema de defensa pulmonar est constituido por un tran nidemero de mecanismos que interaccionan entre si, conformando un complejo entramado cuyo resultado final es laeliminacion de particulas potencialmente nocivas de la via aérea, Desde las barreras anatomicas que evitan el paso de elementos exégenos y fos sistemas de transporte que ex- pulsan los que han penetrado, hasta la respuesta inmuno! «ica tanto innata como adquirida compuesta por miltiples factores humorales y celulares, los distintos mecanismos de defensa pulmonar pretenden mantener el pulmén sano, limpio y ester, ‘Su alteracién, tanto por enfermedades genéticas como ad ‘uiridas, puede llevar a multiples enfermedades que pre- disponen a la infeccién respicatoria, tanto aguda como crénica, El estucto de los distintos mecanismos de defensa y de su alleracién relacionada con distintas enfermedadesfaclita un importante avance en la prevencién y el trata- rmiento de enfermedades respiratorias crénicas como las bronquiectasias y de las infeccianes pulmonares. Estudios centrados en el papel de factores como las mucinas, los péptidos antimicrobianos 0 los Toll-like receptors y su re~ lacién con la presencia de enfermedades pueden resultar claves en los préximos aos para avanzar en la defensa y lucha del pulmén frente a los agentes extern. BIBLIOGRAFIA 1+ Laweat P. Nicod. Pulmonary defence mechanisrs. Respiration. 1999;66:2-11 2+ Bals R, Hiemstra PS. Innate immunity inthe lung: how eithelal calls fight assist respiratory pathogens. Eur Resp J. 2004;23:327- 333 23 Pilla Sovllarvi AR, Objective assssment of cough. Eur Respie 1.1995; 8:1949-1956, ‘4 MeCool FO, Leth DE. Pathophysiology of cough. Clin Chest Med, 1987;8:289- 195.10, 5. 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