BAB VI ~< UJI KLINIS DR. Rachmadi Saiman., dr., SpOG ef Pendahuluan ji Klinis merupakan studi atau penelitian eksperimental terencana yang dilakukan pada manusia. Pada uji Klinis peneliti memberikan perlakuan atau intervensi pada subyek penelitian yang menerima pengobatan dan yang tidak menerima pengobatan tertentu, kemudian efek perlakuan tersebut diukur dan dianalisis. Bila dibandingkan dengan studi observasional, uji Klinis mempunyai kapasitas yang lebih tinggi dalam menerangkan hubungan sebab akibat. Dalam rancangan ini pula, variabel perancu dapat dikontrol dengan baik.Uji klinis pada dasarnya merupakan suatu rangkaian proses pengembangan pengobatan baru; sering dilaksanakan untuk membandingkan satu jenis pengobatan lainnya, Biasanya jenis obat ataupun cara pengobatan yang akan diuji diharapkan memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada. Dalam arti kata luas, pengobatan dapat bersifat medika mentosa, perasat bedah, terapi psikologis , diet, akupuntur, pendidikan atau intervensi kesehatan masyarakat dan lain-lain. JENIS UJI KLINIS Uji klinis dibagi dalam 2 tahapan, yaitu : METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDIS | 85Tahapan 1 Pada tahapan ini dilakukan penelitian laboratorium, yang disebut juga sebagai uji pre-klinis, dikerjakan in vitro dengan menggunakan binatang percobaan. Tujuan penelitian tahapan 1 ini adalah untuk mengumpulkan informasi farmakologi dan toksikologi dalam rangka untuk mempersiapkan penelitian selanjutnya yakni dengan menggunakan manusia sebagai subyek penelitian. Tahapan 2 Pada uji klinis tahapan 2, digunakan manusia sebagai subyek penelitian. Tahapan ini berdasarkan tujuannya dapat dibagi menjadi 4 fase, yaitu : + Fase I: bertujuan untuk meneliti keamanan serta toleransi pengobatan, dengan mengikutsertakan 20-100 orang subyek penelitian. * Fase II: bertujuan untuk menilai sistem atau dosis pengobatan yang paling efektif, biasanya dilaksanakan dengan mengikutsertakan sebanyak 100-200 subyek penelitian, * Fase Ill: bertujuan untuk mengevaluasi obat atau cara pengobatan baru dibandingkan dengan pengobatan yang telah ada (pengobatan standar). Uji klinis yang banyak dilakukan termasuk dalam fase ini. + Fase IV: bertujuan untuk mengevaluasi obat baru yang telah digunakan di masyarakat dalam jangka waktu yang relatif lama (5 tahun atau lebih). Fase ini penting karena terdapat kemungkinan efek samping obat timbul setelah lebih banyak pemakai. Fase ini disebut juga sebagai uji klinis pascapasar (post marketing). DESAIN UJI KLINIS Pada uji Kklinis dilakukan uji untuk mengetahui hubungan sebab akibat antara variabel bebas (prediktor) dengan variabel tergantung (efek) dalam periode waktu tertentu. Hasil uji klinis ditentukan berdasarkan atas perbedaan efek yang, terjadi pada kelompok perlakuan dengan pada kelompok kontrol. Efek yang dinilai dapat merupakan kematian, kejadian klinis, ataupun hasil laboratorium, dan dapat berskala nominal, ordinal, ataupun numerik. 86 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISDi antara banyak jenis desain uji klinis, yang banyak digunakan adalah desain paralel dan desain menyilang. Desain paralel dengan 2 kelompok, subjek yang memenuhi kriteria penelitian dilakukan randomisasi. Kelompok perlakuan diberi obat yang diteliti, kelompok kontrol diberi obat standar. Efek yang terjadi dibandingkan, Uji Klinis tersamar ganda dianggap sebagai baku emas untuk menguji pengobatan baru. Dalam desain ini telah tercakup alokasi random serta pelaksanaan penelitian yang memungkinkan pasien serta peneliti tidak mengetahui jenis obat yang diberikan. Kelompok Perlakuan Subyek Penelitian Kelompok. Kontrol Desain menyilang (cross-over), subyek yang terpilih dilakukan randomisasi (R) . Kelompok A diberikan obat yang diteliti, dan kelompok B menjadi kontrol. Setelah waktu yang ditentukan, perlakuan dihentikan selama beberapa waktu (periode wash out), dikemudian dilakukan silang. Subyek pada _kelompok A menjadi kelompok perlakuan (A’), sedangkan kelompok B menjadi kelompok kontrol (B’). Efek pengobatan dibandingkan. Efek? Efek? Efek? Efek? PERLAKUAN | Wash out | PERLAKUAN BAB VI- Uji KLINIS. | 87LANGKAH-LANGKAH PELAKSANAAN UJI KLINIS Terdapat 8 langkah dalam uji klinis, yaitu: Merumuskan pertanyaan penelitian dan hipotesis. Menentukan desain uji klinis yang sesuai Menetapkan subyek penelitian. Mengukur variabel data dasar Melakukan randomisasi Melaksanakan perlakuan Mengukur variabel efek PNaAuUPR ORE Menganalisa data, 1. Menetapkan Pertanyaan Penelitian dan Hipotesis. Menuangkan desain uji klinis yang samar-samar menjadi rencana kegiatan yang nyata tidak mudah, bahkan sangat kompleks. Konsep awal yang berisi_ skema umum, memerlukan penjabaran lebih spesifik. Rumusan masalah serta hipotesis yang sesuai harus dituliskan, dengan memperlihatkan hubungan antar variabel yang diteliti 2. Menetukan Desain Berdasarkan hipotesis yang dibangun dari pertanyaan penelitian, maka dapat ditetapkan jenis desain yang akan dipergunakan, apakah akan dipakai desain paralel atau desain menyilang, ataukah dengan desain lain yang kompleks. Menetapkan Subyek Penelitian. a. Menetapkan Populasi Terjangkau. Populasi terjangkau adalah bagian dari populasi target yang merupakan sumber subjek yang akan diteliti. Karakteristik subjek harus sesuai dengan pertanyaan penelitian dan efek yang akan diamati. b. Menentukan Kriteria Penelitian. (Eligable Criteria). Kriteria_penelitian membatasi_ karakteritsik populasi terjangkau yang memenuhi persyaratan untuk uji klinik. Kriteria ini penting untuk menyusun desain penelitian, penelitian subjek dan untuk generalisasi ke dalam populasi. 88 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISc. Menetapkan Besar Sampel Suatu hal yang sangat penting dalam uji Klinis adalah menentukan besar sampel; di satu sisi sampel harus cukup besar untuk mewakili populasi terjangkau, tetapi di sisi lain harus sesuai dengan dana dan waktu yang tersedia. Pada umumnya variabel yang diteliti dalam ujikklinis adalah variabel nominal (misalnya proporsi kesembuhan) atau numerik (misalnya penurunan tekanan darah). Keduanya penting diperhatikan dalam penetapan besar sampel. Melakukan Pengukuran Variabel Data Dasar Sebelum dilakukan randomisasi, perlu dicatat data identitas pasien, demografis, Klinis dan laboratorium yang relevan dengan pertanyaan penelitian. Juga data Klinis, meliputi_ umur, jenis kelamin. Diagnosis dan data lain yang relevan dengan prognosis. Setelah dilakukan randomisasi, dilakukan pengukuran sesuai dengan prinsip-prinsip pengukuran variabel. Melakukan Randomisasi Aspek terpenting di dalam uji klinis, adalah randomisasi. Yang dimaksud randomisasi (bedakan dengan pemilihan subyek secara random) adalah alokasi acak (random alocation ), untuk menentukan subjek penelitian mana yang akan mendapat perlakuan dan mana yang menjadi kontrol, karena apabila dilakukan dengan baik dan jumlah subyeknya cukup, semua variabel pada kedua kelompok akan sebanding, hingga bila ada perbedaan efek, perbedaan tersebut disebabkan perlakuan, dan bukan oleh faktor lain. Tujuan utama randomisasi adalah untuk mengurangi bias seleksi dan perancu (confounding), yakni dengan terbaginya variabel-variabel yang tidak diteliti secara seimbang pada kelompok yang ada. Proses randomisasi yang dilakukan dengan baik, apabila melibatkan cukup banyak pasien, biasanya akan menghasilkan kelompok-kelompok dengan variabel-variabel yang sebanding, termasuk variabel perancu, baik yang sudah diketahui maupun yang tidak diketahui. Dengan demikian maka apabila terdapat perbedaan hasil terapi, perbedaan tersebut semata-mata disebabkan oleh karena perbedaan perlakuan, dan bukan karena perbedaan karakteristik subyek pada kedua kelompok. BAB VI- Uji KLINIS | 89Dijumpai pelbagai jenis cara randomisasi; yaitu randomisasi sederhana, randomisasi blok, dan randomisasi dalam strata. Para peneliti lebih menganjurkan penggunaan tabel random, Randomisasi sederhana Cara yang terbaik adalah dengan tabel angka random, karena tabel ini mudah diperoleh di mana-mana. Randomisasi dengan program komputer juga memberikan hasil yang baik; randomisasi dengan program komputer ini sering disebut sebagai pseudorandomisasi, karena ia disusun bukan berdasarkan proses random, namun memberi hasil yang nilainya sama dengan yang diperoleh dengan proses random. Randomisasi Blok Untuk menghindari ketidakseimbangan, dapat dilakukan cara randomisiasi blok. Cara ini bertujuan untuk membuat setiap kelompok mempunyai jumlah subyek yang sebanding pada satu saat. Bila kita mempunyai 400 subyek, dengan cara randomisasi sederhana diharapkan pada akhir randomisasi akan terdapat jumlah subyek yang seimbang pada kedua kelompok, katakanlah pada kelompok terapi 406 orang, pada kelompok kontrol 394 orang. Namun bila ingin dilakukan analisis interim (analisis sebelum penelitian berakhir), misalnya pada % jumlah subyek (100 orang) telah diteliti, mungkin pada kelompok terapi_terdapat 42 orang dan pada kelompok kontrol 58 orang, keadaan yang tidak seimbang. Randomisasi Dalam Strata (Stratified Randomization) Bila pada ujiklinis terdapat faktor prognosis penting yangakanmempengaruhi hasil_penelitian, maka perlu dilakukan stratifikasi prognosis. Hal ini dimaksudkan agar diperoleh sub kelompok (strata) yang lebih homogen. Randomisasi dilakukan pada setiap strata secara terpisah, kemudian subyek yang terpilih digabungkan kembali dalam kelompok yang sesuai. 6. Melaksanakan Perlakuan Ketersamaran (masking) untuk menghindari kerancuan apabila substansi penelian menyangkut masalah penglihatan atau visus. Ketersamaran bertujuan untuk menghindarkan bias, baik yang berasal dari peneliti, subyek, ataupun evaluator 90 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISpenelitian. Oleh karena bias dapat terjadi di berbagai bagian uji klinis, maka ketersamaran juga harus diupayakan pada pelbagai bagian uji klinis, seperti pada saat randomisasi, alokasi subyek, pelaksanaan uji klinis, pengukuran, dan evaluasi hasil. Salah satu teknik ketersamaran yang banyak dipakai dalam fase intervensi, baik pada desain paralel ataupun desain menyilang, adalah penggunaan plasebo, yang diberikan kepada kelompok kontrol. Apabila dipergunakan plasebo maka perlu diperhatikan hal-hal di bawah ini: a. _Plasebo dapat dipergunakan apabila belum ada pengobatan untuk penyakit yang, diteliti. b. Plasebo lebih aman dipergunakan untuk penyakit yang tidak berat. Pada penyakit berat, lebih-lebih bila sudah terdapat indikasi sebelumnya bahwa obat yang diteliti bermanfaat, penggunaan plasebo harus dipertanyakan. Maksud penggunaan plasebo adalah untuk mengurangi atau menyingkirkan bias, baik dari sisi peneliti maupun dari sisi subyek penelitian. Jenis Ketersamaran adalah sebagai berikut: Pada uji Klinis terbuka (Open Trial) baik peneliti maupun subyek mengetahui pengobatan yang diberikan. Tersamar Tunggal (Single mask). Pada desain ini subyek tidak tahu pengobatan yang diberikan, sedangkan peneliti mengetahuinya. Tersamar Ganda (Double mask). Pada desain ini baik peneliti maupun subyek tidak mengetahui pengobatan yang diberkan. Triple Mask, Pada desain ini baik subyek, peneliti, maupun evaluator tidak tahu obat apa yang diberikan. 7. Mengukur Variabel Efek. Variabel tergantung (efek) yang akan diukur harus sudah direncanakan sejak awal. Sesuai dengan skala variabel, maka variabel yang dinilai dapat berskala nominal, ordinal, atau numerik. BAB VI- Uji KLINIS | 918 Menganalisis Data Dalam analisis, harus diperhatikan uji klinis tersebut merupakan a) Uji klinis pragmatik (untuk menilai efektivitas obat dalam tata laksana pasien), Pada uji klinis pragmatik (dengan efek nominal), setiap subyek yang telah dirandomisasi harus diikutsertakan dalam analisis dalam kelompok semula (intention to trent analysis). b) Uji Klinis ekplanatory (menerangkan, efficasy obat secara farmakologis). Pada uji klinis explanatory analisis hanya dilakukan pada subyek yang menyelesaikan penelitian (on treatment analysis); untuk ini desain harus dibuat ideal sehingga seyogyanya tidak ada subyek yang keluar dari penelitian. Analisis data uji klinis harus dilaksanakan dengan menggunakan uji statistik yang sesuai, yang sudah ditulis dalam usulan penelitian. Uji hipotesis yang akan digunakan harus pula ditetapkan sewaktu merencanakan uji klinis. Hal-hal yang perlu difikirkan untuk uji klinis hipotesis adalah skala pengukuran, distribusi sampel, besar sampel, jumlah kelompok, serja jumlah variabel. Pemantauan Selama Penelitian Pemantauan kemajuan penelitian penting untuk menilai kelanjutan penelitian. Hal-hal yang perlu dipantau adalah: a. Kepatuhan pasien (compliance). Perlu dipahami, bahwa lebih kurang separuh subyek penelitian cenderung tidak mematuhi petunjuk penelitian.Banyak faktor yang mempengaruhi kepatuhan pasien ini, antara lain sifat obat (rasa, frekuensi pemberian, efek samping), biaya, penjelasan sebelum penelitian, sikap dan cara pendekatan peneliti kepada subyek, tingkat pendidikan subyek, lokasi klinik dan lain-lain, Untuk mengurangi ketidakpatuhan, subyek perlu diberi pengertian mengenai tujuan dan cara penelitian, penjelasan dosis dan cara pemberian obat, dan untuk pasien rawat inap dapat diawasi oleh perawat khusus. b. Drop out Kriteria drop out dan cara mengatasinya harus dijelaskan dalam usulan. Yang termasuk drop out adalah pasien yang telah masuk dalam randomisasi akan tetapi oleh suatu sebab tidak melanjutkan pengobatan. Pasien yang menolak atau 92 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDISmengundurkan diri sebelum dilakukan randomisasi tidak dihitung sebagai drop out. c. _ Efek samping Dalam uji klinis laporan mengenai efek samping obat sangat penting, oleh karena termasuk hal yang harus dinilai. d. _ Penyimpangan protokol Di dalam usulan sebaiknya dikemukakan pula bagaimana cara mengatasi bila terjadi hal yang menyimpang dari protokol, tanpa harus menunggu sampai hal itu terjadi. Pencatatan Data Walaupun masalah pencatatan data tidak merupakan hal istimewa di dalam uji Klinis, kualitas formulir pencatatan pasien sangat menentukan kualitas data yang akan diolah. Organisasi Uji Klinis Struktur organisasi uji klinis perlu dibuat, khususnya pada uji klinis multisenter, sehingga dapat diketahui dengan jelas tugas dan tanggung jawab personil yang turut dalam penelitian. Surat Persetujuan Penelitian (Informed Consent). Surat ini diperlukan sebelum pengobatan dilakukan. Informed consent ini berisi penjelasan kepada calon subyek mengenai tujuan, untung rugi turut di dalam uji Klinis, dan apa yang dilakukan bila timbul efek samping. KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN UJI KLINIS Faktor utama untuk keberhasilan dalam uji Klinis adalah persiapan matang, sering rumit, dan mahal, dengan kemungkinan peneliti berhadapan dengan masalah etika. Juga faktor untuk mempertahankan agar pasien yang masuk penelitian dapat diobservasi sampai selesai. Makin banyak pasien yang keluar dari penelitian, kesahihan hasil penelitian makin berkurang. BAB VI- UJI KLINIS | 93Kuntungan Uji Klinis, antara lain: 1. Dengan dilakukannya uji randomisasi maka bias dapat dikontrol secara efektif, oleh karena faktor confounding akan terbagi secara seimbang. 2. Kriteria inklusi, perlakuan dan outcome telah ditentukan terlebih dahulu. 3. Statistik akan lebih efektif, oleh karena : - _ jumlah kelompok perlakuan dan kontrol sebanding - _ kekuatan (power) statistik tinggi. 4. Uji klinis secara teori sangat menguntungkan oleh karena banyak metode statistik harus berdasarkan pemilihan secara random. 5. _ Kelompok subyek merupakan kelompok sebanding sehingga intervensi dari luar setelah randomisasi tidak banyak berpengaruh terhadap hasil penelitian selama intervensi tersebut mengenai kedua kelompok subyek. Kerugian adalah: 1. Desain dan pelaksanaan uji klinis kompleks dan mahal. 2. Uji klinis mungkin harus dilakukan dengan seleksi tertentu sehingga tidak representatif terhadap populasi terjangkau atau populasi target. 3. Ujiklinis paling sering dihadapkan kepada masalah etik; misalnya, apakah etis bila kita memberikan pengobatan kepada kelompok perlakuan namun tidak mengobati kelompok kontrol? 4. Kadang-kadang uji klinis sangat tidak praktis. DAFTAR PUSTAKA Pratiknya A.W, 2000., Dasar-dasar Metodologi Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Manajemen, PT. Raja Grafindo, Persada, Jakarta 145-163. Sasroasmoro S., 1995., Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis Bag. IImu Kesehatan Anak, FKUL, Jakarta, 110-125. Tjokronegoro A., 1999,, Metodologi Penelitian Bidang Kedokteran Balai Penerbit FKUI, Jakarta, 58-74, 94 | METODOLOGI PENELITIAN BIOMEDIS.