i Se Cela EMBRIOLOGIA HUMANA Y BIOLOGIA DEL DESARROLLO TERCERA EDICIONcapitulo 1 describe el origen y la maduracién de los sgametos masculinos y femeninosy las condiciones hor- rmonales que hacen posible esta tltima, También trata sobre los cambios ciclicos, controlados por hormonas, que pre- paran el aparato reproductor femenino para la fecundacion yel mantenimiento del desarrollo embrionanio. El presente capitulo explica en primer lugar ls forma como el évulo y los espermatozoides Hlegan @ encontrarse en el aparato re: productor femenino para que pueda tener lugar la fecunda. i6n. A continuacién bosqueja la compleja serie de interac- iones que se suceden en la fecundacién del évulo por un espermatozoide OVULACION Y TRANSPORTE DEL OVULOY EL ESPERMATOZOIDE Ovulacion Hacia la mitad del ciclo menstrual, el folfculo de De Graaf rmaduro, que contiene al 6vulo detenido en la profase de fa primera divisién meidtica, se ha desplazado hacia la super: ficie del ovario, Bajo la influencia de las hormonas foliculo- cstimulante (FSH) y luteinizante (LH), aumenta mucho de tamaio. Se completa la primera division metsticay se ini- cia la segunda hasta la metafase, en la cual tiene higar el se gundo bloqueo meistico. Trasla primera division meitica, se expulsa el primer cuerpo polar. En este momento, el for Ficulo sobresale en la superficie del ovario. El vertice de ta protrusién es el estigma Transporte de los gametos y fecundacion El estimulo para Ia ovulacién es el pico de LH seereta do por la adenohip6iisisen Ia mitad del ciclo menstrual. A los pocos minutos, tras la brusca elevacién de su concen: tracién en la sangre, el flujo sanguineo local aumenta en has capas mas externas de la pared folicular y también ¢n todo el ovario. Junto con este incremento, las proteinas plasmaticas pasan a los tejidos a través de las vénulzs pos: apilares, lo que produce un edema local. El edema y la Iiberacién cle varios compuestos farmacolégicamente ac- tivos, como las prostaglandinas, la hisiamina y la vasopre- sina, constituyen el punto de partida de div ‘nes que desembocan en la siniesis local de colagenasa (tig. 2-1). Al mismo tiempo, lasecrecién de Scido hialuré- rico por las eélulas de la granulosa hace que esta capa pierda cohesién, La degradacién del colageno, la isquemia y la muerte de algunas de las eélulas que la cubsen debili tan fa pared folicular externa, Esta situacién, sumada 2 las posibles contribuciones de la presién constante det li do antral (mas © menos entre 15 y 20 mmHg) y la con- traccién de elementos locales similares al méseulo liso produce lo rorura de la pared folicular externa de 28 2 36 horas después del pico de LH La ovulacién causa la expulsign de liquide antral y del ‘évulo desde el ovario ala cavidad peritoneal. El Gvulo, sin ‘embargo, no cs expulsado como una tinica eélula ailada sino como un complejo que consia de: 1) ef Grulo, 2) la zona pelicida, 3) la corona radinda, de dos o tres células de grosory 4) una matriz pegajosa que contiene las células cir ‘eundantes del eximulo ovitero. Por convencién, las células adheridas se denominan corona radiada tras la ovulaci6n, Normalmente en la ovulacién se libera un Gvulo. La expul- u28 | Primeros etadoe del desarrollo embronaro y relicion materro-ea Acta siasmncgena Premindgona era attgeno ont pareaovar Aumento de le permeablicad vascular Proteinasas _Colagonasa inespecttcas activa Colageno segiadado resin del equi antret FIGURA 2-1 Facies impicadosen a ovo de los mites (Buda en Lier H. En Kl E Neil ea The psy ef ep tin |, Nae ore 988, Rae pigs 447-488) sién y fecundacién de dos puede dar lugar a dos gemelos dicigéticos. Algunas mujeres experimentan un dolor leve intenso en el momento de la ovulacién, Con frecuencia llamado Mittelschmerz («dolor medion en alemén), dicho dolor pelvico intermenstrual puede acompafiarse de una peque’ia, hemorragia procedente del folieulo rote, Otro signe de la fovulaci6n es un ligero aumento en Ia temperatura basal corporal, Esto se ha utilizado a menudo como signo de re ferencia en los métodos del ritmo para la regulacién natu: ral de la natalidad. ‘Transporte del évulo El primer paso en el transporte del 6vulo expulsado es st ‘aptura por la trompa de Falopio. Poco antes de In owula- in, las células epiteliales de la trompa €e Falopio se wuel- ‘ven més ciliadas y la actividad del misculo lico aumenta en clla y en su ligamento suspensorio como consecuencia de la accién hormonal. En la ovulaciéin, las fimbrias de la ‘trompa de Falopio se aproximan al ovario y parece que ba- ‘ren de forma ritmica su superticie. Esta accién, unida a las corrientes producidas por los cilios, resulta cheaz para laa fecundacién libera al 6vulo de un metabolismo lento oy crra desbineacién Palaeideane wpredcey femenino, Inmediatamente despues de producitse, el cigo: {experiments un cambio metabslico llamativo y comien- za un perfodo de segmentacién que dura varios dias. A lo largo de este tiempo, el embrién, todavia rodeado por la zona pelicida, es tansportado por la trompa de Falopio y llega al iitero. Unos 6 dias después, se desprende de su zona pelicida y se adhiere al revestimiento uterino. Con el crecimiento intrauterino y la conextin placenta- fia entre el embridn y Ia madre, los mamiferos superiores, incluidos los seres humanos, han adquirido estrategias de desarrollo durante sus primeras etapas muy diferentes de las, ‘encontradas en la mayorfa de los invertebrados y los verte- bradas inferiores. Los évulos de los animales inferiores, que se depositen normalmente fucra del cuerpo, éeben contener todos los materiales necesarios para que cl embrign alcance clestadio de nutricin independiente. Se han sequido dos, estrategias principales. Una es completar el desarrollo tem- prano lo antes posible, estrategia adoptada por Drosophila, por el erizo de mar y por muchos anfbios. Esto implica fa acumulacién de una reserva moderada de vitelo en el ovoci- toy también la fabricacién previa de la mayor parte de Ia maquinaria molecular necesaria para cue el embrién legue con rapidez al inicio de la gastrulaci6n trasla segmentaci6n, Los ovocitos de dichas especies generan y almacenan de forma habitual enormes cantidades de ribosomas, ARNm v ARN de transferencia (ARNt). Estos representan productos de los genes maternos. y tal fenémeno significa que las pri eras ctapas del desarrollo embrionario en tales especies estén controladas de manera predominante por el zenoma Segmentacion del cigoto e implantacion del embrién de la madre, La otra estrategia de desarrollo independiente, adoptada por ls aves y los reptiles, consiste en la produc- Gn de un huevo de gran tamaio que contiene suficiente vitelo como para que las etapas iniciales del desarrollo pue- dan irenseurrir a menor velocidad. Esto elimina le necesi dad de que el ovocito sintetice y conserve grandes cantida- des de ARN y de ribosomas antes de la fecundacién La embriogénesis de los mamiferos recurre a alstinas es: trategias diferentes en lo fundamental de las utilizadas por los vertebrados inferiores. Dado que la conexton placenia- sia con la madre anula la necesidad de que el ovocito en cre- Cimiento almacene grandes cantidades de vitelo, los Gvulos de los mamieros son muy pequeitos. Sin embargo, como el desarrollo de estas especies es interno y el embridn recibe su nutricién de la madre, la seamentaci6n es un proceso pro: longado que sucle coincidir con el tiempo requerido por transporte del embriGn reetén formado desde el lugar de ta fecundacién en la trompa de Falopio hasta el de la implan: tacidn en el ttero, Una de las principales innovaciones en los estadios iniciales de la embriogénesis en los mamiieros «3 la aparicién del trofoblasto, el tcjido especializado que origina la conexién tréfica entre el embri6n y la madre, du rante el periodo de seamentacién, La placenta representa la _manifestacién final de los tejidos troloblasticos. SEGMENTACION DEL CIGOTO Morfologia En comparacién con la mayor parte de las demds especies, la segmeniacién en los mamiteros es un proceso lento que a411 Primeros esos del desarrolo embslonaic y réacion materne-teta se mide en dias mds que en horas. El desarrollo avanza ala velocidad aproximada de una divisién celular diaria duran- te los 2 primeros dias (ligs. 3-1 y 3-2). Después del estadio de dos células, la segmentacidn de los mamiferos es asinero- 'ma, ya que una de las dos células (blastémeras) se divide para dar lugar a un embrion de tres células. Cuando el em- bridn consta de unas 16 eélulas, en ocasiones se denornina, ‘morula (derivado de la palabra latina que significa «mora»). ‘Tras varias divisiones, los embriones de los mamiferos placentarios eniran en una fase llamada de compactaci6n, en cuyo desarrollo las blastémeras mas externas se adhie ren fntimamente entre sf mediante uniones nexo y uniones cestrechas, perdiendo su identidad individual cuando se las observa desde Ia superficie. La compaciacién esta mediada or la concentracion de moléculas de adhesin celular, ‘como la cacherina E, en un anillo alrededor de la superficie apical de las blastomeras. La actividad de un sistema de transporte de Na* basado en la ATPasa de Na*/K’ permite queel Na* y el H,O atraviesen las blastomeras externas que constituyen una especie de epitelio y se acumulen en los ‘espacios que dejan las blasi6meras internas. Este proceso, que tiene lugar unos 4 dias después de la fecundacién, se llama eavitacién, y cl espacio leno de Irquido recibe el nombre de blastocele (cavidad blastocistica). En esta fase clembrién en conjunto se denomina blastocisto, Enel periodo de blastocisto, el embridn consia de dos ti- pos de células: una capa epitelial externa (el trofoblasto), ue rodea a un pequeno grupo intemo llamado masa celu- lar interna (v fig. 3-1). El extremo del blastocisto que con. (2dias) 16 cBlules 58 ctluias (morula) (Glastociste) @aias) (ies) tiene la masa celular interna se denomina polo embriona- rio, y el extremo opuesto pole abembrionario, La aparicion de estos dos tipos celulares retleja los cambios principales ‘en términos de organizacién que han tenide lugar en el em= bridn y representa la especializacion de las blastomeras en dos linajes celulares distintos. Las célulae de la masa interna darin origen al cuerpo mismo del embrion y a varias estruc: turas extraembrionarias, mientras que las células del trofo: blasto sélo formardn estructuras extracmbrionarias, inclu das las capas mis externas de la placenta. Existen cada vez mis prucbas de que el factor de crecimiento fibrobléstico-4, ‘un factor de crecimiento secretado por las células de lz masa cclular interna, participa en el mantenimiento de Ia activi- dad mitotica en el trofoblasto que la cubre. Biologia y genética moleculares La mayoria de los estudios acerca de la biologta y genética moleautlares de las primeras etapas del desarrollo embrioma- rio de los mamiferos se han llevado a cabo en ratones. Has- ta que exista més informacin sobre la embriogénesis tem= prana en los primates, los resultados obtenidos a parti de la experimentacién sobre ratones deben utilizarse como guia La consecuencia de la fata de un almacenamiento previo masivo de ribosomes y ARN durante la ovogénesis de los mamiferos cs que el cigoto ha de contar con los productos €nicos embrionarios en tna etapa muy temprana de la seg. ‘mentaci6n, generalmente ya en la fase de dos o cuatro células 9 cotuies 22 dias) Biasiocele 107 céiulae {blastosisto} ‘Sdias) FIGURA 3-1. isquerss eis primera dela seperti tos embviones mance Lotcijos dels esas de 8 yd 107 Is rereertan seccoresa Was cel erin.Segrentacion dl egoto eimphnacée del enbion | 45 FIGURA 3-2 Piccioiays las tps de serrenticn de Glos humaron fcuncisi vre. Ay Do aes 39 hora espe de a fecundacen Se apeeca un ciao poi a ere dnt que at separa B, Cato bstdreras 4 bora a fecue. tien G, Oc stomera 9 hors esp fend, D, Bastoeno ecbsonaso 123 rasta a ecco Us Gite cram ah aquerda Desde A asa € puedes arecire raves epemanndes aches loa ptida (Devers (de cuatro a ocho en el ser hur 10, que la transicidn entre e! momento en que se abandona la dependencia de los productos génicos puramente maternos ¥ dl inicio dela transcripci6n del genoma embsionario sea brus- «a, Por ejemplo, los productos génicos patemos (como las ‘soformas de la B-glucuronidasa y la -microglobulina) apa: recen en el embrién muy pronto, mientras los ARNm mater ‘nos dela actina y las histonas siguen siendo utilizados para la produccién de las protefnas comespondientes Como indica: cin de hasta qué punto en estas primeras etapas el embriGn depende de sus propios productos génicos, a desarrollo no sigue pasada la fase de dos eélulas ise inhibe la transcripciGn del ARNm en el rat6n. Por el contrario, un tratamiento simi laren los embriones de los anfibios no internimpe el desarro lo hasia as fases finales de la seamentacién, cuando comien za # sintetizar los ARNm necesarios para controlar los mo: vimientos morfogénicos ¥ Ia gastrulacion, Un gen importante en el desarrollo temprano es oct-4 {antes conocido como oct-5), un factor de transcripcion es pecifica que se une al octimero ATTTGCAT en el ADN Existe una intima relacion entre la expresion del gen oci-4 y el estado altamente indiferenciado de las células. Enel ratén, la protina oct-4 derivada de la madre 3 encuentra en los ovocitos.en desarrollo y es activa en el cigoto. Tras su desa 120). No parece, sin embar- capi? tm. 1991 Wille Bins) paricién inductda de forma experimental, el proceso queda detenido en la fase de una célula. Dichos estudios indican aque lt proteina oct-4 derivads de la madre es necesaria para pemnitir que prosiga el desarrollo hasta I fase de dos eéulas, cuando comienza Ia transcripeidn de genes embrionarios El gen oct-4 se expresa en todas las blastomeras hasta la fase de ménula. A medida que comienzan a surgir varios t ‘os celulares diferenciados en el embnon, su nivel de ex- presién isminuye hasta que deja de ser detectable Dicho descenso se advierte primero en las cefulas dedicadas a la formacién de las esiructuras extraembrionariasy finalmente cen las edlulas de las capas germinales especitices, a medida ‘que se originan a partir de la linea primitiva (v. cap. 5). In- cluso después de que casi todas has células del embrin ha yan deiado de expresar el gen oct-4, todavia es observable cen las eélulas germinales primordiales segiin migran desde la region del alantoides hacia las crestas genitales. Debido a sats patrones de distrbucién, la proteina oct-4 parece de- ‘sempefiar una funcién reguladora en el mantenimiento del estado indiferenciado y en el establecimiento de las céhils sgerminales y la conservacién de su pluripotencialidad En paralelo a la escasa cantidad de ARNm materno pre- formado que hay en los embriones de [os mamiferoy, exis te anjlogamente una baja capacidad para su traduccién46 1 Primero: exades de desarroliy embnonaro y rehcion maternoetal ‘Varios estudios con inyecciones sugieren que el factor que limita la eficacia de este proceso puede ser el pequetio ni: mero de ribosomes almacenados en el évulo, Las blastémeras del embrién en segmentacién no son ho. ‘mogéneas nit siquicta desde las etapas mas tempranas, Los métodos de tincién simple muestran diferencias pronuncia dias entre las células de los embriones humans ya en la fase de siete células (fig. 3-3). Los estudios de autorradiograffas hhan mostrado que todas las blastémeras de los embriones hhumanos de cuatro células tienen niveles baios de sintesis de ARN extranucleolar y no nucleolar. En la fase de ocho ccélulas, algunas presentan niveles muy elevados, pero otras todavia muestran el patrén presente en las blastémeras de los embriones de cuatro células. Los estudios moriolégicos han observado diferencias anslogas entre las blastémeras con transcripciGn activa y las que son inactivas, Una vez que comienza la segmentacién, los productos de la transcripcién de cromosomas procedentes tanto de la ‘madre como del padre participan activamente en los pro esos que dirigen el desarrollo. Los embriones haploides mueren con frecuencia durante la segmentacién 0 justo después de la implantacién. Sin embargo, existen datos recientes de que el control de las fases iniciales del de- sarrollo supone algo més que la mera presencia de un jucgo Uiploide de cromosomas en cada célula Impronta parental La experimentacién, junto con la observacion de determina- das alteraciones infrecuentes del desarrollo en ratones y en Jos seres huumanos, ha mosirado que la expresion de ciertos, enes derivados del évulo ditiere de la de los mismos genes ‘cuando derivan del espermatozoide, Estos efectos, den naudos impronta parental, se manifiestan de diversas formas Es posible extraer un pronticleo de un évulo de ratén recién inseminado y sustituirlo por otro procedente de un dvulo dis {into también inseminado y en una fase similar del desarrollo fig. 3-4). Siun proniclew masculing o femenino se elimina y secambia por otro masculino o femenino correspondiente, el desarrollo es normal. Sin embargo, si se retira un promicleo masculino y se reemplaza por otro femenino (con lo aie se obtiene un eigoto con dos pronicleos femeninos), el em bri6n en sf mismo se desarolla con bastante normalidid, perola placenta y el saco vitelino lo hacen de forma deficien tc.Porel contrano, un cigoto.con dos proniicleos masculinos ‘origina un embrién con problemas graves de crecimiento, micntras que la placenta y el saco vitelino son cast normales, La impronta parental tiene lugar en Ia gametogeénesis 3 tra v6 de la mtilacién de decerminadas bases (en especial, asc tosinas de las secuencias de CpG). Durante el desarrollo em. brionario, la metilacién propicia uns expresion diferencial de losalelos paternos y maternos de los genes que reciben I im: pronta, Estos genes operan en este periodo y posiblemente ‘enlacdad adulta, pero una impronta detemninada nose trans mitea la descendencia de un individeo. En su lugar, se borra 11 impronta parental de los genes en los gametos vse estable cen otras nuevas en los Sus y los espermatozoides durante Ja gametogénesi, que comesponden al sexo del individuo No todos los genes tienen impronta parently ls estima nes actuals sugieren que entre el 0,1 y el 1% en los ma intros estinalectados por la misma (tabla 3-1). La correla - ddomair). Estas protefnas contienen un homeedominio con. Un elevado grado de conservacién constituido por 60 ami- rnvécidos, que es del tipo hélice-lazo-hélice (fig. 4-4). Los 180 nucledtidos que codifican el homeodominio se deno- ‘minan en conjunto homeosecuencia u homeobox. Las regio: nes bomofor fueron descubvertas por primera vez en los ge- rnes homesticos de los complejos antonuapedia y bithorax de Drosophila (y. fig. 4-1), de ahi su designacisn. Esta denomi- nacién en ocasiones confunde a los estudiantes, debido a que desde su descripcidn inicial se han detectado homeo- secuencias fuera del grupo de los genes homesticos, en una serie de genes menos relacionados con éstos, Genes Hox Fl complejo antennapedia-bithorax de Drosophila consiste ‘en ocho genes que contienen homeosecuencias y que slo calizan en dos grupos de un cromosoma. El ratén y el ser humano poscen al menos 39 genes homecbox homélogos FIGURA 4-3 A, Lin deun deo tere dein 3 ADA en da ee neat AON By Estrctr de sa |) Primerosestaies del desiroll erbnonano y recon matarnefeal Extrema amino Regidn variable Regicn Extomo conservado bsagia acidico Het “60 aminoticdos™. COOH “Hatoes « cothemsccemns Helion de unin al ADN FIGURA 4-4 & natura de una proterahomeajecienct tock (cenominados genes Hox en los vertebrados [HOX en los seres humanos)), que se resinen en cuatro grupos situados en cuatro cromosomas diferentes (fig. 4-5), Los genes Hox de los cuatro cromosomas del mamifero se disponen en 13 grupos parslogos. los genes Hox de los vertebrados estan muy implicados cen la segmentacién rostrocaudal del cuerpo, y su expresién espaciotemporal tiene lugar segtin varias reglas iremenda- mente regulares. Los genes se ativan y se expresan de acu cdo 2 una secuencia estricta en direccién 3°" y siguiendo sis posiciones en los cromosomas. En conseeuencia, en Dresop- Inia y en los mamtieros, los genes 3 se expresan antes que los ‘genes 5'y en regiones mis rostrales (fi, 4-6). Las mutacio. nies en Jos genes Hox dan lugar a transformaciones morfol6- sca de las estructuras segmemtarias en las que suele expre sarse un gen especiico. En general, as mutaciones con pér- dida de funcién causan transiormaciones posteroanteriores (p. e}, las eelulas de un segmento concreto consticuyen el cequivalente estructural del segmento anterior préximo), mientras que las mutaciones con ganancia de funcién ind ‘cen transiormaciones estnicturales anteroposteriores. La fi- ura 4-7 ustra un experimento en el que la inyeccién de un anticuerpo frente a una protein homeodominio en un em- bbridn de sapoen ctapas tempranas dio lugar ala transforma. ci6n dela parce anterior de ja médula espinal en un romben- céfalo expandido. Aunque en principio se describié que los genes Hox actuaban sobre el ee principal del cuerpo, se pue- de observar su expresién secuencial en érganos 0 regiones ¢en desarrollo tan diversas como el intestino, los miembros, las edlulas sanguineas y los genitales intemnos y externos. La ‘expresién de genes Hox aislados también tiene lugar en lo calizaciones tan distintas como los foliculos pilosos, las cé- Tulas sanguneas y los espermatozoides en desarrollo. Parece ‘ser que, aunque fs funcién principal de los genes Hox con: sista en el establecimiento de diversas estructuras a lo largo del eie corporal principal, por separado pueden actuar més adelante para dirigic la formacién de varias estructuras espe- cificas no axial, Algunas familias génicas diferentes contienen no sélo tuna homeosecuencia sino tambien otras secuencias conser vadas (fig. 4-8). En el easo de las familias aénieas Engrailed y Lim, estan constituidas por unos pocos miembros en cade -nmupo, pero ottas como los genes POU y Paired (Pax) son familias extensas y sus miembros se expresan en muchas ¢>- tructurasen desarrolloBases molecures del desrollo embrionario | 69 Dreccion ge la transcrpcion de ls genes ANT. BX-C oe rorimcneanene NYS anomie) (Ba) se Yan | 08 aaalois) “Anterior ANTC | BX-C Posterior (axpresion tisular) ae RO eee a st sar AE A ARR OB) am ©@SOGOSSS008884 mane ennent © 8% % 40 4A 4B 49 4a 42 4 40 40 FH 43 44 45 40 47 48 = Direccién de a transcipcién en les dstntes genes Hox EXEC a 9) eg 5 Exeresion posterior Expresion tomprana, Sensiblicas elevada trente al écido ‘etinoco ‘Secuencia de le expresién génica Hox Exoresion tania Sensibilidad bala ‘rante al sei8o. retina. FIGURA 4-5 Conpsaccn erro compos Horde ats yo er hunaro La termndoga ania coreponderte a sername yal rate aparece ens reciados de ol Los gees de os wxrenes 5 dos compe 05 ve eres aes yen ua Beaaacn ms tenor qu ls 6 exrem 5 dee. (asada en brevidn de Sekt MPC 71591 593.1992). Genes Pax La familia génica Pax, compuesta por nueve miembros co: nocidios, ¢s un grupo significativo de genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los mamiferos (ig. 4-9) Los genes Pax son homélogos de los genes de segmentacin Imirsale de Drosophila (x. ig. 4-1). Todas las proteinas Fax conticnen un dominio paired de 128 aminodcidos que se une al ADN, Algunos miembros de este grupo incluyen también hhomeosecuencias completas o parciales, asi como una se ccuencia octopeptidica conservada. Los genes Pax desempe fan varias funciones relevantes en los érganos de los sent: dos y en el sistema nervioso en desarcllo, y fuera del siste- ma nervioso participan en procesos de diferenciacién celular ab prosophila FIGURA 4-6 Orpinznic% ve cers geres oxo BH HY Ha Ht woo 22min serinas ons he ‘veri y su ecpresén segrertaa en e cerpo (Gad €9& rvscn de DeRoverts EM, Over G etén Wht CVE Su An 261}4652. 1990. Coot sH H s HHH Lp ce Parca Wyre) be 0S be bs be BT Inyecsicn de anticuerp0s fente ala proteina HIBox 1 FIGURA 427 lected sito nla uci 6 lo | (ser aH 6) {core & desrolo de Xenspus Ay Larva ner con una band fc (0 vo) de ‘xpresin de Bor I. ByExpunsn caucal do roibenealevasia nyecion deat ‘Leos fee 2a proteha FiBex | ene eronan tenpraro (Bada alos esudos (evingrt CY y cos: Cel SPI-93, 1989)Bases molesuares del desirolo embyiorario | 71 a Hexapépltido: Hox —_H EZ seems ft ee Ss Lenomires de ke erents des de genes apaecen a. equerda Los cds ro: Dominio especiico de POU Enea rere oats Serene ae Siero egetenscae fe Sorearnccmeste Senreatin toes eae EE -_ mr (Dados esis Cot), (Homeodominio) 9.17; 14 op , Nee Mutantes Zonas de expresién Ecclerotora, messrquima pervoriebral imo Ecclerotoma, masénquima porivoriabral ‘Sistema urogental, SNC, jo, odo interno Sindromes KO:sinifores | Sindromes. (Célula pre-B, SNC KO:cn s6ula 8 KO: sn cétulas ‘oliculares troideas ‘Tuodes,ritén, SNC Dermomotoma, cresta ‘Sinarome de ae neural, muscuo, SNC | SPbteh(SP) ‘Waardendurg Dermomotoma cesta _| KO: detectos da | Rabdomio- el i ua muscdo eve | “Tagesaroua! | sarcoma craneal Part | 7932 Pancreas KO: cininculna Pare | 11pt3 (Qp, pancreas, SNC ‘man eye(Sey) | Aninga FIGURA 4-9 Exquena esren de es miewbres ca famla cde genes Pax cons oealacn en los comosomas haranos ss ons Se eros yl fc conccae ce era tates into en el shaman come ene itnLasesrictrt Geos leet con: ‘eae dae genes sparen repent de marar equi SUC sitema nervosa carat KD ratén dfetv (ecko (o> ‘Sead de Wate Gras Pt] Dov Bel 40:369-37, 1996. de Epon [Trends Cort Med 625.260 1996)72 | Primero: exadios dl desrrolio embrionano y reacon matemo‘eta! Tipo celular atectado nor = DOOOCOOOK a _ Homora anumotenana FIGURA 4-10 enpies de protsina So formanda om toresde rnserpcso pra modicar a exrenén de pres pecicos fas eh ‘ur bo cada hecerepreveran el ADS) (Oeeoa) Tes Ahados po regu in prea 3 ves de 50 Las proteinas Lim participan en alguna fase de Ia formacién de la préctica totalided del cuerpo, Como se senala en la pagina 94, la ausencia de ciertas proteinas Lim da lugar al desarrollo de embriones de mamileros sin cabeza Los genes T-bor sc aman asf porel locus brachyury (T), del que ya en 1927 se descubrié que eausaba la aparicién de ccoles cortas en ratones heterocigdticos. En 1990 se efectud la clonacin de este gen y se observé que contenia ina re i6n conservada, a region T-box, que acta como un factor de transcripcién. Al principio se pensaba que se tratabe de lun gen nico, pero en la actualidad se ha idemtificado una fa milia completa de genes T:box. Los miembros de esta familia desempenan furciones relevantes en el desartollo, como la induccién de la capa germinal mesodérmica y la especitica ci6n de los miembros anteriores y posteriores |v. pig. 216) La familia de genes Di, al igual que la Hox. es un grupo de genes con un alto grado de conservacién filogenética, En Jos mamiferos, los seis miembros de este grupo estin rela- cionados con el gen distalles de Drosophia y desempenan funciones importantes en los procesos de esiablecimiento, del patrdn corporal (en especial de los ecboz0s de los miem bros) en los embriones en fases tempranas. Los genes Dlr de los mamiferos actian en parejas y muestran una asociacién estrecha con los Hox. Dlx-5 y Dls-6 se localizan en 5 res- pecto a Hoxa-( 3, los genes desde Dix-3 hasta Dix-7 lo hacen cen 5’ respectoa Hoxb-1 3, y Dlr-t y Dix-2 se sitdan en 3’ res- ecto a Hexd-13. Ademis de estar implicados en el desarro- Ilo de los miembros, los productos del gen Dix intervienen en la morfogénests de los maxilares y del ofdo interno Moléculas sefializadoras Las moléculas sefiaizadoras, denominadas en ocasiones ci- tocinas, son factores de crecimiento glucoproteicos 0 po Tipeptidicos que intervienen en la mayor parte de fas teracciones entre los grupos celulares de los embriones. El factor de crecimiento nervioso, que estimula el crecimien- to de las neuronas sensitiv y simpiticas, fue el primer fac- tor de crecimiento investigado con detalle, cuyos estudios iniciales comenzaron en los aos 1950. Muchas de hs moléculas sefalizadoras fundamentales en ef desarrollo em brionario son miemiros de dos grandes familias que poseen ccoda una de ellas més dle 20 elementos: la familia del factor de crecimiento transformante-p (TGF-B) y la del factor de crecimiento fibroblistico (FCF). Otras moléculss poli peptidicas, como el factor de crecimiento epidérmico y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) pertenecen a familias mucho mis pequenas. Algunos miembros de ora familia de moléculas sefalizadoras des- cubjerta més recientemente, la de las proteinas hedgehog, median en algunas de las interacciones inductivas mis po: tentes descubiertas hasta el momento. La familia TGF-/) La superfamilia TGF-B ests constituida por un clevade nit mero de moléculas (hasta 30) que desempenan une amplia variedad de funciones durante la embriogénesis y la vida Posnatal. Esta familia se denomind ast debido a que el pr mer miembro de la misma en ser descubierto (TCF-B,) fue aislado en célulay transformadas viralmente, Mas tarde se demostré que muchas moléculas sefalizadoras con muy di- versas funciones, tanio durante el desarrollo embrionario como durante Ia vida posnatal, presentan una gran sim tud estructural con esto molécula, En la tabla 4-1 se resu> men algunas de estas moléculas y sus funciones, Se propone como ciemplo representativo de muchos tipos ‘de moléculas sefalizadoras la formacién, estructura y modit- caciones de TGF-B; (fig, 4-11). TGF-B, es un dimero unido por un puente disuliuro, sintettzado en forma de un par de precursores imactivos de 390 aminoscidos. El precursor glu cosilado esti constiuido por una pequena secuencia N-ter- minal sefalizadora, una provregién mucho mayor y una re- .8i6n C-terminal de 112 aminoscidos bioaciva. La prorregidn es excindida enzimaticamente de la regién bioactiva por una zona de cuatro aminoicidos bisicos que precede al dominio bioactivo, Tras sr secrecién por la céla, la prorregién de la ‘molécula permanece asociads a Ia regidn bioactiva, haciendo que esta molécuia se mantenga en estado latente. El dimero bioactive s6lo adquicre su actividad biolégiea ts a disocia Ci6n entre la prorregion y la region bicactiva, Fomilia FGF EL FGF fue descrito por primera vez en 1974 como una sustancia que estimula el crecimiento de los fibroblastos en cultivo, Desde entonces, el FGF descubierto original mente se ha ampliado hasta constituir una familia de misBasse molacuares del desirotoembiionario | 72 Bee DeTGFf 2 TGFs Induccién mesocérmica 5 Proiferscion de miotlaitos 3 Infikracin de ln gelatna cardiaes por clulasendoteiles surealoventriculares "7 Aci Prolferacién de clas dela granulosa 1 Induccen mesoeermea 5 Inhibna Inhibicign de fz secrecion de gonadotropinas por fa hipéfis 1 Sustancia de inibicion miloriana_ Regratidn de los conductot parsmesonéficat 16 Decapeneapéfeo Sefalcacién para el desarrollo de los miembros to Yel Inducisn del mesoderm yf hea prmntiva 5 De BMP.| 2 BMP-9 Induccion de la placa neural cferenciacin esqueéccay owas induciones 5.9.10 Neds Formacibn del mesodermo de ain primiva, ibn 2x nquarda-dorecha 5 Factor neurotéteo derivado Induccion del erecimiarto del exbezo ureteral, coloizacién neural del nesting 16, 12 de lalines de célas gles ety DDetermnacion de ia asmetia corpora 5 Zona de a ‘separaciin ‘Separacion, ‘demerizacion ysecrecén B Promagién’ FIGURA 4-11 Pac eva tian ch coro rial baci alae ‘Secuenc Promegion Rosin laadora bioaetiva N (XT funn Ce #9) eC AC 1 raprorregen ga pcb yu acca N eri sizer La promegene sepraé de ‘Actvacion ase Al oti rec stead et contd par una en Sngestiecbayanrtpansiiicie agin mccain lelomerteraertrnumed coterie lurproregones parce Aranda de un pt Ge acracin (6) Sinem Mascive es Hera des premgines ya cotronion pus de 10 miembros, cada uno de ellos con funciones distinti ‘vas, Muchos miembros de la familia FGF desempenan co: mmetidos imporcantes en diversas fases del desarrollo em. brionario, af como durante la vida posnatal (tales como la estimulacién del crecimiento capilar). Algunas de las fun ciones de los FGF en el desarrollo embrionario se recoxen en la tabla 4-2. Los factores de crecimiento fibroblisticos secretados se asocian de forma estrecha a la matriz extrace: lular y tienen que unirse a sulfato de heparan para activar sus receptores. Otras moléculas sefializadoras Se han identificado rumerosas familias de moléealss seta zadoras. Lina de las més poderosas en el desarollo embrio narioes la familia hedgehog. LIno de sus miembros, sri had- abo, esta fundamental en numerosos aspectos de este proceso y se detalla como modelo de molécuia seRalizadora enc cuadro 4-2. Los miembros de la gran familia Wt estén relacionados con el gen de polaridad segmentaria Winslade Drosophila (fig. 4-1) gual que la mayoria de las moléculas7A Primercsextdios del desarello embrienaro yrelacion macero-tetal FGF Esimulacién dela proliferacién do ° queratinecico: Induceiin del crecimiento pilose 9 Gresa ectodérmica apical en el crecimiento 10 de los miembros stimula proifracign del mosénquirs de 14 os masilares Induccion hepatica temprana Is Induccin de los vibules renales 16 FGFS Formacidn de! oido ineerno 3 FGF Manterimiento de la acivided meétia enel 3 trofeblasto| (Cresta eccodérmica apical en el crecimiento 10 de los miembros Eshoro del esmake en los dietes en desirolo 4 Estirula la proiferacion del mesenquia de 4 los maxis. FGFS Estinula Ia formaci6n de be placoda 9 sctodéemes FGF-8 Organizador unico, patron del mesencefilo 6 Cresta ectodérrica apical en el crecimienco 10 delos miembros Desde la cresta noural anterior regula «l " desarrollo de hs vesiculas Opus y del telencéalo Induccion temprans de los dences 4 Eels la proifersci6n dal mesénquims dela 14 ‘cresta neural en la region frontonasal Esvimala la proferacion del mesenguima de 14 bs maxlares Induccion de ls paps filfecmes de blerga 14 Indaccién hepétieacemprana 15 ‘Grecimienco del rubérculo gontal 6 FFGF-10 Induction de los miembros 0 Morfoginesis de ramiicacin an al pulmén en 15 desirolo Induccién de la prostata 16 CCrecimiento del sudéreulo genial 16 ‘que action como senal, desempeftan una gran variedad de funciones en el desrollo de numerosas structures del em brion, En este texto se mencionan o1ras muchas moléculas sefiaizadoras indwviduales pertenecientes a diversas familias. Uno de fos avances recientes mis relevantes en embrio: logia molecular ha sido comprobar en cué medida unas mo. Iculas senalizadoras acuian inhibiendo la accién de otras Por ciemplo, las moléculas cordina, noggin y gremlin inhi ben Ia actividad de la protetna morfogénica dsea (BMI ‘que, 251 vez, interviene a menudo como inhibidora Existen también datos obtenidos en varios sistemas en desarrollo de que diversas molécuias de sefl (p. ei. soc brdjeho y crertos miembros dela lamilis FGF) son regulado res positivos del crecimiento, mientras que otra (pc), al- unos miembros de Is familia BMP) actian como regulado res negativos del mismo. El desarrollo normal de algunos Srgnnos sequiere el equilibrio entre las actividades de di cho» reguladores positives y negatives. Tales interacciones s¢ describen mas adelante en el texto con referencia a sste- mas en desarrollo tan diversos como pueden ser los miem- bros, el pelo (o las plumas), los dientesy a ramificacién de conductos en los pulmones, los rifones y la préstata Moléculas receptoras Para que las moléculas seAalizadoras intercelulares ejerzan su efecto sobre las células diana, normalmente deben in- teraccionar con receptores situados en estas eélulas. La ma: yor parte de los receptores se localizan en la superficie Celular, aunque algunos de ellos (sabre todo los de las mo leculas liposolubles como esteroides, retinodes y lz hor- ‘mona tiroidea) son intracelulares, Los receptores de membrana son normalmente prote has transmembrana con regiones extracelular, transmem- brana y citoplésmica (v. fig. 4-2), La regidn extracelular ccontiene una zona de unién para el ligando, que suele ser tuna hormona, una citocina o un factor de crecimiento, Cuando et ligando se une a un receptor, da lugar a un cam- bio de conformacién en Ia segién citoplismica de la molé ccula receptors. Los receptores de membrana son de dos th Pos principales: 1) los que presentan actividad intrinseca de proteincinasa y 2) los que utilizan un sistema de segundo ‘mensajero para activar las proteincinasas citoplismicas. Un cjemplo del primer tipo es la familia de receprores de los FGE en la que la regisn citoplismica posee actividad tiro- sincinasa. Los receptores de los faciores de crecimiento de la supertamilia TGF-B también son de este tipo, pero en ellos la regiSn citoplésmica contiene actividad serin/treo- rnincinasa. En los receptores de membrana del segundo tipo, la actividad proteincinasa esta separada de la molécula re ceptora en si misma, Este tipo de receptor también es acti vado por su unién a un ligando (p. ¢j., un neurotransmisor, tuna hormona peptidica, un factor de crecimiento), aunque es necesaria una serie de patos intermedios para activar las proteincinasas citoplasmicas. En ef cuadro 4-3 se presenta con mayor detalle un receptor de superficie, Notch, como cjemplo especifico de receptor que desempens diversas fun: iones importantes en e! desarrello embrionario,La molécula sefalizedora sonic hedgehog (Shh) aparecié cn el escenario embniotogico de los vertebrados en 1994) y desde entonees ha resultado ser una de las moléculas fundameniales en el desarrollo (tabla 4-3). Esta emparen- tada con Ia molécula de polaridad segmentaria heloehag En Drosopila, Shh es miembro de una familia cada vez ma- yor de moléeulas con denominaciones tan caprichosas com dest lebog, han bedgeog y ayy woe iedachog. término bdgehng (erizo) se acuné debido 2 que las larvas rmutantes de Drosophila presentan grupos de protrusiones espinosas en sus vientres, FIGURA 4-12 Lav de setzaien de Sone he fetog (3) () pepo seratzator es separado de Polpeptdo reeen srteuaca meneas que oes ae Bucostign 2) Elpptde restarts epemena ato. | Sacrodien’ Fragmeracn bio a efuenca de porese Coermnd, | la su Ye colestera se une en parte Neel ee arte acina de solic.) Lape Nirmal se tata y queda ia supetie cll (4) La role ful Shunde ber de siperfie colura tres ela ach de un procicio de depened ip). (La St leads ihe efecto hoor de Pate sabre ‘roomene (6) ra su Weracon respect anes ‘hairs de Puch. sethened erste ua sefal Que (7 ite factor de trarserpoiin Ga prt de un cm pie demos unis a mercado (8) Gero. Gace en el niles ys une at ADN 3) eyed eno ren da ders genet, Beret molecules dl desarrollo embrionaro | 75 Sonic hedgehog es una proteina con una tegién N-termi: ral muy conservada y otra region C-terminal mas varia- ble. Tras la sintesisy liberacién de! propéptido desde el reticulo endoplasmico rugoso, el péptido sefalizador es fragmentado y tiene lugar Ia. glucosilacién de! péptido restante (fig. 4-12). Todavia en el interior dela cella, el péptido Shi sufre una autofragmentacién por la actividad ‘atualitica de su porcin C-terminal, Durante esta frag: rmentacién, el sezmento N-terminal se une de manera co- valente al colesterol. Despues, el péptide N-terminal de 19 kDaes secretado por la célula, aunque permanece uni _Liberacion desde la suparticie celular por accién de un | producto also | Continia76 | Primeros estadies del dessrollo embroraro relicion matervo feta Ned primitive Notecorda Placa del suelo (scene nervioso) ‘Buenos incesthales ‘Zona de actividad de polariacién (miembros) Esbozos del pelo y las pluras Puntas ectodérmicas de las prominencias faciales Ectodermo apical del segundo area fringe. Puntas de las yomas eptelialet en lot exbozor pulnonares : Patrén arquitectnico de la retina CCrecimiento del euberculo genital El desarrollo normal de muchos tejidos comienza con una poblacién de eélulas con caracteristicas equivalentes en el proceso de desarrollo. En algtin momento, ura de estas cé Tulas empieza a diferenciarse en un po de célula madara -@= —> —» Ge @G® one ' FIGURA 4-13 Unjerplo deren tars) Una pbisccn deci nave equine de deter (2) Debdo ase pain 1 ctre extecisos (ator) un ela comes a deuroivye fo lingo de wv de leerecn domirane ante ques ce (Was creurdites (3) La priver emit a canuscin sas iors (ah tera, qu mpcen ue lis cate taco ee reicen en ese mismo ipa (4) Mis ate, ce second we ere ut too cer mado (3 We PEDCG). me eS djcertes fo nace en erorpossecincirios ph. cells es) FIGURA 4-18. vis dete toh Carrio Octo procediie de una ela donate ve we a Nach nia wperice dea cide soyacete laregoe exrelia de Not essena ‘aca proteaitcamente fra uncer Dijon Dey dep ero ceaneinides Ags'seunedl resor fe hares y sein come a beter do trrvergocn que sare agen eon er of it. ss compajo ert ees inhtidore que repre i expen Ge gees cone el comple Ato Seate que. ce ota manera strain ‘ermeacon ‘Transduccién de la sefial La transduccién de la senal es el proceso a través del cual |a seaal proporcionads por cl primer mensajero (es decir, 1 factor de crecimiento o alguna otra molécula senalizado- 1a) traducida en una respuesta celular La transduceién de la seal se inicia cuando el primer mensajer0 0 lgando se une a un receptor y cambia su conformacidn. En el caso de-los receptores que no poscen actividad proteincinasa in trinseca, la uniGn del ligando al receptor estima ura reac- cidn en eadena 0 easeads, que da lugar a la produccién de tun segundo mensajero, que a su vez activa las proteincina- sas citoplismicas, Una cascada tipica (\. fig. 4-2) consiste en una serie de pasos mediante los cuales el receptor activado, actuando a través de proteinas G (proteinas que se unen a guanosin- trifosfato y a guanosin-difostato), estimula a una enzima clectora (p. c},, la adenilato ciclasa) para convert las mo- leéculas precursoras en segundos mensajeros. (Dos segun- dos mensajeros significativos son el adenosin-monofosfato ciclico y el inosin-tritosfato mis diacilglicerol ) A conti- nuacién, cl segundo mensajero activa las proveincinasas,71 | Primerosestadics de! dessrollo embrionaro y reickn macernoveal citoplismicas que inducen a fosforiacién (anaden grupos fosfato) en las protefnas diana, activandolas 0 inactivindo- las, Después de una serie de pasos adicionales en los que suelen participar otras cinasas y de la translocacidn de las, rmoléeulas activadas al nucleo, finalmente se produce un efecto sobre la transcripcién del ADN, De esta manera, la cascada de Ia transchiceién da lugara una respuesta celular, que en el desarrollo embrionario podria ser I transtorma- Cidn del tipo celular durante la diferenciacién, o bien fa fa- bricacién de un producto especifico por parte de la célula destinataria Acido retinoico Se sabe desde hace aos que la vit A (retinol) y metabolito el acido retinoico desempenan un papel esen- cial pero también muy enigmitico en el desarrollo embrio. nario. Hace mas de medio siglo se demostré que tanto la deficiencia importante como el exceso de vitamina A dan lugar a una amplia gama de malformaciones congénitas sgraves que pucden afectar a le cara, os oj0s, ef rombence- falo, los miembros y el sistema urogenital. Hasta los afios noventa, cuando se caracterizaron las proteinas de unién y los receptores de los retinoides y se investig6 el desarrollo de diversos modelos deficientes para algunos genes, no exis tia informacion especifica acerca de la funcidn de la vitami- na Aen la embrogénesis, La vitamina 4 entra en el embni6n en forma de retinol y se liga a.una proteina de unién al mismo que, a su vex, se adhiere a receptores especificos de li superficie celular (fig. 4-15), Fl retinol es liherado de este complejo ¥ entra en el citoplasma, donde se une a la proteina de unién al reti- nol celular (CRBP), En el citoplasma, el retinol todo-trans es convertido enziméticamente primero en retinal todo- trans y después en acido retinoico todo-trans, que es el ret- noide con actividad bioldgica mis potente |v. fig. 4-15) Tanio fa CRBP como la CRABP 1 (protefna de unién al Resinol FIGURA 4-15 Vi de We tanina A enn eh (1) let se Una us rota de unée aretinel (REP) on a estore dn ln (0) Eta compa ce re an reaper RP de membrana (3) mote retinol es neocuedc en elctopasray tne aun protein de wisn rena copies (CRP 1).(4) Atrovent dea ete des hhcropense reno e corerte entra eta ve (3) Yar feria on ae reno orl ea! descr (6) Bc re OKO se une aun receptor etoplsmen (CRABP |) yes rarportado hac nidlo.(7) En € tenor rome e edo retnoco se urea un rere cnsttade per der receptoes meats de Sedo reco (GO RAR) (Fee complejo seure 3 un eererto de repeat Ge retrace (RARE) locale enal ADNYy () ache ltrrpin de loc gos destinationAcido retinoico celular) pueden actuar para controlar la cantidad de retinoides que aleanza el niicleo, Una vez li berado a partir de la CRABP, e! acido retinoxco enira en el niclea, dande se une a un heterodimero constituidlo por un rmiembro de la famita del receptor del deido retinoico (RAR) «, Bo Vy por otro miembro de la familia del recep- tor X retinoide (RXR) c, fo 7. Este complejo de éeido re tinoico mas un heterodimeto recepior se une a un elemento de respuesta del dcido retinoico (RARE) en el ADN, xen ralmente en la regién potenciadora de un gen, y acta como factor de transcripeién controlando el producto génico Parece que el Scido retinoico se elabora y se utiliza lo ccalmente en regiones especificas durante diferentes mo rmentos de la vida prenatal y posnatal. Uno de sus objetivos mejor definidos en las fases iniciales del desarrollo son al unos genes Hox (p. ¢}, Hoxb-t), de manera que la expre si6n alterada debida a una eantidad tanto insuficiente como cexcesiva de dcido retinoico, puede dar lugar a trastornos spraves en fa organizacién del rambencéfalo y de la cresta neural faringea, Uno de los ejemplos més espectaculares de la potencia del Scido retinoico es su capacidad para in. duct la aparicién de pares adicionales de miembros en rela ‘66a con la regeneracién de Ia cola en los anfibios (ig. 4-16) Este es un ejemplo real de desplazamiento homestico en un vertebrado, similar a la formacidn de moscas con alas dobles o con patas en higar de antenas en Drosophila Genes que intervienen en el desarrollo y cancer Algunos de los genes que actian en el desarrollo embrio: rario normal, cuando son mutados, dan lugar a diversos cinceres. Fxisten dos clases principales de genes implica dos en fa formaciéa tumoral, y cada una de ellas wiliza un mecanismo diferente para estimularla FIGURA 4-16 Prepon prs use i grgo de cut pts sierra (eto). qua crezen Ge cl en Fe serersein de unrenacigo ae se ha clot ‘wring Ar de trafermacen ersten Porc Bases melewlres del desirrlioembrionano (79 Los protooncogenes, miembros de una clase que englo- bs diversos tipos de moléculas, inducen ly formacién moral a través dealelos dominanies de yanancia de funcié que causan una desregulacién del crecimiento. Mediante distintos mecanismos tales como las mutaciones purcuales, |b amplifcacién celectiva 0 los reagnupamientos cromos6 res, que son los efectores reales cle la proliferaciin celular descontrolada, Los protooncogenes dirigen la formacién normal de moléculas tan diversas como ciertos factores de crecimiento, receptores de factores de erecimiento, protel nas senalizadoras de membrana y citoplismicas,y factores de transeripeién La orra clase de genes que intervienen tumoral son los genes tar limitando la frecuencia de as divisiones celulares, Los alelos recesivos con pérdida de funcién de estos genes no jpucdcn suprimir la divisin cellar; lo que hace que aporez: an divisiones incontroladas en poblaciones celulares deft nidas. Un buen ejemplo de gen supresor tumoral es Pate ‘que ya se ha analizado como receptor transmembrana de la mokécula de seal soni hadgebog (v, cuadro 4-2). Recuérdese ‘que Paicked suele inhibir la actividad de smocthened. Las muta cones de Pate eliminan ls inhibicién de sneered, lo que 6. Segiin tu conocimiento acerca de los grupos parilogos, ceusl de los genes siguientes tiene una expresion mas anterior en el embrion? AS Hoxa-t3. B, Hoxc-9 C Hoxd-t'3 D. Hoxb-t E. Hoxb-6. eEn qué centro scializador se produce sonic hedgehog? A. En Ia notocorde En los extremos intestinales, En la placa del suelo del tubo neural En la zona de actividad de polarizacién en el esbozo de los miembros. Todas las anteriores. B G D. E BIBLIOGRAFIA Bich 1 The LIN domain regulation by asocation, Mich De 915-17, Glo C and ethers: Hemcobos genes and cancer, Exp Cil Ro 2481 Cation T, Hamson CJ: Epis and epbrins close ranks, Tis Naresh 25:332-434 2002 DeRoberts EM, Olver G, Weight CVE: Homeobox genes and the vere Tyate ody pa, Sem 26311) 46-52 1990, Dahoule Ded: Gudool thle sm, Oxford, 1996, Oxford Univer sy Press. Duboule D, Morte C. 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Hasta el momento de la implantacién, el blastocisto esté constituido por la masa celular interna, de la que se origina propiamente el cuerpo del embridn, y el trofoblasto exter: fo, que representa la conexion tisular futura entre el em: rida y la madre. Ambos componentes del blastocisto son los precursores de otros teyidos que aparecen en fases sub: siguientes del desarrollo. En el capitulo 3 ce detalla la for. ma en que el citotrofoblasto genera una capa sincitial ex: terna (el sineitiotrofoblasto), poco antes de adherirse al te jido uterino (v. fig. 3-16). Poco despues, la masa celular interna comienza también a originar otros derivados tisula res, En dltima instancia, la subdivision dela masa celular in- terna da lugar al cuerpo del embrién, que contiene las tres ‘capas germinales primarias:c! ectodermo (la cepa externa), | mesodermo (la capa intermedia) y el endodermo (la ‘capa interna), El proceso por el cual se forman las eapas germinales mediante movimientos celulares se denomina gastrulacién. Después de que se han establecido estas capas germina: les, la progresién continua del desarrollo embrionario de. pende de una serie de senales denominadas inducciones ‘embrionarias, que se intercambian entre las capas germina: les u otros precursores tisulares. En una interacci6n induc: tiva, uno de los tejidos (el inductor) actia sobre otro (el te: jido de respuesta), de manera que el desarrollo de este dl- timo es diferente del que habria sido en ausencia del primero, Los desarrollos que se pueden observar con un microscopio durante este periodo son un retlejo tangible de las profundas modificaciones en la expresin génica yen Formacién de las capas germinales y sus primeros derivados las propicdades celulares de los embriones en fase de im: plantacién ESTADIO DE DISCO BILAMINAR Justo antes de que el embrién se implante en el endometrio al principio de la segunda semana, empiezan 2 aparece: eambios significativos en la masa celular interna y en el tro: foblasto. A medida que las células de la masa celular interne ‘se disponen adoptando una configuracién epitelal eno que ‘en ovasiones se denomina eubierta embrionaria, aparece tuna fina capa de células en su parte ventral (v. fis, 3-16), La capa superior principal de eélulas se llama epiblasto,y la capa inferior hipoblasto 0 endodermo primitivo (ig. 5-1). No se sabe cémo se forma el hipoblasto en el embrién ‘humano, pero los datos de embriologia comparade incican que las eélulas de esta capa se originan por deslaminacion (por separacidn 0 desgajamiento) en la masa celular inter ha. El hipoblasto se considera un endodermo extraembrio. nario y, en titima instancia, origina el revestimiento endo- dérmico del saco vitelino (v. fig. 3-16). Recientememe se ha demostrado que una regién concreta del hipoblasto an- terior del embridn del mamitero posee la notable capacidad de inducir la mayor paste de la cabeza y cl proseneétalo, Se cofrecen més detalles sobre este aspecio en el cuadro 5-2, Después de que hipeblasto se ha constituide en una copa bien detinida y de que el epibiasto ha adoptado una conf guracién epiteli un disco bilaminar, con el epiblasto en su superficie dorsal yel hipoblasto en la ventral a masa celular interna se transiorma enPemeros esaos dl desarrollo embriora y relcion materno‘etat ngs cies ares lot emriones dele escapes gees embricraey coroerriot El epiblasto contiene fas células que formarin el em- brion en si mismo, aunque de esta capa también se originan tejidos extraembrionarios. La capa que aparece después del hipoblasto es e! amnios, una capa de ectodermo extract brionario que finalmente rodea a todo el embrién en una ccimara Hlena de Ifquide denominads cavidad ami (v cap. 7), Debido a la escasez de especimenes para estu dio, no hay un conocimiento detallado sobre las fases ini ciales de la formacién del amnios ni de Ia cavidad amnioti- 3 en el ser humano. Los estudios realizados en embriones de primate indican que se origina en primer lugar una cavt dad amnidtica primordial mediante eavitacién (formacion dle un espacio interno) en el interior del epiblasto precpite- Tial, esta cavidad queds revestida por células procedentes de la masa celular interna (fig. 5-2). Segtin algunos investi adores, el techo del amnios @ continiacién se abre, con cexposicién de la cavidad amnidtica primordial al citotrofo- blasto que queda sobre ella. Poco tiempo después, (aproxi- madamente a los 8 dias de la fecundacién), el epitelio am- ‘njotico onginal vuelve a formar un techo solido sobre la ca- vidad amnidtics, ‘Mientras el embrién temprano todavia esté anidando, cen el endometrio (unos 6 dias después de la fecundacién), las celulas del hipoblasto comienzan a propagarse, revis- tiendo la superficie interna del citotrofoblasto con una capa continua de endodermo extraembrionario denomina: smn (los clores elo etn sparen en tds 8 ) do endodermo parietal (x. fig. 5-2). Cuando finaliza la expansion del endodermo, se ha consticuido una vestcula lamada saco vitelino primario (w. fig. 3-16, C). En este momento (aproximadamente a los 10 dias despues de la fecundzcién), el complejo embrionario constituye el disco germinal bilaminar, que se localiza entre el saco vitelino primario en su superficie ventral y la cavidad amnitica en su superficie dorsal. Al poco tiempo, dicho saco vitelino pri mario sufre una constricci6n, formando un saco vitelino secundario y dejando un resto del anterior (v. igs. 3-16, D. y5-2, 6), Unos 12 dias después de la fecundacién comienzaa apa: recer owe tcjddo, cl mesodermo extraembrionario (vfs, 5 2). Las primenas eélulas mesodérmicas extraembrionarias parceen proceder de una transformacién de las eélulas en ddodérmicas parietales. Estas células se unen despues a otras mesodérmicas extracmbrionanas que se han originado a parr de la linea primitiva. El mesodermo extraembrionario eel tejido que constituye el soporte ticular de epitelio del amniosy del saco vitelino, asf como de las vellosidades co. ridnicas, que se originan a partir de los tejidos trofoblisti- 0s (v, cap. 7). El soporte que proporciona dicho mesoder mo no sdlo es de tipo mecsnico sino también trdtico, debi- do a que aetia como sustrato a través del cual los vasos sanguineos aportan oxieno y nutrientesa los distintos epi telios.Gitotorobasto Mesodermo ‘esplécrico del Restos del saco vitelino prmario ‘secundaric eee '$2c0 violin Formacien dels cpas germinales y sus prmeres dernados 85, Cavigaa amnicica “Techo atierto do ta ccavided armistca Mesodermo ‘xtracmrioneric Mesodormo ‘exrzembrionario Vellosidad prmaria Saco viteine Peimavio FIGURA 5-2 Orgenes de os prnopiles tons exraxmoransros No se mucin snctorfolato A, Comenze oe npn Cina os 6 dias B, atcoxo mportaso a 0s 7,8 elas. C, Sistocto mando a 08 as. D, Ebro alo: 9s. E, Final ela segunda semana. GASTRULACION Y FORMACION DEL DISCO EMBRIONARIO TRILAMINAR Al final de la segunda semana el embri6n esté constituido por dos capas celulares planas, el epiblasto y cl hipoblasto, Al inicio de la tercera semana de gestacién, el embti6n en- tra enel perfodo de gastrulacién, durante el cual se forman las tres capas germinales embrionariasa partir del epiblasto (wv fig. 5-1). La morfologia de la gastrulacién humana sigue el mismo patron que se observa en las aves. Dada la gran abundancia de vitelo en los huevos de las aves, el embrién de estos animales adquiere las capas germineles primaries cen forma de tres discos planos superpuestos que descansan sobre el vitelo, de manera similar a una pila de rebanadas de pan. A continuacién las capas germinales se pliegan y for- ‘man un cuerpo cilindrico. A pesar de que el embrién del ‘mamitero carece pricticamente de vitelo, el alto grado de conservacién morfolégica de las fase iniciales del desarro- Ho hace que el embrién humano siga un patron de gasiru- lacién similar al que se observa en reptiles y en aves. Dada la escasez de material para estudio, en el embridn humane no se conace con deéalle ni siquiera la morfologia de la gas trulacién, Sin embargo, la extrapolacién de la gastrulacién propia de las aves y los mamiferos proporciona un modelo de trabajo razonable para conocer Ia humana. La gastrulacién se inicia con la formacion de la linea primitiva, una condensacién celular longitudinal en la i nea media que procede del epiblasto en la regién posterior del embrién, posiblemente a través de una induceién ejer: cida por parte de las células situadas en el borde de! disco embrionario de esta zona (fig, 5-3). La linea primitva tie ne al principio una forma triangular, pero al poco tiempo se torna lineal y se alarga, debido principalmente a redis: tribuciones celulares internas, Ilamadas movimientos de extensiGn convergente. Con la aparicién de la linea pri- mitiva, ya se pueden identificar con facilidad los ejes ante: ropostertor (rostrocaudal) y derecha-izquierda del em: brién (v fig 5-3), aunque es probable cue estos ejes ya se hayan establecido en etapas anteriores del desarrollo (cua dro 5-1),186 | Primeros estadios del desarroto embrionaro y rdacion mateme-tea Cavdas Lalinea primitiva es una regién donde convergen las céh cenrictce, las det cpiblasto en una sccuencia bien definida (fig. 5-4, A). Arias A medida que las células del epiblasto alcanzan la linea pri Pediculo : ae Se neon mitiva cambian su morfologta y pasan a través de ella para one formar nuevas capas celulares debajo del epiblasto (ventra- les al mismo) (fig 5-4, C). Estudios de mareaje han demos trado que las células de regiones especificas del epiblasto Saco violin dan lugar a estructurss concretas en el mesodermo y el en. dodermo, La combinacién de los resultados de dichos expe. rimentos ha pemnitido la elaboracién de mapas de destino, tales como el que se astra en Ia figura 5-4, A. El movimien to de las células a través de la linea primitiva da lugar a la formacién de un sureo (Surco primitive) a lo largo dela I rnea media de dicha estructura. En el extremo anterior de la linea primitiva se sitéa una acumulacién celular pequesa pero bien definida, denominada nédulo primitivo o nédulo de Hensen*, Esta estructura tiene una gran importancia en 1 desarrollo debido a que las celulas que migran 2 través de ella son canalizadas hacia una masa de células mesenquima, tosas en forma de vanilla que se denomina notocorda y ha- cia un grupo de eéhulas anterior a ella, lamaco placa pre- cordal |v. fig. 4, A, ©). (Las selevantes funciones de la no: tocorda y de la placa precordal se exponen en la pig. 88.) (coisa primitica Caudal FIGURA 5-3 Vien cosa de enbsones humines ses 16 dias (A) y2 08 “La denominsién de abulo de Hemien ca que ve wl liar para ind ts re ecto en co erin cesseeninesse | CS eee ayo abacn da ren nes ae na ina Creme fre Wie bce: es en bibles enbriolegia de lor marifern Este nso ele Salenteestrctaraly funcional dl abi onal del blstepero dels antbo. Rostral Annioe Placa precordal Surco primitiva pooe Néddo pine ‘Primitivo aan Padiculo de tijacion amos soo noe _" ‘Mososormo Mesodormo fentaembrionario —embrionatio. Endodermo Saco vtaing embrionaro causal FIGURA 5-4 A, Visidn dors de w enbrdn amino duets le stl La ects muesran is direccones de le movimientos ‘ellesa lo lrg 2 pbs hac le les pts rats de lay algirdoze dee ja coro mesedeo rece frag Los 05 is cluas que ha araesio ses porta y ue apzecen nl lusvaccn eran basces en estos fetus en entcenes eatin B, Cort sageal a ro cel je resvocisal de amo erbrSe L eka curvada deal cle que pan 3 traes dl née lo rite hacalanotocorda G, Corte eateversl avs dela nea primtiaen A seas cst‘Tanto el embri6n en etapasiniciales del desarrollo, como el cuerpo del adulto, estén organizados en tres ejes, el ante ropostetior(rostrocaudal), el dorsoventral y el de derecha- izquierda. Aunque estos ejes son ya claramente visibles en ‘el momento de la gastrulacién, parece que su estableci rmiento tiene lugar en una fase considerablemente anterior del desarrollo. Las investigaciones efectuadas en ratones indican que el segundo cuerpo polar define el extremo an. terior del ee anteroposterior (fig, 5-5, A). El eje embriona- rio-abembrionario define esencialmente el cje dorsoven: ole embrionario, (oorsal) Cuerpo polar Posterior Polo abemorionario ‘vental) Formaclon dels capas germinal y sus primeres deriados | 87 tral. La porcién del blastocisto que contiene la masa celu- lar interma se define como el polo embrionario, mieniras ‘que la rexién del trofoblasto situada en la localizacién ‘opuesta se llama polo abembrionario fig. 5-5, B). Debido a que la parte de la macs cekilar interna que protruye en el blastocele da lugar al hipoblasto, éste es el lado ventral de |i misma. Nose sabe en qué momento del desarrollo se on- gina el eje dorsoventral. Lina vez que estin establecidas los jes dorsoventral y anteroposterior, cl tereer eje queda de- finido autométicamente (derecha-izquierda) (fig. 5:5, C) Anterior (ost) c Posterior lequleraa Posterior Y (cauda) Verirat FIGURA 5-5 Exatlecmierto o es ees enbneraos Ay ee anteroposterior (rosvocul se eae sep le localiza de cuerpo polar en ls etapastenpraras del serertacr.B Bice doroverr queda esabecco en relaien conlo! poles erarenaro y Gherbonaro durante el perodo de blstocito , Las tres ees pencpaes pueden entire ee ein en se de gasruacén. Célula en voretia (Céluta opti eee FIGURA. 5-6 Eger de un corte transersl de un enbrin caret a gutsacin Cambios ena mofo de ua cla a med ‘hue mgr al large ol ena (eit) raves eines pita (ul n bate) yabaedve a seed co tnatone ve rar prt ds ipa geil mesos Et ra parece unsomia Ja poece mi dette sane una onfigrciéneptla omo188 | Primeres esuidos del dsarralloembrinario y relacin materno-ets) Los movimientos de las células que atraviesa la Kinea pri ‘itiva estén acompaitades de cambios sustanciales en st es- tnuctura y organizaci6n (fig. 5-6), Mientras permanecen en, el epiblasto, estas células poseen las propicdades de células epitelialestipicas, con superfcies apical y basal bien defini- dhs. y aparecen asociadas a una Kimina basal subyacente al epiblasto, Cuando se introducen en Ia linea primitiva, estas, células se elongan, pierden su lémina basal y adopton una ‘morfologia caracteristica que ha hecho que se las denomine ccélulas en hotella. Cuando se separan de la eapa epibléstica «en el surco primitivo, dichas células en botella adoptan la morfologia y las caracteristcas de hs eélulas mesenquima- tosas, que pueden migrar como células aisladas si se dis el ambiente extracelular adecuado (v. fig. 5-6), Esta transfor- rmacién incluye la pérdicla de moléculas de adhesin celular eespectficas (v. pig. 99), a medida que las células pasan de tuna configuracién epitelial a una mesenquimatosa En las aves, as primeras céfulas que abandonan la linea Drimitiva se introducen en fa capa hipoblistca, desplazan do ¢ algunas de las células endodermicas extraembrionarias| para formar ef definitive endadermo embrionario. Este proceso no ha sido confirmado en el embrién humano, Pero la morfologia de Ia gastrulacidn humana es compara blea la que se observa en las aves La caracteristica mas prominente de la gastrulacién en el ser humano es la formacién del mesodermo, Algunas células {que muestran migraciona traves de la linea primitiva forman el mesodermo extraembrionario (v fig. $-4, A). La mayor parte de este dime compone el pediculo de fjacion, que cconecta Ia parte caudal del embrin a los tejidos extraem: brionarios que lo rodean (v. figs. 5-4, B, y 7-1), Mis tarde el peediculo de fiiacién se convierte en el cordéa urnbslical Una vez que la linea primitiva esté bicn cstablecida, la mayor parte de las células que pasan a través de la misma se extienden entre el epiblasto y el hipoblasto formando el me~ sextermo embrionario (vig. 5-4), Mediante estudios de se- uimiento celular se ha observado que las células que salen del nédulo y de la linea primitivos a niveles rostrocaudales concretos estén destinadasa formar tipos espectficos de me sodermo, Por ejemplo, las eélulas que atraviesan el nédulo Primitivo se convierten en la notocorda a en ef mesodermo Paraaial, mientras que las que proceden dela linea primi va forman el mesodermo paraaxial (v. pig. 108), el mesoder- smo de la placa lateral (v. pig, 113) 0 el extraembtionario, se atin el nivel rostrocaudal al que atraviesen la linea primitiva (w fig. 5-4). Las transformaciones de la morfologia y del ‘comportamicnto de las células que atraviesan la linea primi- tiva se asacian a cambios profundos no sélo en sits propieda des de adhesicn y en st organizacién interna, sino también ena forma en que se relacionan con su ambiente externo Desde el inicio de la gastrulacidn las células del epiblasto comienzan a producir &cido hialurénico, que se introduce en el expacio que queda entre el epiblasto y el hipoblasto. Este aeido es un polimero constituido por subunidades re- petidas de Acido D-glucurénico y de N-acetilglucosamina, Y s€ asocia a menudo con la migracion celular en los siste mas en desarrollo, Esta molécula tiene una copacidad tre rmenda para retener agua (hasta 1,000 veces su propio volt: men), y su efecto es el de impedir la agregacién de las célu- las mesenquimatosas durante la migracién celular Aunque las <élulas mesenquimatosas de! mesodermo embrionario se encuentran en un ambiente rico en acido hialurdnico desde ‘que abandonan la linea primitiva, dicho Scido solo ao es ca: paz de mantener la migracion de estas células desde Ia linea primitiva. Fr todos los embriones de vertebrados investiga dos hasta el momento, la migracidn de las eélulas mesoder- micas desce Ia linea primitiva o la estructura equivalente pa- rece depender dela presencia de fibronectina, asociada ala lamina basal por debajo del epiblasto. Finalmente el meso- dermo embrionario se extiende lateralmente como una fina sébana de céhulas mesenquimatosas entre el epiblasto y el hipoblasto |v. fig. 5-4, C). En el momento en el que el me: sodermo ha formado una capa bien definida en el embrién hhumano, la capa germinal superior (resto del epiblasto ini cial) se denomina ectodermo, mientras que la germinal in- ferior, que ha desplazado al hipoblasto original, se conoce como endodermo. Esta es la terminologla que se va a ul zaren el resto del texto, Regresién de la linea primitiva Tias su aparicin inical en el extremo caudal del embriéa, {a linea primitiva experimenta ura expansion rostral apro: ximadamenie hasta el dia 18 después de la fecundacién fig. 5-3), A partir de ese momento regresa caudalmen- te (fig. 5-14), tirando de la notacorda en su regresion, En |a.cuarta semana todavfa quedan vestiios dela linea primi- tiva, Durante esta fase, la formacidn del mesodermo conti- nia mediante las eélulas que migran desde cl epiblasto a través del surco prmitivo, {a linea primitiva suele desaparecer sin dejar rastro, pero cen algunos casos muy poco frecuentes aparecen tumores de zxran tamaiio denominados teratomas ela regi sacrococ cigea (v. fg. 1-2, A), Los teratomas contienen a menudo mezclas grotescas de numerosostipos de tejdas, tales como cartilage, misculo, ijido adipose, pelo y tej glandular Debido a ello, tos teratomas sacrococctgeos parecen origi narse 3 patir de restos del nea primitiva (que pucden fore mar todas las capas germinales), También es posible encon- trae teratomas en las génadss y en el mediastino. Estos tu ‘mores aparenterente proceden de celulas germinales Notocorda y placa precordal Lanotocorda, la estructura por la que se da la denominacién de Cordados al filum al que pertenecen todos los vertebra- dos, es una estructura cilindrica celular que discurre a Io lar- 0 del eje longitudinal del embrién, con una localizacién Jomediatamenie ventral al sistema nervioso central. Aunque tanto desde el punto de vista flogentico como oncogenst co acta como el soporte longitudinal inicial de) cuerpo, la notocorda también desempefa una funcién fundamental ‘como principal mecanismo iniciador de una serie de episo- dios de sefalizacién (inducciones), que transforman las cé-lulas embrionarias no especializadas en tejidos y érganos definitivos, En conereto, las seRales de induccién proceden tes de la notocorda: 1) estimulan la conversion del ectoder- ‘mo superficial que la cubre en tejido neural, 2) especifican la ‘dentidad de determinadas células (placa del suelo) en el sis- tema nervioso inicial, 3) transforman ciertas células meso- ddermicas de los somitas en cuerpos vertebrales y 4) estima Jan las primeras fases del desarrollo del pancreas dorsal. Roxtralmente a la notocords se localiza una pequeta re- atidn donde coinciden ef ectodermo y el endodermo em- brionarios sin que entre ellos hays mesoderm, Denomina da membrana bucofaringea (v fig. 54), esta estructura mar- «acl lugarde la futura cavidad bucal, Entre elextremo rostral de la notocorda y la membrana bucofaringea existe una pe- quefa acumulacin de células mesodérmicas estrechamente relacionadas con el endoderm, que se lama placa precor- dal (cfg. 5-4), Esta emite sefiales moleculares que son clave para estimlar la formaciGn del prosencefalo (x. pég. 93) Tanto la placa precordal como la notocorda se originan 4 partir de fa encrada en el néxulo primitive de una pobla- ci6n de células epiblésticas, que se unen a otras células ori- ‘ginadas en la linea primitiva. A medida que la linea primiti- vasufte regresiGn, los precursores celulares de la placa pre- cordal en primer igar y de la notocorda en segundo lugar migran rostralmente desde el néculo, permaneciendo des pués como una agrupacién cilindriea de células (proceso notocordal, v. fig. 5-4, A, B) en la estela que deja la linea primitiva en regresién. En los mamiferos, al poco tiempo ‘dela entrada mencionada, las céiulas del proceso notocordal se expanden temporalmente y se fusionan con el endodermo ‘embrionanio (fig, 5-7, 8), formando un canal neuroentérico transitorio que conecta la cavidad amniética en desarrollo Festa primitiva ‘ormacion des capas germinaies y sus primeros derwados | 89 con el saco vitelino, Mas tarde, las celulas de la notocorda se separan del techo endodémiico del saco vitelino y for man Ia notocorda definitiva, un cilinéro macizo de células situado en h linea media entre el ectodermo y el endoder- ‘mo embrionatios (fig. 5-7, C) INDUCCION DEL SISTEMA NERVIOSO. Induccién neural La relacion de induccidn entre la notocorda (cordamesoder~ ‘mo) y el ectodermo que la cubre en la génesis del sistema nervioso ya fue descubierta@ principios de! siglo xx. Aunque los experimentos originales se realizaron en anibios, otros similares efectuados en vertebrados superiores han demos- trado que los elementos eseneiales de la induecién neural (0 primaria) son los mismos en todos los vertebrados Los experimentos de delecidn y trasplante lievados a cabo en anfibios establecieron el fundamento para el cono- Ccimiento actual de la induceién neural. (V caps. 6y 1! para iis detalles sobre la formacién del sistema nervioso.) En ausenciz del cordamesodermo que se desplaza desde el la- bio dorsal del blastoporo (el equivalente en los anfibios del ‘nédalo primitivo), el sistema nervioso —que aparece repre- sentado al principio por una placa engrosada de eélulas ec todérmicas transformadas situada a lo largo de la linea me- dia dorsal del embrién- no se origina a partir del ectoder- mo dorsal. Por otra parte, sel labio dorsal del blastoporo ‘se injerta bajo el ectodermo ventral de otro embrién ant. tin, se forman un sistema nervioso y un eje corporal se cundariosen la zona del injerto (fig. 5-8). El abio dorsal ha Notocorsa Proceso notecordal con ‘el exremo inferior aberto ‘Pared det aco witliro| egeneiees 17dias 1Bdlas 194 Ineraomericnario FIGURIA 5-7 De zqserds 3 dest fe: severe en a orracién de la notocrda Pte pro: Carts stale Rae fe (Cores varweruies a fl dels nen versa oe fea super fa sper el ecrem rosral queda querda La cen del90 | Primero: estadies del desarrollo embronaro y recion maternoferal Injerto det labio dorsal Injrto det r6dulo de Hansen FIGURA ‘2 n embed lmarca nde racin de un etn seca i ‘6 ve en cro emi rice rmacin de ‘opment and dcton Nera Yr 998 pore sido denominado el organizador, debido a su capacidad pare estimular fa formacidin de un eje corporal secundario. En estudios posteriores se ha demostrado que las interac- ciones que tienen lugar en la regién del labio dorsal de los anfibios son mucho més complejas que una simple induc Cid entre el cordamesodermo y el ectodeemo. También se hhan efectuado experimentos de delecion y trasplante en tembriones de aves y mamiferos (v. fig. $8), claramente, el ‘nodulo primitivo y el proceso notocordal en las aves y los, rmamiferos tienen una funcién homéloga a la del labio dorsal y el cordamesodermo en los anfibios. Esto quiere decir que en los vertebrados superiores el nédulo primiti- vo y el proceso notocondal actiian como inductores neura- les, mientras que el ectodermo que queda por encima es el {cjido de respuesta, Esta relacidn fundamental fue estable- cida hace ya més de medio siglo. Desde entonces, jos em- bridlogos han dedicado un esfuerzo enorme de investiga- ci6n a identificar Ia naturaleza de fa seni de induceién que pasa desde el cordamesodermo hasta el ectodermo. Los primeros intentos de determinar la naturaleza del estimulo de induccién se caracterizaron por un gran op. timismo. Ya en los anos 1930, varios laboratories habian propuesto que el estimulo de induccién consistia en molé- culas tan diversas como clertas proteinas y esteroides. Al poco tiempo tuvo lugar el descubrimiento de que la induc- Inducido reenter la derosracen de inde Laon sincare Pete nero (Cuerpo del emorién Emorién oseundario cide por elinierto (de labo dorsal Embridn arsitign Part pari yer dl bo dr de stop jects dl reso de Hortn Su erin asada en enact de Spenarn H Enxyonc orbs ess i Wadden C xp Bo 1038-61991) i6n neural podia producirse incluso por una variedad més amplia de estimulos, cue inclufa alos tones inorgénicos oa los tejidos muertos. Con esta plétora de posibles induevores, la avencién se dirigié a les propiedades del tejido de res- puesta (el ectodermo dorsal) y a sus posibles formas de re- acci6n frente al estfmulo inductor a través de una via final comin. La busqueda de las moléculas de induccién neural y de su mecanismo de aceién ha sido compleja y frusran~ te, con muchos callejones sin salida y con recodos equivo- cados en el camino. ‘Alaunos laboratorios observaron que el ectodermo aisla- do podia responder in vitro a los estimulos de induceién y iransformarse en tejido neural. Una técnica muy titi! para el estudio de la incucci6n in vitro implicaba la separacién en- ire el tejido de respuesta y el inductor por un filtro con po- 10s que permitis el paso de moléculas pera no de células. Esta técnica ha sido utilizada en el andlisis de diversos sis- temas de induccién en los mamiferos. Varios estudios experimentales le manipulacién han de: mostrado claramente que ia inducci6n neural no es un sim- ple proceso de todo o nada, sino que, antes bien, existe una especificidad regional considerable. (P¢)., ciertos inducto- res anifciales estimulan Ia formacién de los estructura neurales mas anteriores, mientras que otros lo hacen res- pecto alas mis posteriores,) En embriones de anfibios, elcordamesodermo anterior tiene propiedades de induccién diferentes a las del posterior. Enestudios de investigaci6n recientes se han identiicado mokéculas especificas que dan lugor a la induccién neural En los anfibios, los agentes de induccién son tres moléculas de sefal (noggin, folistatina y cordina) producidas por la noto- corda. Al principio se pens6 que estas moléculas estimula- ban directamente a células no comprometidas del ectoder- ‘mo dorsal para la formacion de tejido neural, pero en estu- dios de investigacién posteriores realizados sobre anfibios se hha demostrado que estos inductores actian mediante el blo- queo de la accidin de un inhibydor. Ia protesna morfog. 6sea-4 (BMP-4) en clectodermo dorsal (v fig. 5-10), Enau- sencia de actividad de la BMP-4, el ectoderm dorsal forma tejido neural por defecto. En las aves y los mamifcros, la Inacuivacion de la BMP-4 también es probablemente el me- canismo inmediato de induceién neural, aunque esté menos clara la funcion de noggin y cordina como inactivadores de la BMP.4, Este conjunto de interacciones moleculares hace ue las celulas ectodérmicas situadas sobre la norocorda queden comprometidas para su transformacién en tejido neural, en lo que sélo representa el primer paso en la forma- cién del sistema nervioso. Ln segundo paso importante es la Aistribucidn regional dl sistema nervioso central La distribucion regional se reficre ala subdivision de di- cho sistema nervioso central en regiones rostrocaudales am plias. La experimentacion ha demostrado que los explantes de nédulo primitivo temprano pueden inducir un sistema nervioso eon ambos componentes, anterior (cabeza) y pos- terior (tronco), mientras que los explantes de nédulo primi- tivo més tardio sélo inducen el componente del wonco. En xperimentos previos también se demostré que ciertos i ductores dan lugar 2 a formacién de estructuras ncurales mis rostrales,y otros ala de estructuras mas caudales.A par- tir de estudios electuados en aves, se sabe que las primeras celulas que atraviesan el nédulo primitivo se incorporan a la placa precordal, que es fa inductora de la cabeza en las aves Polo animat Exgermentas que aan a ncicin det Tela dl ain E pol ara es ep con esas ports vino que correspond iro fre rostral ern del eine polo vege es ae {er con sun sport telno que responce 3a tra (Ros cad cero cel fine Formacién dels cpis germinal y sux primeros derivades 91 (: cundro 5-2), mientras que las células que abandonan el nodulo en fases posterioresforman la notocords, que indu- ce las estructuras del tronco. Algunos datos indican que la placa precordal por sf misma no puede induct la transor- macidn del ectodermo dorsal en tejido neural, aunque una ‘vez que ha tenido lugar la inducci6n neural, la placa precor- dal desempema un papel relevante en Ia distribucién regio nal del prosencefalo dentro del sistema nervioso central. No dobstante, en presencia de dcido retinoico 0 de factor de crecimiento fibroblistico, las estructuras neurales inducidas dquedan localizadas en una sinacién posterior y se forman las estructuras mas caudales (rombencétalo). Induccion mesodérmica Cuando se describi6 inicialmente, se considerd que la in- duccién neural era el primer proceso inductive que tiene lugar en el embribn, y por ello con frecuencia se le lars induccion primaria. La experimentacién posterior realiza- da sobre todo en anfibios ha demostrado que antes dela in duccién neural se producen otras significativas. La mejor conocida de ellas es la induccién de! mesodermo en la bls tula del anfibio. El mesodermo se suele oniginar a partir de tun anillo de células que rodea 2 la regién ecustorial de la bblistula (fig. 5-9). Si se aisla el ectoderme localizado en el techo del blastocele, permanece en forma de ectoderma genérico y produce niveles normales de proteinas de que- ratina, que son moléculas especificas del ectodetmo, Si este ‘mismo fragmento de ectodermo se coloea sobre el endo- dermo, se diferencia en mesodermo, como indica la elabo- racién de cractina, una molécula caracteristica del mascu: lo. En fos dltimos anos han aumentado en gran medida los conocimientos acerca de la naturaleza de la induccién me- sodérmica mediante la demosiracién de que ciertas proter- has espectficas (activina, noggin y Vel )son electoras de ha induccién mesodérmica Zona ecuatorat [futuro mesoderm) Polo animal aslode Ausoncia Ney edcin92. | Primeros estadieg del dsarolloembrionaro yreltciin matertoeal Muchos decenios de investigacién en aves y anfibios han permitido obtener un conocimiento aceptable acerca de los aspectos celulates y moleculares de la gastnulacién en estas especies, La investigaci¢n mis reciente indica que, a pesar de ciertas diferencias entre las especies, los aspectos bisicos de la gastrulacién en los mamieros son en esencia similares los de las aves. Los procesos que tienen lugar en la gastrulacién estén guiados por una serie de inducciones moleculares que proceden de una sucesi6n de centros sefalizadores en la parte més caudal del embrién, aunque los datos acerca de su equivalente en los mamileros, denominado en ocasio ‘es organizador temprano de la gastrulacién, son més inciertos. Lina vez que se establece I linea primitiva, el né- sinteizada en la parte anterior del ecto: ‘aes adogtan a cnkguson on ates pasenores Marrs tart, eeu tro crcl tretornacicn anterior en somtaay i rueva eras peste caliza en fa parte anterior del somita en fase de formacion Durante esta fase muy inictal de la segmentaci6n, la iden dad segmentaria especifica de los futuros somitas queda fi- jada por la expresién de una secucncia exclusiva de genes Hox (w. fig. 9-16). En el mesodermo presomitico no sex meniado, cl ambiente rico en mokcula de sefial FCE-8 mantiene a las células en un estado de desarrollo abil. En zones anteriores, donde los niveles de FCF-8 son menores, las eélulas mesodeérmicas responden al relo} de segmenta~ cin y quedan comprometidas para formar somitas. La formacidn de los limites entre los somitas implica una serie de interacciones entre las eéhilas de un lado de dichos limites, que expresan receptor Notch, y las del otro lado, ‘que expresan ligando Deka, Los mutantes que afectan a la vfa Notch dan lugar a una somitogénesis andmala. A través de un mecanismo todavia no muy bien definido, lunatic fringe y la via Notch también interaccionan para la const tucién de los limites entre los somitas adyacentes, Las célu- las precursoras mesodérmicas de los somitas expresan la CAM eadherina-N en su superiicie. Esta expresion facilita sa condensacién para formar el somita Cuando estd en sus fasesiniciales de formacidn, el somi- ta también pasa poruna subdivisién interna, en mitadesan- {eriory posterior. Las diferencias en las propiedades cclula- res que surgen de esta subdivisi6n tienen una gran signifi cacién en la formacién de las vértebras, en ts guia de la migracién de las células de la cresta neural y en el creci- miento de los axones. Como ocurre con los rombémeros, [as efrinas estén implicadas en la subdivisiGn interna del so- rita, El receptor elrina es expresado por las céhilas de la ‘mitad anterior de un somita, mientras que el ligando efrina loces por las elulas de la mitad posterior. El desarrollo continuado de un somita implica la trans- formacién de bloques segmentados de célules con morto-Jogia mesenauimal en grupos esféricos de células epiteliales enel interior del mesodermo parsaxial (fg. 6-8, A). Aunque | segmentacion del mesodermo paraaxial esté controlada de manera intrinceca la epitelizaci6n de los somits inicia- les depende de une senal de induccton todavie desconoct da procedente del ectodermo suprayacente. Esta sefal est mula laexpreston de un gen denominado paras, un factor de transcripcidn hélice-asa-hélice bésico. A través de la mediacion de paraxis, le transformacién del mesénquima en epitelio esté precedida por un incremento en las propieda des de adhesién intercelulares de las eétulas presomiticas. Las células del somita epitelial se disponen de manera cue sus upericies apicalesrodean a una pequefa luz central, el somitocele (que contiene un escaso mimero de células cen trales), y sus superficies basales externas quedan rodeadas por una lamina basal (que consta de fibronectine y otros ‘componentes de la matriz extracelular. [Al poco tiempo de la formacién del somita epitelial, las células de su pared ventromedial experimentan un estimu: lo inductivo por parte de la molécula de seal sonic hed achog, cue se origina a partir de la notocorda y de Ta pa red ventral del tubo neural. La respuesta es la expresin de Pax-t y Pax-9 en la mitad ventral del somita, que aho- 13 se denomina eselerotoma (fig. 6:9), Fsto da lugara un Cétulas Somita Miotoma, Eeclorctoma, somtecelémicas ‘Orgarizcion det plan corporal bisio del erbroén / HT elevado numero de mitosis, 2 la pérdida de las molécu: las de adhesin intercelular (cadherina-N), a la disolu Gdn de la imina basal en esta regiGn y ala transformacién de las eélulas epiteliales (y de las centrales del somitoce- le [v fig. 6-8, A]) de esta regidn en células con morfologi mesenquimal (que se denominan mesénquima secun- dario). Dichas células mesenquimales secundarias migran © se desplazan medialmente desde el resto del somita (fig. 6-8, B) y comienzan a producir proteoglucanos de sulfato de condroitina y otras moléculas caracteristicas dela matriz cartilaginosa, a medida que se agrupan alrede. dor de la notocorda. Bajo Ia influencia de los productos segregados de los ge- Wet producidos por la parte dorsal del tubo neural, que cian junto con sonic hedgehog, la mitad dorsal del somi: ‘a epitelial se transforma en la dermomiotoma (v.fig. 8, B) ¥y expresa sus propios genes caracteristicos (Pax-3, Pax-7, paraxis). Las células mesenquimales que se originan a partir del borde dorsomedial de la dermomiotoma forman una capa separada, la miotoma, bajo el epitelio somitico res: tante, que ahora se denomina dermatoma (fig. 6:8, C). Como st: nombre implica, las célulzs del miotoma produ: cen misculo, mientras que las del dermatome dan lugar a Ia dermis, Labo mediat ‘Tube rural Dormemiotoma Eeslerotoms: Notooorda ra ex of af . Dermatoms Miotoma Esderotoma, FIGURA. 6-8 Fcc: ends din som en in embsii hua. Fae ete de un soma en !etadio de tubo rene 1, Tarfermacdnepteial mecnqumal de porcdn vrtrmedal en elexertors €,Agaricn de una iota separ de erm ‘corns orga Dy Fase rial de lncorwerson del omstoms ep shen fred sémcos12 | Primeres esas 5 desarolo embrienarioy relacisn mateeno-ftal migracion FIGURA 6-9 Fercnenas moleares mplcidos ena Stren deloy sat Las melas de sf pecan epresertats por les nea Lis efles noida we muesvan recat fetta ja Los gees express sos de espuestaseimncan en Ga sha. Factor sate (Modeach de Brand Saben By cok bt Dev ud At 14201996) Organizacién de los somitas y plan corporal segmentario basico El somite epitelial se puede subdividir en cuatro cundrantes transversales, cada uno de los cuales da lugar a un grupo di ferente de derivados (tabla 6-1). Como se ha descrito en la secci6n anterior, bajo la influencia de sonic hedgehog sc ‘rregado por lz notocorda, la mited ventral del somita se transforma en la esclerotoma y da lugar finalmente al cer po vertebral, Dos mutantes de ratGn ilustran la relevancia de los componentes que interactian en la diferenciacién dl somira, En cl mutante Danforth de cola corta, la dege- neracién de la notocorda (inductora de la esclerotoma) da lugar a una formacién escasa de cuerpos vertebrales y dis cos intervertebrales. La internupciGn de la expresién de Pox-t en ta esclerotoma del mutante undulated también ‘causa celectos vertebrales, Después de la induccién meciads por Wit en la mitad 22 dias) sorta: By Em epicardio cubren la superficie del corazén tubular, Todo el ccorazén tubular s¢ localiza en el espacio conocido como celoma pericardico. Al poco tiempo de la formacion de un corazén tubular nico, se empieza a consttuir una estruc- tura caracteristica con forma de Sen la que se intuye st or- ganizacién final en la configuracién del coraz6n del adulto. (fig. 6-15). (En el cap, 17 s¢ recogen aspectos celulares y mo- leculares adicionales de la eardiogénesis inicial ) EI corazén se forma a partir de diversas ineas celulares En el mesodermo cardiégeno existen células que expresan ccadherina-N y otras que no fo hacen (fig. 6-16, A). Sean su localizacién en el interior del mesodermo cardi6zeno, las células positivas para cagherina-N formarin miocitos auriculares 0 ventriculares, mientras que las negativas para cadherina-N constituirdn el revestimiento endocér- dico y més tarde las celulas de los cojinetes endocardicos (v. pig. 447), Las edlulas del sistema de conduccién car-FIGURA 6-13 Forman dl cersin ‘Vallone de pos prt 6p trovdos dota Bente s cnterp Sor (eal ado vera A Enudo © 8, Emaio 9 Esato 10.0, Esco 11 diaco proceden de miocitos cordiecos auticulares y ven- triculares modificados E! corazén inicial no se forma de manera sislada. En su extremo caudal, los tubos endocardicos no se fusionan sino que se extienden hacia la parte posterior del cuerpo, donde forman el infundrbulo venoso de entrada del cora- 26n (v fig. 6-15, A), De manera similar, el tubo endotelial ‘que sale del corazén en su extremo craneal da lugar a una serie de arcos vasculares que rodean a la faringe. Las eélulas de la cresia neural en fase de migracién forman la mayor parte de las paredes de estos vasos. Hacia el dia 21.022 des- pues de la fecundacién, la diferenciacién de las eélulas mus- COrganiacon ¢el plan corporal basco delembren (117 caulares cardiacas en el miocardio esté fo suficientemente avanzada como para permitir que el corazdn empiece a latir Songre y vases songuineos La formacion de la sangre y de los vasos sanguineos co- mienza en Ia pared mesodérmica del saco vitelino y en Is pared del corion que queda fuera del embrion en sf mismo, En el mesodermo esplicnico extraembrionario del sco vi telino aparecen numeresos islotes sanguineos pequenos, constituidos por células progenitoras denominadas heman- gioblastos y estimulados por una interaccién inductiva con118 | Primeros estaios del desarolo embrionaro yrelacion maternoveal Praca neural 8 r FIGURA 6-14 AsD,Coressaptiess rade ‘ererwnos cries de erivines de 1a 22 an, us muerian ia rosién de unos (90! dl tbo ears ‘en ved det erorin ‘bo caraiaco Memtrana orotaringes Cavidas percércica ‘uriculr Primararco © Abertura inestina) ‘anterior Abertura Intestinal anterior D veras vteinas FIGURA 6-15 Formanisy del coradn forma de «par de tos exces uonados en d emteisn harano de eve 20 y 23 das, A, Eiri Get sian B Ene de 8 svn Gy Entre 10a i se By Emin 12 sort el endodermo det propio saco vitelino (fig. 6-17). Datos experimentales recientes indican que 1a senal inductiva procedente del endodermo del saco vitelino es la molécula de senal Indian hedgehog. EI mesodermo de! saco vitelino responde a esta sefial produciendo BMP-4, que se estimuila 1 simisma, A través de un meconismo atin no definido, esta interaccién inicia Ia formacién de los islotes sanguineos en. el interior del mesodermo del saco vitelino. Una vez que sto ha sucedido, las celulas centrales se convierten en for- ‘madoras de sangre (hemocitoblastos), mientras que las de la parte externa adquieren las caracteristicas de células de re- vvestimiento endotelial, que forman las paredes internas de los vasos sanguineos. A medida que los islotes sanguineos, vesiculares de l pared del «aco vitelino se fusionan, forman canales vasculares primitivos que se extienden hacia et cuerpo del embrién, Se establecen conexiones con los ti bos endoveliales asociados al corazén tubular y a los vasos principales, y empieza a tomar forma el plan primitive del sistema circulatorio DESARROLLO DEL ENDODERMO- Tan pronto como se forma durante la gastrulacién, e! en: dodermo recibe informacisn que determina lasearacteristi ‘as anteriores © posteriores de las regiones apropiedas, Existen prucbas de que el FGF-4, segregado por el meso. ddermo de Ia linea primitiva, confiere al endodermo un ca- ricter posterior, Otras sefales procedentes de los tejidos adyacentes preparan al endodermo para inducciones con mayor especifcidad de regién en el tubo intestinal El deservollo de la capa germinal endodérmica continnia ccan la transformacién de la banda endodérmica intraem- brionaria plana en un intestino tubular, debido al plegaCOrginizién oe pin corporal bisico del enbrién | 119 Cébulas de cojinete endocaricas CCétulas negaticas ara para codhorina-t Inurl Couns ents fects f” can Miocites aurculares Cétuias positves para “7 caus | ‘caherina | ean a "TT taacts venrouares \ Fibras CB - Muzcuto liso de los vvasos de gran caibre Neuronas Parasimpatcas. Endotetio Maisculo iso Fibroblasios Spree, @ FIGURA. 6-16 Lines caiires en el cornén en derarola A, Duriado dt cite mecodérmiat erdégense B, Cetibuconet120. | Frimerce exados del desaroto embricnaro yrelacén macemo-fc Endottio, Endotello c D Endedermé del saco vilotino ‘miento lateral del cuerpo embrionario y a la curvatura ven- tral de los extremos craneal y caudal del embriGn en una es tructura con forma de C (figs. 66 y 6-18). Una consecuen- ‘cia morfolégica prineipal de estos procesos de plegamiento 6 In clara delimitacién del saco vitelino respecto al tubo digestivo. ‘Alinicio de la tercera semana, cuando aparecen por pri- mera vez los tres eapas germinales embrionarias, ef endo- dermo intraembrionario eonstiruye e! techo de le estructa- 13 mis o menos esfériea correspondiente al saco vitelino (y: fig, 6-18), La expansién de cualquiera de los extremos de la placa neural, sobre todo el tremendo crecimiento de Jo fuuura regidn cerebral, da lugar a la formacién del plie- ‘gue de la cabeza y del pliegue de la cola a lo largo del pla- rho sagital del embrién, Este proceso, junto con el pliege lateral concomitante, hace que se empiecen a formar las ¢s> tnicturas tubulares del intestino anterior y del intestine posterior. También ¢s un proceso que comienza a diferen iar el saco vitelino del propio intestino, La secuencia de pasos en la formaci6n del intestino tubular se puede com- parar con un nudo de cuerda que aprieta Ia region ventral del embrign, aunque el mecanismo real esté més relaciona: do con el crecimiento global del embrién que con una constriceién real, La regidn del nudo de cuerda imaginario se convierte en el tallo vitelino (tambien denominado con- ducto onfalomesentérico 0 vitelino), de manera que el in testino embnonario queda por encima y el saco vitelino por debajo (v. gs. 6-6, D, y 6-18, D). La porcidn del intes- tino que todavia se abre en el saco vitelino se denomina in- testino medio, y los puntos de transicién entre el intestino ‘medio abierto en el suelo y las rexiones tubular anterior y tubular posterior del intestino se llaman aberturas intesti- nales anterior y posterior (v fig, 618, ) /Mesodermo esplienica de ‘200 uiteliro FIGURA 0-17 Desroie de lst sa fue en et co tei efor enone Pu fares Ay Aspect mucrasipes dun eb Faaro de 10 somitas en & que eobzarval Coulas alan de os sets srgaireos ed ico ve sanguineas, tha De BaD, Fass siete forma \ bor ites erginene (De Comer G: Comes Gots Erbnye 2081-102, 1929) Los bordes endodérmicos de dichas aberturas som tam- bién zonas de expresi de la molécuta de serial sonic hed- ‘gchog. En [a abertura intestinal posterior, la aparicicn de so: mic hedgchog en el endodermo dh paso al poco tiempo ata cexpresion de otra molécula de senal, BMP-4. A su vez, ésta precede 2 la aparicién de un gradiente de expresién meso dérmica de los grupos pardlogos 9-13 de lo» genes Hox (fig 4-5 respecto a los grupos parsiogos), de manera que Hixu--9 se expresa en una localizacién més cranes, mientras aque Hoxa-d-t 3 lo hace en una mas caudal, cerca de la cloaca. Este distribucién de la expresién génica Hox asociada con la formacién del intestino posterior es simi a la ya descnta para Ia regién del rombeneéfalo inicial |v. pig. 107). Es pro. bable que este gradiente tenga una funcion de gufa en la di ferenciacién regional del intestino, porque en las f26es pos: teriores del desarrollo cf mesodermo asociado ab intestine puede inducir al enddodermo indiferenciado para que forme ‘estructuras especificas a nivel crancocaudl de! mesodemo, En algunos casos, el desarrollo normal del intestino y de sus esticturas relacionadas s6lo puede tener higar cuando se inhibe la seal sonic hedgehog, Por ejemplo, como se ex pondré con mayor detalle en la pgina 372, el esbozo pan. Greitico dorsal (v. fig. 6-18, D) es inducida por la notocor- dda, Un resultado directo de esta induceién es arepresién de Ia senal sonic hedgehog en el interior de! endodermo intes- tinal, en la zona del pancreas dorsal. As, se facilita la expre- sid de los xenes asociaclosa la formacion del pincreas. Mas ‘© menos al mismo nivel anteroposterior. pero en el lado al del Intestino, donde se formaré el higedo, el endo- dermo hepitico expresa albimina en respuesta a las senales procedentes del mesodemo preeardiaco adyacente El extremo anterior del intestino permanece sellado ‘temporalmente por una bicapa ectodermo-endodermo de.{olotes sanguinoos: Intestino anterior FIGURA 6-18 Cortes sities a tr {er de enbsones heraros que Mesa ‘eaablaamont nical del stor Sigest> CoA Mhdiae By As Ide C, Dap ian B.A! final del primer fe, (Torad de Pater, Ey Caren BM Faaen onccton of enbiongr. 6° ee Twoides: Nusaere 1996 MeGraw i). c Faring Estomado Neuropere ante! Corazin pb Estomago Yema col pulmon Troides: Estomodeo: Bolsa do Pathke Infune ito Csr, nominada membrana orofaringea (v, fig. 6-18, B). Esta ‘membrana separa la boce futura (estomodeo), que ests re- vvestida por ectodemmo, de la faringe, que representa la par> te anterior del intestino revestida por endodermo. Dado {que no existe una capa intermedia de mesoderm, esta bi capa de dos bandas epitelisles es inestable de manera inhe rente y al final desaparece. La ripida protrusién de la regiGn cefilica, junto con la constriceidn de la region ventral, induce un efecto topo: trafico fundamental sobre la regin cardiaca en desarrollo Fipido. En el embrién inicial, el primordio cardiaco se lo- COrpriacion dol pan corporal bisio del embrion | 121 Vellosiad cori Intestine primitivo ‘Saco vitetino 16 dias Pioguos neural al nie dessa tuson Intestino posteror Amrios (contac) oI tas Abertura ‘Abertura intestinal intestinal ‘anierion posterior Nowroporo posioror Praca cloaca 22 dias Yom dela cola vo Peaiculo de thacion Pancreas dorsal ‘Aorta dorsal Notocorda ‘Aariodes Final dot primer mes Proctodoe ‘Aris (cortado) caliza por encima del intestine primitive. Sin embargo, las ferzas que configuran el intestino anterior tubular hacen ‘que el primordio cardiaco bilateral gire 180° en direccién, craneocaudal mientras que los tubos cardfecos bilaterales se desplazan aproximandose entre sien la linea media ven: tral (vig. 6-14). En Ia regin del intestino posterior, la expansion del ‘cuerpo de! embridn no es tan prominente como en el eX: ‘remo craneal, pero en dicha regidn también tiene lugar un plegamicnto ventral menos intenso. Mientras estin toman- do forma los primeros signos del pliegue de Ia cola, uns122 | Primeros exadios del desarrollo embriorario y recon wacerno-feal evaginacion tubular de! intestino posterior se extende has tz el mesodemmo del pediculo de fijacién. Esta evaginacién se denomina alantotdes (fig. 6-18, B). Enla mayor parte de los mamiferos y lasaves, el alantoides representa una adap- taci6n estructural principal para el intercambio de gases y Ia eliminacién de desechos urinarios. No abstante, dada la cfieacia de la placenta, el alantoides nunca llega a ser una estructura destacada en e! embrién humano. Con todo, de: bido a los vasos sanguineos asociados a ella, l alantoides sigue siendo una parte vital dela relacin entre el embri6n yy la madre (v cap. 7), En localizacin caudal af alantoides existe otra bicapa ‘ectoderm endodermo denominada placa cloacal o mem: brana proctodeal (v. fig. 6-18, C), Esta membrana, que de- saparece en tltima instancia, cubre la cloaca que en el em- brign inicial representa un tracto de salida comun para los sistemas digestive y urogenital. La depresién superficial que queda por fuera de la membrana proctodeal se deno- mina proctodeo, ‘A medida que el intestino adquicre una configuracion cada vez mas tubular, una serie de interacciones inductivas locales entre el epitelio del sistema digestivo y el mesén ‘quima citcundante inicia la formacién de la mayor parte de las glindulas digestivas y endocrinas (p.e}, la tiroides, las slandulas salivales, el pancreas), del sistema respiratono y el higado. En la regién del estomodeo, una induccién en: ‘reel prosencéfalo y el ectodermo estomodeal inicia la for imacidn ée la hipéfsis anterior, (En los caps. 14y 15 se ana liza el desartolio de estos érganos.) Alprincipio de ta 4." semana ‘miombo interior Hacia la mitad do fa 4. ESTRUCTURA BASICA DEL EMBRION DE CUATRO SEMANAS Aspecto macroscépico Hacia el final de la cuarta semana de gestacién. el embrién, ‘que todavia tiene una longitud aproximada de 4 mm, ha es tablecido los rudimentos de la mayor parce de los Grzanos y sistemas, excepto de los miembros (que todavia no existen) ¥y del sistema urogenital (que ha desarroliado séto los esbo- 20 iniciales de los rifiones embrionarios). Desde el punto de vista externo, ef embrién tiene forma de C, con una ila pro rminente de somitas situada a lo largo de cada Indo del tubo neural (figs 6-19 6-20). Excepto por los nudimentos de los 6j08 y las ods, y por la membrana orofaringea que ests em: pezando a desaparecer (fig. 6-21), la cabeza no presenta ‘otros aspectos earactersticas Fala regién cervical, son vs bles los arcos faringcos (figs. 6-19, B y C, y 6-22). El pe dliculo de fjacién ocupa todavia una parte significativa de la pared corporal ventral, y porcneima del mismo el eoraz6n y cl higado causan tina protnisiGn prominente en los contor- nos de dicha pared. Por detrés del pediculo de fijaciin, ef ‘cuerpo muestra un aflamiento en una especie de cola en es- piral, que destaca en los embriones de esta edad. Otra caracteristica Hlamativa aunque poco conocida de dichos embriones es un anillo de ectadermo engrosado, denominado cresta wolffiana, que rodea la parte lateral del cuerpo (fig. 6-23). Su funcidn no ha sido establecid, pero Ja cresta estd en contacto con los primordios de muchas es- ‘ea hieidoo() FTeearsurcofaringso AICO caizacin dela sins HHO" yosicua avativa moxiar Hencigura oldeemandibuar Arco hides Tercor favingeo Carte arco faringeo ‘Yer det miembro ‘suparior Prominencia ira de rmesonaiica ana A final dela 4." semana FIGURA 6-19 Dearrolo maricipco de entriones hmanos date perodo dela cepropine incl A, Al principio dela 40 somana.B, bus nitad de la 42 semana C, * final dela 4*serrana,memorana orcfariegea Region Arca mandibular ructuras (p.¢)., la nariz, los ojes, el ofdo interno, los arcos aringeos, los miembros) que requieren interacciones tsu lares para su desarrollo inicial, No se ha determinado toda: via la funcién del ectodermo engrosado en la organogéne ‘Organise del plan corporal isco del embién | 123 FIGURA 6-22 In Sistema circulatorio Alas 4 semanas de edad, el embrién presente un corazén funcionante de dos e4maras, asf como un sistema vascula sanguineo constituido por tres arcadas circulatorias sepa radas (fig. 6-24), La primera es la areada circulatoria in. traembrignaria, organizada de manera similar a Ia de los eces. Un tracto de salida a6rtico ventral procedente del 126n se ramifica en una serie de arcadas aérticas que pasan alrededor de la faringe, a través de las arcadas far igeas, para después volver a unirse en una aorta dorsal bila eral cefélica que distribuye la sangre por todo el cuerpo Un sistema de venas eardinales recoge la sangre y la de vuelve al coraz6n a través de un infundibulo de entrada La segunda arcada, que sucle denominarse arcada vite na onlalomesentérica, ¢s basicamente un sistema circu torio extraembrionario que irriga el saco vitelino (v. fiz 6 24), La tercera arcada circulatoria, también extraembriona ria, esté constituida por los vasos asociados a la alantoides, En el ser humano, esta tercera arcada esté formada por los124 Primeros estadios del desarrollo embrionario y relacion macerno.ftl FIGURA 6-23 Visio vertroltenl de un embrdn han de 30 some (32mm), enh ques ober no ecadrmea road (a) La pon oe _rilo uz queda ere 3 yora: ce ks mienbrx ere e for ea eet a a nox etn de ORD R Cre E Act Ey 1A 1975) ale aérica ventral vasos umbilicales, que discurren através del pediculo de fi- Jacion y se extienden en una intrincada red en la placenta y en los tefidos coriales. Este grupo de vasos representa la auténtica incerfase entre el embridn la madre, Aunque las dos arcadas circulatorias extraembrionarias. no persisten como tales tas el nacimiemto, las porciones intraembrions- rias de las mismas permanecen en forma de vas0s 0 lisa- ments en el cuerpo del adult. Derivados de las capas germinales embrionarias Hacia el final de la etarta semana de desarrollo, los primor- dios de la mayor parte de las estructuras y Grganos corpo. rales ya han sido establecides, en muchos casos a conse- ‘cvencia de interaceiones inductivas locales. Cada una de las capas germinales embrionarias contnbuye a la forma cin de nutchas de estas estructuras. En Ia figura 6-25 se re sumen los origenes a partir de las capas geminales de Ia mayor parte de las estnucturas principales del cuerpo em- brionario, Esta figura pretend ser una gufa para faciitar fa contemplacién de las estructuras espectiicas que se estin cestudiando en ef contexto del conjunto corporal, més que algo que deberia recordarse en esta fase. Los estudiantes hhan sefalado que este tipo de tabla es dtl para el repaso al final de un curso de embriologia. Vora ‘umbieat artria umbilical Plexo vescularvitelino FIGURA 6-24 cats restora ca on arbrién humane de evar earmanaCCrpinacion del pan corporal bssico del emtrion | 125 Gaanduias énduias Caer mamarias Vesicua Epitelio dot uciva proctoden Mescdermo Mesodormo ny =“ tomas ) BAS Glindulns sobicons ‘eplcnico. semiteo, Fscectomes ote \ ad ana ) \ a snerno_ Cars — cuténey Eptoio de Pronefros ‘Mizculos 1S Esqueleto yestomoded Esqualeto de los il do os. iembros miombroe Corebre _Cémmoa|_ Epitolo al cepa "onion moors oral careales Narvios Células de motores Schwann espinals Cresta ei reural det Paricta| Poncardio "OR counasae we fee (Sit ewes Mesonetos Cl vmainn Sceneutes | "Vsenat ais cote, Foire, Tomer Mesonteros Céulas Dertita \ Esmalte do Tames rao] cf trodes esa tiers epati he Fe an canon ra Conducto deterente impatioos — MS ‘Tejido conjuntvo Endotetio de tos apleomaon callin Iestino vee Endocardio | inkindibuio de salida a aie sie toe eee fe Moraes, Odo made ug Torpedo | extons ee ; ha Vamos earn tine ‘seers a 7 ete ion oe os ina co aa te Bot Paratircides intoriores nae feringeas —_.._ Iv Paratiroides superiores Chere tna Figura 64 own stooge on aserinape ts cos cb RESUMEN mente abiertos del tubo neural son los neuroporos anterior © La respuesta de las e¢lulas ectodérmicas dorsales frente 7 POMETON 41 la induccién primaria es un engrosamiento, con forma- ® Anivel craneal, el tubo neural se subdivide en un cerebro cién de la placa neural. La neunulacidn consiste en el ple: primitivo de tres partes constituido por el prosencéfalo, el zamiento sinclinal de la placa neural en puntos bisagra — mesencéfalo y el rombencéfalo, La parte caudal del cerebro para dar lugar 2.un surco neural, Los lades opuestos del inicial también se subdivide en segmentos denominados epitclio engrosado del surco neural se unen constituyendo —_neerémires, de los cuales los rombémeros son los ms desta lun tubo neural. Los extremos eraneal y caudal temporal- _cados. En los rombémeros se expresan en un orden regular126-1 Primaros statics del detarote embricnario y relation mavomo-fal genes homeosecuencia espectiicos. Un centro de senal (el organizador istmico} localizado en la unién entre el mesen= célalo y el rombencéialo actin mediante la produccién de Whi-1 a nivel anterior y de FGF-8 a nivel posterior. © A medida que se cietra el tubo neural, las células de la cresia neural migran desde el epitelio neural y se diseminan por todo el cuerpo a lo largo de vias bien detinidas. Las in- ducciones secundarias que actian sobre el ectodermo de Ia regidn craneal dan lugar a la formacién de varias series de placodas ectodérmicas, que son los precursores de los 6r anos de los sentidos y de los ganglios sensitivos de los pa- res craneales ® Ei mesodermo embrionario queda subdividido en tres columnas craneocaudales; el mesodermo paraaxial, el inter- medio y el de la placa lateral. El primero es el tejido pre. cursor de los somitas bilaterales y de las somitomeras. La segmentacién del mesodermo paraaxial en somitas se pro- duce por a accién de un mecanismo de elo) que da lugar a la expresién periddica de c-hairy y de otras moléculas a lo largo dela via. A consecuencia de una serie compleja dein teracciones inductivas que implican a diversas maléculas de sefal, los somitas epiteliates se subdividen en csclerotomas, precursoras de los cuerpos vertebrates) y en dermomioto- mas, que a su vez forman dermatomas (precursoras de la dermis) y miotomas (precursoras de los musculos axiales) En otras subdivisiones, se encuentran eélulas preeursoras le los masculos de fos miembros en las mitades laterales de los somitas, asi como otras precursoras de los miisculos aniales en les mitades mediales de los mismos. La mitad posterior de cada esclerotoma se une ala mitad anterior del somita caudal formando un cuerpo vertebral dnico. © £1 mesodermo intermedio constituye los érganos del sis: tema urogenital El mesodermo lateral se subdivide for. mando el mesodertmo somatico (asociado al ectodermo) y el mesodermo esplicnico (asociado al endadermo). El es: pacio que queda entre ambos se convierte en el celoma, Los esbozos de los miembros se originan en el mesodermo, lateral, y ef mesodermo extraembrionario forma el pedicw- lode fyacion, 1B Lascélulas y los vasos sanguineos se forman al principio 4 partir de los islotes sanguineos localizados en la pared me sodérmica del saco vitelino, El corazén, que se origina en tuna regién de mesodermo esplcnico con forma de herra dura, situada por delante de la membrana oroiaringea, for- ima dos tubos a cada lado del intestino anterior A medida ue el intestino anterior adquiere su configuracion, los dos tubos cardiacos se unen y constituyen un corazén tubular nico, que comienza a latir més o menos a fos 22 dias de la fecundacién © El endodermo embrionario ests constituido al princi por el techo del saco vitelino. A medida que el embnén ex- periment el plegamienta lateral, el intestino endodémico forma tos tubos crancal y caudal (Intestino anterior y poste sior), pero la regién intermedia (intestino medio) permane- ce abierta al seco vitelino por su parte ventral. La especifi- «acid regional del intestino comienza con setales sonic hediachog procedemtes del endodermo de las aberturas in testinales, que son traducidas a gradientes de expresién gé nica Hox en el mesodermo adyacente. A medida que el in- testino tubular sigue adoptando su confguracién, ls cone sion con el saco vitelino queda atenuada y se forma el tallo vitelino. La boea futura (estomedeo) esté separada del in testino anterior por una membrana orofaringea, mientras que el intestino posterior lo exté del proctodeo por Is placa cloacal, Una evaginacién ventral del intestino posterior for ima el alantoides, que en muchos animales es ura adapracién para laeliminacién de los desechos urinarios y respratorios © Enel embridn de 4 semanas, el sistema circulatorio com- prende un corazdn funcionante de dos cimaras y un ciste- ma vascular sanguineo constituido por tres arcadas circula- torias, Ademas de la circulacién intraembrionaria, estin la arcada circulatoria viteline exirembrionaria (que irriga et saco vitelino) y la circulaci6n umbilical (que se asocia at alantoides e irriga la placenta) : Preguntas de repaso |) Fl esclerotoma se origina a partir de eélulas localizadas en A. La notocorda B. El mesodermo pareaxial El mesoderm intermedio. D. El mesoderm lateral E, Ninguna de las anteriores, 2, La placa cardidgena se origina a partir de: A. El endodermo embrionario, Bl mecodermo somtico C_ El mesodemmo esplacnico. 1D. Fl mesoderm intermedio, E. La cresta neural 3. eQué estructura produce un estimulo de induceién ‘que potencia la transforma: epitelial en mesénquima secundario? A. La cresta neural B._ Los somitas. CC. Las placodas ectodérmicas. 1D, Bl endodermo embrionario E_ La notocorda 4. ¢Cudl de las estructuras embrionarias siguientes no esti segmentada? A. Las somite B. Los neurémeros, C. La notocorde D. Los somicas 5. E] mesodermo intermedio es el precursor de. ‘A. El sistema urogenital B. El corazén C. Los somicas D. La pared corporal E_ Los cuerpos vertebrales, in de el esclerotoma6. :Qué fuerzas estin implicadas en el plegamiento de la placa neural para formar el tubo neural? 7. 2Qué funcién desempefan los neurdmeros en la formacién del sistema nervioso central? 8.

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