Invasive Fungal Diseases 2018:

Updates for Internists

Methee Chayakulkeeree, MD, PhD
Associate Professor, Division of Infectious Diseases and Tropical Medicine
Department of Medicine, Faculty of Medicine Siriraj Hospital
Mahidol University, Bangkok, Thailand
Topics: Updates on

 Yeasts  Molds
◦ Candida spp. Hyaline molds
◦ Cryptococcus spp. ◦ Aspergillus spp.
◦ Fusarium spp.
Invasive Candidiasis
Pathogenesis of Invasive
Candidiasis

Invasive candidiasis
‐ Candidemia
‐ Deep‐seated candidiasis: Intra‐abdominal candidiasis*

Kullberg, BJ, Arendrup, MC. N Engl J Med 2015; 373:1445‐1456
Disseminated Candidiasis

Chorioretinitis Hepatosplenic
abscess

Skin lesions
Candidemia

• >250,000 people/year with >  50,000 deaths
• Incidence: 2 and 14 cases per 100,000 persons 
6.87 cases per 1000 ICU patients
• Mostly in ICUs and neutropenic patients
• 4th most common bloodstream infection
• Mortality 25‐60%

1. Arendrup MC. Curr Opin Crit Care 2010; 16: 445‐52

2. Cleveland AA, et al. PLoS One 2015; 10: e0120452
3. Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis 2004; 39: 309‐17
 Risk Factors for Invasive Candidiasis
Broad‐spectrum 
antibiotics Neutropenia

Multifiocal Candida 
colonization

Central venous 
catheter

Major abdominal 
surgery

Immunosuppressive  Medical co‐morbidities or 
agents interventions: diabetes, burns, 
hemodialysis, parenteral nutrition

1. Kullberg, BJ., and Arendrup, MC. N Engl J Med 2015;373:1445‐56
2. Chakrabarti, A. Intensive Care Med. 2015, 41, 285–295 
Immunoparalysis in Sepsis

Immunoparalysis 
in sepsis
 Antifungal Susceptibility
Species Fluco‐ Itra‐ Vori‐ Posa‐ Ampho‐ Echino‐
nazole conazole conazole conazole tericin B candins
C. albicans S S S S S S
C. tropicalis S to R S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S to R
C. glabrata S‐DD to R S‐DD to R S‐DD to R S‐DD to R S to I S
C. krusei R S‐DD to R S S S to I S

S‐DD, Susceptible dose‐dependent; I, Intermediate; S, Susceptible

Prior azole exposure is important !
Modified from CID 2009: 48:503‐35
 Antifungal Susceptibility
Species Fluco‐ Itra‐ Vori‐ Posa‐ Ampho‐ Echino‐
nazole conazole conazole conazole tericin B candins
C. albicans S S S S S S
C. tropicalis S to R S S S S S
C. parapsilosis S S S S S S to R
C. glabrata S‐DD to R S‐DD to R S‐DD to R S‐DD to R S to I S
C. krusei R S‐DD to R S S S to I S
C. lusitaniae S S S S S to R S 
C. guilliermondii S to R S to R S to r S to r S S to R
C. auris R R R R R S to r 
S‐DD, Susceptible dose‐dependent; I, Intermediate; S, Susceptible

Prior azole exposure is important !
Modified from CID 2009: 48:503‐35
Candida auris in the NEWS
4th November 2016
Candida auris

• Often multidrug‐resistant to most antifungal drugs 
• Difficult to identify with standard laboratory 
methods
• Can be misidentified in labs without specific technology
• Infection control issues: outbreaks in healthcare 
settings
• Can survive on surface for 4 weeks

http://www.cdc.gov/fungal/diseases/candidiasis/candida‐auris‐qanda.html
Candida auris: Susceptibility

•No established MIC breakpoints 
• 93% resistant to fluconazole
• > 50% of C. auris isolates were resistant to 
voriconazole
• 35% resistant to amphotericin B
• 7% resistant to echinocandins
•41% resistant to 2 classes
•4% resistant to 3 classes

http://www.cdc.gov/fungal/diseases/candidiasis/candida‐auris‐alert.html
Lockhart SR, et al. Clin Infect Dis 2017; 64; 134–140
Species Distribution of Candida in
Asia

Tan BH., et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 946–953

Species Distribution of Candida in
Asia

Tan BH., et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 946–953

Species Distribution of Candida in
Asia
60

50

40

30

20

10

0
All Brunei Korea Philippines Singapore Taiwan Thailand Vietnam

C. albicans C. tropicalis C. parapsilosis C. grabrata C. krusei

Tan TY., et al. Med Mycol 2016; 54: 417‐7
 Invasive Candidiasis
Positive blood culture 38%
Positive blood culture 75%

Deep‐seated 
Missing 50% for 
Candidemia
blood culture candidiasis

Positive tissue culture ~ 40%
Clancy and Nguyen CID 2013;56:1284–1292
 Diagnostic Tests

Tests Sensitivity Specificity Turn‐around 

time
Blood culture 21‐71 NA 24‐48 hours
Βeta‐D glucan 65‐100 31‐79 24 hours
Candida mannan antigen and  83 86 24 hours
anti‐mannan antibody
PCR
‐ In house 82‐98 97‐98 6‐12 hours
‐ SeptiFast 48‐72 99 3‐4 hours
‐ T2 Candida panel 91 94 3‐5 hours

Kullberg BJ and Arendrup MC.N Engl J Med 2015;373:1445‐56

The EMPIRICUS Study
Empirical Micafungin Treatment and Survival Without Invasive 
Fungal Infection in Adults With ICU‐Acquired Sepsis, Candida
Colonization, and Multiple Organ Failure

Timsit JF, et al. JAMA. 2016;316(15):1555‐1564
 INTENSE Study
Adults who presented with a generalized or localized intra‐
abdominal infection (community‐acquired or nosocomially 
acquired) requiring surgery and an ICU stay 

Empirical antifungal treatment did NOT show benefit 
in candidemia and intra‐abdominal candidiasis

Knitsch W, Vincent JL, Utzolino S, et al. Clin Infect Dis 2015;61:1671‐8
Candidiasis Guidelines
Non-neutropenia
IDSA guidelines 2016 ESCMID guidelines 2012

Recommendation Evidence SoR QoE

Echinocandins (caspofungin,  Strong Moderate A I

micafungin, anidulafungin)
Liposomal amphotericin B 3-5  Strong Low B I
mg/kg/day

Fluconazole 400-800 mg/day Strong Moderate C I

Voriconazole 6/3 mg/kg/day - - B I

Amphotericin B lipid complex  Strong Low C II

5 mg/kg/day
Amphotericin B deoxycholate - - D I
0.7-1 mg/kg/day

Pappas PG, et al. CID 2016;62:e1–50
Cornely OA, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 19–37
 Candidiasis Guidelines
Neutropenia
IDSA guidelines ESCMID guidelines
Recommendation Evidence SoR QoE
Echinocandins (caspofungin,  Strong Moderate A (Cas, Mic) II
micafungin, anidulafungin) B (Anid)
Liposomal amphotericin B 3‐5  Strong Moderate B II
mg/kg/day

Fluconazole 400‐800 mg/day Weak Low C II

Voriconazole 6/3 mg/kg/day Weak Low C II

Amphotericin B lipid complex  Strong Low C II

5 mg/kg/day
Amphotericin B deoxycholate ‐ ‐ D II
0.7‐1 mg/kg/day

Pappas PG, et al. CID 2016;62:e1–50
Cornely OA, et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl. 7): 19–37
บัญชียาหลักแห่งชาติ บัญชี จ.2
Micafungin ในกรณี ดื้อยา fluconazole

4.3.1. ดื ้อยา fluconazole หมายถึง

‐ มีผลทดสอบความไวของเชื ้อ candida ยืนยันว่าดื ้อต่อยํา fluconazole 
หรื อ
‐ มีความเสีย่ งสูงที่เชื ้อจะดื ้อยา fluconazole ได้ แก่ เป็ น non‐albicans
Candida ร่ วมกับมี
> ประวัติใช้ ยา กลุม่ triazoles มาก่อนมากกว่า 7 วันภายใน 3 เดือน หรื อ
> ให้ กํารรักษาด้ วยยา fluconazole ไปแล้ วนาน 5 วัน และยังมีผลเพาะเชื ้อใน
เลือดขึ ้นเชื ้อ candida อยู่

ดังนัน้ ต้ องเพาะเชือ้ ขึน้

บัญชียาหลักแห่งชาติ บัญชี จ.2
Micafungin ในกรณี ไม่สามารถใช้ Amphotericin B

4.3.2.ไม่สามารถใช้ ยา amphotericin B ได้ เนื่องจากเกิดหรื อเคยเกิด

อาการไม่พงึ ประสงค์จากการใช้ ยา amphotericin B มีความรุนแรงระดับ
3 ขึ ้นไป2 และไม่ สามารถควบคุมด้ วยวิธีการอื่น ๆ ได้
เช่น
‐ eGFR< 60 mL/min (ทังนี ้ ้ต้ องไม่ใช่ผ้ ปู ่ วยที่มีภาวะไตวายเรื อ้ รังที่ได้ รับ
การทํา long term renal replacement therapy อยูเ่ ดิม) 
‐ ผื่นแพ้ ยา
Life Cycle of Cryptococcus
Pathogenic cryptococci

• Cryptococcus neoformans
• Reservoir: bird excreta
• Infect mainly immunocompromised hosts

• Cryptococcus gattii
• Reservoir: eucalyptus tree
• Infect mainly in immunocompetent hosts
Cryptococcus gattii
The Giant Capsule

C. neoformans vs. C. gattii
 L-canavanine glycine bromothymol
blue (CGB) agar: C. gattii

C. gattii

C. neoformans
 Current species Proposed species
Cryptococcus neoformans Cryptococcus neoformans
(serotypes A and D) Cryptococcus deneoformans
Cryptococcus gattii Cryptococcus gattii
(serotypes B and C) Cryptococcus deuterogattii
Cryptococcus tetragattii
(Cryptococcus decagattii)
Cryptococcus bacillisporus
Cryptococcosis
• Clinical presentations
• Meningoencephalitis* 
• Pulmonary cryptococcosis
• Cutaneous cryptococcosis
• Disseminated cryptococcosis
• Other forms

• Risk Factors
• HIV/AIDS (CD4 < 100 cells/mm3)
• Corticosteroid/Immunosuppressive treatment
• Organ transplantation
• Normal host (?) ‐ anti‐GM‐CSF autoantibodies
Clinical Characteristics
C. neoformans C. gattii
Host (mainly in) Immunocompromised Immunocompetent
Organ involvement CNS > Lungs Lungs > CNS
Complications Less More
• Cryptococcoma
• Hydrocephalus
• Large lesion
Antifungal susceptibility More  susceptible to  Less susceptible to 
fluconazole fluconazole
Treatment response Good Required  more surgical
intervention and prolonged 
antifungal treatment

• Clin Microbiol Rev 2014;27(4):980‐1024., IDSA guideline 2010 for cryptococcosis

• Clin Infect Dis 1995;21(1):28‐34, Braz J Mcrobiol 2015;46(4):1125–33
Pulmonary Cryptococcosis in NON-
HIV

C. gattii
Pulmonary Cryptococcosis in a 70-year-
old Non-HIV Woman

CXR CT Chest

Serum cryptococcal antigen‐
positive 1:32
A 57-year-old man post KT 8 year

2010 2018

Mucormycosis Cryptococcosis
CNS Cryptococcosis in a 66-year-
old non-HIV Man
CT abdomen CT brain

C. gattii molecular VGI

A Woman post Tsunami Hit
• A 48‐year‐old woman hit by tsunami while walking on the 
beach on Lanta island
• A very small puncture wound was found over the left shin in 
which got worse after 2 weeks of antibacterial treatment
• Culture was sent and grew C. gattii, molecular type VGII

(Picture from other source)

Post treatment Cutaneous cryptococcosis
Leechawengwongs M,  et al. Medical Mycology Case Reports 2014;6:31–33
Diagnosis
•India ink preparation
•Staining: Gram, Wright
•Culture
•Cryptococcal antigen
• Serum and CSF
• Sensitivity 93‐100 % and specificity 93‐98%
Antifungal Treatment of
Cryptococcosis
1. Cryptococcal Meningoencephalitis in HIV**
2. Cryptococcal Meningoencephalitis in
Transplant Recipients
3. Cryptococcal Meningoencephalitis in non‐HIV  
and non‐transplant Patients
4. Nonmeningeal Cryptococcosis
Treatment of Cryptococcal
Meningoencephalitis in HIV Patients
Antifungal treatment Duration Evidence
Induction therapy
- Amphotericin B (0.7‐1.0 mg/kg/D) +  2 weeks A‐I
flucytosine or 5‐FC (100 mg/kg/D)*
- L‐AMP (3‐4 mg/kg/D) + 2 weeks B‐II
flucytosine or 5‐FC (100 mg/kg/D)
- Amphotericin B (0.7‐1.0 mg/kg/D) or L‐AMP (3‐4  4‐6 weeks B‐II
mg/kg/D) monotherapy
Alternatives for induction therapy
- Amphotericin B (0.7 mg/kg/D) +  2 weeks B‐I
fluconazole (800 mg/D)
Consolidation therapy: fluconazole (400 mg/D) 8 weeks A‐I
Maintenance therapy: fluconazole (200 mg/D) > 1year A‐I
*Discontinue of secondary prophylaxis when CD4 > 100 cells/mm3 and virological suppressed for 3 months

CID 2010;50:291‐322
 Combination Therapy in
Cryptococcal Meningitis

5‐FC ถูกบรรจุ
ในบัญชียาหลัก
แห่งชาติ บัญชี ง.

Day JN, et al. N Engl J Med 368;14:1291‐1302
 Management of Increased ICP

•As important as antifungal treatment
• CSF pressure ≥ 25 cm with symptoms 
• LP to reduce OP 50% or to normal (20 cmH2O)
• Persistent pressure ≥ 25 cm with symptoms
• Repeat LP daily until stabilized for > 2 days 
• Consider temporary percutaneous lumbar drains or 
ventriculostomy
• Permanent ventriculoperitoneal (VP) shunts when
• Fail conservative measures

Perfect et al. CID 2010;50
Cryptococcal Diseases and
HIV
• Isolated cryptococcal antigenemia in HIV
• Positive serum cryptococcal antigen without disease
• Treated with oral fluconazole 400 mg for 10‐12 weeks

• Antiretroviral therapy should be initiated 4‐6 weeks 
after treatment of cryptococcal
meningoencephalitis
Cryptococcal Diseases in Non-
HIV
• Meningoencephalitis in non‐HIV
• Lack of evidence‐based study
• Preferred a longer induction therapy (4‐6 weeks) 
• Tend to have neurological deficit and cryptococcomas

• Extra CNS disease
• Non‐severe: oral fluconazole 400 mg/day 6‐12 months
• Severe or cryptococcemia: treat as CNS disease

Perfect et al. CID 2010;50
Hyalohyphomycosi
s
Invasive Aspergillosis

•70% of invasive mold infections
•Commonly caused by Aspergillus fumigatus
•Most common‐ pulmonary aspergillosis
•Risk Factors
• Neutropenia**
• Chemotherapy
• Corticosteroid use
• Transplants (stem cell and solid organ)
Halo sign, Air crescent sign,
Cavities
ULTRAVIST 370
LOC : 189.9
THK: 7
FFS
IV contrast
Late Arterial Phase

R L

mA: 123
KVp: 120 C : -585
Acq:
Acq 4 W:
W 1800
 Diagnosis of Invasive
Aspergillosis
• Definite case 
• Histopathology: septate hyphae with acute angle branching
Differential diagnosis: Fusarium and Scedosporium
• Culture
Diagnosis of Aspergillosis Using
Galactomannan

Galactomannan
• Serum and BAL galactomannan is recommended 
in hematologic malignancies and HSCT
• BAL but NOT serum galactomannan can be used 
for routine blood screening in patients receiving 
mold‐active antifungal agents
• Can be used for treatment monitoring
บัญชียาหลักแห่งชาติ บัญชี จ.2 สามารถใช้ BAL galactomannan 
เป็ นเกณฑ์ ในการรับยา Voriconazole ได้
Patterson TF., et al. Clin Infect Dis 2016;63(4):e1–60
2016 IDSA Guidelines for Management of
Invasive Aspergillosis

Primary treatment 
Voriconazole (strong recommendation; high‐quality evidence)
Duration: at least 6‐12 weks
Alternative therapies 
Liposomal AmB (strong recommendation; moderate‐quality evidence)
Isavuconazole (strong recommendation; moderate‐quality evidence)
Has activity against mucormycosis
Less adverse effect than voriconazole
Tablet: Good absorption (better than posaconazole suspension)
IV form: No cyclodextrin
Combination antifungal therapy with voriconazole and an echinocandin
 Considered in select patients with documented IPA 
(weak recommendation; moderate‐quality evidence)
Patterson TF., et al. Clin Infect Dis 2016;63(4):e1–60
A 30‐year‐old male with leukemia and 
prolonged chemotherapy‐induced neutropenia
Blood Culture: Fusarium solani

‐ Skin lesions found in 60‐80%
‐ Multiple papules or deep‐set, painful nodules, ulcerated, 
pus draining,  echthyma gangrenosum
Diagnosis
• Beta‐D‐glucan and galactomannan
• Skin biopsy: Septate hyphae
• Resemble Aspergillus
• Culture: 
• Skin biopsy culture
• Positive blood culture about 50 %

Branching septate hyphae  Macroconidia

and microconidia
Treatment of Fusariosis

• No standard treatment established
• Survival is always associated with the recovery from 
neutropenia

• Antifungal therapy
• Voriconazole**
• Amphotericin B ‐ high‐dose (1.0‐1.5 mg/kg/day) *
• บัญชียาหลักแห่งชาติ บัญชี จ.2 Voriconazole สามารถใช้ ในการรักษา
fusariosis และ scedosporiasis
Thank
Aspergillus fumigatus

you
Save the date

SiID 2018