Bases neurocientificas y aplicaciones practicas Cc = Edicion Especial para "By alumnos de la UNED SiG Lye ~__*fer) A Dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia 79 Descripcién clinica de la psicosis 79 Laesquizofrenia es algo més que una psicosis 80 Mas alla de los sintomas positives y negativos delaesquizofrenia 83 Los sintomas de la esquizofreniz no son necesariamente exclusivos de la esquizofrenia 85 Circuitos cerebrales y dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia 85 Resulta complicado definir el término psicosis y con frecuencia se usa de manera incorrecta, no solo en los medios de comunicaci6n, sino desafortunadamente tam- bin entre los profesionales de la salud mental, El concep- to de psicosis esta rodeado de estigma y miedo, ya veces incluso se llega a utilizar el término peyorativo “loco” para psicosis. Este capitulo no pretende enumerarlos cri- terios diagnésticos de cada uno de los trastornos menta- les en los que la psicosis es la caracteristica definitoria 0 una caracteristica asociada. Se recomienda al lector acu- dir a los textos habituales de referencia como el DSM (Manual Diagnéstico y Estadistico) de la Asociacién ‘Americana de Psiquiatria y la CIE (Clasiicacién Interna- cional de Enfermedades) para obtener esta informacién, ‘Aunque aqui nos centramos en la esquizofrenia, también trataremos la psicosis como sindrome asociado a una gran variedad de enfermedades, todas susceptibles de ser tratadas con fairmacos antipsicéticos. Dimensiones sintomaticas enla esquizofrenia Descripcidn clinica de la psicosis La psicosis es un sindrome —una mezc'a de sintomas que puede estar asociado a diferentes trastornos psiqui tricos, pero sin considerarse un trastomo especifico por si mismo en las clasificaciones actuales zomo el DSM ola CIE. Como minimo, la psicosis implica la presencia de Psicosis y esquizofrenia Neurotransmisores y circuitos enlaescuizofrenia 86 Dopamina 86 Glutamato 96 Neurodesarrollo y genética en la esquizofrenia 114 Neuroimagen de los circuitos en la esquizofrenia 120 Imagen dela genética ya epistasis 126 Resumen 128 delirios y alucinaciones. Generalmente también conlleva sintomas como la desorganizacién del discurso, conducta desorganizada y distorsiones evidentes de la realidad. ‘Ademis, la psicosis puede ser considerada como un grupo de sirtomas en los que la capacidad mental, la res- puesta afectiva y la capacidad para reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse con otros estan limitadas. Los trastornos psicéticos tienen sintomas psicéticos como ca- racteristicas clave, pero hay otros trastornos en los que los sintomas psicéticos pueden estar presentes sin ser im- prescindibles para el diagnéstico. Los trastornos en los que se requiere la presencia de psicosis como caracteristica principal para Ia definicién del diagnéstico incluyen esquizofrenia, trastoro psicéti- co inducido por sustancias (por ej, por drogas),trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicético breve y trastornos psicdticos debidos a una enfermedad médica general (Tabla 4-1), Los trastornos que pueden o no cursar con sintomas psicéticos como caracteristicas asociadas incluyen ma- nia, depresiin y diversos trastornos cognitives como la demencia de Alzheimer (Tabla 4-2) La propia psicosis puede ser paranoide, desorganiza- da/excitada o depresiva. Las distorsiones perceotivas y las alteraciones psicomotoras pueden estar asociadas a cual- quier tipo de psicosis. Las distorsiones perceptivas inclu- ‘yen escuchar voces alucinatorias, escuchar vaces que acu- sen, culpen o amenacen con castigo; ver visiones; referir alucinaciones tactiles, gustativas u olfativas; o afirmar 79© Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Tabla 4-1 Trastornos en los que la psicos defiitoria Esquizoftenia Trastornos psicéticos inducidos por sustancias Trastorno esauizofreniforme ic storno esquizoafectivo Trastorno delirante Trastorno psicético breve Trastorno psicético compartido Trastorno psicético debido a enfermedad médica general gue las cosas y personas conocidas parecen cambiadas. Las alteraciones psicomotoras pueden consistir en postu- ras peculiares, rigidas; signos claros de tensién; muecas inapropiadas; gestos repetitivos peculiares; hablar, mur- murar o farfullar para si mismo; 0 mirar alrededor como si se estuviese escuchando voces. En la psicosis paranoide, el paciente puede presentar proyecciones paranoides, una actitud beligerante y hostil © geandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides in- cluyen preocupacién por creencias delirantes; estar con- vencido de que la gente habla de uno; creer que uno esta siendo objeto de persecucién o conspiracién; o creer gue Ja gente o fuerzas externas pueden controlar las acciones, propias. La actitud beligerante hostil consiste en la expre- sidn verbal de sentimientos de hostilidads expresién de una actitud de cesdén; manifestacién de hostilidad 0 ac- titud hosca; irritabilidad, con tendencia a culpar a otros de los problemas; expresién de resentimiento, quejas ¥ busqueda de ressonsabilidad en el otro, asi como la expre- sidn de desconfianza/sospecha. La grandiosidad expansiva consiste en la eahibicién de una actitud de superioridad; laescucha de voces de halago o alabanza; creencia de po- sesin de poderes inusuales o de ser una personalidad re- conocida o tener una misién divina. En la psicosis desorganizada/excitada, hay desorga- nizacién conceptual, desorientacién y excitacion. La des- organizacién conceptual se caracteriza por dar respuestas, gue son irrelevantes o incoherentes, por la pérdida del hilo argumental, el empleo de neologismos o la repeti- cidn de ciertas frases o palabras. La desorientacién es a0 saber dénde uno esté, la estacién del afo, el afio del ca- lendario o la propia edad. La excitacidn es expresar senti- mientos sin restriccién alguna; se puede manifestar por un discurso ace‘erado, la exhibicién de un estado animi- co elevado o una actitud de superioridad; mediante la dramatizacién de los sintomas que presenta uno mismo; con un discurso en tono elevado o vociferante; mediante 80 Tabla 4-2 Trastornos en los que la psicasis es una caracterstica Mania Depresion ‘Trastornos cognitivos Demencia de Alzheimer laexhibicién de inquietud o intranquilidad y por un dis- curso excesivo. La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psi- comotor, apatia y por la presencia de autocastigo con an- siedad y culpa. El retraso psicomotor y la apatie se mani- fiestan por enlentecimiento del discurso, indiferencia acerca del futuro de uno mismo, hipomimia, enlenteci- miento de los movimientos, deficiencias de la memoria reciente, bloqueos del discurso, apatia hacia uno mismo, © los problemas propios, aspecto desalifiado; discurso en toro bajo o susurrante y falta de contestacién a pregun- tas El autocastigo ansioso y culpa consiste en la tendencia a culparse 0 condenarse a uno mismo, presentar ansiedad ante temas concretos, expectacién aprensiva de eventos faturos, actitud de menosprecio de uno misme manifes- tada como humor depresivo, expresién de culpe o remor- dimientos, preocupacién por ideas de suicidio, ideas no deseadas 0 miedos especificos y sentimientos ée insigni- ficancia 0 pecaminosos. Esta exposicién de agrupaciones de sintomas psicéti- cos no constituye los criterios diagnésticos para ningun trastorno psicético. Es tan solo una descripcién de varios tipas de sintomas que se pueden presentar en la psicosis, para dar al lector una visién global de la naturaleza de las alteraciones del comportamiento asociadas a varios tipos dettrastornos psicéticos. Laesquizofrenia es algo mas que una psicosis Aunque la esquizofrenia es el trastorno psicético mas comin y mejor conocido, no es sinénimo de psicosis, sino una de las muchas causas de psicosis. Le esquizo- frenia afecta a un 1% de la poblacién, yen Estados Uni- dos hay unos 300,000 episodios esquizofrénicos agudos al afio, Entre un 25% y un 50% de los pacientes con es- quizofrenia intentan suicidarse, y un 10% finalmente lo consigue; lo que contribuye a una tasa de mortalidad ‘ocho veces més alta que la de la poblacién general. La esperanza de vida de los pacientes con esquizafrenia es 20-30 aftos menor que la de la poblacidn general, no solo debido al suicidio, sino concretamente por enfermedad cardiovascular prematura. La mortalidad acelerada por‘enfermedad cardiovascular prematura en pacientes es- quizofrénicos se deriva no solo de factores genéticos y de estilo de vida, como tabaquismo, dietas poco saluda- les y falta de ejercicio que da lugar a obesidad y diabe- tes, sino -muy a nuestro pesar~ del propio tratamiento con algunos antipsicéticos que provocan un aumento de la incidencia de obesidad y diabetes, y por tanto tam- bien de los riesgos cardiacos. En Estados Unidos cerca de un 20% de los fondos de la seguridad social se em- plean en el cuidado del paciente esquizofrénico. Se esti- ima que los costes directos e indirectos de la esquizofre- nia en Estados Unidos alcanzan varias decenas de miles de millones de délares anuales. La esquizofrenia, por definicién, es un trastorno que debe durar al menos seis meses o més, incluyendo por lo ‘menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso des- organizado, comportamiento desorganizado 0 cataténi- co, o sintomas negativos. Generalmente, los sintomas de la esquizofrenia se clasifican ea sintomas pos Tabla 4-3 Sintomes postivos de a pslcosis y la esquizotre Delirios Alucinaciones Distorsiones o exageraciones del lenguaje y dela comunicacién Discurso desorganizado Comportamiento desorganizado Comportamienta catatonico Agitacién Esquizotrenia: el fenotipo deconstruccion del sindrome. ™ sintomas “Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia gativos (Figura 4-1). Los sintomas positivos se enumeran en la Tabla 4-3. A menudo se ha enfatizado en estos sin- tomas de la esquizofrenia en la medida en que pueden re- sultar mas llamativos, pueden aflorar bruscamente cuan- do un paciente se descompensa con un episodio psicético (frecuentemente se dice que se ka producido una “ruptu- 1a” psicbtica, ya que suele conllevar una ruptura con lare- alidad) y son sintomas que responden con més eficacia a los tratamientos antipsicsticos. Los delirios son un t po de sintomas positivos; habitualmente conllevan errores en la interpretacién de percepciones o experiencias. El contenido delirante mis frecuente en la esquizofrenie es elde tipo persecutorio, pero pueden existir otras varieda- des teméticas, incluidas la referencial (es decir, es pensar erréneamente que algo hace referencia a uno mismo), so- mitica, religiosa o grandiosa. Las alucinaciones son tam- bien un tipo de sintoma positivo (Tabla 4-3) y pueden producirse en cualquier canal sensorial (es decir, en el au- Aitivo, visual, olfativo, gustativo o téetil), aunque las alu- cinaciones auditivas son, con mucho, las mds frecuertes y caracteristicas de la esquizofrenia, Los sintomas positi- ‘vos generalmente reflejan un exceso de una funcién nor- mal y, ademés de delirios y alucinaciones, puede incluir distorsiones 0 exageraciones del lenguaje y de la comuni- cacién (desorganizacién del discurso) asi como del com- portamiento (extremadamente desorganizado, cataténi: €o 0 agitado). Los sintonzas posttivos son bien conocidos porque resultan dramaticos, suelen ser el motivo paralle- var a un paciente a atencién médica profesional y tem- bien dan lugar a intervenciones legales; ademas, son el objetivo principal de los tratamientos farmacolégicos an- tipsicéticos. Los sintomas negativos se enumeran en las Tablas 4- 4y 4-5. Cldsicamente, se distinguen cinco tipos de sirto- Figura 4-1. Sintomas positives y necativos de la esquizofrenta, singrome de la esquizoftenia consisteen tuna mezclade sintomas que normalmerte se dividen en dos etegorias mayores: positives y negatives. Sienomas positivos, como los deliriosy as alucinaciones, que reflejan el desarrollo {e los sintomas de psicosisy que pueden legar a ser tan dramaticos como para dar lugar a una pérdida de contacto con la lidad. Los sintomas negatives reflejan uns pérdide de funcionesy sentimientos nor ales, como la pérdida de interés 2n 81"Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia mas negativos, y todos comienzan con la letra “A” (Ta- bla + Alogia: disfuncién dela comunicacién restriccién en la fluidez y productividad del peasamiento y del discurso. + Afecto aplanado o embotado: restriccién en el rango ¢ intensidad de la expresién emocional. + Aislamiento social: reduccin del impulso social e interactivo, = Anhedonia: reduccién de la habilidad para experi- mentar placer. + Abulia: reduccién del deseo, motivacién o persisten- cia restricciones en la iniciacién de conductas orien- tadas a un objetivo. Tabla 4-4 Sintomas negatlvos ce ls esquizotrenia ‘Afecto aplanado Retraimientoafectivo Dificltd para asrelaciones Pasvidad Retraimiento social apéticn Dificultades en pensamiento abstract Folta de espontansided Pensamiento estereaipado Alogi: restriccin de a fuidez y producivided del pensamiento discurso -Abula:resticcionen lainklacin de conductas digidas aun objetivo ‘Anhedoni:incapacidad para experimenta lacer Incapacidad para mantener la atencion Tabla 45 ;Qué son los sintomas negativos? Area ‘Termino descriptive Disfuncién de le yunicacién Traduecién Pobreza de dis Alogia Disfuncién del afecto ‘Afecto aplarado malas 0 buenas Disfuncion dele Alsiamiento social socialzacién Disfunciéndele —Anhedoria cepacidad para experimentar placer Disfunc Abulia ia motivacién Disminucién del impulso social y de las interacciones; ej, poco inte sexual, pocos amigos, poco interés en pasar tiempo (0 pasar 20c0 tiempo) con amigos Los sintomas negativos en la esquizofrenia, como la existencia de afecto aplanado, de retraimiento afectivo, una pobre capacidad de empatia, actitud pasiva, ten- dencia al aislamiento social, dificultades en el pensa- miento abstracto, pensamiento estereotipado y caren- cia de espontaneidad, son considerados habitualmente como una limitacién de funciones normales y suelen estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre funcionamiento social. Aunque esta reduccién de les funciones normales puede no ser tan Ilamativa como los sintomas positivos, es interesante apreciar que los sintomas negativos de la esquizofrenia son los que de- terminan en dltima instancia si un paciente va a pr sentar una buena o mala evolucién. Evidentemente, cuando los sintomas positivos estan fuera de control, los pacientes presentarén una disrupeién en su capa: dad para relacionarse con otras personas, pero serd el grado de sintomas negativos el que determine a largo plazo si pueden vivir independientemente, mantener relaciones sociales estables 0 reincorporarse a la vida laboral. ‘Aunque se pueden emplear escalas formales para la medicién de sintomas negativos en estudios de investi gacid, en la préctica clinica puede ser mas itil ident ficar y monitorizar los sintomas negativos rpidamente mediante simple observacién (Figura 4-2) 0 mediante preguntas simples (Figure 4-3). Los sintomas negativos en la esquizofrenia pueden ser primarios 0 secund: trios. Los sintomas negativos no solo son parte del drome de la esquizofrenia ~también pueden constituir un prédromo que comierza con sintomas subsindré- micos que no cumplen criterios diagnésticos de esqui- zofrenia y que ocurren antes del inicio del sindrome completo. Los sintomas negatives prodrémicos son im- portantes para detectar y monitorizar a tiempo pacien- tes de alto riesgo e iniciar el tratamiento al primer sig- uso), habla poco, emplea pocas palabras Rango de emaciones reducido (percepcion, experiencia y expresion); ¢], sentitse adormecida 0 vacio, ecordar pocas exper encias 2 socionales Capacided reducida para experimentar placer, e), encuentra aficiones intereses previos poco placenterosCapitulo 4: Psicosis y esquizofrenia_ igura 4-2. Sintomas negativos jentificados por la observacion. Algunos sintomas negativos de le Sintomas negativos principales identificados exclusivamente mediante observacién Discurso reducido: Ei pacionte tiene restringido cuantitativamente su discurso, emplea pocas palabras y respuestas no verbales. Puede ademas presentar un contenido de discuso empobrecido, cor palabras A ‘que expresan poco signiticado™ de! 02 Aspecto descuidado: I paciente lione poca higiene, las ropas estan sucias 0 manchasas, 0 el sujeto tiene mal olor" Contacto ocular limitado: El paciente raramente busca el contacto ocular con 6! entrevistador” “Los sintomas se descriver para los pacientes situacos en el extremo mas grave del espectro Figura 4-3. Sintomas negativos identificados mediante preguntas. (Otros sintomas negatives de ls den identifi ‘Sintomas negatives clave identificados a partir de cuestionario .| Respuesta emocional reducida: El pacionte exhibe pocas emociones cambios en la expresién facial; cuando se le interroga, puede referir pocas situaciones de experiencias emocionales* A lar el grado de respuesta afectva, el nivel de interés en aficoneso en la de metas yel deseo de / Reducoién en el interés: Reduccién en el interés por afciones: poco 7 CO nada estimula el interés del paciente; proyectos vitales limitados os © incapacidad para conseguirlos* Impulso social reducido: E! paciente tiene un deseo para iniciar Contactos sociales reducdo y tiene pocos 0 ningén amigo o relaciones cercanas* c *Los sintomas se deseriben para los pacientes situados en el extemo mas crave cel espacio no de psicosis. Los sintomas negativos pueden, ademas, persistir entre los episodios psicéticos una vez que la esquizofrenia ha comenzado y limitan el funciona- Mas alld de los sintomas positivos y negativos de la esquizofrenia miento social y ocupacional en ausencia de sintomas positivos. ‘Aunque los actuales antipsicéticos tienen un efecto ‘muy limitado para tratar los sintomes negativos, las in- tervenciones psicosociales junto a los antipsicéticos pueden ser titiles en la reduccién de los sintomas nega- tivos, Incluso la posibilidad de instaurar tratamiento para los sintomas negativos en la fase prodrémica de la esquizofrenia puede retrasar 0 prevenir el inicio de la enfermedad, pero esto es todavia materia de investiga- cién. Aunque no se reconoce formalmente como parte de los criterios diagndsticos de la esquizofrenia, numerosos es- tudios subcategorizan los sintomas de la enfermedad en cinco dimensiones: no solo sintomas positivos y negati- ‘os, sino ademés sintomas cognitivos, sintomas agresivos y sintomas afectivos (Figura 4-4), Esta es quizd una ma. nova més complicada y sofisticada de definir Ios sintomas dela esquizofrenia. Los sintomas de agresividad como la hostilidad, los comportamientos verbales abusivos y la violencia explicita pueden ocurrir como reflejo de la presencia de sintomas 83Correspondencia de cada sintoma con circuitos cerebrales con un posible mal funcionamiento cértex masocortcal/ prefrontal cortex prefrontal ventromedial cortex orbitofrontal amigdala Figura 4-4. Localiza regulados por regiones ies ein peronn papel TH 5 observado en pacientes con esquizof ventromedial ents que los sintomas agresivos relaclonados: informacion en el cértex orbitofrontal y la amfadala los informacion en el cortex prefrontal dorsolateral. Aunque hay solapet ccomprension de qué regiones puer espectfico para cade perfil a de sustar positivos, como delirios y alucinactones y pueden confun- dirse con sintomas positivos, Las intervenciones condue- tuales pueden ser especialmente tiles en la prevencidn de violencia ligada a una pobre impulsividad mediante la re- duccién de las provocaciones del propio entorno, Algunos antipsicéticos como la clozapina,o dosis muy altas de los an- tipsicdticos estandar, o incluso el uso de dos antipsicéticos simultineamente, también pueden ser titles para tratar los sintomas de agresividad y violencia en algunos pacientes. A veces, puede ser dificil delimitar exactamente en ‘qué medida los sintomas proceden de una disfuncién cog- nitiva formal o se derivan, en cambio, de una disfuncién afectiva o de los sintomas negativos, pero la investigacién std intentando localizar las areas especificas de disfuncién cerebral para cada campo sintomitico en esquizofrenia con la esperanza de poder desarrollar mejores tratamien- tos para los sintemas negtivos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia, que frecuentemente no se tienen en cuenta. En concreto, se estan desarrollando baterias de evaluaci6n neuropsicolégica para cuantificar los sintomas cognitivos y asi detectar la mejoria de los mismos tras el tratamiento con novedosos psicotrépicos que en Ia actua- lidad estan en fase de ensayo. Los sintomas cognitivos de 84 Hon delas campos sntomdtcas Scie ge ot vaci6n. El nucleus @ ia. Los sintomas afectivos estén relacionados tomas cognitivos ierto de n desarroliar una funcién especi intornatico de cada paciente particular con esquizotenia, cxcuitos de recompensa el nucleus accumbens obrtex prefrontal dorsolateral squizofrenis e una disfuncién de los parte del circuito de ervenir en el mayor indice prefrontal =moers tambien poo n con problemas en el procesamiento dela Inciones entre la diferentes regiones cerebrales a de forma predominante puede petmitir un tratamiento mas la esquizofrenia son la limitacién de la atencién y la imi- tacién para el procesamiento de informacién, manifesta- do como alteraciones de la fluidez verbal (capacidad para producir lenguaje esponténeo), dificultades en el apren zajede series (de una lista de elementos 0 de una secuen- cia de eventos) y limitacién en la funcién ejecutiva (pro- blemas que requieren fijar la atencién de una manera mantenida, concentracién, priorizacién y modulacién del comportamiento en funcién de normas sociales). Las alteraciones cognitivas més relevantes se enume- ran en la Tabla 4-6. No se incluyen sintomas de demencia y de alteraciones de la memoria més caracteristicas de la enfermedad de Alzheimer, sino que los sintomas cogniti- vos de la esquizofrenia se centran sobre todo en la “dis- funcién ejecutiva’, como dificultades en la representacion y mantenimiento de los objetivos, distribucién de los cursos de atencién, evaluacidn y monitorizacién del ren miento y utilizacién de estas capacidades en la resolucién de problemas. Es importante reconocer y monitorizar los sintomas cognitivos de la esquizofrenia porque por si mismos estan fuertemente correlacionados con la verda- dera funcionalidad en el mundo real, incluso més que los sintomas negativos.Tabla 4-6 Sintoras cognitivs de la esquizofrenia Dificultad en le representacién y mantenimiento de los objetivos Difcultad en la distribucién de los recursos de la atencién Problemas para focalizar la atencién Problemas para mantener la atencién Dificutad en la evaluacién de funciones Dificultad en la monitorizacién del “endimiento Dificutad en la asignacion de prioridades Dificultad en la modulacién del comportamiento en funcién de las normas sociales Problemas para el aprendizaje de series Deficit de fluidez verbal Dificultad en la resolucion de problemas Los sintomas de la esquizofrenia no son necesariamente exclusivos de la esquizoftenia Es importante tener en cuenta que otras enfermedades ademés de la esquizofrenia pueden compartir alguaas de las cinco dimensiones sintométicas descritas aqui para la esquizofrenia y representadas en la figura 4-4. Asf, algunos de los trastornos ademas de la esquizofrenia que cursan con sintomas positivas son el trastorno bipolar; el trastorno esquizoafectivo, la depresién psicética, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias orgénicas, los trastornos psicéticos de la infancia, las psicosis inducidas por sus- tancias, y otras. Los sintomas negarivos también pueden presentarse en otros trastornos y pueden solaparse con intomas cognitivos y afectivos, Sin embargo, como esta- do primario deficitario, los sintomas negativos soa bas- tante exclusivos de la esquizofrenia. Ciertamente, la esquizofrenia no es el tinico trastorno con sfntomes cog- nitivas. El antismo, la demencia posictus (vascular 0 mul- tiinfarto), la enfermedad de Alzheimer y otras muchas demencias orgénicas (demencia por cuerpos de Lewy! parkinsoniana), demencia frontotemporal/de Pick, etc.) también pueden estar asociadas a disfunciones cogaitivas similares a las observadas en la esquizofrenia, Los sintomas afectivos estan frecuentemente relacio- nados con la esquizofrenia, pero esto no significa necesa- riamente que cumplan los criterios de diagndstico para una ansiedad comérbida o un trastorno afectivo. Sin em- bargo, el humor deprimido, el humor ansioso, la cumpla, la tension, la irritabilidad y la preocupacién acompaitan frecuentemente a la esquizofrenia, Estos distintos sinto- Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia mas también son caracteristicas prominentes de trastor- no depresivo mayor, depresidn psicética, trastorne bipo- lar; trastorno esquizoatectivo, demencias orginicas tras- tornos psicéticos infantiles y casos de depresion resistentes al tratamiento, trastorno bipolar y esquizofre- nia entre otros. Finalmente, la hostilidad y los sirtomas agresivos se presentan en numerosos trastornos, especial- ‘mente en aquellos que conllevan problemas de control de impulsos. Los sintomas incluyen hostilidad explicita, tan- to verbal como de abuso fisico o incluso agresiones; com- portamientos de autolesiér, incluyendo el suicidio; tam- bién incendios provocados u otros dafios a la progiedad. Otros tipos de impulsividad, como la conducta sexual in- apropiada, también se encuentran dentro de la categoria de sintomas, Estos mismos sintomas estn con frecuencia, asociados al trastorno bipolar, las psicosis infantiles, el trastorno limite dela personalidad, el trastorno de perso- nalidad antisocial, el abuso de sustancias, el Alzheimer y otras demencias, el trastorno por déficit de atencién e hi- peractividad, los trastornos conductuales de la infancia y ‘otros muchos. Circuitos cerebrales y dimensiones sintomaticas en la esquizofrenia ‘Como en otros trastornos psiquidtricos, se han intentado relacionar los diferentes sintomas de la esquizofreria con regiones cerebrales espect‘icas (Figura 4-4). Concreta- mente, los sintomas positivos de la esquizofrenia se han relacionado durante mucho tiempo con el mal funciona- miento de los circuitos mesolimbicos, involucrando es- pecialmente al nucleus accumbens. El nucleus accumbens se considera parte del circuito cerebral de recompensa,, por lo que no es sorprendente que en la esquizalrenia haya problemas de recompensa y motivacién -sintomas «que se pueden solapa: con los sintomas negativos y con- ducen al consumo de tabaco, drogas y alcohol- que pue- dan estar relacionados con esta érea del cerebro también. El c6rtex prefrontal se considera un centro clave en el, nexo de los circuitos cerebrales con mal funcionamiento responsables de cada uno de los restantes sintomas de es- quizofrenia: asi, se relaciona al cértex prefrontal ventro- medial y mesocortical con ios sintomas negativos ¥ afec- tivos, al cértex prefrontal dorsolateral con los sintomas cognitivos y al c6rtex orbitofrontal y sus conexiones con, a amigdala con Ta agresividad y los sintomas impulsivos, (Figura 4-4). Este modelo es obviamente simplista y reduccionista, porque cada érea de! cerebro tiene varias funciones y cada funcién se distribuye en més de un drea cerebcal. En cualquier caso, la atribucién de dimensiones sintométicas, especificas a dreas cerebralas tinicas no solo es de ayuda en las investigaciones sino que tiene un valor tanto heu- ristico como clinico. Concretamente, cada paciente tiene 85ulo 4: Psicosis y esquizofrenia tunes sintomas tinicos y una respuesta especifica ala me- dicacién. Con el objetivo de optimizar y de individualizar eltratamiento, puede ser ttil considerar qué sintomas es pecificos de un paciente concreto se estan expresando y por tanto qué areas del cerebro del paciente estén teéri- camente funcionendo mal (Figura 4-4). Cada area cere- bral tiene neurotransmisores, receptores, enzimas y genes reguladores caracterfsticos, con cierto solapamiento entre ‘unas y otras, pero también con peculliaridades tinicas en cada regidn; conocer esto puede ser de ayuda al clinico 2 la hora de elegir las medicaciones y monitorizar la efecti- vidad del tratamiento, Neurotransmisores y circuitos en la esquizofrenia Dopamina La hipétesis principal de la esquizofrenia se basa en el neurotransmisor dopamina, Para comprender el papel potencial de la dopamina en la esquizofrenia, repasare- mos primero cémo se sintetiza, cémo se metaboliza y cémo se regula la dopamina, y también el papel de los re- ceptores de dopamina y la localizaci6n en el cerebro de las principales vias dopaminérgicas. Neuronas dopaminérgicas Las neuronas dopaminérgicas utilizan la dopamina (DA) como neurotransmisor. Esta es sintetizada en los termi- nales nerviosos dopaminérgicos a partir del aminodcido tirosina, que es absorbido en la neurona desde el espacio extracelular y desde el torrente sanguineo mediante una bomba de tirosina, o transportador (Figura 4-5). La tiro- sina es convertide en DA primero por la enzima tirosina hidroxilasa (TOF), que limita el caudal, y después por la enzima DOPA decarboxilasa (DDC) (Figura 4-5), La DA es entonces transportada al interior de las vesiculas si- ndpticas por un transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) yalmacenada alli hasta que es usada en la neu rotransmisién. La neurona dopaminérgica tiene un transportador presinéptico (bornba de recaptacién) denominado DAT, que es especifico para la DA y que finaliza la accién si- nptica de la DA devolviéndoia al terminal nervioso pre- sinaptico; ali es realmacenado en las vesiculas sinapticas para su reutilizacién en otra neurotransmisién (Figura 4- 6). Los DATs no se encuentran en alta densidad en los ter ‘minales axénicos de todas las neuronas dopaminérgicas. Por ejemplo, en al cértex prefrontal, las DATs son relati- vamente escasos, y la DA es inactivada por otros meca~ nismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento cen las vesiculas sindpticas puede ser destruido dentro de Ja neurona mediante la enzima monoaminoxidasa (MAO) 86 Produccién de dopamina transportador de tirosina ertida en jasa (TOH), La OO Ao B 0 fuera de la neurona por la enzima catecol-O- metiltransferasa (COMT) (Figura 4-6). La DA que se difunde fuera de la sinapsis puede ser transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un “falso” sustrato, poniendo asi fin a a accién dela DA. Los receptores de dopamina ademas regulaa la neu- rotransmision dopaminérgica (Figura 4-7). El transpor- tador de DA (DAT) y el transportador vesicular VMAT2 son ambos tipos de receptores. Existe toda una tateria de receptores dopaminérgicos adicionales, incluidos al me- ‘nos cinco subtipos farmacolégicos y varias isoformas moleculares més. Quizd el receptor de dopamina més ex- tensamente investigado sea el receptor de dopamina 2 (D2), ya que es estimulado por los agonistas dopaminér- sicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, y bloqueado por los antipsicdticos antagonistas dopami- nérgicos en el tratamiento de la esquizofrenia. Como se comentard en el Capitulo 5 sobre antipsicéticos, los re- ceptores 1, 2,3 y 4 son todos bloqueados por algunos an- tipsicéticos atipicos, pero no esta claro qué papel se lestransportador de dopamina (DAT) transportador oe i fe dopamina | (DAT) Finalizacién de la accién dela dopamina Receptores de dopamina MAO AoB destruye DA MAO A0B destruye DA * comT destruye DA ‘~ autorreceptor presinaptico D2 Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-6. Finalizacién de la accién dela dopamira. 3 2cc.6n fe la dopamina puede ser fnalizeds 3 través de multiples mecanismos La dopamina puede ser trensportada fuera de is hendidure 13a para un futuro uso dopamina puede ser destruida er el espacio extracelular por la enzina cateco O-metitransferase (COWT), Otras enzimas que pueden cestrurla dopamina son la monoaminoxidasa ‘A(MAQ-A)y la monoaminoxidasa (MAO-B), que estén presentes en la mitocondria dentro dela neurona presindpiica yen otras julas coma las dels Figura 4-7. Receptores de dopamina. Aqui se muest’an receptores de dopamina que regulan su neurotransmision. €1 transportador de dopamina (DAT) encuentra en la oresinapsis y sponsabie de eliminar el exces0 cde dopamina en la sinapsis. | transportador vesicular de ‘menoaminas (VMAT2) bombea dopamina al interior de is vesiculas Sindpticas oare fururas eurotransmisiones. Hay un receptor de dopamine de! subtipo 2 en la presinagsis que funciona como autorreceptor, regulando i liberaciér de dopamina de la neurona presingptica, También hay vario tipos de receptores poitsingpticos. Estos incluyen los receotores de dopamina de los subtipos 1, 2.3,4 5. Las furciones del receptor de dopamina-2 son las mejor estudiadas, porque es & zona principal de union de précticamente todos los agentes antipsicéticos asi como a agonistas dopaminéra cos usados en el tratamiento de laenfermedad de Parkinson. ras, 87Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia autorreceptor presinaptico D2 “porters” abierto dopemina ‘autorreceptor presinaptico D2 “portero’ - cerrado puede atribuir a os receptores 1,3 y 4 en las propiedades clinicas de estos farmacos. ‘Los receptores de dopamina 2 pueden ser presinap: ticos, donde funcionan como autorreceptores (Figura 4- 7). Los receptores D2 presinpticos actian de esta mane- 88 Figura 4-8. Autorreceptores presinapticos de dopamina 2(D,).|0s ceptores presingpsticos D mano), cierran la barrera molecular e laliveracion de dopamina (8) ra como “porteros’, permitiendo la liberacién de DA ‘cuando no estan ocupados por DA (Figura 4-84) 0 inhi- biendo la liberacién de DA cuando la DA se acumula en Ia sinapsis y ocupa el autorreceptor presindptico (Figura 4-88). Estos receptores estn también localizados en el,terminal axénico (Figura 4-9) 0 en el otro extremo dela neurona en el érea somatodendritica (Figura 4-10). En ambos casos, la ocupacién de los receptores D2 propor- ciona un fenémeno de retroalimentacién negativo, o de freno, en la liberacién de dopamina desde la neurona presinaptica. Principales vias dopaminérgicas del cerebro En la Figura 4-11 se muestran las cinco vias dopaminér- gicas: via dopaminérgica mesolimbica, via mesocortical, ‘via nigroestriatal, via tuberoinfundibu‘ar y una quinta via que inerva el télamo. Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-9. Autorreceptores presinépticos de dopai autoneceptores D; pu autorreceptor presinaptico D2 Hipotesis dopaminérgica de la esquizofrenia: la via dopaminérgica mesolimbica y los sintomas positivos en a esquizofrenia La via dopaminérgica mesolfmbica se proyecta desde cuerpos celulares localizados en el drea ventral tegmental troncoencefélico a los terminales axénicos de ciertas reas limbicas del cerebro, como es el nucleus accumbens en el estriado ventral (Figura 4-11). Se cree que esta via tiene tun importante papel en diversos comportamientos emo- cionales y en la produccidn de algunos sintomas positivos, caracteristicos dela psicoss tales como los deliriosylesalu- cinaciones (Figura 4-12). La via dopaminérgica mesolim- 89Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Autorreceptor somatodendritco D2 - "5 bica es ademés importante para la motivacién, el placer y la recompensa. Durante mds de 40 aftos, se ha observado que las en- fermedades o sustancias que aumentan la dopamina po- tenciaran o produciran sintomas psicéticos positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina atenuardn 0 eliminardn ‘os sintomas positivos. Por ejem- plo, as drogas estimulantes como las anfetaminas ola co- caina liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistin- guibles de los sintomas positivos presentes en la esqui frenia. Las drogas estimulantes son comentadas con de- talle en los capitulos comespondientes al tratamiento del trastorno por deficit de atenci6n e hiperactividad y del abuso de sustancias. ‘Todos los farmacos antipsicéticos conocidos capaces de tratar los sintomas positivos de las psicosis son blo- queadores del receptor D> de dopamina, Los faérmacos 90 Figura 4-10. Autorreceptores somatodendriticos de dopamina2. eptores de fen también estar lo 5). Cuando la dopamine seune al receptoren este sea, se atenda el luo de impulsos en la rneurona (véase la pérdida de impulbos elécricas en la neurona en B),y esto deciene la liberacién de mas do antipsicéticos se exponen en el Capitulo 5. Estas observa- hiperectividad de las neuronas dopa amente de lugar ostivos dela psicoss tales deliosy alucinaciones. Esta va, sintomas postivos: dad dopaminérgica en las proyecciones mesocorticales al cértex prefrontal ventromedial (Figura 4-15). Hl estado de déficit conductual que sugieren los sin- tomas negativos implica ciertamente una hipoactividad 0 falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones, mesccorticales de dopamina que podria ser consecuencia de anomalias del neurodesarrollo en el sistema glutama- térgico N-metil-p-aspartato (NMDA), descrito en la si- guiente seccién. Cualquiera que sea la causa, un corolario, a la Lipétesis dopaminérgica de la esquizofrenia original ahora incorporaria teorias para los sintomas cognitivos, negativos y afectivos, y que podrian ser denominadas de una forma mds precisa como “hipétesis dopaminérgica ‘mesccortical de los sintomas cognitivos, negativos y afec- tivos de la esquizofrenia’, ya que se relaciona especifica- mente la hipoactividad en las proyecciones mesocortica- les al cértex prefrontal con los sintomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia (Figura 4-16). En teorfa, el incremento de dopamina en la via dopa- minérgica mesocortical podria mejorar los sintomas ne- gativos, cognitivos y afectivos de la esquizofire bargo, un hipotético exceso de dopamina en otras éreas del cerebro, como la via mesolimbica, har‘a que empeo- rasen los sintomas positivos. Este estado de cosas para la actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico. ;c6mo aumentar la dopamina en la via mesocortical mientras, aVia mesocortical al CPFDL. orm sintomas _sintomas. negatives —_afectivos Figura 4-14. Via mesocortical al cértex prefrontal dorsolateral. ia via dopaminéraice erincioal esi vis dopamindigice mesocortcal, que se proyecta desde el area vernal tegmental al cortex prefrontal (A), Se cree que ls proyecciones que van especticamente a cértex preftontal Grsoisteral (CPFOL) est vinculadas can la prodtuccion de sintomas negatios y cognitivos en la exquizofenia. En este caso, a expresién de ests sitomas esariaasociada con hipoactvdad de esta vi ). Ba 10 Via mesocortical al CPFVM sintomas _sintomas negativos —_afectivos Figura 4-15. Via mesocortical al cértex prefrontal ventromedial. 2 cree que las aroyecclonees depaminesgicas mesocorticales especialmente al cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), median los sintomas negatives y afectivos 2soclados a le esquizofrene (A). Secree ‘Que estos sintomas son producides por hipoactividad en esta via 93‘Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Hipétesis dopaminérgica mesocortical de los sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia G us sintomas cognitivos Sintomias negatvos sintomas afectivos hipoactividad mesocortcal = sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizotrenia Figura 4-16, Hipdtesis dopaminérgica mesocortical de los sintomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia.. neuronas d mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica ena via mesolimbica? En el Capitulo 5 se analizaré hasta donde las medicaciones antipsicéticas atipicas han pro- porcionado una solucién a este dilema terapéutico, Via dopaminérgica mesolimbica, recompensa ysintomas negativos Cuando un paciente con esquizofrenia pierde moti- ‘vacion e interés y tiene anhedonia y dificultad para expe~ rimentar placer, tales sintomas podrian también implicar un funcionamiento deficiente en la via dopaminérgica mesolimbica, no solo en la via dopaminérgica mesocor- tical. Esta idea esti también sustentada en las observacio nes de pacientes tratados con antipsicéticos, sobre todo con antipsicéticos convencionales, que empeoran en sus, sintomas negatives y presentan un estado de “neurolep- 94 ninérgica mesocontical medias sinton 3 Cognitives, negatives sis” casi idéntico a los sintomas negativos de la esquizo- frenia, El hecho de que el cértex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D> podria implicar que exista un funcionamiento deficiente en el seno del sistema do- paminérgico mesolimbico que provocarfa mecanismos de recompensa inadecuados, exhibidos con comporta- miertos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias, asi como sintomas negativos como pérdida de la recom- pens# en las interacciones sociales y disminuciéa global del interés y de la motivacién. La incidencia de abuso de sustencias es mucho més elevada en individuos con es- quizofrenia que en la poblacién adulta normal, especial- mence de nicotina pero también de estimulantes y otras, sustancias de abuso; esto podria explicarse en parte como, un intento de potenciar una funcién deficitaria de los, centros del placer mesolimbicos, posiblemente a pesar del coste de activar sintomas posVia nigroestriada nara Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Via tuberoinfundibular roma imientos. Ci hiperquinésic tratada, se consi Via dopaminérgice nigroestriada Otra via dopaminérgica clave en el cerebro es la via dopa- minérgica nigroestriada, que se proyecta desde los cuer- pos de células dopaminérgicas localizados en la sustancia negra del tallo cerebral a través de axones con terminacién en los ganglios basales o estriado (Figura 4-17). La via do- paminérgica nigrcestriada es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla los movimientos motores. El dé- ficit de dopamina en esta via provocs trastornos del movi- miento como la enfermedad de Parkinson, caracterizada por rigidez, aquinesia/bradiquinesia (disminucién de mo- vimientos o enlentecimiento de los mismos) y temblores. La deficiencia de dopamina en los ganglios basales puede provocar también zcatisia (un tipo de inquietud) y distonia (movimientos retorcidos, especialmente en la cara y cue~ Uo). Como se expondré brevemente en el Capitulo 5, estos trastornos del movimiento pueden ser reproducidos por firmacos que bloqaean los receptores D> en esta via Se cree que la hiperactividad de la dopamina en la via nigroestriada subyace en varios trastornos hiperquinésicos como el corea, as disquinesias ylos tics. El bloqueo eréinico Figura 4-18. Via dopaminérgica tuberoinfundibular.\2 via, dopa uberoinfundibular, del hipotélamo a ls hipdfisis ante rolactina ala crculacion. La nia no corel raviees de los receptores D3 en esta via puede provocar un trastor- no del movimiento hiperquinésico conocido como disqui- nesia tardia inducida por neurolépticos, que se expondra brevemente en el Capitulo 5. En la esquizoftenia, la via do- paminérgica nigroestriada en pacientes no tratados puede estar relativamente bien preservada (Figura 4-17) Via dopaminérgica tuberoinfundibular Las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el hipotélamo a la hipéfisis anterior forman pate de la via dopaminérgica tuberoinfundibular (Figura 4-18). Normalmente estas neuronas estan activas e inhiber Ta li- beracién de prolactina. En el posparto, sin embargo, la actividad de estas neuronas dopaminérgicas disminuye, Los niveles de prolactina se elevan de esta manera duran- te Ia lactancia permitiendo que esta pueda desarrollarse. Siel funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas tu- beroinfundibulares es interrumpido por lesioneso por la accién de farmacos, los niveles de prolactina también pueden aumentar. La elevacién de los niveles de prolacti- na se asocia a galactorrea (secrecién mamaria), ameno- rea (pérdida de la ovulacién y de la menstruacién) y po- siblemente a otros problemas, como disfuncién sexual. Estos problemas también pueden ocurrir al recibir trata- miento con los numerosos farmacos antipsicét'cos que 95Capitulo 4: Psicosis y esquizofreni: bloquean los receptores D., como veremos en el Capitu- lo 5. Ena esquizofrenia no tratada, el funcionamiento de la via tuberoinfundibular puede estar relativamente bien preservada (Figura 4-18). Via dopaminérgica talémica Recientemente, ha sido descrita una via Copaminérgica que inerva el talamo en primates. Se origina en multiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el me- sencéfalo ventral, diversos nticleos hipotalimicos y el ni- cleo parabraquial lateral (Figura 4-11). S. funcién esta todavia en investigacién pero puede estar relacionada con el suefio y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo informacién a través del talamo al cortex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta via do- paminérgica en la esquizofrenia. Glutamato En los iiltimos aftos, el neurotransmisor glutamato ha alcanzado un importante papel a nivel te6rico en la fi- siopatologfa de la esquizofrenia. Ahora, ademis, es uno de los objetivos en la creacién de nuevos agentes psico- farmacolégicos para futuros tratamientos de la esquizo- frenia. Para comprender las teorias acerca del papel del glutamato en la esquizofrenia y cémo el sistema gluta- matérgico podria aportar importantes objetivos de nue- vos tratamientos farmacolégicos para la esquizofrenia, es necesario revisar la regulaci6n de la neurotransmi- sin glutamatérgica. El glutamato es el neurotransmisor excitador més importante del sistema nervioso central, consideréndose a veces el “interruptor general” del ce~ rebro, ya que es capaz de excitar y encender virtualmen- te todas las neuronas del SNC. Ast, la sintesis, metabo. lismo, regulacién de receptores y las vias clave del glutamato son criticas pare el correcto funcionamiento del cerebro y seran revisadas aqui. Sintesis del glutamato El glutamato o dcido glutamico es un neurotransmisor que ¢s un aminoacido. Su prineipal uso no es como neu- rotransmisor sino como aminoacido para la biosintesis de proteinas. Cuando es usado como neurotransmisor, es sintetizado a partir de la glutamina por las células de la glia, que ademds ayudan al reciclaje y regeneracién de mis glutamato tras la liberacidn del mismo durante la neurotransmisién, Cuando el glutamato es liberado des- de las vesiculas sinapticas almacenadas en les neuronas glutamatérgicas, interactia con los receptores de la si- napsis y después es bombeado al interior de las células gliales circundantes mediante una bomba de recaptacién Hamada transportador de aminodcidos excitadores (TAAE) (Figura 4-19A). Ta neurona glutamatérgica pre 96 indptica y los lugares postsinapticos de la neurotrans. misi6n glutamatérgica pueden tener también TAAEs (no mostrados en las figuras), pero estcs TAEEs no parecen jugar un papel tan importante en el reciclaje y regenera. cidn del glutamato comos los TAAEs de las células glia- les (Figura 4-19). A continuacién, el glutamato es convertido en gluta. ina cn cl interior de la célula de la glia mediante una en zima conocida como glutamina sintetasa (flecha 3 en le Figura 4-19B). Es posible que el glutamato no sea reutili- zado, sino convertido en glutamina, como reserva para st. uso por el neurotransmisor, en lugar de perderse en la re- serva para la sintesis de proteinas. La glutamina es libe- rada desde las células gliales por transporte inverso hacia fuera mediante una bombs o transportador conocido como transportador especifico de aminodcidos neutros (TSAN, flecha 4 en la Figura 4-19C). La glutamina puede ser transportada también fuera de las células gliales por un segundo transportador conocido como transportador glial de alanina-serina-cisteina 0 T-ASC (no mostrado). Cuando los TSAN y T-ASCs gliales ‘uncionan hacia den- tro, transportan la glutamina y otros aminodcidos al in- terior de la célula glial. Aqui, son invertidos, por lo que la glutamina puede salir de la célula glial y saltar al interior de la neurona por medio de un tipo diferente de TSAN neuronal, operando hacia el interior a modo de recapta- cidn (flecha 5 en la Figura 4-19C). Una vez en el interior de la neurona, la glutamina es convertida en glutamato mediante una enzima en la mi- tocondria llamada glutaminasa (flecha 6 en la Figura 4 19D). El glutamato es entor.ces transportado al interior de as vesiculas sindpticas por medio del transportador vesicular de glutamato (vGluT, fecha 7 en la figura 4- 19D), donde es almacenado para ser liberado durante la neurotransmisién. Una vez liberadc, las acciones del glu: tamato son detenidas, no por la accién de una enzima como en el caso de otros sistemas neurotransmisores, sino mediante la extraccién por medio de TAAEs locali zados en las neuronas o en la glia, yel ciclo completo co- mienza de nuevo (Figura 4-19 aD). Sintesis de cotransmisores del glutemato glicina y D-serina Los sistemas glutamatérgicos tienen la peculiari- dad de que uno de los receptores clave para el glutama- to requiere de un cotransmisor, acemés del glutamate, para funcionar. Ese receptor es el receptor NMDA (N- metil-p-aspartato), descrito a continuacién, y el co- transmisor es el aminodcido glicina (Figura 4-20), 0 bien otro aminodcido cercano a la glicina, la p-serina (Figura 4-21), La glicina no es sintetizada por neuronas glutamatér- agicas, asi que las neuronas glutamatérgicas deben obtenerCapitulo 4: Psicosis y esquizofrenia El glutamato es reciclado y regenerado, parte 1 ee yaseneaee pals Desputs de lliberacion de glutaato desde a neurona e es bombeedo alin jos excadores célula glial ra4-198, El glutamaioes lado y regenerado, parte 2.Uns vezen el interior dela céula gla el glutemato es convertido en glutamina Porla enaima glutamina sincera (3) El glutamato es reciclado y tegenerado, parte 2 a célula glial glutamina sintetasa 7Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Figura 4-19C. El glutamatoes El glutamato es reciclado y regenerado, parte 3 reciclado y regenerado, pare 3.12 obtamina célula gia Figura 4-19D. El glutamate es reciclado y regenerado, parte 4 gluterina €5 convert jentro Ge la neurons pr lutamatérgica mediante la encima lutarinasa (6) y bombeads a interior Jas sinpicas mediante el célula glial 98Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA Neuron de glutamato Neurona de glicina userina giicina T Tver coon AD susan sys teeeea (recaptacién) por un transpe 5 producida tant transportador especiico de aminodcidos n células gliles. Li ronas productoras de glicina aporta glutamaté:gicas, porque la mayor parte dela glicina libereda por después recap interior dela presinapsis de la neurona prt que se puede difundir mucha glcina a las sinapsis glutamatérg transport la glicina que necesitan para sus receptores NMDA delas _nas vecinas que la producen porque es recaptada por es- neuronas productoras de glicina o de las células gliales tas neuronas mediante un tipo de bomba recaptadora de (Figura 4-20). La glicina liberada por las neuronas pro- _glicina conocida como transportador de glicina tipo 2, 0 ductoras de glicina constituye solo une pequeiia cantidad —Gly-T2 (Figura 4-20). de la glicina presente en la sinapsis glutamatérgica, y esta Por tanto, se cree que son las células gliales circun- glicina no es capaz de difundirse muy lejos de las neuro- antes las que aportan la mayor parte de glicina dispo- 99“Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Se produce el cotransmisor glicina del receptor NMDA neurona de glutamato AB glutamato ® vseine @ -serina ®P aiicina [ oseRr-siat inverso AP (iiveracion) we ®D Lo LA aco (recaptacion) Figura 4-21. Se produce el cotransmisor o-serina del receptor NMDA. £|glutamato requ! Enlas- to (NMDA) para ej ered nible en las sinapsis glutamatérgicas. La glicina puede proceder del espacio extracelular o del torrente sangui- neo gracias al empleo del transportador de glicina tipo 1,0 Gly-TI (Figura 4-20). La glicina puede ser también transportada al interior de la célula glial mediante el TSAN glial. No se tiene constancia de que ls glicina sea almacenada en las vesiculas sinapticas de la glia sino que, como veremos mas adelante, el neurotransmisor compaiiero D-serina, posiblemente sea almacenado en. algain tipo de vesfcula sinaptica en la glia. La glicina en el citoplasma de las eélulas gliales esté disponible para 100 icina en seria, gracas ala enzima seria céula glial mediante dlestruido por la enzima p-amnin la presencia de glicina o ser glial, la enzia serina racemasa transforma la - via transporte inverso g x lial al transporte mediado por una Bomba denominada O-5 0), que ido oxidasa (0 ser liberada a las sinapsis mediante un transporte inver- soa través del transportador Gly-T1 (Figura 4-20). Una vez fuera, la glicina puede retornar al interior de la glia mediante transporte directo a través del transportador Gly-T1, que funciona como una bomba de recaptacion. y €s el principal mecanismo responsable de la termina- cién de la accién de la glicina en la sinapsis (Figura 4- 20). Los transportadores de Gly-T1 probablemente es- tén también localizados en la neurona de glutamato, pero atin no se ha podido caracterizar bien cualquer Ii beracién o almacenamiento desde esta neurona. En elCapitulo 5 se expondran nuevos tratamientos para la es- quizofrenia que potencian la accién de la glicina y de esta manera la accién del glutamato en los receptores NMDA: estén atin en ensayo, y un ejemplo son los inhi- bidores del transportador principal de glicina Gly-T1, denominados inhibidores selectivos de la recaptacién, de glicina (SGRIs). 1a glicina se puede sintetizar también a partir del aminoacido L-serina obtenido del espacio extracelular, del torrente sanguineo y de la dieta; es transportada al interior de la célula glial por el transportador de t-seri- na (L-SER-T); y transformada de t-secina 2 glicina me- diante la enzima glial serin hidroximetil transferasa (SHMT) (Figura 4-20), Esta enzima trabaja en dos direc- ciones, convirtiendo le L-serina en glicina la glicina en Leserina. Como se produce el cotransmisor D-serina? La -serina es poco comiin ya que se trata de tn D-aminod- cido, mientras que los veinte aminodcidos esenciales co- nocidos son todos 1-aminodcidos, incluyendo la t-seri- na, imagen especular de la p-serina. La D-serina tiene alta afinidad por los lugares de unién de la glicina en los receptores NMDA y por ello la célula glial esta equipada con una enzima capaz de transforma: la t-serina en el neurotransmisor aminodcido p-serina, as{ como conver- tir esta de nuevo en L-serina; es denominada serina ra- cemasa (Figura 4-21). De esta manera, la D-serina puede derivarse de 1-serina o de glicina, que son transportadas, al interior de la célula glial por sus propios transporta- dores. La glicina es convertida en L-serine mediante la accin dela enzima SHMT y la L-serina es convertida en p-serina por la serina racemasa (Figura 4-21). La p-seri- na asi producida puede ser almacenada en algiin tipo de vesiculas en la célula glial para ser desoués liberada me- diante transporte inverso, gracias al transportador glial de D-serina (0 D-SER-T), y ser titi durante la neuro- transmision en sinapsis glutamatérgicas que contengan receptores NMDA. Las acciones de la -serina son con- cluidas no solo mediante su recaptacion sinptica, facili- tada por el D-SER-T glial actuando hacia el interior de la neurona, sino también por medio de la enzima D-amino- 4cido oxidasa (DAO), que convierte la D-serina en hidro- xipiruvato (Figura 4-21). Més adelante, se menciona un activador de la DAO producido por el cerebro conocido como activador de la D-aminodcido oxidasa (DAOA). Los genes que codifican al DAA pueden ser unos de los genes reguladores mAs importantes de la base genética de la esquizofrenia, como se explica mas adelante en la seccién de hipétesis del neurodesarrollo de la esquizo- frenia, Receptores de glutamato Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos (Figura 4- 22 y Tabla 4-7), incluyendo la bomba de recaptacién pre- Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia sinaptica neuronal (transportador de aminoacides exci- tadores, 0 TAAE) y el transportador de glutamato en las vesiculas sinipticas (vGluT). Las propiedades de los dis- tintos transportadores se explican en el Capitulo 2. Los lamados receptores de glutamato metabotrépicos estan presentes tanto en las neuronas presindpticas como en las postsinapticas y estan acoplados a proteina G (Figura 4- 22). Los receptores acoplados a proteina G se han expues- to en el Capitulo2. Hay al menos ocho subtipos de receptores de gluta- mato metabotr6picos, que se organizan en tres grupos se~ parados (Tabla 4-7). Las investigaciones apuntan a que los receptores metabotrépicos de los grupos 11 y III se lo- calizan presinépticamente, donde tienen una funcién como autorreceptores para bloquear la liberacién de glu- tamato (Figura 4-23). Las sustancias que estimulan estos autorreceptores presindpticos como agonistas reducen la liberacién de glutamato y son potencialmente ttiles como anticonvulsivantes y estabilizadores del humor y ademés protegen contra la excitotoxicidad del glutamato, como se explica mas adelante. Los receptores glutamatér- gicos metabotrépicos del grupo I se localizan predomi- nantemente en la postsinapsis donde pueden interactuar con otros receptores postsinapticos de glutamato, como los receptores de canal iénico regulado por ligando, faci- Iitando y potenciando asi la neurotransmisi6n exctatoria glutamatérgica (Figura 4-22) Los receptores de glutamato NMDA, AMPA (cido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiénico) y de kainato, denominados por el agonista que se une selec tivamente a ellos, son todos miembros de la familia de receptores de canal iénico regulado por ligando (Figura 4-22 y Tabla 4-7), Estos canales iénicos regulados por gando son también conocidos como receptores icnotrs- picos o receptores acoplados a canal iénico (expuestos, en el Capitulo 3). Todos ellos tienden a presentar una localizacién postsindptica y trabajan juntos para modu~ Jarla neurotransmision postsinaptica excitatoria desen- cadenada por el glutamato. Especificamente, los recep- tores AMPA y kainato se encargan de la llamada neurotransmisién excitatoria rapida, ya que permiten que el sodio penetre en la neurona y la despolarice (Fi- guras 4-24). Los receptores de NMDA en estado de re~ oso estan normalmente bloqueados por magnesio, que obtura su canal de calcio (Figura 4-25). Los receptores de NMDA son un interesante tipo de “detector de coin- cidencias” que puede abrirse y permitir el paso de calcio al interior de la neurona, dando lugar asi a las acciones postsinpticas de la neurotransmisién glutamatérgica, nicamente cuando tres cosas ocurren al mismo tiem- po: que el glutamato ocupe sus lugares de unida en el receptor NMDA, que la glicina o p-serina ocupen su lu- gar correspondiente en el receptor NMDA y que ocurra una despolarizacién, permitiendo que el tapén de mag- 101Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia TARE Receptores de glutamato receptor metabotropico presindptico ransportador de arinodcidos ex localzaen la nesio sea retirado (Figuras 4-25 y 4-26). Algunas de las numerosas sefales relevantes de los receptores de NMDA que son activadas cuando se abren los canales de calcio incluyen potenciacién a largo plazo y facilita- cién de la plasticidad sinaptica, coma se explica mis adelante en este capitulo. Principales vias glutamatérgicas del cerebro El glutamato es un neurotransmisor excitatorio ubicuo que parece ser capaz de excitar casi a cualquier neurona 102 . NY receptor reoecton eee ars eee de NMDA metabotrpi postsinaptica Figura 4.22, Receptores de glutamate. Agu se muestanlo rae! gluta regulansu del cerebro; por este motivo, en algunas ocasiones, se lo denomina “interruptor general”, Ademés, hay una media docena de vias glutamatérgicas especificas que tienen es- pecial relevancia en psicofarmacologia y especialmente para la fisiopatologia de ‘a esquizofrenia (Figura 4-27) Estas son: a) Cértico-troncoencefilica, b) Cértico-estriatal ©) Hiipocampal-estriata 4) Talamo-cortical.Tabla 4-7 Receptores de glutamato ‘Metabotrépicos Grupo! mGluR mGluRS Grupo I mGluR2 mGluR3 Grupo I mGluk4 mGluR mGluR? mGluRS Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia lonotrépicos (canales iénicos regulados por ligando; receptores acoplados a canal iénico) Clase funcional Familia genética Agonistas AMPA luk Glutamato Gluk2 AMPA Gluk3 Kainato GluR4 Ksinato GluRs: Glutamate GluR6 Kainato Glu? KAI kaa NMDA NRI Glutamate NR2A Aspartato NROB NMDA RIC NRQD e) Cértico-talamica, ) Cértico-cortical (directa). g) Cértico-cortical (indirecta). a) Vias glutamatérgicas cértico-troncoencefilicas Una via glutamatérgica descendente muy importante se proyecta desde las neuronas cértico piramidales, a centros de neurotransmisién del b) troncoencefalo, incluyendo los micleos del rate encargados de la neurotransmisién serotoninérgica, el rea tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra, de la dopaminérgica, ¥el locus coeruleus, de In noradrenérgica (via A en la Figura 4-27). Esta via es la proyeccién glutamatérgica cértico- troncoencefilica y es clave en la regulaci6n de la liberacién de neurotransmisores. Sobre todo, esta ‘via glutamatérgica descendente cértico troncoencefilica actiia como un freno en la via dopaminérgica mesolimbica. La inervacién de neuronas monoaminérgicas en el tallo cerebral por estas neuronas glutamatérgicas cértico- Antagonistas MKBO1 Quetamina PCP (fenciclidina) troncoencefélicas estimula la liberacién del neurotransmisor, mientras que la inervacién de neuronas monoaminérgicas por estas neuronas cértico-glutamatérgicas excitatorias por medio de interneuronas gabaérgicas en el tallo cerebral bloquea la liberacién de neurotransmisores. Vias glutamatérgicas corticoestriadas Una segunda eferencia glutamatérgica descendente de las neuronas piramidales es la que se proyecta al estriado (via B en la Figura 4-27). Esta via es conocida como la via glutamatérgica corticoestriada, cuando se proyecta al estriado dorsal, o via glutamatérgica cortico-accumbens, cuando se proyecta a un area especifica del estriado ventral conocida como nucleus accumbens, En ambos casos, estas vias glutamatérgicas descendentes terminan en las neuronas GABA destinadas a una estacién de relé en otra arte del complejo estriatal denominada globus pallidus. 103Figura 4-23. Autorreceptores 4glutamatergicos metabotrdpicos. Los receptores glutamatérgicos metabotropicos de las Grupos Iy il pueden exist presingpricamente como autorreceptores para regular la liberacién de glutamate. Cuando late el gutamato en la sinansis (A), esté disponble pare unirse al auterteceptor, elcual entonces inhibela lberacion de glutarnato @). ‘ 6 6 \ autorreceptor presindptico | MGIUR tipo It autorreceptor presinaptico MGIUR tipo tllCapitulo sicosis y esquizofrenia Na Ke «* cerrado *#* y desensibilizado ee glutamato SF aoorista provongado AMPA, raceptores ‘agonist Gesensibiizado de kainato fon food ag oy \s® bi yf bespolarzadow" « neurotransmision excitatoria répida Jura 4-24. Glutamato en AMPA y receptores de kainato. A diferencia de ios receptores NMDA los ecep na neurotransmisién excitatorla nsiblizacion del receptor, hi ta glutamat ta al agonista @ lutamato ligina Receptores a NMDA —" ‘coagonistas despolarizacién yootros mecansmos. en reposo pero bloquead por Mg++ los coagonistas abren el canal, fo, pero este esta bloqueado por Mo++ ey’ “no despolarizaco #8 one Oy potenciacion a largo plazo plasticidad sinaptica magnesio es un medulador alosterico negative (NAM) en los receptores s NMDA re ia presencia de glutamato y glcina, uniéndose cada Figura 4-25. Magnesio como modulador alostérico negati lutamatérgicos NMDA La apertura de los re uno de ellos 8 une zone diferente del receptor. Cuando el magnesia tamibién est unid ls efectos de glutamato y glicine y no se permite la aperture del canal ionico, Para qu ‘magnesio mientras que glutamato y gicina es:8n unido: ‘union en el ©) Via glutamatérgica hipocampal-cccumbens. proyeccidn glutamatéigica hipocampal al nucleus Otra via glutamatérgica principal se proyecta desde ‘accumbens también termina en las neuronas GABA el hipocampo al nucleus accumbens que, por su parte, se proyectan a una estacién de yse la conoce como via glutamatérgica relé en el globus pallidus. hipocampal-accumbens (C en la Figura 4-27) Existen teorias especificas que relacionan estavia -—-d)__Via glutamatérgica talamo-cortical concreta con la esquizofrenia (ver a continuacién), Esta via (via D en la Figura 4-27) lleva informacion Como las vias glutamatérgicas cércico-estriatal y de vuelta desde el tilamo hasta el cértex, a menudo Cértico-accumbens (B en la Figura 4-27), la para procesar informacién sensorial 105signa ‘en ep080 pero a biogueado por Mg++ ghtamato vat 2 surat zeN i aeer eG crocs : ; rn ‘ton Figura 4-26. Propagacién de sefal via receptores glutamatérgicos. (4) 2 canal de sodio len estado de reposa, lo que permite la entrada de una minima cantid Ala laquierda hay Ln receptor NMDA con magnesio que bloquea el canal de calcio y glcina unida a su a el glutamato,se tne al receptor AMPA, haciendo que el canal de sodio se abra, aum ast flujo de sodio hacia dentro de la dendita y de potasio hacia fuera. Esto hace que la membrana se despolarice y activa un impulso ni Ibmerbvar revel magresogl earl eclea Ea. unde 38 faceauese or elrecepoy peel infujode cio ) Via glutamatérgica cértico-talimica piramidales pueden excitarse entre si en el cortex ‘Una quinta via glutamatérgica, conocida como via cerebral por medio de las entradas sinapticas cértico-taldmica, se proyecta directamente al directas desde su propio neurotransmisor talamo (via E en la Figura 4-27), donde podria glutamato (fen la Figura 4-27), ratesta a forma en gue is neuronas resecona 4g) Vig stutamatérgica cértico-cortcalindirecta Por otro lado, una neurona piramidal £) Via glutamatérgica cértico-cortical directa puede inhibir a otra por medio de entradas Finalmente, existe un complejo de muchas vias indirectas, concretamente por medio de glutamatérgicas presentes en el cértex (vias fy gen interneuronas que liberan GABA (g en la Ja Figura 4-27). Por un lado, las neuronas Figura 4-27). 106Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia Principales vias glutamatérgicas centros eurotransmisores e) troncoencéialo oi gica cértica-accumbens},y consttuye la po glutamatérgicas talamocerticales son vias que ascienden desde omunican ent cértico-corti Hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fenciclidina Una de las hipétesis actuales mas importantes sobre la causa de la esquizofrenia propone que a actividad del glu- tamato en NMDA es hiofuncional debido a anomalias en Ja formacién de las sinapsis de NMDA glutamatérgicos durante el neurodesarrollo, La denominada “hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA en esquizofrenia” surge, en parte, de las observaciones de que cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales porla accién del antagonista del receptor NMDA fenciclidina (PCP) 0 quetamina (Figura 4-2€), se produce un estado psieético en individuos normales muy similar a los sintomas de la esquizofrenia. Hipotéticamente, las anomalias genéticas ‘también producen hipofuncionalidad en los receptores NMDA y sus sinapsis originando la propia esquizofrenia. La anfetamina, que libera dopamina, también produce un estado psicético de delirios y alucinaciones en perso- nas normales similar al de los sintomas positivos de la es- quizofrenia. ia esquizoftenia. a) ales del cortex pref io via glutamatergic corticoestriada) y 3\ ruc! | tdlame e in den desde el cértex prefrontal al tla 2s vias son conccidas como las vias glutamate ote cualquier neurona del cerebre, rarateigica c6rtico-troncoencefalica eurotransmisores del eurotransmisores, (0) Ota via ssaccumt a" de los haces cbrticoestriade talémicos.(c) Las vlas fan las neuranas pie regula aI ales del cértex.(d) (2 Las neuronas piranidalesintraco Lo que hace tan atractive la hipdtesis de la hipofuncién de los receptores NMDA en la esquizofrenia es que, z di- ferencia de las anfetaminas que provocan solo sintomas positivos, la PCP ademas mimetiza los sintomas cogaiti- vos, negativos y afectivos de la esquizoftenia como aisla- miento social y disfuncién ejecutiva. Otro aspecto atrac- tivo de esta hipétesis es que también puede explicar la hipétesis de la dopamina en esquizofrenia, concretamen- te, como consecuencia de la hipofuncién de los recepto- res NMDA. Hipétesis de la hipofuncién de NMDA en a esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas GABA dentro del cortex prefrontal ‘Aunque los receptores NMDA y sinapsis estén presentes por todo el cerebro y PCP 0 quetamina los bloquean, existe una teoria actual bien asentada sobre la esquizo- frenia que sugiere que la esquizofrenia podria estar cau- sada por anomalias del neurodesarrollo en la formacin 107Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia zona POP lonico) A (enel canal Zona de accién de PCP y quetamina: unién a canal abierto en la zona PCP para bloquear el receptor NMDA quetamina oPCP B Figura 4-28. Zona de accion de PCP y quetamina. 2 N-metilo-aspartato (NMDA). Cor porque es también don de las sinapsis glutamatérgicas en una zona especifica concretamente, en ciertas interneuronas GABA del cér- tex cerebral (ver G en la Figura 4-27 y también cuadro 1 en la Figura 4-29 y Figura 4-29B). Pareceria que algo esté mal en la programaciin genética de aquellas inter- neuronas GABA especificas que pueden ser identificadas en el cértex prefrontal como contenedoras de una pro- teina de unidn de calcio denominada parvalbimina (Fi- gura 4-29B). Estas interneuronas GABA que contienen parvalbiimina serian socios postsindpticos defectuosos de la entrada del glutamato desde neuronas piramidales en el cértex prefrontal y formarian un receptor NMDA defectuoso que contiene conexiones sinapticas con neu- ronas piramidales entrantes (Figura 4-298, cuadro 1; comparar con Figura 4-29A, cuadro 1). Asi, presentan receptores NMDA con hipofuncién en sts dendritas, si- napsis defectuosas entre los axones neuscnales glutama- térgicos y las dendritas interneuronales GABA, y por 108 ine ala conformacién del canal abierto del receptor el canal de calcio de este receptor, que suele denominarse zona PCP res NMDA podria evita las acciones exclatorias del glutamato, tanto, una informacién glutamatérgica defectuosa de en- trada a la interneurona GABA (Figura 4-29B, cuadro 1). Esta llamada “desconectividad” podria estar genética~ mente programada desde una variedad de genes defec- tuosos que convergen en la formacién de esta particular sinapsis NMDA. Las interneuronas GABA que contienen parvalbtimi- na en el cértex prefrontal de pacientes con esquizofrenia tienen otros problemas como consecuencia de esta des- conectividad, como que también presentan déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor GABA (concretamente, disminucién de la actividad de GAD67- acido glutémico decarboxilasa), provocando un aumento compensatorio en la cantidad postsindptica de receptores GABA, que contienen la subunidad a; en el segmento inicial del axdn postsindptico de las neuronas piramidales que inervan (Figura 4-29B, cuadro 2; comparar con Figu- ra 4-29A, cuadro 2).Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenia receptor NMDA jlramidales corticales que se comunican por mediode interneuronas GABAgraicas, (1) Se libea desde una neurona pirarridal intracortical se une a un receptor NMDA en una inzerneurone GABArgica (2) Entonces se lbera GABA desde la ntemeurona y se une 3 receptores GABA del subtipo a. que estén ubicadosen el axén de otre neurona piramidal gluramatéraica. (3) Esto Inhibe la neurona piremidal reducienco asl iberacion posterier de lutamnat 109Capitulo 4: Psicosis y esquizcfrenia Figura 4-298, Zona hipotética de dlsfuncién glutamatérgica en esquizofrenia, parte 2. guise muestrs un detalle NMDA hip nipofunciona, lo que impide nde GABA desde lainterreurone ast, a estimulacion stamstérgica no tiene lugar (3) Cuando GABA no se une 2 lo 3 desinhibids y hiperactva, oerando ant dad ex 110Capitulo 4: Psicosis y esquizofrenis NMDA hipo tuncioral shapsis Guiamatéryca [Hl sobreactivacion ‘sintomas pcsitivos Figura 4-30. Hipétesis de la hipofuncién del receptor NMDA y los sintomas positivos de la esquizofrenia, parte 1.(2) l=: cortico-troncoencefalicas gular la liperacion de dopemina ales, a via cércco-troncoencefalica le ar lugar a une estimulac lav ela base bial proyecciones glutamatergica egmental ventral (VTA) pare en las interneuronas G 9 enlaVTAE: opamina en el nvc con los sintomas postivos dela psicoss ‘accumbens. st {Cusles son las consecuencias de la hipotética desco- nectividad del glutamato con estas interneuronas GABA en particular? Cuando las interneuronas GABA que con- tienen parvalbyimina dejan de funcionar adecuadamente, no inhiben correctamente las principales neuronas pira- midales glutamatérgicas en el cértex pref-ontal, haciendo que esas neuronas de glutamato se vuelvan hiperacti- vas (Figura 4-29B cuadro 3; comparar Figura 4-29 cua- dro 3). Esto interrumpe hipotéticamente el funciona- miento de las neuronas posteriores, especialmente dopa- mina neuronas (Figuras 4-308, 4-31B y4-32B, explicadas a continuacién), De este modo, una sinapsis enferma en un circuito neuronal puede afectar al conjunto del circui- to, desde la interneurona GABA y las neuronas de gluta- mato que inerva, hasta las neuronas de dopamina poste- riores y més alld. Relacién de la hipétesis de la hipofuncién NMDA en esquizofrenia con la hipétesis dopaminéigica en esquizofrenia: sintomas positivos ‘Un complejo conjunto de interacciones permite al gluta- mato determinar la liberacién de dopamina. Las vias glu- tamatérgicas que regulan las vias dopaminérgicas meso- limbicas y mesocorticales mostradas desde la Figura 4-11 ala 4-16 son fundamentales en la esquizofrenia, Las vias comunican directamente con la via dopaminérgica ms nucleus at (e6rica para la hiperactivided de do ortical ene! ens. (8) Sl existe hiooactvidad de los recent (TA estaré hipe'ectivede, dando lugar 2 una liberacion excesiva oe paminérgica mesolimbica,y ina mesolimbica glutamatérgicas cértico-troncoenceflicas regulan la pro- duccién de glutamato desde el cortex al cent-o neuro- transmisor del tallo cerebral conocido como érea ventral ‘tegmental (AVT) tanto para la proyeccién de dopamina mesolimbica (via A en Figura 4-27 y en Figura 4-30A) y para las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales (via A en Figura 4-27 y en Figura 4-324) Primero, trataremos la regulaciGn glutamatérgica de las neuronas de dopamina mesolimbicas (Figura 4-30) Al parecer, las neuronas de glutamato cértico-trocoen- cefalicas que inervan solo las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde el AVT al nucleus accumbens “es decir, la via dopaminérgica mesolimbica- inervan directamente esas neuronas de dopamina en particular (Figura 4-30) y asi, las estimulan, Podemos imaginar lo ‘que ocurriria si estas neuronas glutamatérgicas anterio- res estuvieran demasiado activas (Figuras 4-29B y 4-308): causaria una hiperactividad en las neuronas do- paminérgices mesolimbicas posteriores (Figura 4-30B), Esto es exactamente la hipétesis de lo que ocurre en la esquizofrenia. La hiperactividad dopaminérgica de estas neuronas dopaminérgicas mesolimbicas posteriores est asociada con los sintomas positivos de esquizofrenia, pero en realidad es hipotéticamente provocada por una desconectividad en las neuronas glutamatérgicas ante- riores, concretamente una inervacién glutamatérgica m1hipocampo ventral NMDA hipotuncional mae sinapsis gutamatérgica B Figura 4-31. Hipofuncién del receptor NMDA y sintomas positivos de esquizofrenia, parte Lo: eczotare: NMDA higofuncionales ten las sinapsis glutematergicas del hipacampo ventral también pueden contribuir ala hiperactividad de dopamina mesolimbica, (A) EL en todas as vias dopaminérgicas 136 Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarinico de los antipsicéticos convencionales 137 tras propiedades farmacolégicas de los antipsicdticos convencionales 139 Antipsicoticos atipicos 141 {Qué define a un antispicético como “atipico"? 141 Sintesis de la serotonina y terminacién dela accion 142 Receptores SHTp, 142 El antagonismo SHT2, también hace que un antipsicético sea atipico 156 Receptores SHTygj) 159 Receptores SHT2< 159 Receptores SHT; 162 Receptores SHTs 162 Receptores SHT, 162 El agonismo parcial D, (DPA) hace que un antipsicético sea atipico 165 Este capitulo explora los farmacos antipsicéticos ponien- do un especial énfasis en los tratamientos para la esquizo- frenia, Estos tratamientos inc:yen no solo los antipsicé- ticos convencionales sino también los mas modernos antipsicéticos atipicos, que han reemplazado ampliamen- tea los clasicos en muchos paises. Los antipsicéticos at picos realmente tienen una de1ominacién errénea, ya que también se usan como tratamiento tanto para la fase ma- Relacién entre las propiedades de ui receptores de los antipsicéticos y acciones clinicas 169 Acciones antidepresivas en depresion bipolar yunipolar 169 Acciones antimaniacas 171 Acciones ansioliticas 171 Acciones hipnético-sedantes y sedantes 171 Acciones cardiometabolicas 173 Propiedades farmacolégices de antipsicéticos concretos: las pinas, las donas, dos pips y un rip,ymas 180 Laspinas 180 Lasdonas 190 Dos pipsyunrip 202 Losotros 211 Antipsicoticos en la practica clinica 213 Elarte de cambiar de antipscéticos 214 Resistencia al tratamiento yviolencia 221 Psicoterapia y esquizofrenia 226 Futuros tratamientos para laesquizofrenia 227 Mecanismos ligados al glutemato y nuevos tratamientos para la esquizofrenia 227 Tratamientos centradas en sintomas cognitivos enlaesquizofrenia 234 Tratamientos presintamaticos y prodrémicos para la esquizofrenia: poner la venda antes de la herida o impedir la progresion dela enfermedad? 235 Resumen 235 niaca como para la fase depresiva del trastorno bipolar, como agentes de refuerzo para la depresién resistente al tratamiento, y “fuera de ficha” para distintos trastomos, como los trastornos de ansiedad resistentes al tratamiento. Para informacién practica resecto a la prescripcién asi como a la dosis de farmaco se recomienda al lector que acuda a manuales y textos estindar de referencia, dado que este capitulo enfatiza conceptos farmacologicos esen- 129Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Receptores serotoninéraicos: Receptores muscarinicos aceticolingrgicos: My ye wa eceptores histaminérgicos: Receptores alta adrenérgicos: Se ee ‘Transportadores: SERT NET Receptores dopaminérgicos: GHTIA HTak SHTIB SHTID SHTZB SHT2C SHTIE HTD SHTS SHTB SMT? Dr oe oo SUS 852585858 OBS Figura 5-1. Representacién cualitativa y semiaiantitativa de las propiedades de urién a receptor. En cste capitulo, las propledades {de unin a receptor de los antipsicéticos atlpicos se representan tanto gréfca como semicuantitativamente. Cada férmaco es representado como una esfera azul, con sus propiedades de union mas potentes cibuladss en el borde exterior de a esfera. Ademés, cada farmaco tiene tna serie de cuadros coloreados asaciados con él. Cada cuacro coloreado representa una propiedad de union diferente y la fuerza de union Vien indicada mediante el tamafo del cuadro yeelnumero de signos"+ Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier antipsicético Concreto, los cuadros mas grandes con mas signas"+”(colocados a la izquierda) indican una afnidad de union mas fuerte, mientras que los Ccuadtos mas pequefos con menos signos“+"(colacades ala derecha) representan una afnidad de union mas d&bil Las series de cuadrados asoclados con cads farmaco estén dispuestas de modo que el tamafio y situacién de un cuadto reflejan Is potencia de unin de unrecepior espectfico. La linea punteada vertical pasa a través del cuadiro de unién al receptor dopamina 2 (D,) con las propiedades de unién que son ‘mas potentes que D; ala izquierda y as que son rrenos potentes que D; 2 la derecha. Todas las propiedades de unign se basan en os valores medias de los datos K (ainidad de union) publicados (hrtp//odsp.med.unc.edu). La representacién sernicuantitativa empleade 2 10 largo de este capitulo oftece una répida referencia visual del nivel de potencia de unién de un férmaco concreto a un receptor especinco. Tambikn permite una fécil comparacién de las propiedades de unién de un fatmaco. ciales subrayando los mecanismos de accién y no aborda temas practicos tales como la prescripcién de estos farma- cos (para obtener esta informacién, véase, por ejemplo, la Psicofarmacologia esencial de Stahl: Guia del prescriptor, que es el manual que complementa la presente obra). Los antipsicéticos exhiben probablernente los mas complejos mecanismos de accién de todos los farmacos dentro del campo de la farmacologia clinica. Los concep- 130 0 as de otros antipsicticos atipicos. tos farmacol6gicos desarrollados aqui deberian ayudar al lector @ comprender el fundamento del modo de uso de cada antipsicético basdndose en la interaccién con dife- rentes sistemas de neurotransmisores (Figura 5-1), Dichas interacciones pueden explicar a la vez tanto los efectos te- rapéuticos como secundarios de las medicacionesantipsi- céticas, y por tanto aportar una informacién muy itil a los prescriptores de este tipo de agentes terapéuticos,Antipsicéticos convencionales {Qué define a un antipsicdtico como “convencional”? En esta seccién discutiremos las propiedades farmaco- logicas de los primeros farmacos que demostraron ser efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia. En la Tabla 5-1 se ofrece una lista que incluye muchos de ellos. Estos farmacos son llamados comiinmente anti- psicéticos convencionales, y también en algunas ocasio- nes cldsicos o tipicos. El primer tratamiento efectivo para la esquizofrenia y otros desérdenes psicoticos sur- gid de forma imprevista de observaciones clinicas hace Tabla 5-1 Algunos atpsicéticos convencionals todevi en u Nombre Nombre Comentario genérico comercial orn Torazina® Baja potencia Clamemacina Terclan® _Atipico.abajes doss: popular en Francia; no disponible en EEUU Flupentixo Depotino disponible en EE. UU. Flufenacina _Polixin® Alta potencia: depot Haloperidol Ata potencia: depot Loxapina Loxtan® —Atipico abajes dos Mesoridacina Serentil@ Baja potencia: problemas de ii; segunda lines Perfenacina —_Tilafon® Ata potencia Pimocida Orap® Ala potencia Sindrome de Tourette; problemas de QT, segunda linea Pipotiacina —-Poorti® Depot: no disponible en EEUU, Sulpitida Dolmatil® _Podria tener algunas propiedad atipcas;no disponible en EE. UU Tiovdacina —Nellaf!® Ba potenciay problemas de segunda lines Tiotixeno Alte potencia Tifluoperacina Sielazing® Alta potencia Zuclopentixal Copivol _Depot;no disponible en EEUU. ‘Capitulo 5: Agentes antipsicéticos mas de 60 aftos, mas que de un conocimienta cientifico de las bases neurobiolégicas de la psicosis o del meca- nismo de acciin de los farmacos antipsicéticos efecti- vos. Asi, el primer farmaco antipsicético fue descubier- to, accidentalmente, en la década de 1950 cuzndo se comprobé el efecto antipsicético que tenfa un firmaco con propiedaces antihistaminicas (clorpromacina) en pacientes esquizofrénicos. La clorpromacina tiene cier- tamente propiedades antihistaminicas, pero su efecto antipsicético en esquizofrenia no depende de ellas. Una ‘vez se compro}é que era un antipsicdtico eficaz, pasé a probarse en laboratorio para descubrir su mecanismo de accién. Pronto en los ensayos clinicos, tanto la clorproma- cina como otras antipsicéticos, demostraron provocer “neurolepsis’, una exagerada lentitud o ausencia de mo- vimientos asi como conducta indiferente en animales de laboratoric, Al descubrirse que los primeros anti- psicoticos producian con mucha frecuencia este efecto sobre los animales de laboratorio se pasé a denominar- los también “neurolépticos”. En el hombre estos anti- psicéticos originales (clasicos 0 convencionales) tam- bign producen dicha neurolepsis, que aparece como un, enlentecimiento psicomotor, aplanamiento afectivo e diferencia. Qué define a un antipsicético convencioral? Acciones de los antagonistas D, Figura 5-2, Antagonistas Dp.Los antips convencionales, también lamados tipico neraci6n, comparten gonistasD: ca sino también de otros ‘Aqui se muestra mediante un orsfico aislada, fectos secundari scciOn farmacologica 131_ Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Elantagonismo del receptor D; define a un antipsicético como convencional En los ais 70 se descubrié que la clave que explicaba la propiedad antipsicdtica de todes los “neurolépticos” era su capacidad para bloquear los receptores D, de la dopa- ‘mina (Figura 5-2), Esta accién ha demostrado ser respon- sable no solo de su eficacia antipsicotica sino también de Ta mayoria de sus efectos secundarios incluida la “neuro- lepsis” Los efectos terapéuticos de los antipsicéticos conven- cionales son debidos hipotéticamente al bloqueo de los receptores D,, especificamente en la via mesolimbica de a dopamina (Figura 5-3). Esto ocasiona una reduccion de la hiperactividad en esta via, lo cual se postula como la causa de los sintomas positivos de la esquizofrenia, tal ‘como vimos en el capitulo 4 (Figuras 4-12 y 4-13). En los ensayos clinicos multicentro todos los antipsicéticos convencionales disminuyen de forma similar los sintomas psicéticos positivos en los pacientes con esquizofrenia siempre que reciban una dosis que bloquee un nimero sustancial de receptores D, (Figura 5-4). Desafortunada- ‘mente, para bloquear un niimero adecuado de receptores Dp en la via mesolimbica dopaminérgica para reprimir Via mesolimbica en la ‘esquizotrenia no tratada normal ALTO sintomas positives | norwes| reduecion 9 sintomas Bh eertvacin a mesolimbica dopaminérgica esté ositivos pamina impidiendo suUmbrales hipotéticos para los efectos de los farmacos antipsicdticos convencioneles 100 5 Umbral re seP e hiperprolactinemia 60 & Bloqueo de receptor D2 estriatal (%) 8 sl Dosis; concentracién en plasma los sintomas positivos, hay que bloquear simultneamen- tel mismo niimero de receptores D) por todo el cerebro, y esto provoca efectos secundarios no deseados (“se paga tun alto precio para entrar en el negocio”) con los antipsi- céticos convencionales (Figura 5-5.a 5-8). Aunque las téc- nicas modernas de neuroimagen son capaces de medir directamente el bloqueo de receptores D, en el estriado dorsal (motor) de la via nigroestriada, como se muestra en la Figura 5-4, paralos antipsicdticos convencionales se asume un bloqueo del mismo ntimero de receptores D2 en todas las dreas del cerebro, inclayendo el area limbica ventral del estriado, conocida como nucleus accumbens de la via dopaminérgica mesolimbica, el edrtex prefrontal dela via dopaminérgica mesocortical y la glandula pitui- taria de la via dopam-nérgica tuberoinfundibular. Neurolepsis Se cree que los receptores D, de la via mesolimbica no solo median los sintomas positivos de la psicosis sino también el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el nucleus accwnbens es considerado el “centro del placer” del cerebro. Podria tratarse de la via final comin de todo refuerzo y recompensa, incluyendo no solo las normales (tales come el placer de una buena comida, el orgasm, escuchar miisica) sino también la recompensa artificial del abuso de sustancias. Si los receptores D> son estimulados en algunas partes de la via mesolimbica, esto puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los sinto- mas positivos sino tembién los mecanismos de recom pensa, dejando a los pacientes apaticos, anhedénicos, fal- ‘C umbral de efecto antipsicdiico Secundari = Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-4. Umbraleshipotéticospara los efectos de los farmacos antipsicéticos convencionales. 0 antigsicéticos conocidos se unen receptor de dopamina 2. uniénioa) efectos terapéuticos y/o de efectos ado de experimentacién rvencionales, e grado de antipsicéticos: cent estriado dorsal secundarios entrap uros) se asume un 100 del mismo numero de receptores todas las dreas del cerebvo. Ast existe el umbral el umbral pare tos de motivacién, y con interés reducido por actividades de ocio e interaccién social -un estado muy similar al producido por los sintomas negativos de la esquizofrenia. El cierre casi total de la via dopaminérgica mesolinbica, necesaria para mejorar los sintomas positivos de la psico- sis (Figura 5-4) podria contribuir al empeoramiente dela anhedonia, apatia y sintomas negativos; esto podria ser tuna explicacién parcial de a alta incidencia del tabaquis- mo y del abuso ce drogas en la esquizofrenia. Los antipsicéticos también bloquean los recepto-es D, ena via dopaminérgica mesocortical (Figura 5-5), donde ‘ya puede haber previamente en la esquizofrenia una dis- minucién de dopamina (ver Figuras 4-14 a 4-16). Esto puede causar o empeorar los sintomas negativos y ccgniti- ‘os, incluso aunque la densidad de receptores D, en el c6r- tex sea mucho menor que en otras Areas del cerebro. Los antipsicéticos pueden producir una alteracién conductual que se conoce en ocasiones como el “sindrome deficitario inducido por neurolépticos” porque se parece mucho a los sintomas negativos producidos por la propia esquizofrenia y recuerda a la “neurolepsis” observada en animales. Sintomas extrapiramidales (SEP) y disquinesia tardia ‘Cuando un nimero sustancial de receptores D; son blo- queados en la via dopaminérgica nigroestriatal, se produ- cen trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los dela enfermedad de Parkinson, por lo que ‘a veces también se los llama parkinsonismo inducido por medicacién. Ademés, como la via nigroestriatal forma 133Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Via mesocortical al CPFDL ‘Antagonismo 02 normal { BAJO Via mesocortical al CPFVM Antagonismo D2 we is , (st le) . [sf (%) produccién no mejrara produccion no elorara Gesintomse sampnoramierto desintonas oempeocamento Tepatives de oe sintomes Tegaiios delos-sintomse secindarios ~ cognivos secindaros cagnives Q - siseent 02 p20 Figura 5-5. Via dopaminérgica mesocortcaly antagonistas D; a, is vias dopamniné x prefrontal dorsolateral y que estén hipoactvas indicadoacil con el color azul sta ada tera, negatvos (en ambos yafectvas (ven parte de sistema nervioso extrapiramidal, estes efectos, secundarios asociados con el bloqueo de los receptores Dy en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados sintomas extrapiramidales o SEP (Figuras 5-4 y ‘Todavia es peor si estos receptores Dy de la via dopa- minérgica nigroestriatal son bloqueados de forma créni- ca (Figura 5-7), lo que puede producir un trasrorno hi- perquinésico del movimiento conocido como disquinesia tardia, Esta ocasiona movimientos faciales y linguales, como si se mascara permanentemente chicle, protusiones linguales, y movimientos faciales y de los miembros que pueden ser répidos, espasmédicos o coreiformes (como de baile). La disquinesia tardia es, por tanto, producida por la administracién a largo plazo de an:ipsicéticos con- 134 2 8 vencionales yse cree que es mediada por cambios, aveces, irreversibles, en los reveptores D, de la via dopaminérgi- ca nigroestriatal. Especificamente, se supone que estos receptores llegan a ser supersensibles 0 regulados al alza (es decir, incrementando su mimero) quiz en un irtento vano de superar el bloqueo inducido por los férmacos en el estriado (Figura 5-7). Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicéticos convencionales desarro- Ilan disquinesia tardia cada aio (es decir, un 25% de los pacientes a los cinco aitos), una perspectiva no demasia~ do alentadora para una enfermedad de por vida cue se inicia en alrededor ce los veinte anos. El riesgo de desarrollo de disquinesia tardia en sujetos ancianos llegaCapitulo 5: Agentes antipsicoticos Via nigroestriatal esquizofrenia no tratada val NORMAL Via nigroestriatal Antagonismo D2 a alcanzar el 25% dentro del primer afto de exposicién a antipsicéticos convencionales. Sin embargo, siel bloqueo. de los receptores D, se retira lo suficientemente pronto, Ia disquinesia puede revertir. Esto es tedricamente debido a un “reajuste” de estos receptores por un descenso en el, niimero o sensibilidad de los D, en la via nigroestriatal debido a que la medicacién que habia estado bloquedn- dolos ¢s retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pue- den volver ala normalidad, incluso cuando los antipsicé- ticos convencionales se emplean de forma discontinua. Esto lleva a una disyuinesia tardia irreversible, que pet- siste independientemente de que los antipsicéticos sean ono administrados. :Hay alguna forma de prever qué pacientes safrirn disquinesia tardia después del tratamiento crénico con antipsicoticos? Los pacientes que desarrollan sintomas extrapiramidales de forma precoz durante el tratamien- to pueden tener hasta dos veces mas probabilidades de desarrollar disquinesia tardia si cl tratamiento con el antipsicético convencional se continua de forma c ca, A su ver, genotipos especificos de receptores de do- pamina pueden conferir importantes factores de riesgo genético de desarrollar disquinesia tardia con el trata 135Capitulo 5: Agentes antipsicéticos el bioqueo de los receptores D2 ena via dopaminérgica nigroestriatal ocasiona que se regulen al alza la regulacién al aza puede producir disquinesia tardia disquinesia tardia Disquinesia tarda 3 alza de eso! ‘miento con un antipsicético convencional Sin embargo, el riesgo de aparicidn de disquinesia tardia puede dis- minuir considerablemente después de 15 aiios de trata- miento con antipsicéticos convencionales, presumible mente porque los pacientes que no han desarrollado disquinesia tardia en ese perfodo tienen menos factores de riesgo genético. Una complicacién rara, aunque potercialmente fa- tal, denominada “sindrome maligno neuraléptico”, aso- clada a rigidez muscular extrema, fiebrealta, coma e i cluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con el bloqueo del receptor D, en la via nigroestriatal, tam- bién puede ocurrir con agentes antipsicéticos conven- cionales, Elevacion de la prolactina Los receptores D, en la via dopaminérgica tuberoinfun- dibular también son bloqueados por los antipsicéticos convencionales, haciendo que la concentracién plasmiti ca de la prolactina aumente, lo que se Ilama hiperprolac- tinemia (Figura 5-8). Esto esté asociado a una fenémeno llamado galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea 136 de hiperquinesia conocids como cisquines (ciclos menstruales irregulares o falta de estos), La hiper- prolactinemia puede, por tanto, sobre todo en mujeres, interferir con la fertilidad. Podrfa también lever a una desmineralizacién dsea mas répida, especialmente en mujeres posmenopausicas que no reciben tratamiento de sustitucién estrogénica. Otros problemas asociados con niveles elevados de la prolactina son la disfuncién sexual y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a la hora de producir estos problemas no esta claro. El dilema del bloqueo de los receptores D, en todas las vias dopaminérgicas Es evidente que el uso de antipsicéticos convencionales ‘ocasiona un grave dilema: no hay duda de que la medica cién antipsicética tiene un efecto terapéutico més que importante sobre los sintomas positivos de la psicosis a través del bloqueo de las neuronas dopaminérgicas hipe- ractivas de la via mesolimbica. Sin embargo, hay varias vias dopaminérgicas en el cerebro, Parece que el bloqueo de los receptores dopaminérgicos en una sola de ellas es Util Figura 5-3, mientras que en las restantes vias puedeCapitulo 5: Agentes antipsicéticos \Via tuberoinfundibular, antagonismo D2 Via tuberoinfundibular, esquizotrenia no tratada norma NORRKAL BAJO J} los niveles de prolactina 0 incrementan ser perjudicial (Figura 5-4 a 5-8). La duda farmacologica aqui es qué hacer cuando se pretende disminuir los nive- les de dopamina en la via dopaminérgica mesolimbica para tratar los sintornas psicdticos positivos e incrementar simultineamente la dopamina en la via dopaminérgica mesocortical para tratar los sintomas cognitivos y nega tivos y que se mantengan inalterados a nivel nigroestria- tal y tuberoinfundibular para evitar efectos secundarios. Este dilema puede haber sido solucionado en parte por los antipsicéticos at:picos descritos en las siguientes sec- ciones y es una de las razones por las que estos han reem- ular. que s galactorrea is plazado ampliamente a los agentes convencionales en el tratamiento de la esquizoftenia y otras psicosis a nivel mundial Las propiededes de bloqueo colinérgico muscarinico de los antipsicoticos convencionales Ademis de bloquear los receptores D> en todas las vias dopaminérgicas (Figuras 5-3 a 5-8), los antipsicsticos 137“Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Dlatinte propiedadee de loe antipslsticos Figura 5-9. Antipsicético convencional. para cada agente, co indarios. Sin embarak colinérgicos mu los ex edrenérgicos. convencionales tisnen otras importantes propiedades far- macoldgicas (Figura 5-9). Una accion farmacolégice par- ticularmente importante de algunos antipsicéticos con- vencionales es su capacidad para bloquear los receptores colinérgicos muscarinicos M, (Figuras 5-9 a 5-11). Esto puede causar efectos secundarios no deseables tales como sequedad bucal, visién borrosa, estrefimiento y enlente- cimiento cognitivo (Figura 5-10). Los diferentes grados de bloqueo colinérgico muscarinico pueden tambien ex- plicar por qué algunos antipsicéticos convencionales tie nen mayor propensién que otros @ producir efectos se- cundarios extrapiramidales. Es decir, aquellos agentes que causan més sintomas extrapiramidales (SEP) son aquellos con propiedades anticolinérgicas débiles, mien- tras que aquellos que causan menos sintomas extrepira- midales (SEP) scn los que tienen propiedades anticoli nérgicas mds fuertes. 4Cémo el bloqueo de los receptores colinérgicos mus: carinicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los receptores D2 en la via nigroestriatal? Este efecto parece estar basado en el hecho de que la dopamina y la aceti colina tienen ung relacién reciproca entre si en la via ni- groestriatal (Figura 5-11). Las neuronas dopaminérgicas Tevrona colnergica mi recopior Ocupacién de Mt vision borrosa Uy LAXANTES E PQ estrefiimisnto boca seca ‘somnolencia Figura 5-10, Efectos secundarios por el bloqueo de los receptores colinérgicos muscati racon sup cindarios de estrenimiento timuscerinice inser dad ucal y somnCapitulo 5: Agentes antipsicéticos SD = ecelcoina BD = é > neurone Ccopaminargcn OP ness > Interneurona estriado Mi receptor XX colinérgica igura 5-11A. Interaccién recip dopamina-acetilcoli de la via dopaminérgica nigroestriatal hacen conexiones postsindpticas con las neuronas colinérgicas (Figura 5. 11A). La dopamina normalmente inhibe la liberacién de acetilcolina en las neuronas colinérgicas postsinapticas de la via nigroestriatal, suprimiendo asia actividad dela acetilcolina alli (Figura 5-11), Sila dopamina no puede seguir suprimiendo la liberaciSn de acetilcolina porque los receptores dopaminérgicos estan siendo bloqueados por un antipsicético convencional, entonces la acetilcoli- na se hace més activa (Figura 5-11B) Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos (Figura 5-11C). Por tanto, los farmacos con accién anti- colinérgica reduciran el exceso de actividad de la acetil- colina causado por la supresin de la inhibicién dopa- minérgica cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados (Figura 5-10 y 5-11). Si hay propiedades anticolinérgicas en un mismo medicamento junto a las de bloqueo de los receptores D3, estas tenderan a miti- gar los efectos del bloqueo D; én la via dopaminérgica nigroestriatal. Por tanto, los antipsiedticos convencio- nales con propiedades anticolinérgicas potentes tienen tuna menor tendencia a prodveir SEP que aquellos con setlcoline tienen une int A propiedades anticolinérgicas débiles (Figura 10-9). Por otra parte, los efectos del bloqueo D> en la via nigroes- triatal también pueden mitiga:se coadministrando un agente con propiedades enticolinérgicas. Esto ha condu- cido a la estrategia habitual de administrar agentes an- ticolinérgicos junto con antipsicéticos convencionsles para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso con- comitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminedo ni reducido el riesgo de los antipsicdticos convenciona- les de producir disquinesia tarcia. Ademés, esto ocasio- na los bien conocidos efectos secundarios de los agentes anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visién bo- rosa, estrefimiento, retencién urinaria y disfanciéon cognitiva (Figura 5-10). Otras propiedades farmacoldgicas de los medicamentos antipsicdticos Ademds, hay otras propiedades farmacolégicas asocia- das con los medicamentos antipsicéticos. Estas inclu- yen, generalmente, el no deseado bloqueo de los recep- tores de histamina H, (Figura 5-9), que causa ganarcia de peso y somnolencia, asi como el blogueo de los re- 139dopaminergic rigroestriatal ww > > * => a ev ie a Va" 7g na Sw estriado Figura 5-118, Dopamina, aceti ptores dopamindrgicos son bh nibicién dopaminé receptores D, de la de la derecha ramto, un relativo cit que i actividad de la aceticolin suprime la actividad dela aceticolina, el spaminérgicos son bloqueados en con una liberacion incremen farmacoldgico de los Se and los crimirla colina y antagonismo D>. Ls figur3 mi dos, Ded que la dopamina normaimen nia acti la acetlr nucho més a da P parece ser ypamina y un reativo exces etilcolina, Qe sricainérsicn “a "¢ wv copaminergica 7 nigroestistal eetrade Figura 5-11C. Antagoniame Dzy agentes antcolingrgleos. Uns compensacion de lahiperactvad que ocurre cuando las que acompaiia al antagonismo de D, simultineamente (Figu- ra 5-12). Ademas de estas, las acciones farmacolégicas que en teoria facilitan el perfil clinico de los antipsicoti- os atipicos de SEP reducidos y menor hiperprolactine- mia con acciones antipsicdticas comparables incluyen el agonismo parcial sobre los receptores HT, y D>, Cada Figura 5-12. Antagonismo serotoninérgico-dopaminsrgico. Lo tunign del antagonismo Da antagonismo SHT2, serotonnérgico. Un ‘ala Gerecha esta acc farmacolégica dual antipsicbtico atipico 141| Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Se produce serotonina transportador de triptofano triptofano | Oo SHT (serotonina) uno de estos mecanismos serd explicado a continuacién. Para entender el mecanismo de accién de los antipsicati- co atipicos y cémo difiere del de los antipsicéticos con- vencionales, es preciso comprender bien el funciona- miento del neurotransmisor serotonina y sus receptores; en este capitulo se expondré con detalle la farmacologia de la serotonina. Sintesis de la serotonina y terminacion dela accion La serotonina es también conocida como 5-hidroxitripta- mina 0 SHT. La sintesis de la SHT comienza cuando el aminodcido triptofano es transportado desde el plasma al cerebro para servir como precursor (Figura 5-13). Dos en- zimas convierten entonces el triptéfana en serotonina: primero la triptéfano hidroxilasa (TRY-OH) convierte el triptéfano 5-hidroxi-triptéfano y entonces la amino écida decarboxilasa aromatica (AAADC) convierte la SHTP en. SHT (Figura 5-13). Después de la sintesis, la SHT es car- gada en vesiculas sindpticas por un transportador vesicu- Jar de monoaminas (VMAT2) y almacenado alli hasta que legue el momento de su uso durante la neurotransmision, 142 La acci6n de la ST finaliza cuando es enzimatica- mente destruida por la MAO y convertida en un metabo- lito inactivo (Figura5-14). Las neuronas serotoninérgicas contienen MAO-B, que tiene una baja afinidad por la SHT, por lo que se cree que mucho de SHT es degradada enzimaticamente por la MAO A cuando se libera fuera de Ja neurona. La neurona SHT tiene también un transpar- tador presindptico de serotonina llamado transportador de serotonina (SERT), que es especifico parala SHT y termina las acciones serotoninérgicas expulsandola de las sinapsis, y levandola de vuelta al nervio terminal presinéptico, donde puede ser realmacenado en vesiculas sinapticas para su uso subsiguiente en otra neurotransmisién (Figu- 125-14). Receptores SHT, La clave para comprender por qué determinados antip- sicéticos son atipicos residz en la comprensién de la far- macologia de los receptores SHT 4, y la relevancia delo que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicéticos atipicos. Todos los receptores SHT2, son postsinépticos, y estan localizados en diversas regiones cerebrales. Cuando se localizan en las neuronas piramidales corti-Terminacién de la accién de la serotonina transportador de serotonin (SERT) o- FS MAO-B destruye HT a alias concentraciones cales, son excitatorios (Figura 5-15A, cuadro 1), y puede, por tanto, reforzar la liberacién de glutamato posterior (Figura 5-15A, cuadro 2). Tal como se explica en el Ca- pitulo 4, el glutamato regula la liberacién posterior de dopamina, de modo que la estimulacién (Figura 5-15) © bloqueo (Figura 5-15B) de los receptores SHT>,, puede también regular la liberaci6n posterior de dopamina. Los receptores SHT, 4 corticales también regulan la libe- racién posterior de dopamina (Figura 5-15C, explicada a continuaciéa), Los receptores SHT,q son frenos para laliberacién de dopamina eneel estriado La estimulacién de SHT>, de las neuronas corticales pi ramidales por la serotuuins (Figura 3-13, cuadto 1) i potéticamente blaquea Ia liberacién de dopamina poste- rior en el estriado. Lo hace mediante estimulacion de la liberacién de glutamato en el tallo cerebral que activa la li- beracién de GABA inhibitorio (Figura 5-15A, cuadro 2). ‘Asi queda inhibida la liberacién de dopamina desde las neuronas en el estriado (Figura 5-15A). Elantagonismo SHT,, corta el cable del freno Elantagonismo SHT,4 de las neuronas corticales pirami- dales por un antipsicético atipico interfiere con la accién de freno della serotonina sobre la liberacién de dopamina via receptores SHT,, (Figura 5-15B, cuadro 1). Asi,elan- Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-14, Terminacién de la accién Mag-Ac 8 SHT tagonismo SHT 4 en el cértex hipotéticamente estimula la liberacién posterior de dopamina en el estriado (Figura 5-15B). Lo hace reduciendo la liberacién de glutamato en el tallo cerebral, que por su parte, no es capaz de activar laliberacién de GABA inhibitorio en las neuronas dopa- minérgicas (Figura 5-15B, cuadro 2). La liberacion pos- terior de dopamina desde las neuronas en el estriado que- da asi desinhibida, lo que en teoria deberia mitigar los sintomas extrapiramidales. Los receptores SHT,, en otras zonas del cerebro ‘también suponen un freno para la liberacion de dopaminaen el estriado Los receptores SH), tedricamente regulan la liberacién de dopamina desde las neuronas de dopamina del nigro- estriado mediante mecanismos adicionales en otras zonas cerebrales. Es decir, las neuronas de serotonina cuyos cuerpos celulares en el rafe mesencefilico podrian inervar las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la substantia nigra (Figura 5-16A, cuadro 2) como enos ter- minales ax6nicos neuronales dopaminérgicos en elestria- do (Figura 5-16A, cuadro 1). Esta inervacién puede ser tanto mediante una conexi6n directa entre la neurona se- rotoninéigica y la neurona dopaminérgica, como median- te una conexién indirecta con una interneurona GABA. La estimulacién del receptor SH, por la serotonina en 143Capitulo 5: Agentes antipsicdticos Los receptores SHT2A corticales reducen la liberacién de dopamina estriado liberacion de DA reducida nucleus accumbens rate substantia nigra tall cerebral 7 © centros. neurotransmisores SHT neuronas receptor SHT2A neuronas SHT piramidal ‘lutamatérgica activada eurona DA inhibida receptor SHT1A Weracién de glutamato desde neurona ‘lutamatérgica Figura 5-15A. Los receptores SHT2, cortices reducen la liberacion d ning en el e6rtex puede dar lugar = una i bere on dedon Une 8 receptores SHT, 144Capitulo 5: Agentes antipsicoticos El bloqueo de los receptores SHT2A corticales aumenta la liberacion de dopamina estriadg aumento de liberacién de DA a nucleus accumbens rate substantid nigra centros 7" 7 neurotransmisores: del tallo cerebral euronas SHT receptor SHT2A neuronas SHT substaftia * fantagonista’ neurone GABA. 94 inectiva 9 3 nurona GABA 145Capitulo 5: Agentes antipsicsticos Los receptores corticales de SHT1A aumentan Ia liberacién de dopamina estriadg aumento de. liberacion de DA. val accumbens rate substantia: nigra contros a : neurotransmisores del tallo cerebral neuronas SHT ‘neurone DA neuronas SHT subsiafta sees oF piramidal ? J glutamatergice a a? * inactiva neurona glutamatérgicaCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Los receptores SHT2A de la subtantia nigra y est’lado reducen la liberacién de dopamina estriedg reduccion de la liberacion de DA substantia nigra centos =F newrotransmisor del allo cerebral supettle =i BA inhibi eurona DA liberacion de GABA desde neurona GABA eva ioe air] "seeDA 2 Pood © eaone oop oa sean oe GABA ‘Gesde neurona sHTCapitulo 5: Agentes antipsicéticos EI bloqueo de los receptores SHT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la libe-aci6n de dopamina estriadg bs Oa aumefto de liberacién de DA \\_ nucleus accumbens rate, substantia= nigra centros TF 7 eurotransmisores del tallo cerebral Reurona DA actvada neurona GABA receptor SHT2A antagonists SHT2A aumento de liberacion Figura 5-16B. El bloqueo de los receptores SHT4 de la subtantia nigra y esti GAB, queadosCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Los receptores SHT1A del rafe aumentan la liberacién de dopamina estriadg ‘aumento “So de liberacion de DA Fcleus accumbens rate substantié nigra centros neurotransmisores del tallo cerebral neurona DA activada oF neurena GABA inactva receptor SHT2A e leracion de DA la liberaciOn de serotonineCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Via nigroestriatal receptor D2 neurona posisinaptica ‘SHT2A~ cestimula receptor el receptor BHTZA no liberacion de DA eurona posisinaptica neurona SHT, A nla sinapsis cualquier extremo de las neuronas de la substantia nigra hipotéticamente bloquea ta liberacién de dopamina en el estriado (Figura 5-16A). Por otro lado, el antagonism del receptor SHT, por un antipsicético atipico en estas mis- ‘mas zonas hipotéticamente estimula la posterior liberaci6n de dopamina en el estriado (Figura 5-16B). Esa liberacién cde dopamina en el estriado deberia mitigar los SEP, que en teoria es el motivo por el que los antipsicéticos con pro- piedades de antagonistas SHT4 son atipicos. Los recep- tores 5H, también regulan la liberacién de dopamina en elestriado (Figura 5-I6C, explicado a continuacién), Elantagonismo del receptor SHT,, tedricamente hace que un antipsicético sea atipico: SEP reducidos Entonces, scOmo reduce esta liberacion de dopamina por antagonismo SHT3, los SEP? La respuesta se muestra en las Figuras 5-17 y 5-18. Normalmente, la serotonina re- ducela liberacién de dopamina desde el estriado median te las acciones de serotonina en los distintos receptores SHT), anteriormente explicadas (Figuras 5-15A, 5-16, 5-17). Por el contrario, las dos acciones de un antipsicé- tico atipico, concretamente el bloqueo de los receptores D, y receptores SHT3,, se muestran en la Figura 5-18, tuna por una. A la izquisrda, los receptores D; son blo- queados por las acciones antagonistas D, del antipsicstico atipico, como un antipsicético convencional (Figura 18A), Siesta fuera la tinica acciGn del farmaco, se produ- 150 ena neurona Dy SHT ocupa, ireulo rojo superior jorque no hay SHT que lo impida, estiatal (8) Ahora la liberacién de DA (Giculo inferior ojo), esto inhibe PIO" cirian SEP en el momento en que la ocupacién delos e- ceptores D, alcanzara el 82% o més (Figura 5-18). Esto es exactamente lo que ocurre con un antipsicético con- vencional. Sin embargo, les antipsicéticos atipicos tienen una segunda propiedad, la de bloquear los receptores SHT,, que como hemos visto antes tienen miitiples me- canismos para aumentar la liberacién de dopamina en el estriado (Figuras 5-15B, 5-16B, 5-18B). El resultado de este aumento de liberaciéa de dopamina es que la dopa- ‘mina compite con los antagonistas del receptor D, ea el estriado y reduce la unidn del receptor D, en este punto or debajo del 80% hasta en torno al 60%, suficiente para eliminar los sintomas extrapiramidales (Figura 5-18B). Esta es la hipétesis mas frecuentemente relacionada con la explicacién del mecanismo de las propiedades clinicas mis relevantes propias de os antipsicéticos atipicos, con- cretamente unos sintomas extrapiramidales (SEP) reduci- dos con acciones antipsicéticas comparables. Elantagonismo del receptor SHT,q tedricamente hace ‘que un antipsicético se defina como atipico: hiperprolactinemia baja Como reducen la hiperprolactinemia las acciones arta- gonistas de SHT,,? La serotonina y la dopamina tienen roles reciprocos en la regulacién de la secrecidn de pro- Jactina de las células lactotropas de le pituitaria. Es decir, Ja dopamina inhibe la libe:aciOn de prolactina a través deVia nigroestriatal: bloqueo de los receptores D2 Capitulo 5: Agentes antiosicéticos Via nigroestriatal: el bloqueo de los receptores SHT2A desinhibe la liberacién de DA y reduce el bloqueo D2 ASD neurona SHT, A Figura 5-18, Antagonistas serotoninérgicos 2A en la via dopaminérgica nigroestriatal. . Podemos visualizar las acciones relztivas de los anti- psicéticos atipicos sobre los receptores SHIT versus D3 ob- servando simulténeamente las potencias relativas de cada farmaco antipsicotico atipico para la unién a los recepto- res SHT pq versus receptores D> (Figure 5-24). Los anti- psicoticos atipicos puedes clasficarse de muchas maneras, pero en este capitulo, los organizaremos como las ‘pinas” (Figura 5-244), las ‘“donas” (Figura 5-24B), 0 “dos pips y tun rip” (Figura 5-24C). Especificamente, las propiedades farmacolégicas de union de cada farmaco son representa- ddas como una fila de potencias de unién semicuantitativas y de orden de potencia relativa en numerosos receptores de neurotransmisores. Estas figuras son conceptuales y no tienen precisidn cuantitativa, pueden variar de un labo- ratorio a otro, de una especie a otra y de un método a ‘tro; ademas, los valores de consenso para las propieda- des de unién evolucionan a lo largo del tiempo. La unién 154 entras que los receptores D2 nigrossiiatales o de l ptuitaria so 1 SHT 4 de los antipsice ios atipicos, ‘més potente (mayor afinidad) se muestra a la izquierda del valor del receptor D,5 1a unin menos potente (menor afinidad) se muestra a la derecha. Dado que estos ageates se dosifican para obtener tuna ocupacién en torno al 60% ‘o mis del os receptores D, estriatales (Figura 5-23), todos, los receptores a la izquierda de D> en la Figura 5-24 tienen una ocupacién del 60% o mas de los niveles de dosifica- ién antipsicéticos. Para estos receptores de la izquierda, también hay acciones de receptor que en potencia son cl nicamente relevantes incluso a dosis por debajo de las ‘empleadas para tratar la psicosis. Los receptores a la de- recha de D, en la Figura 5-24 tienen niveles de ocupacion de menos del 60% a niveles de dosificacién antipsicéticos. Solo los receptores que se unen mediante firmaco con una orden de magnitud de potencia de afinidad a D2 son mostrados a la derecha de D,, Estas acciones de receator tienen potencialmente acciones clinicas relevantes a pesat de tener unos niveles de ocupacién menores que los re- ceptores D2, con niveles de ocupacién decré forme el receptor aparece listado mas a la derecha y tam- bién cuando se administran a dosis por debajo de los niveles de dosificacién antipsicética normales. La cuestién es que aunque no hay dos antipsicéticos ati picos que tengan exactamerte los mismos perfiles farma- cologicos de unién, resulta ficil ver que para las pinas (FiUnién a SHT2A mediante pinas ‘quetiapine A CPSC Dee ecoce es asenaping i Unién a SHT2A mediante HHoperidons = 4 g (lurasidona t Unién a SHT2A mediante dos pips yun rip eripiprazol | brexpiprazol t carfpracina ‘mas potante queD2 | mencs potente que D2 Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-24. Uniéna 5+T2q mediante antipsicéticosatipicos. Aqui se muestra una epresentecion grafica de los perfiles de unin de los antpsieoticos atipicos (vet Figura 5-1). Code cuadro de color representa una propiedad de union iferente,y el tamafo ya stuacién del cuadro rela la porenciade unin delapropieded (es deci el tamafo indca la potencia una escala KI estinda 25 que i posicin reflea la potenci relatva a las otras propiedades denign de eseférmaco).La linea unteads vertical corte a través Cel cuadto de unién de receptor dopamin 2 (03),con las propiedades de unin que son mds potentes que las de Den la iaguietda y la que son menos potenies aque D, en la derecha.Es interesante cobservar que la unién aD, no es ia propiedad ms potente en singuno de losantipsicot (clozapina, oan asenapina) se unen c potencia a receptor SHTy receptor D,, (8) Las’donas (isperidona, paliperid lurasidona) potencaal ceptor Do muestra potencies cen ambos receptores.(C) Aipiprazol y catipracina se unen con ms potencia al receptor O; que a SHT;,, mientras que cexpipraza tiene similar potenc bos receptores mbién se uren con mas 155Capitulo 5: Agentes antipsicéticos gura 5-24A) y para las donas (Figura 5-24B), le uni6n al re- ceptor SHT;4 siempre esté a la izquierda de le unién a Dy. Esta propiedad de unién de potencia superior para SHT 25 sobre Dp es lo que se cree que hace a estos firmacos anti- psicéticos “atipicos” y que crea la “ventana” de accién de an- tipsicético atipico que teéricamente esté esociada a SEP re- ducidos asi como a una baja propensidn a a elevacién dela prolactina, Obsérvese que para dos pips yn rip, la potencia de uniéna 5HT;, queda aa derecha dea unién aD, y por lo tanto es menos potente que la unién D (Figura 5-24C). Elhecho de que los dos pips y un rip se consideren antipsi- céticos atipicos en sus propiedades clinicas se atribuye a otras acciones, tal como veremos en las sezciores siguientes, sobre los receptores SHT;,4 y el agonisme parcial de recep- tores D;. Més que tener una unién a SHT. més potente que aD», como es el caso delas pinas y las donas, la unién a recep- tores SHT;4 y el agonismo parcial de receptores D, podria contar para las propiedades atipicas de los dos pipsy un rip. El agonismo parcial SHT,, también puede hacer que un antipsicdtico sea atipico Para comprender cémo el agonismo pazcial SHT,, tam- bién puede reducir los SEP, es importante entender como funcionan los receptores SHT, , en diversas partes del ce- rebro y como pueden regular la liberacién ce dopamina en elestriado. Los receptores postsinapticos SHT2, en el cortex. prefrontal son aceleradores para la liberacin de dopamina en el estriado Sila estimulacion de SHT}, es el “fteno” que detiene la posterior liberacién de dopamina (Figuza 5-15A) y el an- tagonismo SHT2, “corta el cable del freno’ reforzando la liberacién de dopamina (Figura 5-15B), scual es el acele rador para la posterior liberacién de dopamina en el es- triado? La respuesta es los receptores postsinépticos 5HT}4 de las neuronas piramidales en el cértex (Figura 5-15C, cuadro 1). La estimulacién del receptor SHT;4 en, el cértex hipotéticamente estimula la posterior liberacién de dopamina en el estriado, reduciendo la liberacién de ¢glutamato en el tallo cerebral, que a su vez no logra acti- var la liberacién de GABA inhibitorio en las neuronas dopamina dopaminérgicas de esta zona (Figura 5-15C, ‘cuadro 2). Las neuronas dopaminérgicas sor asi desinhi- bidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista 5HT},. Esto tedricamente provoca la liberacién de dopa- mina en el estriado y mitiga asi los SEP. Los receptores SHT,, presinapticos del rafe también son aceleradores dela liberacién de dopamina en el estriado Los receptores SHT, 4 no solo pueden ser postsinapticos alo largo del cerebro (Figuras 5-15C, 5-16B, 5-16C), sino 156 que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos ce- lulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesen- cefilico (Figura 5-25A), De hecho, el tinico tipo de recep- tor 5HT presindptico en el extremo somatodendritico de una neurona serotoninérgica es un receptor SHT;4 (Fi- gura 5-25). Cuando se detecta SHT en los receptores 5HT;, somatodendriticos presinapticos en dendritas neuronales y en el cuerpo de la célula neuronal, esto acti- va una funcién de autorreceptor que causa un enlenteci- ‘miento del flujo del impulso neuronal a través de la neu- rona serotoninérgica y una reduccién de la liberacién de serotonina desde su terminal axénico (Figura 5-25B). La regulacién a la baja y desensibilizacién de estos autorre- ceptores SHT, , somatodendriticos presinapticos se con- sideran determinantes para las acciones antidepresivas de Jos fairmacos que bloquean la recaptacién de serotonina (esto se trata en el Capitulo 7 sobre antidepresivos). Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor SHT) somatodendritico presindptico en al rafe mesencefalico (Figura 5-15C, cuadro 2; Figura 5-16C, cuadro 2), las, neuronas serotoninérgicas quedan desactivadas. Las vias, serotoninérgicas desde el rafe (Figura 5-16C, cuadro 2) hacia la substantia nigra (Figura 5-16C, cuadro 2) y el es- triado (Figura 5-18C, cuadro 1) quedan asi“apagadas” en. presencia de la serotonina en los receptores SHT, presi: napticos; como ccnsecuencia, la serotonina no es libera- da en los receptores SHT 3, postsinipticos de las neuro- nas nigroestriatales, cuya activacién normalmente inhibirie la liberacion de dopamina en el estriado (Figura 5-16A). La falta de liberacién de serotonina debido a la estimulaci6n de receptores SHIT, presinapticos permite asf la activacién ce las neuronas dopaminérgicas aigro- estriatales y la liberacién de dopamina en el estriaco (Fi- gura 5-16C). Los receptores SHT 4 pre- y postsinépticos trabajan juntos para reforzar la liberacién de dopamina en el estriado y cuando ambos son estimulados por cier~ tos antipsicéticos atipicos, los SEP son tedricamente mi- tigados. Algunos, no todos, antipsicéticos atipicos tienen po- tentes propiedades de agonistas parciales de receptor SHT, (Figura 5-26). En particular, los dos pips y un rip, concretamente aripiprazol y los antipsic6ticos experi- mentales brexpip-azol y caripracina, tienen acciones de agonista parcial de SHT,4 no solo més potentes que sus acciones antagon'sta de SHT),, sino comparables a sus acciones de antagonista D, (Figura 5-26C). Las acciones antagonistas de 5HT,, también pueden contribuir a las, propiedades atipicas de estos agentes (Figura 3-26C), pero la reducciGn de SEP en estos agentes probablemente recibe un empuje principal por la presencia adicional de potentes acciones de agonistas parciales de SHT,,. Ade- mids, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista parcial de SHT, . clinicamente relevantes en potencia es: tan presentes para unas pocas pinas (especialmente clo-Capitulo 5: Agentes antipsicéticos autorreceptor somatodendritico sHYA 157_ Capitulo 5: Agentes antipsiccticos Unién a SHT1A mediante pinas Figura 5-26. Unidn a SHT,, mediante antipsicéticos atip cos. Aqui se muestra una f iongesfica les de uni atipicos (ver Figura 5-1) (A). La clozapina y la quetiapine, se unen ‘mas potencia al 4 que ipsicbtir ‘quetiapina 7 en absolute. () Las dons" (risperidone, : 4 paliperidona, ziasidona,iloperidona, 4 A \xasona) también se une cen menor Unién a SHT1A mediante dor visperidona ppaliperidona ziprasidona ‘ ‘operidona = lurasidona B Union a SHT1A mediante dos pips yun rip aripiprazo! brexpiprazo! cece: caripracina ————a ‘mas potente que D2 menos potente que D2 158zapina y quetiapina) (Figura 5-26A) y algunas de las do- nas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasido- na) (Figura 5-26B), cuyas propiedades de unién situadas més a la izquierda son relativamente més potentes y po- tencialmente més relevante a nivel clinico también a ni veles de dosis antipsicéticos. La mayor liberacién de dopamina en el estriado yla mayor reduccién de SEP se puede dar cuando levantamos el pie del freno y pisamos elacelerador Si bloquear los receptores SHT 4 €s como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores 5HT, 4 es como pisar el acelerador, esto podria servir para explicar por qué es- tas acciones que liberan dopamina desde el estriado po- drian sumarse la una a la otra. También podria explicar por qué los antipsicsticos atipicos con antagonismo 5HT}, potente (Figura 5-24) o propiedades de agonis- tas/agonistas parciales de SHT, , potentes (Figura 5-26), ‘0 con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de SEP. Asi, tanto cualquiera de las dos acciones farmacol6- gicas aisladas o ambas acciones juntas podrian contribuir a los perfiles antipsicéticos atipicos ée ciertos firmacos antipsicéticos atipicos especificos. No solo hay varios antipsicéticos atipicos que tienen acciones de agonista parcial de SHT;4 (Figura 5-26), sino que también hay diversos agentes con acciones an- tidepresivas conocidas o sospechadas, desde la vilazodo- na hasta Ja buspirona (refuerzo de inhibidores selectivos de la recaptacién de serotonina [SSRIs}/inhibidores de la recaptacién de serotonina-norepinefrina (SNRIs]), pa- sando por agentes experimentales con agonismo parcial 5HT,, selectivo o mixto (por ej, la vortioxetina). Esto halllevado a la especulacién de que los antipsicéticos ati- picos con acciones de agonista parcial de SHT, , que son antidepresivos probados (como la quetiapina y el aripi- prazol) podrian funcionar en parte a través de este me- canismo y que otros antipsicéticos atipicos con acciones de agonista parcial de SHT,, tambien son antidepresi- vos potenciales (como el brexpiprazc|, la caripracina, la lurasidona, la iloperidona y otros). Se desconoce el me- canismo por el cual el agonismo parcial SHT 4 ¢jerce su posible eficacia antidepresiva, pero podria estar relacio- nado con la liberacién de dopamina y norepinefrina en el cértex prefrontal 0 con la potencizcién de los niveles de serotonina en presencia de un inhibidor de la recap- tacion de serotonina, que estaria tedricamente relaciona- do con acciones antidepresivas. Receptores SHT p/p Los receptores presindpticos de SEIT son autorreceptores que detectan la presencia de SHT ocasionando un corte Capitulo 5: Agentes antipsicéticos en la liberacién de SHT y del flujo neuronal de SHT. An- teriormente hemos presentado los receptores presinépti- cos en el extremo somatodendritico de la neurona de se- rotonina (Figura 5-25). Hay otro tipo de receptor serotoninérgico presindptico, que se sitia en el otro extre- ‘mo de la neurona, en Jos terminales axénicos (Figura 5- 27), La deteccién de SHT en la sinapsis por los receptores SHT presinépticos de los terminales axénicos ocurre via receptores SHTpy, tamién amados autorreceptores ter: minales (Figura 5-27). En el caso del autorreceptor termi- nal SHT pyp la ocupacién serotoninérgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la liberacién de SHT (Figura 5- 278). Por otra parte, los medicamentos que bloquean este autorreceptor pueden fomentar la liberacién de SH esto podria permitir acciones antidepresivas, come en el caso del antidepresivo experimental vortioxetina, presen tado en el Capitulo 7. Entre los antipsicéticos atipicos, solo la iloperidona, la ziprasidona (Figura 5-28B) y la ase- napina (Figura 5-28A), atin no probados como antidepre- sivos, tienen una unidn a SHT,;p més potente o igual de potente que la unién a D;, aunque otros muchos agentes tienen baja potencia en este receptor (Figura 5-28), inclu- yendo los antidepresivos probados olanzapina, quetiapina y aripiprazol. Sin embargo, la relacién de ST 5 con las acciones antidepresivas de estos agentes, aunque es plau sible, sigue sin estar demostrada. Receptores SHT3¢ Los receptores SHT 3¢ son postsindpticos y regulan la li- beracién de dopamina y de norepinefrina. La estimula- cién de receptores SHT-c es un acercamiento experi- mental a un antipsicético novedoso, ya que este suprime la liberacién de dopamina, curiosamente més desde la via mesolimbica que desde la nigroestriatal, presentando un excelente perfil precl’nico: concretamente, ur anti- psicdtico sin SEP, Un agente como este, el agonista sele tivo de SHT 3c, vabicaserina, ha entrado en la fase de en- sayos clinicos para el tratamiento de la esquizofrenia. La estimulacién de receptores SHT3¢ también es una estra- tegia experimental para el tratamiento de la obesidad, ya que esto ha dado lugar a pérdida de peso en estudios pre- clinicos y clinicos. Otro agonista selective de SHT¢ la lorcaserina, ha sido aprobado para el tratamiento de la obesidad. Los tratamientos psicofarmacolégicos de la cobesidad, incluyendo la lorcaserina, se tratan en el Capi- tulo 14. El bloqueo de los receptores SHT¢ estimula la libe- racién de dopamina y norepinefrina en el cortex prefrontal y tiene acciones procognitivas, y especialmente antide- presivas, en ensayos con animales. Varios antidepresivos conocidos y experimentales son antagonistas HT 3c, desde ciertos antidepresivos triciclicos hasta la mirtaza- pina, pasando por la agomelatina; estos se presentan en. 159Capitulo 5: Agentes antipsicéticos SHTI BID terminal axénico autorreceptor SHT1 B/D terminal axénico autoreceptor Figura 5-27. Autorreceptores SHT, presinaptico, Actian detectando 160Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Unién B/D mediante pinas clozapina i = quetiapine ' Smee (x4 asenapina Unién @ SHT18/D mediante donas a, = sere —— wesc SCE Peon om eee i, Uni6n a SHT1B/D mediante dos pips ee aay Coretta —— Ceres —— jf} Ss ‘mas potente que D2 | menos potente que D2 $$ waside Figura 5-28. Uniéna SHT;30 mediante antipsicoticos aipicos. Aqui se muestauna representacin 1s pees de unién de los atinsiceticos atpicas (er Figure $1). (A) La lozapin, ja olanaagina le asenapina se uren con atva deblidad al receptor SHTTB, mientras que la quetiapina ya asenspina se unen arecepior SHT;p.@) La ‘speridore,palipridona,zprsidons e Iepeidora tienen cera afnidad por los receptores SHTygy SHTip-En particu la asda se une con més potencis a receptor SHTTB que a receptor Dy. La une a SH e0-() 8 piezo y el brewpiprzol se unen abilmente al receptor SHT, ipiprazo también se une ae SHTyp la cariprecina no se une a SHT aro 161Capitulo 5: Agentes antipsicéticos ‘el Capitulo 7 sobre antidepresivos. Algunos antipsicéti- cos atipicos tienen potentes propiedades de antagonistas 5HT¢, especialmente las pinas, incluyendo aquellas con accién antidepresiva probada, concretamente la quetiapina y Ja olanzapina (Figura 5-29A). La olanzapi- na suele ser combinaca con fluoxetina para reforzar las acciones antidepresivas de la olanzapina resistente al ‘tratamiento y depresién bipolar. La fluoxetina no solo es un SSRI reconocido, sino que también tiene potentes propiedades de antagonista SHTy¢ que podrian contri- buir no solo a sus efectos antidepresivos como monote- rapia, sino también atadirse a las acciones de antago- nista SHT,¢ de olanzapina cuando se administra una combinacidn de olanzapina-fluoxetina. Para la quetia- pina, hay cierta evidencia de sinergia farmacolégica en- tre sus propiedades de bloqueo de la recaptacién de nor- epinefrina y sus propiedades de antagonista SHT3¢ (ver, NET para quetiapina en la Figura 5-47, a la izquierda y mas potente que el antagonismo SHT¢). Estos dos me- canismos pueden potenciar la liberacién de dopamina y norepinefrina en el cértex prefrontal, algo tedricamente asociado a acciones antidepresivas. Esto se trata tam- bién en el Capitulo 7 sobre antidepresivos. Las potentes acciones de antagonista SHT,c sugieren efectos antide- presivos tedricos parala asenapina (Figura 5-29), pero Ja mayoria de los otros antipsicéticos atipicos solo tie- nen una potencia de unin relativamente débil a SHT3¢, (Figura 5-29B y C) Receptores SHT; Los receptores SHT; san postsindpticos y regulan las in- terneuronas GABA inhibitorias en diversas areas cere- brales que a su vez regulan la liberacién de una serie de neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta ace- tilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina. Los receptores SHT; también participan en el vomito de pro- cedencia central y posiblemente en las nduseas. Los re- ceptores SHT5 periféricos del intestino regulan la moti dad intestinal. EL bloqueo de los receptores SHT; en la zona de ac- tivacién quimiorreceptora del tallo cerebral es una es- trategia terapéutica establecida para paliar las néuseas y el vomito provocado por la quimioterapia en el trata- miento del cancer, El bloqueo de los receptores SHT; en, Jas interneuronas GABA incrementa la liberacién de se- rotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e hista- mina en él cortex y es, por tanto, una novedosa estrate~ gia para un agente antidepresivo y procognitivo. El antidepresivo probado mirtazapina y antidepresivo experimental vortioxetina son potentes antagonistas SHT; y esto puede contribuira las acciones antidepresi- vo de esos agentes, especialmente en combinacién con la inhibicién de la recaptacién de serotonina, norepine- 162 frina, y/o dopamina. Las acciones antidepresivas asocia- a los receptores HT; y otros receptores serotoni- nérgicos se explican en el Capitulo 7 sobre antidepresi- vos. Entre los antipsicéticos atipicos, solo la clozapina tiene una potencia de unién a SH comparable a su potencia de unién a Dp y los otros tienen una afinidad muy débil o précticamente ninguna a este receptor, de forma que el antagonismo HT; probablemente no con- tribuye a las acciones clinicas de los antipsicéticos ati- picos. Receptores SHT,, Los receptores SHT« son postsinapticos y podrian ser, reguladores clave de la liberacién de acetilcolina y de los procesos cognitivos. El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y 1a memoria en ensayos en ani- males. Los antagonistas SHT, han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los sintomas cognitivos de esquizofrenia cuando se afladen a un an- tipsicético atipico. Algunos antipsicéticos atipicos son potentes antagonistas SHT, (clozapina, olanzapina, asenapina) respecto a la unién a Dy (Figura 5-30A) y otros antipsicdticos atfpicos tienen una unién a los re- ceptores SHT, moderada o débil respecto a la union a D, (quetiapina, ziprasidona, iloperidona, aripiprazol, brexpiprazol) (Figura 5-30, B, C), pero sigue sin estar, claro cémo contribuye esta accién a cualquiera de sus perfiles clinicos. Receptores SHT, Los receptores 5ET; son postsindpticos y son importan- tes reguladores de la liberacién de serotonina. Cuando son bloqueades, la liberacién de serotonina queda desin- hibida, especialmente cuando el antagonismo SHT; es combinado con inhibicién de recaptacién de serotonina. Esto se trata en mayor profundidad en este capitulo y también en el Capitulo 7 sobre antidepresivos. Se cree que los nuevos antagonistas selectivos SHT; serfan regu- ladores del ritmo circadiano, del suefio y del humor, a partir de ensayos en animales. Varios antidepresivos pro- bados tienen por lo menos una afinidad moderada a los receptores SHT; como antagonistas, incluyendo la zmo- ‘xapina, desipramina, imipramina, mianserina, fluoxetina yel antidepresivo experimental vortioxetina. Varias pinas y donas son potentes antagonistas SHT;, respecto a la unién a D, (ala izquierda de D3 para la clozapina, la que- tiapina y la asenapina en la Figura 5-30A ya la izquierda de Dy para risperidona, paliperidona y lurasidona en la Figura 5-30B). Otras pinas, donas y los dos pips y ua rip tienen afinidades moderadas también (a la derecha en la Figura 5-30A, B, C) que son clinicamente relevantes en potenciCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Uni6n a SHT2C mediante pinas Figura 5-29. Union a SHTac mediante antipsleétices atipicos. 49.1 <= mu una tepresentaclén grifica de los de union de los antisicdticos atipicos aeues (ver Figura 5-1, (A) Todas ls ‘pinas” (clozapina, olanzapine, quet asenapina) se unen con més potencia al olanzaping receptor SHTc que 3 D,.(B) Todt las rH = “donas'(isperidona, paliperidona Ziprasidona, loperidona,luras ve tienen mayor afnidad al receptor HT. ‘aunque ninguna tiene mds potercia que cen el receptor D(C) El aipipr 2 asenapina brexpiprazol y ls caripracina tienen un Lao sind relatvamente dil al receptor Unién a SHT2C mediante donas a. fiapeidore paliperiéona wrens Ce eee hoperisons Coes 5 (Nsedona ’ Unidn a SHT2C mediante dos pips f yun ip srplorazot Se a E rexpiprezo! cerlpracina c ‘mas potente que D2 menos potente que D2 163Capitulo 5: Agentes antipsicoticos ‘isperidona 2 f paliperidona Ziprasidona sey SER rr Seem g luasidona t Union a SHTS y SHT7 mediante dos pips yun rp . La Clanzapina también se une a rece 5HT;, pero con une potencia mente dbl (8) De las donas, solo jona y [a lloperidone se unen a S5HTgy en ambos casos este efnidad a SHT, es mas débil que la Gel receptor D> La risperidona, la paliperidone y la lurasidona tlenen mayor afnidad al que al receptor D. Le ‘ziprasidone también tienen una unién relativamente potente al receptor 5 nque con menor afnidad que a os receptores D> (C)El aripiprazole! brexpiprazol tienen una afnidad relativamente Earipiprazo) el brexpiprazol yla caripracina se unen al receptor 5 aunque ninguno con mas potenci al receptor Dp. torSe considers plausible, aunque no esté demostrado, gue el antagonismo SHT, contribuye a las acciones anti- depresivas conocidas de la quetiapina, especialmente en combinacién con SSRIs/SNRIs y en combinacién con sus otros mecanismos antidepresivos potenciales explicados anteriormente para la quetiapina, como inhibicién NE" antagonismo 5HT;¢, y agonismo parcial SHT,,. Tam- bién es plausible, aunque no esta demostrado, que el an- tagonismo SHT; podria contribuir a las acciones antide- presivas conocidas del aripiprazol, especialmente en combinacién con SSRIs/SNRIs y en combinacién con su agonismo parcial SHT} 4. Esto lleva a la especulacién de que la Iurasidona, la asenapina, el brexpiprazol y otros podrian tener potencial antidepresivo en unipolar tras- torno depresive mayor, especialmente en combinacién con $$RIs/SNRls, aunque se necesitan mas ensayos clini- cos para demostrarlo. Datos recientes apuntan acciones antidepresivas dela lurasidona en la depresién bipolar, El agonismo parcial D, (DPA) hace que un antipsicdtico sea atipico Algunos antipsicéticos acttan estabilizando la neuro- transmisién dopaminérgica en un estado entre el antago- nismo silencioso y la accién de estimulacién/agonista ple- na actuando como agonistas parciales en los receptores D, (Figura 5-31). Las acciones de agonista parcial en los re- ceptores acoplados a la proteina G, que ¢s como se clasifi- can los receptores D,, se explican en el Capitulo 2 y se ilus- tran en las Figuras 2-3 a 2-10. Los agonistas parciales de dopamina (DPAs) teéricamente se unen al receptor D> de una forma que ro es ni tan antagonizante como un antip- sicético convencional (“demasiado frio’ con acciones an tipsicéticas, pero con sintomas extrapiramidales: Figura 5- 32A), ni demasiado estimulante como un estimulante 0 la propia dopamina (‘demasiado caliente’, con sintomas po: sitives de psicosis: Figura 5-32B). Por su parte, un agonis ‘ta parcial se une de una forma intermedia (“en su justa medida’, con acciones antipsicéticas, pero sin sintomas extrapiramidales: Figura 5-32C). Por este motivo, los ago- nistas parciales a veces reciben el nombre de farmacos “Ricitos de oro” (Goldilocks en inglés, de la fabula de los ‘Tres ositos donde la nifia buscaba siempre la justa medida de todo) cuando logran el equilibrio “en su justa medida’ entre el agonisrao total y el antagonismo completo. Sin embargo, tal como veremos, esta explicacién es una sim- plificacidn exagerada y el equilibrio es diferente para cada farmaco en la clase de los agonistas parciales de D>, Los agonistes parciales tienen la capacidad intrinseca de unirse a receptores de una manera que hace que la transducci6n de seftal desde el receptor sea intermedia entre una produccién plena y una falta de produccién ab- soluta (Figura 5-33). De forma natural, la neurotransmi- sidn generalmente funciona como un agonista completo, Capitulo 5: Agentes antipsicéticos 2Qué hace que un antipsicético sea atipica? Acciones de agonista parcial D2 (DPA) Figura 5-31. El agonismo parcial D2. Una tercera prcpiedad que puede hacer que un antipsicatico sea atipico es el agerismo parcial D2 (DPA), Estos agentes puaden estabilzar la rnevrotransmisign dopaminésgica en un estado ent tagonismo sllencioso ya plena est produciendo la maxima sefal de transduccién desde el receptor que ocupa (Figura 5-33, parte superior), mien- tras que los antagonistas bésicamente impiden toda pro- duccidin desde el receptor que ocupan, y los dejan ‘silen- ciosos” en términos de la comunicacién con cascadas de transduccidn de sefial posteriores (Figura 5-33, centro). Los agonistas parciales ocasionan una produccién mayor que la de los antagonistas silenciosos, pero menor que la de los agonistas totales (Figura 5-33, inferior). Por eso, son posibles muchos grados de agonismo parcial entre esos dos extremos. Agonistas totales, antagonistas y ago- nistas parciales pueden causar cambios diferentes en la conformacién del receptor que dan lugar al correspon- diente rango de produccién de transduccién deseftal des- deel receptor (Figura 5-34). Una caracteristica asombrosa de los receptores D, €s que solo es necesaria una cantidad minima de transduc- ida de sedial a través de los receptores D, en el estriado ara que un agonista parcial del receptor D, evite los efectos secundarios extrapiramidales. Asi, un grado muy bajo propiedad de agonista parcial, a veces llamada “acti- vidad intrinseca’, puede tener una serie de consecuencias clinicas muy diferentes en comparacién con un receptor D; totalmente silencioso y completamente bloqueado, 165Capitulo 5: Agentes antipsicéticos — &.. k oem = é a que evitan acciones agonistas y asi pueden reciud los sintornas positivos de psi extrapiramidales (SEP). (B) Los agonistas del receptor D,, como la propia dopamina, son ‘demasiado c ositivos. (C) Los agonistas parciales D; forma intermedia al receptor D2 y, 007 nes antipsicticas, pero sinantagonista D2 \ respuesta del receptor Capitulo 5: Agentes antipsicoticos Figura 5-33. Respuesta del receptor dopemina. Sin embargo los agonistas arciales D, (OPAs) pueden activar la ‘espuesta del receptor de dopamnina 2atcialmente y dar lugar a un equllbrio 2antre el bloqueo ya estimulacior de los jopaminérgicas (abajo DPA que es lo que casi todos los antipsicéticos convencionales y atipicos hacen. Esos agentes son los que se sittian en el extremo izquierdo del espectro de los agonistas parciales D, en la Figura 5-35. Los agonistas parciales capaces de tratar la esquizofrenia se sitiian hacia el extremo izquier- do del espectro de los agonistas parciales D,, pero sin llegar al antagonismo total. Por el contrario, la propia dopamina, clagonista total natural, se sitéia en el extremo derecho del espectro de los agonistas parciales D, en la Figura 5-35. Los agentes capaces de tratar la enfermedad de Parkinson (como el ropinirol y el pramipexol) se sittian en el extremo derecho del espectro de los agonistas parciales D; Lo interesante es observar cémo pequenios desplaza- mientos desde la izquierda y hacia el espectro de los ago- nistas parciales en Ja Figura 5-35 pueder. tener profundos efectos sobre las propiedades clinicas de un antipsicético: tun poco demasiado cercano a un antagonista puro (en el extremo izquierdo) y resulta un antipsicético convencio- nal con SEP y acatisiaa menos que tenga otras propieda- des SHT, 4/3HT, , que compensen su cercania al extremo izquierdo (comparable con “demasiado frio” en la Figura 5-32). Por otro lado, en el momento en que se desplaza tun poco de mds hacia la derecha, se convierte en un an- tipsicético atipico sin SEP 0 acatisia, con mucha activa- ign, capaz de empecrar sintomas positivos de esquizo- frenia y también de provocar néuseas y vomitos intolerables (comparzble a “demasiado caliente” en la Fi- gura 5-32B). La solucidn intermedia de “Ricitos de Oro” para un farmaco que es un antipsicdtico tolerable 2 altas dosis sin SEP y un antidepresivo tolerable a bajes dosis esti siendo investigada empiricamente mediante la intro- duccion repetitiva de series de agonistas parciales que di- fieren en su actividad intrinseca y que muestran las con- secuencias de situarse demasiado cerca del ectremo antagonista del especiro, o demasiado lejos. Se trata solo de una teoria sobre como la formacién de pequefias por- 167Capitulo 5: Agentes antipsicéticos antagonista antagonista total ay clones de agonismo parcial en un antagonista D, puede cambiar dramaticamente sus propiedades clinicas, pero hay cierta evidencia razonable acerca de esta posibilidad, dado que existen varios agentes con pruebas clinicas sig. nificativas o experiencia de uso relevante, que se encuen- tran disponibles y que han probado este concepto farma- col6gico en pacientes con esquizofrenia, Por ejemplo, es posible que agentes més antiguos, como la sulpirida y la amisulprida (no disponibles en EE. UU.) se sitiien escasamente fuera de la parte antagonista del espectro, sin acciones SH, 0 SHT,, suficientes para obviarlo y por eso tienen SEP reducidos, aunque no nulos, con actividad antipsicética sélida a altas dosis, mis acciones clinicas anecdéticas y atin poco probadas de tipo antidepresivo y sobre sintomas negativos a bajas dosis (Figura 5-35). Se han desarrollado ensayos mas amplios de otros cinco agonistas parciales mostrados en la Figura 5-35, con cantidades progresivamente mayores de accién de agonista parcial conforme se desplazan de izquierda a derecha. El primer dardo lanzado al espectro de los agonistas parciales fue el OPC4392 (estructural- mente y farmacolégicamente relacionado con el aripi- prazol y el brexpiprazol, que fueron probados més tarde). F] OPC4392 aterrizé demasiado cerca de la parte agonis- 168 Figura 5-34, Espectro agonist y conformacin del receptor. 8 FSU 3s parciales. Con DPA ro acoplade a ia proteina G ransmit is (aquierda).Los tadela curva, aunque presents una actividad intrinsecare- lativamente baja. Esto sorprendié a los investigadores, que descubrieron que aunque e] OPC4392 mejoraba los sinto- mas negativos de la esquizofrenia, también activaba los sintomas positivos, en lugar de mejorarlos consistente- mente, yen su balance no presentaba un perfil de antipsi- cético aceptable, de modo cue no lleg6 a comercializars. Sin embargo, los investigadores lanzaron otro dardo mis cerca de la parte antagonista del espectro e impact como es el aripiprazol. Este agente es ciertamente un an. tipsicético atipico en el que el equilibrio fue mejorado de tal forma que mejoraba los s'ntomas positivos sin activar los sintomas negativos a dosis antipsicéticas superiores; y a la vez, demostré ser antidepresivo a dosis menores, El aripiprazol sigue dando algo de acatisia y se pens6 que podria deberse al hecho desituarse un poco més cercadel extremo antagonista del espectro. Asi, se lanzé otro dar- do més, llamado bifeprunox. esta vez hacia la parte suze- rior del espectro, e impactd de un modo mas agonista que el aripiprazol pero menos agonista que el OPC4392, con la esperanza de una mejora respecto al aripiprazol, con ‘menos acatisia. El bifeprunox resulté ser un agonista en toda regla: causa nduseas y vémitos a partir de las accio: nes agonistas de la dopamina (y acciones de agonista par-Capitulo 5: Agentes antipsicoticos Espectro de los agonistas parciales 02 antagonistas 0% antagonista Figs 5-35. Espectro de los agonistas parciales de la dopamina. Lo: agonists parciales casi agonist total 100% agonista total jopaminérgicos se distribuyen a lo ‘spectro, donde algunos tienen acciones sernejantas a un antagonistasilencioso y ot a un agonist total. Los agentes con demasada, accion agonista pueden ser psi iomimeéticosy, pride y ls sulplrids pueden sera ristas muy parciales, si cial de SHT, 4); y las acciones antipsicétices del bifepru- nos, aunque mejores que placebo, no fueron tan sdlidas como las de un antipsicético atipico antagonista total, de modo que la agencia para Administracién de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (EDA) nc lo aprobé. ‘Dos agentes mas con acciones antegonista superiores alas del aripiprazol se encuentran en la tiltima fase de en- sayos clinicos, concretamente un segundo “pip”, el brex- piprazol: y el “rip’ la caripracina (Figura $-35). Hasta el ‘momento, ambos parecen tener eficacia en la esquizofre- nia y estén en marcha ensayos clinicos y pruebas de dosis en mania y depresidn, pero parece quie ambos agentes, aunque tienen solo sutiles diferencias farmacolégicas, tendrén significativas diferencias clinizas no solo respec to al aripiprazol sino también entre si. El panto a retener aqui es que el agonismo parcial D> puede hacer que un antipsicético sea atipico y que cambios sutiles en el grado de eficacia intrinseca sobre la escala de agonismo parcial en el extremo del antagonista total del espectro pueden tener profundas consecuencias clinicas. Vinculos entre las propiedades de unién antipsicéticas y las acciones clinicas ‘Aunque las propiedades de antagonista/agonista parcial D; pueden explicar la eficacia antipsicstica sobre los sin- tomas positivos asi como muchos efectos secundarios de los antipsicéticos y las propiedades antagonistas SH.) agonistas parciales de SH; 4 y antagonistas muscarinicos, pueden explicar la propensidn reducida a SEP o la eleva- cién de prolactina de diversos antipsicsticos, existen mu- chas otras propiedades farmacol6gicas de estos farmacos. De hecho, los antipsicdticos atipicos como clase quiz ten- tanto, no efectivos como antipsie ‘extremo antagonista del spectro (como el apripeza, a caripracin, el brexpiprazol.y no e!oifeprunea) parecen tene! do su efecto clinica de agonista parcial mas evidentea dosis més baja. 06,En cambio, los agonistas oarciales proxmos al perfiles favorables. La gan el patrén més complicado de unién a receptores new- rotransmisores Ge muchas clases de férmacos en psicofar- macologia, y no hay dos agentes con una cartera idéntica de estas propiedades adicionales (Figura 5-24). Las pro- piedades de unién de cada antipsicético atipico individual se explican més adelante en este capitulo, En esta seccién, revisaremos una serie de interacciones de receptores para la clase de férmacos antipsicéticos atipicos en general y mostraremos dénde residen los vinculos potenciales entre farmacologia y acciones clinicas. Aunque muchas de las acciones de estos farrmacos sobre los distintos receptores estan bastante bien establecidas, el vinculo entre unién a receptor y accioaes clinicas sigue siendo hipotético, con. algunos vinculos mejor establecidos que otros. Acciones antidepresivas en la depresién bipolar y unigolar Los antipsicéticos atfpicos en realidad tienen una deno- minacién imprecisa, ya que también tienen accicnes an- tidepresivas solos y en combinacion con otros antidepre- sivos. No parece probable que el antagonismo D, 0 5HT24 sean los mecanismos de esto, porque los agentes, exclusivamente con esas propiedades no son antidepresi- ‘vos efectivos y los antipsicsticos con estas propiedades suelen funcionar a dosis menores que las que son necesa- rias para obtener acciones antipsicéticas, quiz debido a otras acciones farmacoldgicas. Las acciones hipatética- mente vinculadzs con efectos antidepresivos son las que existen para los antidepresivos probados, aunque no to- dos los antipsicéticos atipicos con potencial de mecanis- ‘mo antidepresivo han demostrado ser antidepresivos en ensayos clinicos Las acciones antidepresivas hipotéticas, de uno o més de los antipsicéticos atipicos se muestran en la Figura 5-36 y cada una de estas acciones farmacolé- 169acciones \ ansioliticas/ hipnético-sedantes Figura 5-36. Propiedades de unién de los antipsicéticos atipicos. (os arrisicoticos atipicos tienen algunas de las combinaciones de ‘propiedades farmacolOgicas més complejas en psicofarmacologia. Mas allé del antagonismo de SHT. yD los agentes de esta dase interactian con otros muchos sustipos de receptores pare dopamina y serotonina y tienen efectos sobre otros sisternas neurotransmisores también, Algunas ce estas mbltiples propiedades fermacolégices puedes contribuira los efectos terenéutices de los antipsicdticos atipicas (por ej, efectos antdepresivos,antimaniacos y ansiolticos), mientras que otras pueden contribuir a sus efectos secundarios (por e- efectos hhlonético-sedantes y cardiometabslicos). No hay dos antipsicdticosatfpicos con las mismas propiedades de unin, lo que probablemente {ayuda a explicar oor qué todos tienen propiedades clinicas dferenciadas 170gicas se trata con mds detalle en el Capitulo 7. Ya hemos mencionado numerosas propiedades de unién a receptor vinculadas con distintos receptores serotoninérgicos, in- cluyendo acciones de agonista parcial de SHT, , y anta- gonismo de receptores SHT pip, SHT xc, SH; y SHT: Otros mecanismos vinculados con acciones antidepres vas que son compartidos por diversos antipsicéticos ati- picos incluyen: + Inhibicién de recaptacién de serotonina y/o norepinefrina. Solo la quetiapina tiene una potencia superior a su unin a D>, aunque la ziprasidona y la otepina tienen una débil unién en estas zonas. + Antagonismo Alfa-2 (0). El antidepresivo probado mirtazapina es conocido por su antagonismo ot, aunque hay varios antipsicéticos atipicos que también tienen esta accién con grades variables de potencia, incluyendo esencialmente todas las pinas (mayor potencia especialmente para la quetiapina y Ja clozapina: Figura 5-37A) y las domes (mayor potencia especialmente para la risperidon: Figura 5-37B) as{ como él aripiprazol (Figura 5-37C), Acciones antimaniacas Todos los antipsicéticos son efectivos para la mania psi- ética, pero los antipsicéticos atipicos perecen presentar tuna eficacia superior, 0 por lo menos sina mayor docu- mentacién de eficacia, para manfa no psicética, lo que da lugar a la hipétesis principal de que el mecanismo subya- cente es el antagonismo/agonismo parcial D, combinado con antagonismo SHT>, (Figura 5-36). Sin embargo, se ha demostrado para el aripiprazol y hay evidencia de efi- cacia preliminar para la caripracina, que los agentes con agonismo parcial D, y con agonismo parcial ST, mas potente que el antagonismo SHT;4 son tembién efectivos para mania, por lo que las acciones de agonista/agonista parcial SH, podrian contribuir ala eficacia antimania también (Figura 5-36). Acciones ansioliticas Un uso un tanto controvertido de los antipsicéticos ati- picos es el aplicado al tratamiento de diversos trastornos de ansiedad, Algunos estudios apuntan ¢ una eficacia de diversos antipsicoticos atipicos para trastorno de ansie- dad generalizada y para reforzar otros egentes en otros trastornos de ansiedad, aunque quizé sea mas controver- tido su uso en trastorno de estrés postraumético (TEPT). Ademis, los efectos secundarios y las consideraciones relativas a costes, junto con la falta de eprobacién nor- mativa han pesado a la hora de restringir esta aplicacion de los antipsicéticos atipicos. Es posible que las propie- dades antihistaminicas y anticolinérgicas sedativas de Capitulo 5: Agentes antipsicéticos _gunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos pacientes y que sean las responsables de la accion ansio- Iitica (Figura 5-36). Los agentes con estas propiedades aparecen listados en la seccién siguiente sobre sedacién La quetiapina cuenta con mis referencias de uso anecdo- tico, con evidencia clinica de utilidad en diversos tras- tornos de arsiedad. Acciones hipnotico-sedantes y sedantes Ha habido un largo debate sobre si la sedacién es una propiedad positiva o negativa para los antipsiciticos. La respuesta parece ser que la sedacién es a la ver buena y ‘mala. En algunos casos, particularmente para t-atamien- to a corto plazo, la sedacién es un efecto terapéutico de- seado, especialmente al principio del tratamiento, durante la hospitalizacién, y cuando los pacientes son agresivos, estan agitados, o necesitan induccidn del suefia, En otros casos, especialmente en tratamiento a largo plazo, la se- dacién generalmente es un efecto secundario z evitar ya que la reduecién de la activaci6n, la sedacién y la somno- lencia pueden dar lugar a deficiencia cognitive. Cuando hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se ven comprometidos Elbloqueo de uno o més de estos tres receptores es ted- ricamente responsable de sedacién: los receptores mus- carinico colinérgicos Mj, los receptores histaminicos H y los receptores adrenérgicos 0, (Figuras 5-36 y 5-38). El bbloqueo central de los receptores adrenérgicos al esti re- lacionado con sedacién y el bloqueo de receptores adre- nérgicos a periféricos esté relacionado con hipotensién ortostética. La dopamina central, la acetilcolina, la hista- ‘mina y la norepinefrina intervienen en las vias de activa- clén (Figura 5-38), por lo que no es extraio que el blo- queo de uno 0 més de estos sistemas pueda dar lugar a sedacién asicomo a problemas cognitivos. Las vias de ac- tivacién se explican detalladamente en los capitulos sobre el suefio (Capitulo 11) y la cognicién (Capitulo 13). La evidencia farmacolégica apunta a que los mejeres restl- tados a largo plazo en la esquizofrenia se obtienen cuan- do la ocupacién adecuada del receptor D./SHT:4/5HT} 4 ‘mejora los sintomas positivos de la psicosis, mas que de ‘una sedacién no especifica resultante del bloqueo de re- ceptores muscarinicos, histaminicos y adrenérgicos. No todos los antipsicdticos atipicos son igualmente sedantes dado que no todos tienen propiedades antagonistas po- tentes en los receptores histaminérgicos Hy, muscarinico colinérgicos y adrenérgicos 01. Obviamente, los férmacos que combinan acciones potentes en los tres receptores se- ran los més sedantes: + Potentes acciones antihistaminicas. La clozapina, quetiapina, olanzapina e iloperidona son 1mCapitulo 5: Agentes antipsicéticos union ao, mediante piras SC ee clozapina Baoan olanzapina S®@ @ ‘quetiapina zs asenapina unién a o, mediante donas HHoperidona 3 luresidona unién a c, mediante dos pips y un rip Sere een GSC aipiprazol brexpiprazo! caripracins = > ‘més potente que D2 | menos potente que D2 172 Figura 5 23, Unién ac; mediante antipsicéticos atipicos. Aqui se muestis tna representacién gréfica de ls perfi {de union de los antipsicoticos (ver Figure 5-1) (A) Todds las pir (Clozapine, olanzapina, quetiapine asenapina) se unen a los receptores distinto grado. La clozapina y la ‘quetiapina en particular se unen 2 algunos subtipos de receptor a con mayor potencia que al receptor02.(8) ‘odes las dons (risperidona, paliperidona, zigasidona, loperidona, lurgsidona) se unen a receptores a en distinto grado. La risperidana se une al receptor exc con mayor potenda que al receptor D;.(C) El arpiprazol seu receptores a con menos potencia que al receptor D;. El brexpiprazol y la Caripracina no se unen a receptores aCapitulo 5: Agentes antipsicéticos Activacién cortical Figura 5-38. Neurotransmisores de activecion cortical. (os ‘neurotransmisores acetlcolina (ACh) histamine (HA) y norepinefrina (NE) Intervienen en las vias de activacién que ular el ant receptores a1 recaptorss Mi receptores H; antagonistas H, mas potentes qué los antagonistas D, (todos a la izquierda en la Figura 5-39A y B). Los demés antipsicéticos tienen una potencia moderada, excepto la lurasidona, que esencialmente no tiene unidn a H, (Figura 5-39). + Potentes acciones anticolinérgicas. Solo las pinas clozapina, quetiapina y olanzapina tienen una alta potencia para los receptores muscarinicos, mientras, que esencialmente no hay unién e receptor muscarinico colinérgico para los otros antipsicéticos atipicos, incluyendo la asenapina (Figura 5-39). + Potente antagonismo -adrenérgico. Todos los antipsicéticos atfpicos tienen por 1o menos una potencia de unién moderada a los receptores adrenérgicos of, los mas potentes en cuanto a su unin a D2 son la clozapina, quetiapina, risperidena eiloperidona (Figura 5-40). Teniendo en cuenta estas constataciones, no sorpren- de que en general las pinas sean més sedantes que las do- nas, y adem la presencia de unién antihistaminica yan- timuscarinica tiene implicaciones sobre la rapidez con la que se pueden ajustar o cambiar estes agentes. Las pro- piedades antagonistas o; podrian tener implicaciones te- Gricas en la reduccidn de SEP mediante un mecanismo novedoso. Estos puntos se tratan con més detalle mas adelante en este capitulo. Acciones cardiometabdlicas Aunque todos los antipsicéticos atipicos comparten una advertencia de clase por aumento de peso y riesgos de obesidad, dislipidemia, diabetes, enfermedad car- diovascular acelerada e incluso muerte prematura. en. realidad hay un espectro de riesgo entre los diversos agentes. + Alto riesgo metabélico: clozapina, olanzapina. + Moderado riesgo metabilico: risperidona, paliperidona, quetiepina, loperidona (solo peso), + Bajo riesgo metabélico: 2iprasidona, aripiprazol, lurasidona, iloperidona (bajo para dislipidemia), asenapina, zbrexpiprazol?, jcaripracina? Los mecanismos farmacolégicos del impulso de un paciente que toma un antipsicético atipico por la “autovia metabélica” (Figura 5-41) de estos riesgos tan solo estin empezando a ser comprendidos ahora. La “autovia meta- bolica” comienza con un aumento del apetito y un au- mento de peso, y progresa hacia obesidad, resistenciaala insulina y dislipidemia con incrementos en los niveles de triglicéridos en ayunas (Figura 5-41). Finalmente, la hi- perinsulinemia avanza hasta fallo de células B pancreiti- cas, prediabetes y después diabetes. Una vez que se esta- blece la diabetes, el riesgo de eventos cardiovasculares aumenta aiin més, al igual que el riesgo de muerte prema- tura (Figura 5-41). Los receptores relacionados con un aumento de peso son H, y SHT:¢ y cuando estos recep- tores son bloqueados, especialmente al mismo tiempo, los pacientes pueden experimentar aumento de peso. Dado que la ganancia de peso puede dar lugar a obesidad la obesidad a diabetes y la diabetes a enfermedad car- diaca en la “autovia mecabélica” (Figura 5-41), al princi- pio parecié factible que el aumento de peso pudiera ex- plicar todas las demés complicaciones cardiometabél.cas asociadas al tratamiento con los antipsicdticos atipicos que causan aumento de peso. Esto podria ser cierto, aun- que solo en parte, y quiz4 principalmente para los agentes 173Union antihistamina/anticolinérgica mediante pinas ‘lozapha ofanzagina FE CTT Potro quetiapina A Cy [TT CoE zprasidona IMoperidona Co lerasidona / Lr. B Unién antihistamina/anticolinérgiza mediante dos pips y un rip aripiprazol Se eer no roxpiprazo! ’ Bio carpracine ee ‘mas patente que D2 | menos potente que D2 Figura 5-39. Unién antihistamina/anticolinérgica mediante antipsicdticos atipicos, Aqui se muestra una reoresertacién 9 perfies de union de los antisicéticos atipicos (ver Figura Jarzapina y la quetiapine tienen una fuerte potencia para los Teceptores de histarnina 1 y muscatincos. La asenapina tiene Certasfnidad a los receptores de histamina | y debi anid eptores rmuscarinicos (8) La rsperidona, la paliceridons,'s zipcasidona, la loperidona tienen cierta potencia pars lo receptcres de hi Taunque con menos potencia que para los receptores D. Le luresi¢ona no se une a receptores de histamina 1 o muscarfnicos.(C) El erpiprazo lerexpinrazoly la carirecina se unen al e¢ eptor Dyno) 174Capitulo 5: Agentes antipsicdticos Figura 5-40, Unién a cy mediente ntipsicdticos atipicos. Aqui se ‘nuestra una representacion aréfica de 25 perfiles de unién de los antipsicdticos atioicas (ver Figura ‘lozapina ‘A) La clozapina y la quetiapina tienen “nayor potencia para el receptor i que olanzapina 2ora D,, mientras quella olarwapina y la 2 unen con potencia similar 2ilos receprores a, y D,. (8) Todas las quefaping danas (“isperidana, paliperidons, rasidons, iloperidona, lurasidona) se anen al receptor a, is Uni6n ac, mediante pinas Hs aserapina isperidona y la iloperidons — —— conmayor potencis aa au Unién a c, mediante donas 2 aripprazol el brexoiprazal y la 2. ipracina tienen Gerta potencia de risperidona oO [eee ppalperidona ziprasidone opertdona gp lerasidona Unién ac, mediante dos pips y un rip Oe aripiprazo! brexpiprazo! caripracina —__ ——> mas potente que D2 | menos potente que D2 175Capitulo 5: Agentes antipsicoticos La autopista metabolic ge vida alas bots = ‘pesca ¢ incremenio dal MC caida resgo cardometadbleo mds adelant suerte prematura y perdida ¢e 20 acddostacmemes Figura 5-41, Control metabdlica. unos ce psicotarmacslogos en la autovle metabélica. Las fases principales de is autovia metabdlica en las antipsicéticos pueden product riesgo rdiometabdlico son los puntos donde rmacos deben yor lam — ia autovia me prediabotes: plasmst 120 de 0 puede ser mando @ los p SHH y migiendo ceptores {que tienen potentes propiedades antihistaminérgicas (Fi- gura 5-39) y potentes propiedades antagonistas SHT2c (Figura 5-29), sobre todo clozapina, olanzapina, quetia: pina, y el antidepresivo mirtazapina (explicado en el Ca pitulo 7). ‘Sin embargo, ahora parece que el riesgo cardiometa- bélico de ciertos antipsicéticos atipicos no puede ser ex- plicado simplemente por el aumento del apetito y el au- 176 nento de peso, incluso si, ciertamente, representan los primeros pasos hacia las complicaciones cardionetabdli- cas, Es decir, algunos antipsicdticos atipicos pueden ele- ‘var los niveles de triglicéridos en ayunas y causar un au- mento dela resistencia a la insulina de una forma que no puede ser explicada solo por el aumento de peso. Cuando se produce dislipidemia y resistencia a la insulina el pa ciente se desplaza por Ia autovia metabélica hacia la dia~betesy la enfermedad cardiovascular (Figura 5-41). Aun- {que esto se da en muchos pacientes con aumento de peso solamente, también se da en algunos pacientes que toman antipsicéticos atfpicosy antes de una ganancia de peso sig- nificativa, como si hubiera una accién aguda mediada por receptor de estos farmacos sobre la regulacién insulinica. Este hipotético mecanismo viene indicado como re- ceptor “X” en el icone de farmaco en la Figura 5-36 y en los iconos de los agentes que tedricamente tendrian esta accién sobre la resistencia a la insulina y los triglicéridos en ayunas presentada més adelante en este capitulo, Has- Capitulo 5: Agentes antipsicéticos tala fecha, el mecanismo de este aumento de la resisten- cia la insulina y elevacién de triglicéridos en ayuras ha sido investigado con atencién, pero atin se resiste a ser identificado. La rapida elevaci6n de triglicéridos er. ayu- nas tras la iniciacién de algunos antipsicdticos, y la répida caida de triglicéridos en ayunas tras la interrupcion de esos farmacos, sugiere ciertamente que hay un mecanis- ‘mo farmacolégico desconocido que causa estos cambios, aunque no deja de ser algo especulativo. Las acciones hi- potéticas de antipsicdticos atipicos con esta posible ac- cién de receptor se muestran en la Figura 5-42, donde el o- Resistencia a la insulina /triglicéridos elevados y antipsicéticos: gprovocado por acciones tisulares en receptores desconocidos? ww © insula teid0 ‘adiposo wre Oz —— Oy WS Figura 5-42. Resistencia a la insulina, triglicéridos elevados y antipsicoticos: :provocado por acciones tisulares en receptores icbticos a desconocides? algun cos pueden di ‘aumento de peso, aungue el mecant lugar a resi 10 aun no esta bien establecido. Esta cia ala insulina y triglicéridos elevacos independientemente del fa representa un mecanismo hipotético en el antipsicético se une al receptor X en tejdo adiposo, higade, y musculo esquelético para provocsrresstencia ala insula, 177Capitulo 5: Agentes antipsicéticos tejido adiposo, el higado y el musculo esquelético desarro- Ilan resistencia a la insulina en respuesta a la administra~ cin de ciertos farmacos antipsicéticos (por ej. farmacos de alto riesgo aunque no farmacos “metabélicamente amiga~ bles” de bajo riesgo) por lo menos en ciertos pacientes, In- dependientemente de cual sea el mecanismo de este efecto, ‘esti claro que los triglicéridos en ayunas y la resistencia ala insulina pueden ser significativamente elevados en algunos pacientes que toman ciertos antipsicéticos, y esto aumenta el riesgo cardiometabélico; ademas, desplaza a estos pa~ cientes por la autovia metabélica (Figura $-41) y funciona ‘como otro paso por la cuesta abajo hacia el destino fatal de eventos cardiovasculares y muerte prematura. Esto no ocu- rre en todos los pacientes que toman cualquier antipsicsti- co; el desarrollo de este problema puede ser detectado me- diante seguimiento (Figura 5-43) y asi puede ser gestionado facilmente cuando se produce (Figura 5-44). Hay otro problema cardiometabélico raro pero que pone la vida en peligro relacionado con los antipsicdticos atipicos: concretamente, una relacién con la aparicién re- pentina de cetoacidosis diabética (CA) ol sindrome hi- perosmolar hiperglucémico asociado (SHH). El mecanis- mo de esta complicacién se encuentra bajo una intensa investigacién y probablemente sea complejo y multifac~ torial. En algunos casos, puede resultar que pacientes con resistencia a la insulina, prediabetes 0 diabetes no diag- nosticadas, en un estado de hiperinsulinemia compensa- da en la autovia metabdlica (Figura 5-41), cuando reci- ben un antipsicético atipico, quedan descompensados por algtin mecanismo farmacolégico asociado a estos far- ‘macos. Dado el riesgo de CA/SHH, es importante saber la ubicacién del paciente en la autovia metabélica antes de prescribir un antipsicético, especialmente si el pacien te tiene hiperinsulinemia, prediabetes, o diabetes. Tam- bien es importante controlar (Figuras 5-41 y 5-43) y ges- tionar (Figura 5-44) estos factores de riesgo. Especificamente, hay por lo menos tres paradas en la autovia metabélica en las que el psicofarmacélogo debe- ria hacer el seguimiento del paciente que toma un antip- sic6tico atipico y gestionar el riesgo cardiometabilico de los antipsicéticos atipicos (Figura 5-41). Esto empieza con un control del peso e indice de masa corporal para detectar aumento de peso, ¥ control de la glucosa enayu- nas para detectar el desarrollo de diabetes (Figuras 5-41 y 5-43). También significa que hay que establecer una li- nea basal de los niveles de triglicéridos en ayunas y deter- minar si hay historia familiar de diabetes. La segunda ac- cién es controlar si los antipsicéticos atipicos estan causando dislipidemia y aumento de la resistencia a la in- sulina, midiendo los niveles de triglicéridos en ayunas antes y después de poner en marcha un antipsicético ati- pico (Figura 5-41). Si el indice de masa corporal o los tri glicéridos en ayunas aumenta significativamente, se de- berfa plantear un cambio a un antipsicético diferente que 178 Caja de herramientas del psicofarmacéiogo para el control metabélico Y @ - tabla de IMC bascula Tasen | , | glen ayunas ayunas DIAGRAMA Juan Nadie valor inicial | visita 1 TGs en ayunes glu en ayunas| TA Figura 5-43, Caja de herramientas para el control metabélico. Lacaja de herramientas ma metabélico incluye elementos para el s TGS) glucosa en ayunas .de masa corporal no cause estos problemas. En pacientes obesos, con disli- pidemia y en estado prediabético o diabético, es especial- mente importante controlar la tensidn arterial, la glucesa en ayunas y la circunferencia a la altura de la cintura an- tes y después de iniciar un antipsiestico atipico. Las bue- nas practicas apuntan a un seguimiento de estos parime- tros en todo paciente que tome un antipsicético atipico.Resistencia a la insulina, z.qué pueden hacer los psicofarmacélogos psicotarmacéigo + posibilidades no hay opciones # de éxito ’ modestes edad o genes eetilo de vida o dieta resistencia a la insulina En pacientes de alto riesgo, resulta especialmente impor- tante vigilar la aparicién de CA/SHH y si es posible, re- ducir ese riesgo manteniendo al paciente con un antipsi- cético que tenga un menor riesgo cardiometabilico. En pacientes de alto riesgo, especialmente aquellos con ri go de, o con fallo de célula B pancredtica manifestado a través de hiperinsulinemia, prediabetes, o diabetes, glu- cosa en ayunas y otros parmetros cuimicos y clinicos, se puede hacer un seguimiento para detectar los primeros signos de CA/SHH, que suele ser raro pero potencial- mente fatal La caja de herramientas metabolicas del psicofarma- célogo es bastante sencilla (Figura 5-43). Incluye un dia sgrama que registra quizd tan solo caatro parimetros a lo largo del tiempo, especialmente antes y después de los cambios de un antipsicético a otro, o conforme evolucio- Capitulo 5: Agentes anti Figura 5-44. Resistencia ala insulina, zou pueden hacer los psicofarmacélogos? Varios fac f sium individuo d co youros no. Les mientras a adamente gestiona jd (eetcicio, deja opcién mas ccontrolable eleocion de un antipsicético, nen nuevos factores de riesgo. Estos cuatro pardmetros son: peso (como indice de masa corporal), triglicéridos en ayunas, glucosa en ayunas y tensidn arterial La gestion de los pacientes con riesgo de enferme dad cardiometabdlica puede se: baste simple también, aunque los pacientes que ya han desarrollado dislipide- mia, hipertensién, diebetes y enfermedad cardiaca pro- bablemente requeriran una gestin de estos problemas a cargo de un especialista. Sin embargo, el psicofarsia- célogo queda con un conjunto muy simple de opciores para gestionar a los pacientes con riesgo cardiometabé- lico y que reciben la prescripcién de un antipsicético atipico (Figura 5-44). Los factores principales que deter- minan si un paciente progresa por la autovia metabélica hacia una muerte prematura incluyen aquellos que no son gestionables (Por ej., la carga genética del paciente 179© Capitulo 5: Agentes antipsicsticos y la edad), aquellos que son moderadamente gestiona- bles (por ej, cambio de estilo de vida, como dieta, ejer- cicio y dejar de fumar) y aquellos que son més controla- bles, concretamente la seleccidn del antipsicético y quiza el cambio de uno que cause un aumento del riesgo en un paciente en particular, a uno cuyo control demuestre una reduccién de ese riesgo. Propiedades farmacologicas de antipsicoticos concretos: las pinas, las donas, dos pips yun rip... ymas Aqui revisaremos algunas de las diferencias entre 17 agentes antipsicéticos seleccionados, a partir del arte y la ciencia de la psicofarmacologia. Para mas de- talles sobre la prescripcién de estos farmacos concre- tos se puede consultar la Psicofarmacologia Esencial de Stahl: Guia del prescriptor y otras referencias estandar. Las propiedades farmacoldgicas representadas en los iconos mostrados en Ja siguiente seccién son concep- tuales y exactamente cuantitativas y se muestran de dos formas: una clasificacién de las potencias de unién en una franja por debajo y un icono que contiene las propiedades de unién mas importantes. Para cada far- maco, estas son las mismas franjas mostradas anterior- mente en este capitulo en varias figuras que contienen todos los férmacos en las diversas categorias (por ej. Figura 5-24). Como anteriormente, la unién potente se muestra a la iaquierda del valor para el receptor D2, 1a unién menos potente se muestra a la derecha. Estos agentes se dosifican en el tratamiento de psicosis para ocupar un 60% o mas de les receptores D3 (Figura 5- 23). Asi, todos los receptores a la izquierda de D5 tie- nen una ocupacién de en torno al 60% o més en los ni- veles de dosificacién antipsicética. Para los receptores ala izquierda de Dz, también hay acciones sobre el re- ceptor que en potencia son clinicamente relevantes, in- cluso a dosis por debajo de las empleadas para tratar psicosis. Los receptores a la derecha de D, tienen una ocupacién a un nivel inferior al 60% a niveles de dos' ficacidn antipsicética. Los que se encuentran dentro de un orden de magnitud de potencia de D, se muestran ala derecha de D, y potencialmente tiene una accién clinica relevante a pesar de tener niveles de ocupacién menores que los receptores D>, que disminuyen con- forme el receptor se sittia mas a la derecha y también por debajo de los niveles de dosificacién antipsicética. Lo importante es que no hay dos antipsicdticos atipi- cos que tengan exactamente los mismos perfiles de unién farmacoldgicos, incluso aunque muchas de sus propiedades se solapen. Merece la pena sefalar las 180 propiedades farmacolégicas distintivas de cada antip- sicético atipico para asignar el mejor agente antipsicé- tico a cada paciente individuel. Las pinas Clozapina La clozapina es un antagonista serotoninérgico 5HT;,4/ dopaminérgico D, (ASD) (Figura 5-45) que es conside- rado como el antipsicético atipico “prototipico” y tiene uno de los perfiles farmacolégicos mas complejos de dos los antipsicéticos atipicos. Aunque los antipsicéticos generalmente se dosifican para obtener una ocupacién de aproximadamente el 60% dé los receptores D3 (Figura 5-23), esto podria ser menor para la clozapina por meti- ‘vos que ain se desconocen. La clozapina fue el primer antipsicdtico que se definié como “atfpico’, y por lo tanto como causante de pacos, si es que de algun, efecto se- cundario extrapiramidal, no causante de disquinesia tar- dia y no elevador de la prolactina. A pesar de su comple- ja psicofarmacologia, estas prepiedades atipicas estaban relacionadas con la presencia de antagonismo serotoai- nérgico SHT), aftadido al antagonismo dopaminérgico D, de los antipsicéticos convencionales, y esto se ha con- vertido en la caracteristica provotipica de unién del cor junto de la clase de antipsicéticos atipicos, concretamen- te el antagonismo 5HT3, combinado con antagonismo D3. Sin embargo, es interesante observar el patrén de unién para los diversos receptores de clozapina (Figura 5-45) y como la clozapina realmente tiene una potencia superior para tantos de ellos que la potencia que tienen incluso para los receptores D- En cualquier caso, la clozapina es el antipsicético ati- pico mas reconocido como particularmente efectivo cuando otros agentes antipsicéiicos fallan, y por tanto, es el “patrén oro” de la eficacia en la esquizofrenia. También puede tener un lugar particular en el tratamiento de la agresividad y la violencia en pacientes psicéticos. Se des- conoce qué propiedad farmacoldgica lleva a este nivel de eficacia, pero no parece probable que sea simplemente el antagonismo serotoninérgico 2A, dado que la clozapina puede mostrar mayor eficacia que otros antipsicéticos ‘atipicos que comparten esta propiedad farmacoldgica. Aunque algunos pacientes tratados con clozapina pueden ‘ocasionalmente experimentar un “despertar” (en el sen- tido de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno aun nivel préximo al normal tanto cognitivo como interper- sonal asi como de su funcionamiento diario y no sdlo de Jos sintomas positivos de la psicosis, esto es desafortuna- damente raro. Sin embargo, de todas formas el hecho de que se pueda observar ese despertar da esperanza a la po- sibilidad de que algdn dia pueda alcanzarse un estado de bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de mecanismos farmacolégicos. Estos despertares se hanclozepina Figura 5-45. Perfilfarmacolé representan 2a yde u = Capitulo 5: Agentes antipsicéticos 03 oy sure suri: én de la clozapina, Las proriededes de unién més destacadas des clozapina se tal vez sea una de las carteras de unin ms comple) de toda la psicofarmacologia, Las propiedades de union de la Clozapina varianen gran medica segui ls técnica y especies y de un laboratori @ oto. Este icono presenta un consenso cualtativo del jpensamiento actual sobre las propledades de union de la clazapina, que so 13n identfcado otras muctas propiedades de unin para la clozapina, siendo la mayoria mtagonismo 5+To4 ) (propledades ASD), constantemente revisadas y actualizadas. Ademés de! ‘més potentes que su union al receptor D;. Se desconace cual de estas cortribuye a la especial eicacis Ges clozapina oa sus efectos Pe s secundarios exchsivos observado en ocasiones con el tratamiento con otros an- tipsicdticos atipicos pero casi nunca en relacién con él tratamiento antipsicético convencional. La clozapina es también el unico antipsicético con el que se ha visto una reduccién en el riesgo de suicidio en la esquizofrenia, Puede ser especialmente itil para sofo- car la violencia y la agresividad en casos dificiles y puede de hecho reducirla gravedad de la disquinesia tardia, es- pecialmente en intervalos de tratamiento a largo plazo. Aunque de hecho la clozapina es un ASD, el mecanismo de su aparente perfil de eficacia elevada comparada con otros antipsicéticos sigue siendo un tema que suscita un intenso debate. Obviamente, va més alla del antagonismo SHT4-D> compartido por muchos agentes, pero la pre- fgunta sigue abierta: zes el conjunto tinico de propiedades de unién a receptor de la clozapina lo que aporta su sélida, cficacia, o se trata mas bien de algain mecanismo desco- nocido? 181Capitulo 5: Agentes antipsicoticos - La clozapina es también el unico antipsicético aso. ciado al mayor riesgo de desarrollar una complicacién que pone la vida en peligro, ocasionalmente fatal, en €1.0,5%-2% de los pacientes: la agrarulocitosis. Por este motivo, los pacientes deben tener ua seguimiento de sus recuentos sanguineos durante todo el trata~ miento. La clozapina, especialmente a altas dosis, in- crementa el riesgo de convulsiones. Puede ser muy se- dativa, provocar excesiva salivaciéa, y esté asociada con un riesgo incrementado de miocerditis asi como con un mayor grado de ganancia de peso; ademas, po- siblemente tenga el mayor riesgo cardiometabélico de entre todos los antipsicéticos. De esta forma, la cloza~ pina puede tener la mayor eficacia pero también los mayores efectos secundarios de todos los antipsicdti- cos atipicos. A causa del riesgo de estos efectos secundarios, de forma general, no se considera a la clozapina como una primera opcién de tratamiento sino que se em- plea cuando otros antipsicéticos no sisnen éxito. El miecanismo por el cual la clozapina procuce agranulo- citosis, convulsiones y miocarditis es desconocido, mientras que la ganancia de peso puede estar asociada al bloqueo de los receptores histaminérgicos H1 y los receptores SHT¢ (Figuras 5-29A, 5-36, 5-39A). La se- dacién est probablemente asociada al potente anta~ gonismo de los receptors muscarinicos M,, histami- nérgicos Hy y adrenérgicos ct; (Figuras 5-36, 5-39, 5-40A). La clozapina esté entre los antipsicoticos mas destacados a la hora de incrementar el riesgo cardio- metabélico, incluyendo el incremento en plasma de los triglicéridos en ayunas asi como de la resistencia a la insulina por un mecanismo farmacolégico desco- nocido (receptor X en la Figura 5-42), Debido a estos efectos secundarios y el trastorno de los anélisis de sangre, el uso de la clozapina es escaso en la prictica clinica, quizas demasiado. Es importante no perder el “arte” de como y a quién prescribir Ja clozapina, ya que esta signe siendo una potente intervencién tera- péutica para muchos pacientes, Olanzapina Aunque este agente tiene una estructura quimica pa- recida a la de la clozapina y es tambien un ASD, es més potente que la clozapina y tiene varias caracteris- ticas farmacolégicas (Figura 5-46) y cl'nicas diferen- ciadoras. La olanzapina es “atipica” porque general- mente no causa SEP, no solo a dosis antipsicéticas moderadas sino incluso a dosis mayores. La olanzapi- na carece de las propiedades sedantes tan extremas de la clozapina, pero puede, en cierto modo, sedar a al- gunos pacientes, dado que posee propiedades antago- nistas sobre los receptores muscarinicos My, histami- nicos H, y adrenérgicos «1, (Figuras 5-36, 5-39, 182 5-40A), La olanzapina no suele aumentar los niveles de prolactina. Esta asociada de forma consistente a ganancia de peso, quizé debido a sus propiedades an- tagonistas 5HT¢ y antihistaminicas (Figura 5-36 46). Es el antipsicdtico con mayor riesgo cardiometa- bélico, dado que aumenta de forma importante los triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina por un mecanismo farmacoldgico desconocido que se ha postulado como activo para algunos antips.céticos, por lo menos en algunos pacientes (receptor X, Figu- ras 5-42 y 5-46). Se tiendea usar ala olanzapina en dosis superiores (> 15 mg/dia) a las originalmente estudiadas y aproba- das para su comercializacién 10-15 mg/dia), dado que se piensa que dosis més elevadas podrian estar asocia- das no solo con mayor eficacia (mejoria de los sinto- mas clinicos) sino también con mayor efectividad (re- sultado clinico basado en el balance entre seguridad y eficacia), especialmente en entornos institucionales donde la dosis puede superar 40 mg/dia con un uso fuera de ficha. La olanzapina no solo mejora el humor en la esquizofrenia sino también en el trastorno bipo- Jar y en la depresidn resistente a tratamiento, particu- Jarmente cuando se combina con antidepresivas como la fluoxetina. Quizds las propiedades antagonistas 5HT,¢ de la olanzapina, junto con sus propiedades més débiles de antagonista SHT7 y ct, (Figures 5-36 y 5-46), especialmente cuando se combinan con las pro- piedades antagonistas SHT3c del antidepresivo fluoxe- tina (Capitulo 7), puedan explicar algunos aspectos de la aparente eficacia de la olanzapina sobre los sintomas del humor. Para pacientes con ganancia de peso impertante 0 para aquellos que desarrollan riesgo cardiometabli- co significativo, como dislipidemia (triglicéridos en ayunas elevados) 0 diabetes, la olanzapina debe ser considerada como un agente de segunda linea. La olanzapina puede, sin embargo, ser considerada una eleccién apropiada cuando los antipsicéticoscon una baja propensidn a la ganancia de peso 0 a las altera- ciones cardiometabélicas fracasan y no alcanzan una eficacia suficiente, dado que a menudo puede tener una eficacia superior a otros agentes en determinados pacientes, sobre todo con dosis mas altas en entornos institucionales. La decisién de usar un antipsicético atipico requiere monitorizar no solo la eficacia sino también los riesgos, incluyendo los riesgos cardiome- tabélicos, y es un fen con ten entre los riesgos y los beneficios; ademés, debe determinarse de forma in- dividual en cada paciente y en cada farmaco. La olan- zapina esta disponible en formato bucodispersable, como inyeccién intramuscular aguda, y como depot intramuscular con accién prolongada durante 4 se- manas.Ma _01 wezc {228 SHT7OL2A SHTIB SHTS SHTID Figura 5-46. Perfil farmacol6gico y de unién de la olanzapina, fst gure ree! consenso cualttivo actual sobre les propiedades de union dela clanzapina, Tene una complelafarmacclogis, veces solapada con la clazapina.La olanzapina se une a varlos receptores con més potenca que al eceptor D3 de hecho, su mayor potenca de union es par los recepzores de histamina Hy setotonina SHI Las propiedades de antagonistaSHTac pueden a contibuir asu eiceca sobre el humar y los sintomas cognitives, eunque sumedas é sus propiedsdes antihisteminicas H, también pueden contrbuira la propensién de olanzapira a causar aumento de peso. Como he sido texnlcado 2 fo argo oe este captulaal gual que los otros antiosicoticosatiicos as prop edades de union varian en gran medida con cada técnica yen cada l200rtoro; son constantemente revisadasy actualizades. Quetiapina orales (Figure 5-47). Las acciones farmacologicas netas La quetiapina tiene una estructura quimica similar ala de Ja quetiapina en realidad se deben a las acciones de la clozapina yes un ASD, pero tiene varias propie- _ combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina, dades farmacoldgicas diferenciadoras, especialmente La norquetiapina tiene propiedades farmacolégicas con diferentes dosis y con diferentes formulaciones _nicas respecto a la quetiapina, especialmente la inhi- 183| Capitulo 5: Agentes antipsicéticos quetiapina eee" MST it SHT2AT ETT SHIT" SHTIE™ saTaG" OI awe SHTIA'SE2O 09 Ge2k'_ Dh siTIOY SES Mer TE “Union prisipammerte debe a le roxcustapne (un metabolto de la queapna) Figura 5-47. Perfil farmacolégico y de unién dela quetiapina. sto gura flea el consenso cuatatvo actual sobre las propiedades de ‘nin de e quetiapine mas norquetiapins. En real’ dad, a quetiapina no tiene una unin especialmente porente a ls eceptores D; Las prominentes propiedades antagonistas Hy dele quetiapna probablemente contibuyan a su capacidad para reforza el suefio, lo que también contibuye a su capacidad de mejorar lo: tastornos del sueio en a deoresién bipolar y unipolar asi comoen los tastornos d ansiedad. Sin embargo, esta propiedad también puede contriouira la sedacién diumna, especialmente cuando se cemmbina con sus propiedades de antagonismo muscarnico M, y adrenérgico a, Recentemente, se ha identicado la norquetiapina un metabolito dela uztiapina potencialmente importante; la norquetianina puede contrbuir a acciones adicionales sobre los receptors, al como se indica en el peril de unin con un asterisco. Las acciones agonists parcales SH, a inhibicion del transportador de norepinefina (NET) ylas acciones antagonistas SHT,- pueden contiouira as propiedades de mejora del humor asi como de mejors cogntia de la quetiapina, Sin embargo, las acciones antagonistas SHT, comisinadas con el antagonismo H, pueden contrbuiral aumento de peso. Las acciones de antagorista colinérico pueden provocar efectos secundariesanticoliné'gicos. I igual que en los otros ansipsictics atipicas comentados en este capitulo, las propiedades de unién varian mucho con la técica y de un laboratoro a otro: son constantemente revisadas y actualzadas. 184bicién del transportador de norepinefrina (NET) (es decir, inhibicién de la recaptacién de norepinefrina), sino también antagonismo SHT;, SAT c y 02 ési como acciones de agonista parcial de SET, ,, que podrian contribuir al perfil clinico global de la quetiapina, e pecialmente a sus sélidos efectos antidepresives (Figu- ra 5-47). La quetiapina tiene un conjunto de propieda- des de unién muy complejo a numerosos receptores de neurotransmisores, muchos de los cuales tienen poten- cia de unién superior que al receptor D3 y esto podria explicar por qué este farmaco parece ser mucho més que un simple antipsicético. :Diferentes farmacos con diferentes formulacio- nes? La quetiapina es un agente muy interesante, dado {que actiia como varios farmacos diferentes, dependiendo dela dosis y de la formulacién. La quetiapina se presenta ‘como formulacién de liberacién inmediata (IR) y como formulacién de liberacién prolongada (XR). La formu- lacién IR tiene un inicio de accién relativamente répido ‘yuna breve duracién de accién, aunque la mayoria de los pacientes solo necesitan tomarla una vez al dia y normal- ‘mente la toman por la noche porque la quetiapina es més sedante al poco de tomarla, debido en gran medida a sus propiedades antihistaminicas. En cierto modo, esto lo convierte en un hipnético ideal, aunque no en un antip- sicético ideal. A 300 mg al dia, probablemente la minima dosis an- tipsicética efectiva, la quetiapina IR ocupa répidamente mas del 60% de los receptores D,, suficiente para la ac~ ci6n antipsicética, pero después cae répidamente por de- ajo del 60% (Figura 5-48A). Esto significa que el efecto antipsicético se desgastaria tras unas pocas horss, o bien que necesitaria una dosificacién de més de una vez al dia © muy altas dosis para mantener una adecuada ocupa- cién del receptor D, por encima del 60% para un dia completo, ya que sus niveles de farmaco en plasma des- cienden répidamente (Figura 5-48). Por el contrario, a 300 mg al dia, la formulacién XR de quetiapina alcanza su maximo més lentamente, aunque tiene wn inicio de ac- cién suficientemente rapido del 60% de ocupacién D. para ser efectivo y sin la sedacién de quetiapina IR; ade- mas, su duracién de accion por encima del 60% dura va- rias horas més que la quetiapina IR (Figura 5-48A). ‘Alla dosis maxima de quetiapina generalmente em- pleada, excepto en casos de resistencia al tratamiento, 800 mg de quetiapina IR solo ocupan los receptores D, durante unas 12 horas por encima del umbral del 60%, con el consiguiente riesgo de aparicién de sintomas al final del dia; pero la quetiapina XR mantiene una ocu- pacién de D; totalmente efectiva hasta la siguiente dosis 24 horas més tarde (Figura 5-48B), La formulacion XR es, por tanto, ideal para un antipsicético, con menor se- dacién en el pico de la dosis pero con una duracién de accién de todo el dia; sin embargo, la formulacién XR Capitulo 5: Agentes antipsicéticos no es ideal para un hipnético, porque el pico se alcanza con mucho més retraso desde el momento de la admi- nistracién, retrasando el inicio del suefto, y con bastante cantidad de farmaco residual presente cuando el pa te se levanta, aumentardo la probabilidad de causar efectos de resaca. {Diferente farmaco 4 dosis diferentes? Si la farma- sagen ‘Quetiapina IR 800 mg - Quetiasina XR 800 mg TS WET — STA TE = Set a 00 ————-——>>—___ %0 E ool | £2 5 eo i in 70 so Papdoso 3 30 fa $ | : ge § oo} $00 2 00 ] Ec zo | “10 104 0 a ° é 2 3 4 0 z 2 7 3 E Teo F Tiempo estra la estimacién deo Figura 3.20. Perf da union dela quedapina con cferants dese yformutaclones. (A. Aula y XR a 50 mg/dl, Aungve la quetiapina se une a muitioles receptor sis , y ac- ciones sobre varios subtipos de receptores serotoninérgi- cos (Figura 5-51). Esto apunta a que la asenapina seria un antipsicético con acciones antidepresivas, pero solo se han demostrado acciones antipsicdticas/antimaniacas. asenapina. Esta figura refiela el consenso cualtativa actual sobre las propiedades de Unidn de la ascnapina. La asenapina tiene un complejo peril de union, con unin mds potente en multiples receptores serotoninésgicos y ores D;, En particular, las propiedades de antagonista 517; ppodiian contribuira su eficacia parat ntriour su efcacia sobre sintomas del Jo, las propiedades de unién varian en revisadas y actualized, T, podtian 189" Gapitulo 5: Agentes antipsicéticos La asenapina es inusual en cuanto a que es adminis- trada como formulacién sublingual, porque el farmaco activo tiene una biadisponihilidad muy escasa si se traga, debido a un exterso metabolismo de primer paso. El rea de la cavidad oral para absorcién oral podria limitar el ta- mafio de la dosis jel grado de absorci6n del farmaco a al- tas dosis, de modo que la asenapina generalmente se toma dos veces al dia @ pesar de su prolongada vida me- dia. Dado que la asenapina es répidamente absorbida su- blingualmente con rapidos picos de niveles de Farmaco, a diferencia de formulaciones orales similares de otros an- tipsicéticos come olanzapina que simplemente se disuel- ven répidamente en la boca pero que van seguidas de una absorcién desfasada, las consideraciones tedricas y las ob- servaciones anecdéticas sugieren que la asenapina puede ser usada como antipsicético oral de accidn répida PRN (a demanda) para “completar el pastillero” de algunos pa- cientes psic6ticos y perturbados rpidamente sin tener que recurrir a una inyeccién. Un efecto secundario de la administracién sublingual en algunos pacientes es la hi- poestesia oral; tarsbién, conviene que los pacientes no co- man o beban hasta 10 minutos después de la administra- cién sublingual, para evitar que el farmaco sea lavado fuera de las zones de absorcién oral y en el estémago, donde el extenso metabolismo de primer paso causaria una biodisponibilidad del farmaco activo minima. La asenapina puede ser sedante, especialmente en la primera dosificacién, pero no tiene una alta propension a SEP 0 a aumento de pesoidislipidemia a pesar de sus propiedades de antagonista SHT3c y otras antihistaminicas més dé- biles. Las acciones antagonistas de la asenapina en los re- ceptores SHT3c, SHT;, SHTy/p y Of con acciones de agonista parcial en los receptores SHT, 4, ademas de al- gunos informes cinicos puntuales, apoyan la posibilidad de demostrar propiedades antidepresivas para la asena- pina. Es decir, la accién antagonista en los receptores SHTc libera dopamina y norepinefrina en el cértex pre- frontal, lo que, hipotéticamente, mejoraria la depresién. El mecanismo deesto se muestra en las Figuras 5-52 y 5-52B. La entrada de serotonina en los receptores 5HT2C de las internenronas GABA -tanto en el tallo ce- rebral como en el c6rtex prefrontal- normalmente causa Iiberacién de GABA en las neuronas de norepinefrina y dopamina, lo quedespués inhibe la liberacién de norepi- nefrina y dopamina desde estas neuronas en el cortex prefrontal. Estas acciones SHTc en el tallo cerebral se mauestran en la Figura 5-52A, Cuando estos receptores SHT¢ son bloqueadas, Ia liberacién de norepineftina y de dopamina queda desinhibida en el cértex prefrontal, lo que tedricamente tiene un efecto antidepresivo (Figu- ra 5-52B). Antidepresivos establecidos como la agome- latina y la mirtazapina, entre otros, tienen propiedades antagonistas SHTyc. 190 La asenapina (como otros antipsicéticos atipicos) no solo tiene acciones de antagonista SHT¢ (Figura 5-51), sino que ademas tiene otras muchas potentes acciones farmacolégicas tedricamente ligadas a acciones antide- presivas que deberfan aumentar los niveles de rorepine- frina, serotonina y dopamina via antagonismo of (ver Capitulo 7) y potenciar la elevacién de niveles de seroto- nina en presencia de bloqueo de recaptacién de seroto- ning por un SSRI/SNRI via SHT p/p as{ como antagonis- mo SHT; (ver Capitulo 7). Estas mismas propicdades de unién y acciones sobre monoaminas de la asenapina en modelos preclinicos también sugieren una tedrica utili- dad para sintomas negativos de la esquizofrenia, y de he- cho, un primer estudio ha sugerido una mejor eficacia que su comparador para tratamiento de sintomas nega- tivos, aunque no se ha podido replicar. El convincente, aunque teérico, perfil farmacolégico antidepresivo de la asenapina atin esta por ser estudiado adecuadamente en pacientes con depresi6n resistente al tratamiento 0 de- presidn bipolar. Zotepina La zotepina es un antipsicético atipico disponible en Ja~ pony Europa, pero no en EE. UU, La zotepina tiene una estructura quimica relacionada con Ia clozapina, pero con ciertas propiedades farmacolégicas (Figura 5-53) y linicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasifi- cado como antipsicético atipico, se han observaco ciertos SEP, como elevaci6n de la prolactina. Al igual que la clo- zapina, existe un mayor riesgo de convulsiones, especial- mente a altas dosis, ademas de aumento de peso y seda- cién, La zotepina probablemente aumenta el riesgo de resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos se- cundarios. A diferencia de la clozapina, sin embargo, no hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva para pacientes que no logran responder a los antipsicéti- cos convencionales. La dosis de zotepina prolonga el in- tervalo QTc proporcionalmente, y generalmentese admi- nistra tres veces al dia. La zotepina es un antagonista SHTc, un antagonista 0p, un antagonista SHT;, yun dé- bil agonista parcial de receptores SHT,,, ademds de un débil inhibidor de la recaptacién de norepinefrina (NET © transportador de norepinefrina) (Figura 5-53), lo que apunta a efectos antidepresivos potenciales que atin no han sido demostrados en ensayos clinicos. Las donas Risperidona Este agente es una ‘dona’, y por tanto tiene una estructu- ra quimica diferente y un perfil farmacolégico diferente a las “pinas” (comparar Figura 5-24A y Bs ver Figu-Capitulo 5: Agentes antipsicsticos La serotonina normaimente inhibe la liberacién de DA y NE via receptores SHT2C cortex prefrontal hiperactivacion yeurona locus coeruleus interneurona aves GABA se afiade antagonista SHT2C —> SHT2C Figura 5-52A. La sero:onina inhibe la liberacién de norepinefrina y dopamina, 191Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Mecanismo de antagonistas SHT2C como desinhibidores de norepinefrina y dopamina en el cértex refrontal liberaci6n NE lberaci6n DA ® © cortex prefrontal locus coeruleus intemeuronas GABA + , (Figura 5-40). Tedricamen- te, los SEP reducidos estan relacionados con une alta afi-nidad a receptores SHT;, (Figura 5-24), SHT;, (Figura 5-26) y muscarinico colinérgicos (Figura 5-39), como se explica anteriormente en este capitulo, Las acciones en los receptores 04 van correlacionadas mayormente con efectos secundarios como sedacién y ortostasis (Figu- ras 5-38 y 5-40). Sin embargo, més recientemente, los re ceptores 01; centeales han sido vinculados con efectos te rapéuticos potenciales como mejora en pesadillas por el antagonista ot, prazosina en trastorno de estrés postrau- mitico (TEPT) (explicado en el Capitulo 9 sobre ansie- dad) y podria haber incluso reduccién de SEP. Esta ulti- ‘ma posibilidad viene sugerida por el hecho de que hay estudios preclinicos que muestran que la actuacién de norepinefrina en los receptores 01, postsinapticos (Figu- ra 5-58A) puede estimular las mismas neurones pirami- dales en el cértex prefrontal que la serotonina en st actua cin sobre los receptores 5H, postsindpticos (Figu- r25-15A), Por analogia, por tanto, siel bloqueo de recep- tores SHT)4 reduce SEP por las acciones posteriores de esas neuronas (Figura 5-15B), seria posible que el blo- queo de receptores 01; en esas mismas neuronas redujera también los SEP (Figura 5-58B). Esta posibilidad esti res- paldada por el hecho de que ls clozapina (Figura 5-45) y lailoperidona (Figura 5-57) tienen las potencias de unién mis altas de antagonismo cy, respecto a antagonismo Dy de todos los antipsicéticos atfpicos; la quetiapina (Figura 5-47) también tiene potentes propiedades a1. Estos tres agentes presentan pocos, si es que algun, SEP en el uso clinico, aunque otros antipsicéticos atipicos con mayores tasas de SEP también tienen una alta unién a receptor 0} (Figu-ra 5-40). Quizé la combinacién de altas afinidades a SH, ¥ 6; sea una explicacién plausible en particular para los bajos SEP de la iloperidona y la clozapina, pero esto no esta probado y requier= mas investigacion. El uso clinico de antipsicéticos atipicos con alta unién a recep- tores al como iloperidona para pesadillas en TEPT te6- ricamente también es atractivo pero requiere mucha més investigacion clinica. Ademés de las potentes p-opiedades de antagonista al y un muy potente antagonismo SHT}, respecto al an- tagonismo D,, la iloperidona también tiene acciones mo- deradas de antagonista Cty, SHT p/p, Y SAT; y agonista parcial de SHT,,, lo que sugiere efectos antidepresivos potenciales. Sin embargo, no contamos con estudios cli- nicos a gran escala de la iloperidona en depresin y sigue sin estar probada como antidepresivo. La iloperidona presenta prolongacién del QT: dosis dependiente. Puede darse aumento de peso moderado con iloperidona pero tuna baja incidencia de dislipidemia. Hay una preparacién en depot de cuatro semanas er: fase de ensayos clinicos. Lurasidona La lurasidona es uno de los antipsicéticos atipicos més nuevos con propiedades antagonistas SHT,.-D, (Figura 59), Este compuesto presenta alta afinidad a receptores SHT, y SHT,,,asi como una moderada afinidad a recep- tores SHT4 y Of, aunque una afinidad minima a recep- tores histaminérgicos H, y colinérgicos M;, propiedades que explicarian parte del perfil clinico de la lurasidena, Es un antipsicético efectivo generalmente sin sedacion (especialmente si se dosifica per la noche) y junto con la ziprasidona y el aripiprazol, tiene poco o ningiin aumen- to de peso o dislipidemia. De hecho, al igual que estos. otros farmacos, cuando un paciente es cambiado a lura- sidona desde un agente anterior relacionado con aumento de peso y dislipidemia, esos efectos secundarios pueden dar marcha atrés, Para e. paciente habitual, existe poca o ninguna sedacién, por lo que le dosis inicial de 40 mg es una dosis antipsicética efectiva, aunque hay estudios que sugieren que para una eficacia maxima a largo plazo, pueden ser titiles dosis de hasta 160 mg al dia en algunos pacientes y en ciertos casos podria ser mas efectivo que algunos otros antipsicéticos, Pueden darse SEP modera- dos con la lurasidona, pero esta se reduce sila lurasidona es administrada por la noche. Al igual que la ziprasidena, la absorcién de lurasidona es mucho mayor cuando se toma con 500 calorfas de comida -recomendado paraob- tener resultados consistentes. No hay prolongacién del Qe. Ensayos clinicos a gran escala muestran una sélida eficacia antidepresiva en depresidn bipolar, y ademas hay ensayos en marcha sobre depresidn mixta (depresién con sintomas subsindrémices de mania). El perfil de unin a receptor de lurasidona en los receptores SHT>, SHT\4 9 tedricamente explica por qué este farmaco tiene una aparente eficacia antidepresiva, Los efectos antidepresivos potenciales de antagonis- mo 5HT, (Figuras 5-60 y 5-61) serian te6ricamente tele~ vvantes para varios antipsicéticos atipicos incluyendo la lurasidona. También puede ser relevante para la accién varios antidepresivos conocidos, como veremos en el Ca~ pitulo 7, Brevemente, los receptores SHT; se sittian en las neuronas GABA del rafe yen elcértex prefrontal (Figuras 5-60A y 5-614). En ambas regiones cerebrales, se cree que la estimulacién serotoninérgica de receptores SHT; libera GABA (Figuras 3-60B y 5-618). En el tallo cere- bral, la estimulacién del vecepter SHT; sirve como cits to de feedback negativo y corta laliberacién de serotonina (Figura 5-608). En el cortex, la estimulacién de recepto- res SHT, excita las interneuronas GABA y esto a su vez inhibe las neuronas piramidales en el cértex, reduciendo su liberacién posterior de glutamato (Figura 5-618). Por otro lado, el blogqueo de receptores SHT; en el rafe troncoencefilico evita su inhibicién por GABA, y produce un aumento de liberacién de serotonina desde esas neuronas del rafe, independientemente de dénde se proyecten, causando teéricamente una accién antidesre- siva (Figura 5-60C). Este refuerzo de la liberacién de se- rotonina es aumentado en presencia de la recaptacién de 199Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Los receptores corticales Alfa 1 podrian reducir la liberacion de dopamina liberacién de. DA reducida £ substantia) nigra ceniros neurotransmiscres: del tallo cerebral receptor SHT2A neurona NE glutameté-gica piramigal activada vale eurona DA innibids Hiveracion de glutamato £ desde neurona slutamatérgica 200Capitulo 5: Agentes antipsicoticos EI bloqueo de receptores corticales Alfa 1 podria aumentar Ia liberacién de dopamina aumento de liberacion de DA / substantia) nigra neurotransmisor el tallo cerebral receptor SHT2A Neurona NE ‘“ Inactivo veurona DA rourona Scacs pera a Trconin Aa Siuamatrgica reurona GABA, 48 veces a inacve 08 leracién de glutamato reducida desde neurona olutamatercica pores ay de las jante el borde punteado la ula a liberecién GABA (ndicado cas que se proyectan ales olutamatérgicas son bloqueados, esto it rneurona glutamatérgica. (2) La liberacion de al utamat lo cerebral es, por tent, red mediante e! borde punteado de la neurona GABA). Sin entrada inhibitora desde GABA, las neurc desde la substantia nigra al estriado son activadas yla dopamina esas liberada, 201Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Jurasidona Figura 5-59. Perfil farmacolégico yde unin ce Ia lurasidona.. representa el pensarriento actual sobre las propledades de unién de la lurasidone cos atipicos, la un perfil farmacologico relatysmente simple Se une con mas, potencia al receptor Dy, cuyos efectos atin nose comprenden bien y al recegtor SHT,,loque podtia contribuira su e™ficacta sobre el humax, sintoras cognitins y sueio. Al igual que en el resto de antipsicéticosatipicos presentados en este capitula, as propiedadas de unién varian en gt medicacon las cistintas técnicas y deun laboraterio a otro; san constantemé revisadas y actualizadas, bloqueo de serotonina en animales, lo que sugiere un pa- pel para los antagonistas SHT, en los SSRIss/SNRIs de re- fuerzo en depresién/ansiedad El bloqueo de receptores SHT; en el cértex prefrontal causa menos inhibicién de ciertas poblaciones de neuronas piramidales en esta zona, y asi una mayor liberacién poste- rior de glutamato desde ellas (Figura 5-61C). Potencial- ‘mente, existe una amplia variedad de consecuencias funcio- nales del antagonismo SHT,, que en ensayos en animales parece ser procognitivo, antidepresivo y sincronizador del ritmo circadiano (Figura 3-61C). Se desconoce todavia si estas acciones ocurren igualmente en pacientes humanos, ‘ya que los agentes SH selectivos no han sido probados ex- tensivamente en el hombre, y las acciones que muchos an- tipsicéticos atipicos con propiedades antagonistas SHT; pueden tener sobreel humor y lacognicién en pacientes tan solo estén empezando a ser exploradas ahora yaiin noestin probadas, Sin embargo, el antagonismo del receptor SHT; 202 sigue siendo una explicacién tedrica muy plausible para las, acciones antidepresivas aparentes de lurasidona en depre- sion bipolar y sugiere una potencial eficacia clinica en de- presion unipolar y resistente al tratamiento también. Dos pips y un rip Aripiprazol Este agente es un agonista parcial del receptor dopami- nérgico D3 (agonista parcial DPA, D>), una caracteristica farmacolégica diferenciadora principal en comparacién con los antagonistas de serotonina dopamina que son an- tagonistas silenciosos en los receptores D, (Figuras 5-35 ¥ 5-62). Debido a sus acciores de agonista parcial D;, el aripiprazol es tedricamentz un antipsicético atipico con SEP reducidos e hiperprolactinemia a pesar de no tener propiedades antagonistas SET, a mayor afinidad que su afinidad a los receptores D, (es decir, SH, se sitéa a laLinea basal linea basal ~_—— receptor SHT7 LS nourona GABA neurone —sHT derecha de Dz, diferencia de casiel resto de antipsicéti- os atipicos en la Figura 5-24). Ademis, el aripiprazol tie- neacciones de agonista parcial 541T, que son mas poten- tes que sus acciones de antagorista SHT:q, pero menos potentes que su afinidad de unién D, (Figura 5-62) y esta propiedad hipotéticamente contribuye a sus propiedades linicas de antipsicético atipico, tal como se explica ante- riormente en este capitulo. Elaripiprazol es efectivo en el tratamiento de la esqui- zofrenia y la mania y también esta aprobado para su uso liberacion SHT en la Capitulo 5: Agentes antipsicoticos Figura 5-60A. Funci6n de receptores SHT, en el nucleo del rafe. Aquise muestra une serotoninérgica que leo del rae al proyecta deso ‘tex prefrontal (PFC hiperactivacion en diversos grupos de niftos y adolescentes, incluyendo esquizofrenta (13 anos en adelarte), manfa aguda/minta (20 aos en adelante) e ircitabilidad relacionada con au- tismo en nifios entre 6 y 17 aiios. El aripiprazol no tiene las propiedades farmacolégicas normalmente asociadas, con sedacién, concretamente, propiedades de antagonista muscarinico colinérgico My ¢ histaminico Hy, y por tanto generalmente no es sedante. Una caracteristica diferencia dora principal del aripiprazol es que, como la ziprasidoxa yla lurasidona, tiene escasa, si es que alguna, propension 203Capitulo 5: Agentes antipsicéticos La estimulacién de receptores SHT7 en el rafe reduce la liberacién de serotonina _— sHT7 receptor oe neurona GABA GABA al aumento de peso, aunque el aumento de peso sin disli- pidemia puede ser problematico para algunos pacientes, incluyendo nifios y adolescentes. demas, parece haber poca asociacién del aripiprazol con la dislipidemia, la ele- vacién de triglicéridos en ayunas, o la resistencia a la in- sulina, De hecho, como con la ziprasidona y la Iurasidona, cuando los pacientes con aumento de peso y dislipidemia <28 SHT2O_SHTS SHTS DE SHTIB Figura 5-62. Perfil farmacolégico y de unién del aripiprazol. Esta Agus efeja el consenso cusitativo actual sobre las propiedades de unién del aripiorazol aripiprazo dfiere dela mayoria de parcial en los receptores D, mas que un antagonista. Oras importantes prepiedades farmaco perfi clinica inci-yen seciones de antagonista SHT;,, agonista parcial de SHT,4 y acciones antagonistas SHT,. El aripiprazol cares ‘ene una dell potencia de uni6n en receptores normaimente relacionados: 5 otros antipsicéticos en cuanto que es un agonista sgicas que podtian contribuira su ° n sedacion significativa El aripiprazoi también parece catecer de las acciones farmacolagicas relacionadas con aumento de peso y mayor riesgo cardiometabélco, como aumento delos Riveles en plasme de triglicéridos en ayunas o aumento de resist 5 en este capitulo, constertemente ‘evisadas y actuaizadas. nes de agonista dopaminérgico como ser activante en algunos pacientes, causando une agitacién media en lu- gar de tranquilizacién y acciones antipsicéticas y tam- bin puede causar néusea y ocasionalmente vomito ‘También, a veces altas dosis de aripiprazol no parecen aportar suficiente eficacia antipsicética en algunos pa- cientes dificiles de tratar; en algunos casos psicdticos, laa la insulina ' propiedades de unin varian en gran medida con las dstiness técnicas y de un laboratorio a otto; son igual que todos los antipsicbticosatipic. las dosis superiores a cierto punto dejan de ser efectivas 0 incluso resultan ligeramente menos efectivas que do- sis algo menores. Esas observaciones sugieren que el iprazol podria ser mejorado en esos pacientes con acciones antagonistas superiores, con una sitaacién mas cercana a la parte de antagonista total de a izquierda del espectro mostrado en la Figura 5-35. 209"Capitulo 5: Agentes antipsicoticos Por otro lado, hay quien cree que el aripiprazol es “demasiado frfo”, lo que significa que es demasiado an- tagonista porque puede tener acciones de tipo antago- nista como el causar acatisia en algunos pacientes, que normalmente se reduce con la reduccién de la dosis 0 administrando un articolinérgico o una benzodiacepi- na. En este caso, el aripiprazol podria ser mejorado si- tuandolo mas cerca de la parte agonista del espectro mostrado en la Figura 5-35. La verdad es que no hay ningtin farmaco “Ricitos de Oro” que se adapte a todos los pacientes. Hay farmacos en las tiltimas fases de de- sarrollo clinicos que son mas antagonistas en el espec- tro que el aripiprazel (ver exposicién sobre el brexpi- prazol y la caripracina a continuacién y Figura 3-35), Pronto contaremos con una cartera de opciones de ago- nistas parciales para personalizar la oferta a las distin- tas necesidades de cada paciente, ya que aqui no vale la “talla nica’, Est disponible una formulacién intramuscular del jprazol para uso a corto plazo, como comprimido bucodispersable y una formulacién liquida. También hay tun inyectable de cuatro semanas en la titima fase de des- arrollo clinico y se lo espera con expectacién como otra opcidn potencial de antipsicdtico atipico en depot para garantizar el cumplimiento, especialmente en psicosis de aparicidn temprana donde el perfil favorable de tolera~ bilidad del aripiprazol podria ser particularmente bien recibida. Brexpiprazol Como su nombre indica, el brexpiprazol esté quimica- mente relacionado con el aripiprazol. Difiere del aripipra- zol de varios modos desde la perspectiva farmacologica (comparar Figuras 5-53 y 5-62). El brexpiprazol sigue en la tiltima fase de ensayos clinicos, por lo que las correla ciones clinicas de estas diferencias farmacolégicas tan solo estan empezande a ser establecidas ahora. En primer lugar, el brexpiprazol es més antagonista D, que el aripi- prazol, lo que lo desplaza a la izquierda hacia la parte de antagonista total del espectro en la Figura 5-35. En se- gundo lugar, el brexpiprazol tiene un antagonismo SHT,, agonismo parcial SH, y antagonismo al mas potente respecto a su agonismo parcial D, (Figura 5-63) que el aripiprazol (Figura 5-62), lo que tedricamente reforzaria sus propiedades de antipsicético atipico y reduciria los SEP a pesar de ser més antagonista D, que el aripiprazol. Los ensayos clinicos hasta la fecha de hecho lo confir- ‘man, dado que hey ura incidencia muy baja de SEP y solo rara acatisia para el brexpiprazol. Esto alin debe ser con- firmado en ensayos agran escala que ya estn en marcha. Es esperable que el brexpiprazol tenga actividad antipsi- cética y antimaniaca como el aripiprazol, pero quiz con tun periil de tolerabilidad mas favorable. Sus propiedades 210 de agonista parcial de SHT,, y antagonista de SHT, (Ei- gura 5-63) también sugieren acciones antidepresivas como elaripiprazol. Finalmente, el brexpiprazol es un tra- tamiento potencial para la agitacién y la psicosis en de- mencia, pero atin quedan muchos ensayos clinicos para confirmar su eficacia y su seguridad para esta aplicacién. Caripracina La caripracina es otro agonista parcial de dopamina D, en la tiltima fase de ensayos clinicos para la esquizofrenia, mania bipolar agada, depresién bipolar y depresi6n resis tente al tratamiento. La caripracina ¢s més antagonista de los receptores D, que el aripiprazol, lo que la desplaza ha- cia el extremo antagonista del espectro de la Figura 5 Sin embargo, la caripracina también es menos agonista que el agonista parcial asociado, bifeprunox, un agente que no recibié la aprobacién de la FDA y tuvo efectos cli nicos consistentes con un exceso de agonismo ~concreta- mente, menos eficacia que los antipsicéticos de compara- cién, demasiado activante, ajuste de dosis demasiado lento y demasiadas néuseas y vimitos. En teorfa, la cari- pracina seria proferible a dosis superiores para la mania y la esquizofrenia, para enfatizar sus acciones antagonis- tas y a bajas dosis para la depresién, para enfatizar sas ac- ciones agonistas y potencialmente sus propiedades inicas de preferencia Ds. Dosificacién, eficacia y efectos secun- darios siguen en investigacién, pero hasta el momento se han identificado pocos problemas de aumento de eso 0 metabélicos. Este compuesto tiene dos metabolitos acti- vos de muy larga duracién con el novedoso e interesante potencial de desarrollo como depot oral, semanal, quin- cenal, o incluso mensual. La caripracina ha mostrado una baja incidencia de SEP en ensayos clinicos, quiza porque tiene potentes ac- ciones de agonista parcial SHT,, y menor antagonismo SHT2, (Figura $-64). A dosis superiores, la caripra potencialmente bloquearia los receptores SHT; y SHT 3c en cuanto a hipetéticas acciones antidepresivas. A dosis muy bajas hay interesantes posibilidades tedricas sugeri das por la afinidad con preferencia tinica de la caripraci- na por Ds sobre D>, siendo ambas acciones acciones de agonista parcial mas que de antagonista (Figura 5-64). La funcién de los receptores D, es mayormente desccnoci- da, aunque podria estar relacionada con cognicién, hu- mor, emociones y recompensa/abuso de sustancies. Ha sido dificil diseccionar Ia funcién de los receptores D3 desde los receptores Ds, dado esencialmente que todos los antipsicéticos actiian en ambos receptores, con los efectos clinicos atribuidos a sus acciones D,. Sin embar- go, con la caripracina, hay una ventana de selectividad para acciones D, a bajas dosis donde los receptores Ds son preferentemente ocupados (Figura 5-64), y esto crea la oportunidad tedrica de determinar si las acciores debrexpiprazol oe SHTIA bs SHB SHIT SHT2C_H1 SHTIB SHTS Figura 5-63. Perfil farmacol6gico y de unién del brexpiprazol. sts fours rele | consenso cualitativo actual sob¢e las propiedades de Unign del bre ‘que antagonists y también se une potentemente a SHTa,, SHT rormsimente relacionados con sedaci6n, aumento de peso y preferencia D, tienen un perfil clinico diferente a las ac- ciones D, (mis D;) del resto de antipsicéticos. Los otros Sulpirida La sulpirida es un compuesto anterior estructuralmente re- lacionado con la amisulprida que fue desarrollado como antipsicético convencional (Figura 5-65). Aunque general- 3fazol. El brexpiprazol tiene un perfil farmacol6gico simi al del aripiprazok es un agonista parcial en los receptores Dy mas 1 SHT,. B brexpiprazol parece catecer de acciones en receprcres, yor riesgo cardiometabolico signifi ‘5218 evaluar el perf clinico de esta mesicacion. Al igual que los demds srtipsicbticos atipicos tat Unién varian engran medida segin le técnica y de un laboratorio a ato; son const je €5 demasiado pronto czpitulo las prepiedades de ads ‘mente causa SEP y elevacién de prolactina a la dosis anti- psicética usual, podria ser activante y tener eficacia sobre Jos sintomas negativos de la esquizofrenia y sobre la depre- si6n a bajas dosis, donde tiene preferencia vor Dy. Este agente, aunque agonista parcial D>, probablemente tenga propiedades farmacolégicas muy cercanas a las de un an- tagonista silencioso y podria funcionar solo como agonista, parcial a bajas dosis y como una antagonista D, mas con- ‘yencional a dosis antipsicéticas més altas (Figura 5-35). 21caripracina os sures Amisulprida Al ignal que la salpirida, la amisulprida fue desarrollada ‘en Europa y otros paises antes de que se legara a apreciar plenamente el concepto de agonismo parcial dopaminér- gico. Asi, no se aa probado en los mismos sistemas que los agentes mis nuevos, pero hay algunas pistas clinicas, ‘que muestran qce la amisulprida no es s6lo un antipsic6- tico atipico, sino que tiene estas propiedades clinicas de- bido a que es unagonista parcial muy cercano al extremo antagonista del espectro D; (Figura 5-35), La amisulprida no tiene una afiaidad apreciable a los receptores SHT34 ‘0 SHT, que explique su baja propensién a SEP, asi como Ja mejoria observada sobre los sintomas negativos en la esquizofrenia, particularmente a bajas dosis, pero es an- tagonista de los receptores SHT (Figura 5-66). Como to- dos los antipsicsticos, no se sabe como la accién de la amisulprida sobre los receptores Ds puede contribuir a su perfil clinico, La propiedad de la amisulpirida de producir ganancia de peso, dislipidemia y diabetes no ha sido muy investi- 212 sHTIA Figura 5-64, Perfil farmacolégico y de unién dela caripracina. sis gure el consenso cualitatvo sobre es de union de la iene potentes antip cos tatadosen este capitulo, as propiedades de urién varan fen gran medida con la técnica y de un laboratorio a ott; son constancemente revisadas y actualzadas. gad, Puede producir prolongacién del QTe dosis depen- dieate. Dado que la amisulprida puede producir eleva- cidn de prolactina, aunque se le puede clasificar apropia~ damente como agonista parcial, est mas proxima a un antagonista silencioso que lo que esté el aripripazol den- tro del espectro agonista parcial, y solo puede funcionar como agonista parcial a dosis bajas y como un aatagonis- ta D, més convencional a dosis altas (ver Figura 5-35). Sertindol El sertindol es un antipsicdtico atipico con propiedades antagonistas SHT4-D3 (Figura 5-67), Fue originalmente aprabado en varios paises europeos, retirado posterior- meate a partir de estudios sobre su seguridad cardiaca y el potencial de prolongacién del QI, y finalmente rein- troducido en varios paises como un agente de segunda li nea, Puede ser uitil para algunos pacientes en los que otros antipsicéticos han fracasado y que pueden disponer de una monitorizacién estrecha de su estado cardiaco ¢ interacciones farmacolégicas.sulpirida Perospirona La perospirona es un antipsicético atipico con propieda- des de antagonista SHT;, y D2 disponible en Japon (Fi- gura 5-68). Sus acciones de agonista parcial de SHT, « po- drian contribuir a su eficacia. Su capacidad de provocar aumento de peso, dislipidemia, resistencia ala insalina y diabetes no esta bien investigada. Generalmente se admi- nistra tres veces al dia, contandose con més experiencia en el tratamiento de la esquizofrenia que de la mania. Antipsicéticos en la practica clinica La prescripcidn de los antipsicéticos en la practicaclinica puede ser muy diferente de su estudio en ensayos clini- cos. Los pacientes reales son a menudo mas complicados, muchos tienen diagndsticos que no cumplen criterios diagndsticos para las indicaciones formalmente estudia~ das, yen general tienen mucha més comorbilidad que los pacientes estudiados en los ensayos clinicos. Por eso es = Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-65. Perfil fa union de la sulpirida. representa'el consenso cualitativo actual sobte las propiedades de unién dela sulpiride, A dosis usuaes, a sulpirda tiene el perfil de un antipsicético Convencional, pero a bajas dosis ouede set agonista parcial sobre los recegtores ,;, aunque probablemente mas cercano al extremo antagonista del especto Comoen todos los antiosicticosatipicos tratados en este cepitula, as propiedades: cde unién varian en gran medida con las stints técnicas y de un laboratovio a ntemente revisadesy actualzadas, importante para los psicofarmacélogos apreciar que dife- rentes antipsic: picos pueden tener efectos clini- cos distintos sobre cada paciente individual en la prictica clinica, y estos no siempre son bien estudiados en ensayos aleatorizados controlados. Esto también significa que los efectos clinicos medidos en los ensayos clinicos pueden no ser los mejores indicadores del rango de posibles res- puestas clinicas en un paciente individual. Aders, las dosis éptimas sugeridas en los ensayos clinicos no son a ‘menudo las mismas dosis éptimas empleadas en la précti- ca clinica (demasiado altas para algunos farmacos; dema- siado bajas para otros). Finalmente, aunque practicemente todos los estudios son comparaciones de monoterapias +ylo placebo, muchos pacientes reciben dos antipsicéticos ‘© un antipsicético junto a otros férmacos psicotripicos ‘en el marco de la practica clinica. Algunas veces esto es racional y esta justificado, y otras veces no. Aqui expon- dremos brevemente algunos de los problemas que han surgido al intentar aplicar el conocimiento sobre los me- 213amisulprida canismos farmacol6gicos de accidn presentados hasta ahora en este capitulo a la utilizacién de los antipsicsticos atipicos en la prictica clinica. Elarte de cambiar de antipsicéticos Podria parecer que cambiar de un antipsicético a otroes fécil, pero esto ha demostrado ser prob.ematico para mu- chos pacientes. El cambio de antipsicsticos requiere la habilidad de cambiar al paciente en si. De otra forma, puede desarrollar agitacién, activacién, insomnio, psico- sis de rebote y efectos de abstinencia, especialmente re- bote anticolinérgico si se hace demasiado répido o sin delicadeza; esto es particularmente evidente cuando se intenta detener de manera abrupta un antipsicético e in- troducir el otro a plena dosis (Figura 5-69). Por supuesto, en ocasiones hay que hacerlo asi bajo ciertas circunstan- cias cuando no hay tiempo de una transicién mas cuida- dosa. Por supuesto, las dosis plenas pueden ser adminis- tradas a un paciente que no este tomando ningin 214 igura 5-66. Perfilfarmacolégico y de unin de la amisulprida.Fst2 igus presenta el consenso cuaitativo sob ias propiedades de unién de a amisulprida, La amisulprida no tiene afinidad a receptores SHT a, 0 SHTy«, 0 puede ser un agonista parcial sobre los receptores Dy més que un antagonist. Al igual que en todos los antipsicdticos apices terado en este capitulo, las propiedades de unién varian en gran medida con ls dstintas técnicas y de un labcratorioa otro; son constantemente revisadas yactuslzadas antipsicético cuando se inicia el tratamiento, Sin embar- go, en un escenario de cambio de antipsicéticos, normal- mente es necesaria alguna forma de transicién si se quie- re que la situacién clinica permanezca estable 0 mejore. En este caso, los mejores resultados consisten en cruzar los ajustes a lo largo de varios dias o semanas (Figura 5- 70). Esto genera una administracién concomitante de dos antipsicéticos durante un tiempo mientras se subela dosis de uno y se baja la de otro, y esto es una polifarma- cia aceptable, y de hecho deseable, hasta que la transicién queda completada (Figura 5-70) ‘Algunas veces esta trensicién entre dos agentes seme- jantes puede llevar mucho tiempo. Sin embargo, es im- portante completar la transicién y no quedarnos en el ajuste cruzado, como se muestra en la Figura 5-71. A ve- ces ocurre que cuando seiinicia el ascenso de dosis de uno de los farmacos a la vez que el descenso del otro, el pa- ciente empieza a estar mejor; lo que provoca que el linico pare en el ajuste sin completar la transici6n a una dosis plena del agente nuevo yla interrupcién del antiguo. Estoertindol SH? simi D1_SHTIB A SHTIE BAS GEC OA SHTIA Figura 5-67. Perfil farmacolégico y de unién del sertindol. Eta figura reflela el consenso cualitaivo actual sobre las propledades de unin del sertindol. Sus potentes acciones: sertindol. Al igual que en todos los antipsicét técnicas y de un laboratorio 2 otro son constantemente revisadas y no se recomienda de forma general, dado que el objetivo es un ensayo completo con el segundo agente, y la poli- farmacia a largo plazo de dos agentes no ha sido bien es- tudiada y puede ser bastante cara. Siel segundo agente no es satisfactorio, es en general preferible intentar con un tercero (Figura 5-70) més que volver al empleo de dos agentes juntos de forma indefinida en lo que serfa una polifarmacia inaceptable (Figura 5-71). El cambio entre dos agentes que tengan una farma- cologia similar normalmente es més sencillo, més répi do y tiene las complicaciones minimas; concretamente pasar de una pina a otra, o de una dona a otra, alo largo de tan solo una semana (Figura 5-72). Sin embargo, puede haber problemas si el cambio es demasiado répi- tagonistas sobre los receptores a, podrian contibuir a algunosde los efectos 3s tratados en este capitulo, las propiedsdes de union varian en gran medic alizadas, indarios del nias disintas do de una pina a una dona (Figura 5-73). Tal como que- da tratado ampliamente en este capitulo, las caracteris- ticas de unién de las pinas y las donas son diferentes, siendo la diferencia mas sorprendente que las pinas por Jo general tiene més acciones anticolinérgicas y antihis- ‘taminicas (Figura 5-39) y més acciones antagonistas (1, (Figura 5-40), y, por tanto, suelen ser mas sedantes que las donas, que tienen menor potencia de unién en estas zonas. Por tanto, al cambiar de una pina a una dona, suele ser conveniente detener la pina lentamente durante al menos dos semanas para permitir que el paciente se re~ adapte a la abstinencia del bloqueo de los receptores coli- nérgicos, histaminicos y ot, haciendo la transicién més 215Figura 5-68. Perfil farmacol unién de la perospirona. fsi2 120'3 representa el consenso cualitativo sobre las propiedades de union de la pperospirona, Las acciones de agorista parcial SHT,, podrian contribuir su e|ficaca pare sintomas del humor y cognitivos. A igual que en todos los antigsicdticos tretados en este capitulo, las propiedades de unidn variar en gran ‘medida con le técnica y de un laboratorio (to; Son constantemente revisadas y actualizadas. perospirona ‘Cémo no cambiar de antipsicéticos Figura 5-69. Cémo NO cambiar de antipsicdticos. Psa los pacientes de Un antipsicético a otro requieremucho agitecion cuidado pare garentizar que no activacion desarrollen sintomas de abstinencia, ingomnio psicosis de rebote o agravamiento de los psicosis de rebote efectos secundatios. Generalmente, eto unico bison Se nabote significa no intertumpir de forma abrupta mer antipsicético, no perritir esfases entre la administracior de los antigsicbticos e iniciar el segundo ~antipsicético a plena dosis. semana | 1semana | 1 semana atipiso #1 atipico #2 tiempo 216Polifarmacia aceptable al cambiar de un antipsicétice a otro polifarmacia aceptable dosis: atipico #2 tiempo atipico #1 Atrapado en el ajuste cruzado polifarmacia inaceptable dosis semana | tsemana | 1 semana antipsicético #1 tiempo tolerable, sin rebote anticolinérgico, agitacién ni insom- nio (Figura 5-73). Cuando se interrumpe la pina especi- fica clozapina, siempre se debe detener muy lentamente, durante cuatro semanas o mis si es posible, para minimi- zar las posibilidades de psicosis de rebote asi como anti- colinérgicos de rebote (Figura 5-74). ‘Cuando se cambia en la otra direccién, concretamen- te, de una dona a una pina, generalmente es mejor ajustar al alza la pina durante dos semanss 0 mas, aunque nor- ‘malmente se puede detener la donc en tan solo una sema- nna, Esto permite al paciente construir su tolerancia a los efectos sedantes de la mayoria de las pinas (Figura 5-75), = Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Figura 5-70. Cambio de un antipsicético a otro, Cuando se camibia un antioscdtico a otra, normalmente es prudente hacer un ‘juste cruzadc? uci la dosis Gel primer farrra que se aumenta la dosis de otro supone una: reco transitora de 1s dos fétmacos, pero estS justifcado atipico #3 Figura 5-71. Atrapado en el ajuste sruzado, Cuando se camibia de un antipsicotico atipico @ ovr, el paciente ile mejoreren el transcurso de un ajuste cruzado. Se produce polifarm: juste cruzado es detenido en este intoy el paciente continga con arrbos “rmacos indefrid Seneralmerte, es mejor completar el errupcion del prim jo adecuado de 1 semana antipsicético #2 Cambiar desde y hacia el aripiprazol es un caso espe- cial, en parte porque tiene propiedades farmacolégicas diferentes y en parte porque tiene mayor potencia para el receptor D; que otros muchos firmacos, lo que significa que su administracién causa esencialmente una retirada inmediata del primer firmaco de los receptores D,. Estos principios probablemente sean aplicables a los nuevos “pip y un rip” (concretamente, brexpiprazol y caripzaci- na), dado que ambos tienen caracteristicas de uniéna D y potencias similares, y son agonistas parciales D>, pero hay poca experiencia hasta el momento sobre el cambio desde o hacia el brexpiprazol o la caripracina. 217Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Cambio de una pina o dona a otra: pinasa pinas 0 donas a donas Pinas Tan solo una semana pers cambiar, mientras se mantiene Ia estimacion de ocupacién de D2 constante tsemena | 1 semana 1 semana A tiempo Donas Figura 5-72. Cambio de una pine edonaa otra. (\) Cusndo se cam na pina (clozapina,olanzapina, uetiapina, asenapina) a otra, es prudence hacer una semana, de mientras se mantiene constante ls estimacion de ocupacion del receptor D;, (6) Del mismo modo, cuando se cambia Ge una dona (rsperidona paliperidona, ziprasidone, iloperidona, lurasidona) a ot es prudente hacer e! ‘cambio en tan solo una se mantiene constante la es ‘ocupacién del receptor D. ce pina #3 Tan solo una semana para cambiar, mientras se mantiene la estimacién de ocupacion de D2 constante desis 1 somena ‘semana 1 seman 1 dona #2 8 tiempo Cambio a aripiprazol Especificamente, cuando se hace un cambio a aripiprazol desde una pirta, en muchos pacientes puede ser una bue- na idea comenzar con una dosis media, y no baja, al in- troducir el aripiprazol, estableciendo la dosis de aripipra- zol répidamente en 3-7 dias mientras se dejan dos semanas para ajustar la pina (Figura 5-76). La recomen- dacién para un ajuste al alza répido del aripiprazol parte del hecho de que esencialmente sustituye el primer fa miaco en el receptor D; inmediatamente y puede ser itil 218 1 semana dona #3 por lo tanto para que el aripiprazol alcance su dosis tera- péutica répidamente. El ajuste a la baja més lento de la pina permite la readaptacion de los receptores colinérgi- cos € histaminérgicos para minimizar la abstinencia y él ajuste también permite una aparicién més lenta de ls po- sibles acciones sedantes mientras se establece la dosis ple- na de aripiprazol (Figura 5-76). Cuando se realiza elcam- bio a aripiprazol desde una dona (Figura 5-77), también puede ser util iniciar una dosis media, y no baja, de aripi- prazol y aumenter répidamente durante 3-7 dias, aunqueCambio de una pina a une dona: Figura5-73. Cambio de una pina a Detener la pina lentamente tuna dona. Cuando se cambia d= uns ‘ina (clozapina, olanzapine, quetiarina, ‘asenapina) a una dong (nisperidona, For lo menos dos semanas para detener la pina, manteniendo ppaliperidona, ziprasidona,iloperidow, ‘nstante la estinacion de eeupecién D2 con la acicién luresidona), es prudente emplear por lo eee menos dos semanas para detenerla pina, mientras se mantiene constante la ‘estimacion de ocupacion del eceptor D2 ‘durante laadicion de la dona. dosis pina dona tiempo Slempre detener clozapina lentamente Figura 5-74, Retirada de clozapina. ‘Cuando se dete i administracicn de “clozapine, es siempre necesario hacerlo lemtamente, con custo semanas de ajuste ala baja antes de comenzar con otro artipsiesica tiempo ‘Cambio de una dona a una pina: Figura 5-75. Cambio de una dona Iniciar la pina lentamente ‘una pina, Cuando se cambia de una dona (isperidona, paliperidona, jorasidona doperidona,luresidone) Para una mejor labia a manos ue sea circa get pen usage ad ‘eroloar oo omanas para ncaa ana meranenc> pea a ‘constants la eetimacion de ocupscion D2 conforme ee retra la dona gustiapina,, seein) a puede ootener Luna mejor tolerabilidad si se ajustala pina al alas’ lo largo de dos semanas, ‘mientras se mantiene constante la estimacién de ocupacién D; conforme se retiala dona’ dosis 1 semana dona pina tiempo 219Capitulo 5: Agentes antipsicéticos Cambio a aripiprazol desde una pina Empezer con una dosis media, no baja, mientras 5 aripiprazol dosis semana | 1 semana 1 semana, pina tiempo Cambio a aripiprazol desde una dona Empezar con una dosis media, y no bet al afiadir aripiprazol cosis tempo esposible ajustarla dona en una semana, dado que les do- nas tienen menor probabilidad de ser asociadas con sin- tomas de abstinencia anticolinérgicas y antihistaminica. Cambio desde aripiprazol Enlla otra direccién, cuando se detiene el aripiprazal y se hace el cambio a una pina, és posible plantearse la reti- rada inmediata del aripiprazol, que no solo tiene alta po- tencia para receptores D, sino una vida media muy pro- longada (més de dos dias), mientras se inicia una dosis media, y no baja, de la pina, ajustada al alza durante dos semanas (Figura 5-78). Cuando se cambia desde el aripi- prazol a una dora, también hay que considerar la retira- 220 pip Figura 5-76. Cambio aaripiprazol desde una pina.) ancinraz mayor tnidad a mayoria de pinas quetiapina, asenapina) as imuptivos a pesar dela me son més probables cuando se ca desde una pinaal aripiprazol. Una cestratega prudente, por tanto, es ‘empezarcon el arpiprazol a una dos media, més que con una dos's ba rmientrasse ajusta a lab: le pina lentamente durante dos semanas. ‘semana Figura $-77. Cambio a aripiprazol desde una dona. Cuando se ace ©) cambio de aripiprazol desde una onc (risperidone, paliperidona, ziprasidona, lloperidona,lurasidona), se recomiends Iniciar =laripiprazol a una dosis mecia, mas que bala, mientras se ajusta a i bala la dona durante una semane, pip da inmediata del aripiprazole iniciar una dosis media, y no baja, de la dona, ajustacaal alza durante una semena (Figura 5-79). Estas son generalidades muy basicas que obviameate no son aplicables a todas las situaciones para todos los antipsicoticos aqui expueszcs, pero puede ser itil como directrices basadas no solo en las propiedades de unién del receptor sino también ea la experiencia clinica em- pirica. En muchos casos individuales, el cambio puede requerir incluso un ajuste mis lento que lo que aqui ilus- tramos -aunque generalmente no més rapido, a menos que se den determinadas circunstancias clinicamente ur- gentes.‘Cambio desde aripiprazol a una pina Reirada inmediata de aripiprazol Empezar con una dosis media, y no baja, al afadir una pina dosis 1 semana ip pina tiempo Cambio desde aripiprazol a una dona Retirada inmodiata de sripiprazol Empezar con una dosis media, y no baja, al afadir una dona dosis 1 semana 1 semana ip tiempo Resistencia al tratamiento y violencia ‘Aunque en este capitulo se explican los usos bien investi- gados y aprobados de los antipsicdticos en la esquizofrenia, concretamente como monoterapias con dosis amplia- mente estudiedas y con seguridad y eficacia documentada en poblaciones de pacientes estandar que participan en ‘ensayos clinicos, también hay que considerar qué hacer ‘cuando el antipsicético no funciona. Esto suele denomi- narse psicosis resistente al tratamiento y suele caracteri- zarse por delirios, alucinaciones y trastorno del pensa- ‘miento; es decir, sintomas predominantemente positivos que no responden a dosis estindar de varios ensayos con antipsicéticos convencionales o atipicos individuales, Las Figura 5-78. Cambio desde aripiprazol a una pina. Cusndo se (lezapi Je aipiprazol a una p olanzapina, quetiapin, tena comenzat « ia. mas bale La pina quede ser ajustada al lea durante dos semanas. Figura 5-79. Cambio de aripiprazol a una dona. Cusrdo se ‘cambia desde arpiprazol a una done (risperidone, paliperidona,zievsidona, lloperidona,lurasidona), se recorniends retirar el aipiprazolinmediatamente menzar con ls dona a desis media, més que baja, La dona puede ser ajustada al aia durante una semana, 1 semana dona directrices de tratamiento sugieren el uso de la clozapina en ese punto, Sin embargo, zqué pasa si la clozapina no funciona 0 no podemos prescribirla por motivos médt- cos, ¢ siel paciente la rechaza? 'Y qué ocurre si el problema consiste en sintomas, agresivos, hostilidad, impulsividad e incluso violencia sin respuesta a la dosis estndar de varios antipsicéticos di- ferentes o incluso a la clozapina? Este es un problema co- rin en entornos institucionales y forenses y las directri- ces de tratamiento desde ensayos multicentro a gran escala no aportan recomendaciones especificas para estos escenarios clinicos. Los principios de la psicofarmacolo- gia unidos con la evidencia de casos si aportan algunas soluciones potenciales para la resistencia al tratamiento 221con 0 sin violencia; sin embargo, estas soluciones son por un fallo de farmacocinética (Figuras 5-80 y 5-81). Es decir, la farma- cocinética ideal se asume a dosis estindar para aleanzar ‘un 60% 0 mas de ocupacién D, estriatal, pero sil firma- co no es adecuadamente absorbido o si es excesivariente metabolizado, puede provocar un fallo farmacocirético (Figura 5-81). El diagndstico formal de esto es posible ‘mediante la medicidn de las concentraciones terapéuticas del farmaco y documentando que sean bajas. La solucién de tratamiento consiste en elevar la dosis por encima de la dosis estandar para compensar la baja cantidad de far- ‘maco que llega a los receptores D. También se puede do- ‘cumentar que los niveles de firmaco en plasma aumen- ‘Tratamiento psicofarmacolégico de circuitos relacionados con violencia 2>> 80% ccupaci6n D2 estriatal nS agresividadiviolencia psicotiog 73> 60% do ooupacién D2 estriatal 7 agresividadWviolencia Z psicdtica cértex mesocortical/ prefrontal 7 nucleus accumbens ‘circultos de recompensa cero petro * ones rotor congenoaa ue nee Svoan semen agresaedoonca orton osleviadvonsa nl < Y sociopatia estabilizadores del humor ~ agresividad impulsiva ‘ratamientos conductuales aisiamiento, encarcelamiento 7 >> 60% de ocupacion D2 estriatal Figura 5-80. Tratamiento psicofarmacol con cicuitos que son relevantes para la esquizofrenia,y por tanto pl ‘Grcuitos. Las vias mesolimbices y mesocortcales en teoria resp puedan reduc estos sintom: yesividad impulsva, que 60%, Los sintomas afectivos que pueden contrituir une serian potencialmente ts mediadas por el aislamiento y encar Del misme mods, 222 de circuitos relacionados con violencia. 2 cordiucta violenta puede estar elaclonads de ser atacada con esta ables de los sintomas p: interven en la agresividad y la violencia, Es posible que agentes que buscan una ocupaci6n del receptor D; muy por encima | cSrtex orbitofrontal y la amigdala podria: ia al viade meciante agentes g -onducta violenta podria s tados con estabilizadores del humox. Finalmente, la agresividad instrumental y la sociopatiaviolenta puss rex prefrontal dorsolateral y nrobeblemente seria mejor g jas psicofarmacoldgicas que actdan sobre tivosy neg bbusquen una ocupacién del receptor D, muy por encima del mediados por el cértex prefrontal ventromedial y jonada con estategias conductuales,incluyendoResistencia al tratamient Es adecuado que (Fallos tarmacocinéticos) farmacecinética idee! + bloqueo de receptor D? estratal(%) 0 20 ° oss sis pare exandar Talo farmecocintico dosis; concentracién en plasma Figura 5-81. Resistencia al tratamiento ofallo farmacocinético. cn general es necesa/ia une ocupacion del receptor D, superior al 8 imbiea peralograr efectos antipsicéticos, mientras que una ocupacion D, por encime del 80% en el estriado dorsal ess, a via relacionada con efectos eacundarias extrapiramidales (SEP) y una acupacion de D, Superior a Fiperprolactinemia, Sin embargo, aunque la mayoria de pacientes podrian alcanzar una ocupacién del 80 cde acupacion del receptor D, en el esviado con dosis esténdar de antipsisticos, esto pada no ser asi p3'a todos odtian inflir en mesolimbica via y un 6 pacientes. Es dcr, os factores farmacocinés (os indvidues con cietasvariantes del CYP450 podrian ids farm comida tambien pue bolizadores ‘ocupacién adecuads del receptor D; con la dosis esténdar. También pueden darse bafos niveles de 0, lo que seria el casa en pacientes con bypass gAstico, bandas géstrcas, eos afectara la absorcion de ciertos antipsicoticos Sila dos {armaco llegue a los receptores hasta una ocupacién > 80%? umbral usual ce SEP hiperpolacinemia antipsicotico usual Umbra oe efecto fal farmacecintce: por eebsjo (oe) umbral usual @oosisestancer en a pitultaria esta relacionada con la del receptor D, enla el farmaco akanza el receptor objetivo. Por ejemplo, leterminades medicaciones y asi nunca leger a una co debido @ una malaabsorcion del ia, colectomias, o por motivos desconocides. La clon esténdar alcanza menos de un 80% de ocupacién 2 aué pul el receptor Dz en la region mesolimbica 0 60% de ocupacion del receptor D; en el estriado, esa dosls podria na ser efectivo ndependier queno niveles jonden a uns secue! rapéuticos del frmaco: i se con tan hasta el rango rormal cuando se administran altas dosis (Figura 5-81). 2n el caso de fallos farmacocinéticos, las altas dosis en reelidad son un estandar de dosis para esos pacientes, ya que es necesario mas antipsicético oral administrado periféricamente para alcanzar la cantidad estindar de ocupacién D, (Figura 3-81). ‘Aunque algunos pacientes tienen fallos farmacociné- ticos que explican su falta de respuesta al tratamiento, muchos tienen, sin embargo, lo que podria denominarse {fallos farmacodindmicos: es decir, no logran respuestas clinicas adecuadas a pesar de alcanzar un 60% o mas de ocupacién estriatal del receptor D2. En la Figura 5-80 se ilustran muchas causas potenciales de esto. Por ejemplo, tuna causa de fallo de tratamiento antipsicético a pesar de alcanzar una ocupacién estriatal de D, del 60% o mas puede ser que el paciente tenga una perturbacién afectiva, que requiera refuerzo con un estabilizador del humor, es- pecialmente divalproex o lamotrigina, ¢ incluso litio o un antidepresivo (Figura 5-80). Otra causa de fallo del trata~ miento antipsicétice en esos casos puede ser que algunos pacientes tienen una lenta respuesta a la ocupacién es- tata Justicado emy nent de Custos férmacos se prueben. Llegados a ese punto, pocriamos sospecha fell farmacocinético pare pacientes jde monoteraplas y que ademas no tienen efectos secundarios. sto se pu 2ar una dosis por encima delo norma fe confirmar midiend triatal del 60% del receptor D2 (Figura 5-82). La eviden- cia de ensayos clinicos a largo plazo va demostrando que ‘muchos pacientes responderan con una aparicién tardia dela eficacia, en particular para la remisién de psicosis 0 para la mejora de sintomas negativos y tras muchos me- ses de tratamiento (Figura 5-82). La solucién para esos pacientes que pueden esperar hasta el “arranque” de sus efectos clinicos es emplear el “tiempo como férmaco” y tratar durante muchas semanas con la esperanza de llegar aun buen resultado (Figura 5-83). No hay forma de pre- decir quién tendré esas respuestas tardias, de modo que la determinacién de estos pacientes es en gran medida tuna cuestién de ensayo y error. tra estrategia potencial ante los fallos farmacodiné- micos del tratamiento antipsicético consiste en aceptar que algunos pacientes requieren mucho mas del 60% de ocupacién de D, pare una respuesta adecuada al trata- miento (Figuras 5-84 a 5-87). Estos pacientes podrian te- ner sintomas psicétices y/o sintomas impulsivos asocia- dos con agresividad y violencia que requieran una gestiGn urgente para evitar daftos a terceros (Figura 5- 223Capitulo 5: Agentes antipsicéticos El tiempo come férmaco: cuanto mas tiempo tratamos, mas responien los pacientes (sintomas totales) Figura 5-82. EI tiempo como férmaco. Puede ocurrr que el mantenimiento de un peciente con la misma medi 100 durante un apo lugar de cambiar ca g 80 tuna mejora adicional en los sintomas. Se 88 60 38 #3° 8 5 20 ° 1 6 8 8 1 a oS 2 a3 a7 a1 45 40 semanas én seguimiento Solucién novedosa a la alta de respuesta/violencia: Figura 5-83, Fata de tratamiento muy prolongado usando el tiempo como férmaco respuesta/violendia:tratamientomuy (el se tlene el tempo...) prolongado usando el tiempo como Farmaco. fs postle que algunos acentesexperimenten fos fermacocinsm paciente oda ser que lo res del tiempo rse que is tias 7 Seis semanas asignades para un en 3 Gi trmaco Para estos ndvduos. 3 tiernpo en s mismo puede ser un muy largo piazo (1-2 aos) terapéutico. tiempo 80). Empiricamente, los pacientes asi pueden responder a dosis muy altas asociadas a altos niveles de farmaco en plasma y se puede asumir que los faérmacos administra- dos en altas dosis ocupan mas del 60% dle receptores D, (Figura 5-84). Sin embargo, esto nunca ha sido probado cen ensayos controlados aleatorizados ni tampoco ha sido medido cuantitativamente mediante esciner PET. Nor- malmente, estos pacientes estin demasizdos perturbados para dar un consentimiento informado o para cooperar en estudios de investigacién, 0 para recibir tratamientos a ciego que podrian no funcionar, de modo que solo anécdotas de casos que respalden esta estrategia. Hasta donde la evidencia basada en casos puede ser empleada para establecer recomendaciones de tratam:ento en au- sencia de ensayos controlados, parece que algunos pa- 224 cientes -aquellos con violencia psicética 0 impulsiva ~ si responden a la monoterapia en altas dosis (Figura 5-85) y que el balance entre efectos secundarios y acciones te- rapéuticas puede decantarse sorprendentemente a favor del tratamiento mantenido con altas dosis (Figuras 5-84 y 5-85). tra forma debuscar una ocupacién del receptor D2 superior al 60% consiste en emplear dosis estinéar de dos antipsicéticosal mismo tiempo, a veces denominado polifarmacia antipsicética (Figuras 5-86 y 5-87) mas que altas dosis de un antipsicético (Figuras 5-84 y 5-85). Dado que la curva del aumento de la ocupacién deD, es muy plana en el rango superior de la dosificacién en mo- noterapia (Figura 5-84), en realidad puede ser una estra- tegia mds efectiva el administrar una dosis estandar deViolencia y psico: son alterados los umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicéticos atipicos? (¢fallo farmacodinamico?) a ‘bioqueo estratal del receptor 02 (%) 40 2 ° sis edosispare stander sures dosis; concentracién en plasma Solucién novedosa para no respuesta/violenci dosis altas-muy altas por encima del rango generalmente recomendado dosis muy alta dosis maxima usual tiempo dos antipsicéticos, dado que la curva de ocupacién del receptor del segundo antipsicético podria ser pronun- ciada (Eigura 5-86). Algunos clinicos prefieren clozapina de refuerzo para casos resistentes al tratamiento y esta forma de polifarmacia antipsicética es la que més ha sido estudiada. Otros intentan reforzar un antipsictico atipi- co con un antipsicético convencional, o dar dos antipsi- céticos atipicos juntos. Todas estas soluciones cuentan con evidencia de casos que respaldan la mejora de psico- sis, agresividad y violencia en algunos pacientes con es- resistente al tratamiento: Figura 5-84. No respuesta/violenci ison alterados los umbrales hipoteticos para los efectos del farmaco? Es posible que algunas pacientes experimenten fallo famacodinamico. Para esos pacientes, puede ser necesario mas de un ots de ‘ocupacion del receptor Dz en la via rmesolimbica para lograr efectos terapéuticos. Esto puede ser ce ticularmente para pacientes que no han logrado responder a mcitiples agentes, adecvadamente dosiicados y {que siguen presentando agresividad o iolencia. Es posible que, para estos pacientes, sea necesaro el uso de altas dosis que logren una ccupacionlimbica 80%%- 100% del receptor Dy para inetabetépig presinaptico mal empleando ejercicios mentale y autoobservacién, Si Jos pacientes son capaces de prestar atencién, aprender y recordaz, entonces son capaces de afrontar mejor los sin- tomas positivos residuales y tienen mayor probabilidad de llevar una vida independiente. Los pacientes que son estabilizados con antipsicéticos a menudo son capaces de recibir instracciones en ese punto de su enfermedad para analizar eriticamente sus alticinaciones y examinar cualquier creencia subyacente en sus alucinaciones y de- lirios. E] apoyo familiar y externo es fundamental para im- pulsar las interacciones sociales positivas, que a su vez podrian ayudar a mantener los delirios bajo control. El apoyo familiar es esencial para animar a los pacientes a cumplir con el tratamiento de sus antipsicéticos y reco- nocer los primeros signos de recaida o efectos secunda- rios. También ayuda a los familiares a comprender Ia en- fermedad y recucir sus propias reacciones emocionales hacia el paciente y esta enfermedad devastadora, de ‘modo que sus propias emociones no den lugar a un mal comportamiento del paciente. Los programas comunitarios de tratamiento son muy beneficiosos, ayudando @ los pacientes con inten- cién de rehabiltacién, encontrandoles trabajos remune- rados, reforzando su autoestima, y ayudandolos a man- tener su trabajo cuando ya lo tienen, incluso aunque hasta un 90% de pacientes con sintomas graves estén desempleados. Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofreniat Figura 5-88. Nuevos tratamientos glutamatargicas para la ecquizofreni ‘Modulador positive AMPA. madulacién pasitva en los receptores postsinépticas AMPA podria ayudara regular el flujo fanico y is despalanzacie onal en las neuronas postsinéptic <éando lugar a une activeci6n adecuada receptor NMDA. También se presentan postsingpricamente los receptores NMDA receptores de kainato, yylos receptores metabotrépicos indpticos, todos para Htatotio aminoacido eptor meiabotrépico presindptico mGIUR2/3,y el ransportador de la vesicula sindptica para alutamato o Las erapias de motivacién, que asumen que el profe- sional de la salud mental no siempre tiene todas las res- puestas y demandan un acuerdo y participacion activa del paciente, han demostrado ser efectivas en la esquizo- frenia, La terapia de rehabilitacién cognitiva es una nueva psicoterapia que esta ganando rapidamente popularidad para el tratamiento de la esquizofrenia. Utiliza terapias informatizadas diseiadas para mejorar la neurocogni- {én en dreas como la atencién, memoria de trabajo, fle- xibilidad cognitiva y capacidad de planificacién y ejecu- tiva, dando lugar a un mejor funcionamiento social. Futuros tratamientos para la esquizofrenia Mecanismos ligados al glutamato y Nuevos tratamientos para la esquizofrenia AMPAquinas Los receptores AMPA (4cido ct-amino-3-hidroxi-5-me- til-4-isoxazolepropiénico) son uno de los subtipos de re- ‘ceptores glutamatérgicos y regulan el flujo iénico y la des- polarizacién neuronal que puede dar lugar ala activacién del receptor NMDA (N-metil-p-aspartato). Hay una serie 227Capitulo 5: Agentes antipsicsticos receptor metabotrép presinaptzo (mGlur23) viet, vo @s receptor” receptor AMPA ESRB! capi NMDA $e kainato metaoot pk postsineptce. Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: ‘Agonistas presinapticos meres agonista presindptico Figura 5-89. Nuevos tratamientos glutamatérgicos para la esquizofrenia: Agoristas presindpticos. Los receotores metazotropices glutamatérgicos oresinépticos (mGiuR2/3) actan como auronreceptores pers impedi a iberacion de glutamato. La estimulacién de estos recect ialiberaciin di de moduladores del receptor AMPA en desarrollo, incle- yendo los que no actian directamente en la zona de git ‘tamato del receptor AMPA, pero en zonas de modulacin alostérica positiva (es decir, PAM) de este receptor, por gj, CX 516 (Figura 5-88). A veces, estas AMPA PAMs son también denominadas AMPAquinas. La evidencia prel- minar a partir de estudios en animales apunta a que les AMPAquinas podrian reforzar la cognicién, pero los pri- meros resultados con CX516 en esquizofrenia son un tanto decepcionantes. Sin embargo, se estén desarrollan- do AMPAquinas més potentes (CX546, CX619/O1g 24448, Org 25573, Org 25271, Org 24292, Org 25501, LY 293558) y estas podrian tener mas eficacia para s ‘mas cognitivos en esquizofrenia sin mostrar activacién de sintomas positivos 0 neurotoxicidad. Antagonistas presindpticos/agonistas postsindpticos mGluR Otra clase de receptor de glutamato, conocida como re- ceptores metabotropicos de glutamato +} 2+ atios 6-24 meses Figura 6-4. Depresién doble. Los pacientes con distimia sin remisin que también experimentan ls sobreposicién de uno o més episodios depresivos mayores se definen ‘es también une forma de episodios Gepresivos mayores recurtentes con una pobre recuperacién entre episodios. Bipolar I Episodio maniaco o mixto + /- trastorno depresivo mayor y Gepresivo (Gespues episodio bipolar -0.0 mixta (mania Los pacientes can trestorno bipola'ltipicamente experimentan spitadics denresiuas rayares tambblén, aunque estorno es necesario pare el diagnéstico bipolar 240 define como la coincddencia de por lo menos un episodio marFigura 6-6A. Mania de ciclacién rapid. episodios en un periode ce un afo. Esto se Muchos pacientes con esta forma de trastr Mania de ciclacién rapida i2meces Fl curso del trast puede manifest fel humor e 00 bipolar puede ser de ciclacién répida, lo que significa por lo menos cvatro ‘como custfo episodios maniacos separedos, tal como aqui se muestra. imentan cambios con mucha mas frecuencia de cuatro veces al afc. Cambios de ciclacién raépida 12mases Figura 6-68, Cambios de cielaci6n répida, Un curso de ciclac también se puede manifestar como cam in répida (por lo mencs os répidos entre episodios maniacos y depresiBipolar Il Episodios depresivos e hipomaniacos Figura 6-7. Trastorno bipolar Il: rastorno bipolar Ile define como un curso de enfermedad consistente en uno © més episodios depresivas mayores ypor lo menos un episodio hipomaniaco. Trastorno ciclotimico Figura 6-8, Trastorno ciclotimico. El rastorno cicltimico se caracteriza por oscladiones de humor entie hipamaniay distimi, pera sin ningin episodio maniaco o depresive mayor pleno. 242Figura 6-9. Temperamentos. No ‘ods las varlaciones 1umer son pat Los individues con temperemento depresivo pueden esta tstes (0 apStcos de manera corsistente pero no cumplen los criterios para Gita y no experimentan necesaramente ninguna disfuncion funciona. Sin ‘embargo los indivhuos con temoeremento depresio podria Temperament hipertimica en el que el humor seshia g e@roversén optimismo,eruberenc i temperament hiperimico pueden ten El espectro bipolar Desde un punto de vista estrictamente diagndstico, nues- tra exposicién de los trastornos del humor casi estaria completa. Sin embargo, cada ver.conzamos con mayor evi- dencia que reconoce que muchos, o incluso la mayoria de los pacientes evaluados en la préctica clinica, pueden te- ner un trastorno del humor que no quede bien descrito por ninguna de las categorias resumidas anteriormente. Formalmente, se los podria denominar “no especificados” 0 “NE® pero esto crea una gran categoria inica para mu- chos pacientes que es desmentida por la rigueza y comple- jidad de sus sintomas, Cada vez.més, dichos pacientes son contemplados como pertenecientes en general al “espec~ tro bipolar” (Figura 6-10) yen particular, a una delas nu- merosas categorias adicionales descriptivas propuestas por expertos como Hagop Akiskal (Figuras 6-10 a 6-20). Bipolar % (0,25) Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado como “no del todo bipolar” es el bipolar % (0 0,25) y pue- er un mayor riesgo de desarolo de un tastorno del humor allo largo desu vide E encima de lonormeal pero na de Ushvidad, exceso de confianaa en uno misme, grendiosidady falta deinhibicién Los individuos con ‘un mayorriesgo de dessrall de un wastorna dal hurror a lolargo de su vida, ra patol6gica, ncluye carectristicas estates coma de definirse como un tipo inestable de depresién unipo- lar que a veces responde ripidamente pero de forma no mantenida a los antidepresivoss a esta respuesta se la sue~ Je denominar *poop-out” o agotamiento (Figura 6-11). Estos pacientes tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado, aunque aiin pueden recibir tra- tamiento con estabilizadores del humor aiiadidos a trata- mientos antidepresivos consistentes. Bipolar ¥5 (0 0,5) y trastorno esquizoafectivo Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres segun cada experto, desde bipolar % (0 0,5) hasta “esquizobipolar” oa veces “trastorno esquizo- afectivo” (Figura 6-12). Durante més de un siglo los ex- ppertos han debatido sobre silos trastornos psicdticos son dicotémicos de los trastornos del humor (Figura 6-13) ‘0 sion parte de un espectro de enfermedad continuo desde psicosis hasta humor (Figura 6-13B) E] modelo dicotémico de enfermedad va en la tradi- cién de Kraepdlin y propone que la esquizofrenia es una enfermedad cronica sin remisién con un pobre resultado 243Capitulo 6: Trastornos del humor El espectro bipolar no especificado (NE) Figura 6-10. Espectro bipolar. Syste una ‘astorna bipolar ha sido categorizado como pertenecientes a un espectio bipolar e identificarsubca llystrado en las siguientes figures. noespecif oF y declive funcional mientras que el trastorno bipolar es ‘una enfermedad cfclica con un mejor resultado y buena recuperacion de la funcionalidad entre episodios. Sin em- bargo, hay un intenso debate sobre cémo definit los limi- tes entre estas dos enfermedades. Una de las propuestas es que los casos con solapamiento de sintomas y cursos de enfermedad intermedios pueden ser considerados como un trastorno esquizoafectivo, tercera enfermedad. Hoy en dia, muchos definen este limitecon la idea de que “incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia’. A partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia muchos casos de solapamiento de mania psicética y de- presidn psicética podrian considerarse como formas de esquizofrenia, 0 trastornos esquizoafectivos como una forma de esquizofrenia con sintomas afectivos. Compi- tiendo con el modelo dicotémico est el punto de vista ‘que defiende que “incluso un atisbo de perturbacién del humor, es un trastorno del humor’. A partir de esta pers- pectiva centrada en el humor, muchos casos de solapa- miento de mania psicética y depresién psicética podrian considerarse como formas de un trastorno del humor/bi- polar © como trastornos esquizoafectivos como una for- 244 variacién ena presentacion de pacientes con trastorno bipola IE). Puede ser mas util, en su lugar, pensar en estos pacientes como de presented istoric ho Akiskal y Ott expertos: ast qued ma de trastorno del humo:/bipolar con sintomas psicéti cos, Obviamente, cuando los pacientes tienen una mezcla de sintomas del humor y psicosis, puede resultar muy di- ficil establecer si tienen un trastorno psicético como es- quizofrenia, un trastorno del humor como trastorno bi- polar, o un trastorno esquizoafectivo, tercera condicién, Algunos, incluso, quierea eliminar completamente el diagndstico de trastorno esquizoafectivo. Los que defienden el modelo dicotimico sefialan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados para el trastomno bipolar, dado que el ltio raramente resulta Util en la esquizofrenia y los anticonvulsives estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los sintomas psicéticos en esquizofrenia y quiza solo como agentes de re- fuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden incluir tanto tratamientos para la esquizofrenia, como tratamientos para el trastomno bipolar: El debate actual dentro del modelo dicot6mico viene a ser el siguiente: “Si tienes trastorno bipolas, tienes un buen resultado’ ~pero si tienes esquizofrenia, jtienes un pobre resultado? y squé marcadores genéticos y biol6gicos, mis que sintomas clini- cos, pueden distinguir a una entidad dicotémica de otra?antidepresivo antidepres! Bipolar %4 Episodios depresivos pero rapido poop out de los antidepresivos poop out ____. poop out poop out antidepresivo vo Figura 6-11. Bipolar %&, Algunos pacientes pued presentar sintoras 6 rmantenica al tratamiento antidepresivo (a veces denominado “poop our humor eso 3s por encima de lo normal, potenciaimente nominada bipolar 4 (2b El modelo de enfermedad continua propone que los trastomos psicéticos y del humor son manifestaciones de ‘un complejo conjunto de trastornos que se expresa a tra- vés de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo (més trastorno esquizofreniforme, trastorno psicético breve, trastomo delirante, trastorno psiestico comparti- do, subsindromico/prédromo de psicosis con riesgo ul- tra-alto, trastornos de personalidad esquizotipicos, para- noides, esquizoides ¢ incluso de evitacién) y en el otro extremo trastornos del humor/bipolares (mania, depre- sidn, estados mixtos, depresién melancélica, depresion atipica, depresién cataténica, depresién posparto, depre- sidn psicétice, trastorno afectivo estacional), con trastor- no esquizoafectivo en el medio, combinando caracteris- ticas de sintomas positivos de psicosis con episodios ‘maniacos, hipomaniacos, 0 depresivos (Figura 6-13B). La genémica moderna sugiere que el espectro no es tuna enfermedad tinica, sino un complejo de cientos, o tal vez miles, de enfermedades diferentes, con solapamiento genético, epigenético y de biomarcadores, as{ como solapa- miento de sirtomas clinicos y resultados funcionales. Los {que defienden un modelo continuo seftalan que los trata- enefcarfan resivosy aun asi exhiblr une respuesta apida au ). Aunque esos pacientes podrian no tener sintoma tratamient eabilzedores del humor Esta mientos para la esquizofrenia se solapan en gran medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicéticos, atipicos de segunda generacién son efectivos en los sinto- ‘mas positivos de la esquizofrenia y en la mania psicética y Ja depresién psicética, y también lo son en la mania no psi- cética y en la depresidn bipolar y depresién uripolar. Estos mismos antipsicéticos atipicos de segunda generacién son «efectivos para el espectro de sintomas en trastornos esqui- aoafectivos. A partir de la perspectiva de la enfermedad continua, [a falta de administracidn de medicaciones esta- bilizadores del humor podria dar lugar a un alivio sinto- mético subéptimo en pacientes con psicosis, incluso en aquellos cuyos sintomas psicéticos prominentes o que sal- tan ala vista enmascaran sintomas del humor subyacentes y qui2a més sutiles que a los clinicos les cuesta ver. En el ‘modelo de enfermedad continua, la esquizo‘renia puede ser vista como el extremo de un espectro de gravedad de trastornos del humor y no una enfermedad que no esté re- lacionada con un trastorno del humor. La equizofrenia, or tanto, puede compartir con el trastorno esquizoafecti- ‘0 grave sintomas psicdticos que oscurezcan los sintomas del humor, un curso crénico que elimine la ciclacion, re- 245~ Capitulo 6:Trastornos del humor Bipolar %2 Trastorno esquizobipolar Sintomas positivos de psicosis con episodios maniacos, ipomaniacos y depresivos mania + sintomas postivos = hipornanta — sintomas postivos, humor normal + humor normal + ‘ sirtomas positivos sintomas positivos dapresién + sintomas positives Figura 6-12. Bipolar ¥.£1 bipolar (0.5) he sido descita come trastorno esqulzobipoar, que combine sintomas postivos de eslcos's con sodlos maniacos,hipomaniacos y depresios. Esquizotrenia y trastorno bipolar Figura 6-13A. Esquizofrenia y trastorne bipolar: modelo de ‘Modelo de enfermedad aicotémico colermedad deoslenlen' es nay trastoma bipolar han sido conceptualcados como trasioinas Trastorno Teg oes Esquizofrenia esquizoafectivo bipolar Sean Sian ees + psicosis + psicosis mania + crénico, sin remision} | y + trastorno del humor * pobre resultado + mania + cictico + “incluso un atisbo de| | « trastorno del humor || + buen resultado esquizofrenia es esquizotreni: 0 otros sintomas del humor incluso un atisbo de perturbacion del humor es un trastorno del humor” 246Capitulo 6 Trastornos del humor Esquizofrenia y trastorno bipolar Modelo de enfermedad continuo Figura 6-138, Esquizofrenia y trestorno bipolar: modelo de enfermedad co Jizados tanto como trasternas dicotémico y como pertenecientes a un proceso continuo. E1 el modelo concept Ia esquizof del humor se establecen e stan en un extremo y depresién y otis sintomas del humor en esquizcafectivo, un continu sistencia a los tratamientos antipsicdticos y sintomas nega- tivos prominentes, y aun asi ser una forma grave de la mis- ‘mia enfermedad. En el modelo de enfermedad continuo, el trastorno esquizoatectivo serfa una forma mis leve de la enfermedad con menos caracteristicas psicéticas graves y caracteristicas de humor mas graves. El debate sigue abierto... Bipolar 1% (1,5) Aunque los pacientes con hipomania prolongada o recu- rrente sin depresién no son formalmente diagnosticados, como trastorno bipolar Il, son definitivamente parte del espectro bipolar y podrian beneficiarse del uso de estabi- lizadores del humor que han sido estudiados mayormen- te enel trastorno bipolar I (Figura 6-14), Esos pacientes a menudo terminarén desarrollando un episodio depresivo ‘mayor y su diagndstico entonces cambiard.a trastorno bi- polar If, pero entre tanto pueden ser tratados para hipo- ‘mania mientras se vigila una futura aparicién de episodio de trastorno depresivo mayor. Bipolar I (2,5) Bipolar Il ¥ es la denominacién para pacientes ciclotimi: cos que desarrollan episodios depresivos mayores (Figura 6-15). Muchos pacientes ciclotimicos son simplemente considerados “malhumorados” y no consultan a profesio- nales hasta que experimentan un episodio depresivo ple- no, Es importante reconocer a los pacientes situados en esta parte del espectro bipolar porque el tratamiento de sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en uo, La exquizofrenia y eltrastomo bipolar han sid enfermedad continu, nel que psicosis,delirios y conducta paranoide evitativa se Jepresion psicotica y el trastorno monoterapia puede provocar un aumento de las oscila- ciones animicas e incluso inducir un episodio maniaco pleno, de la misma manera que puede suceder en pacien- tes bipolares I 0 II con episodios depresivos. Bipolar III (3,0) Los pacientes que desarrollan un episodio maniaco 0 hi- pomaniaco con un antidepresivo se suelen denominar bipolar III (Figura 6-16). De acuerdo con los criterios diagndsticos formales, sin embargo, cuando un antide- presivo provoca mania o hipomania, el diagnéstico no es de trastorno bipolar sino de “trastorno del humor indu- cido por sustancias”, Muchos expertos no estin de acuer- do con esta designacién y creen que los pacientes que tie- nen una respuesta maniaca o hipomaniaca a un antidepresivo tienen un trastomo del espectro bipolar y pueden ser mas adecuadamente diagnosticados como trastorno bipolar III (Figura 6-16) hasta que experimen- ten un episodio maniaco © hipomaniaco espontaneo en ausencia de tratamiento farmecolégico, en cuyo caro el diagnéstico seria bipolar I o Il, respectivamente. La de- nominaci6n bipolar III ¢s it mientras tanto, recordando a los clinicos que estos pacientes no son buenos candida- ‘tos para monoterapia antidepresiva. Bipolar III?2 (3,5) Una variante del trastorno bipclar III se ha llamado bipo- lar I1T% refiriéndose a un tipo de trastorno bipolar aso- ciado al abuso de sustancias (Figura 6-17). Aunque algu- nos de estos pacientes pueden utilizar sustancias de abuso 247~ Capitulo 6:Trastornos del humor polar Ie Hipomania prolongada sin depresién Figura 6-14. Bipolar I¥s.£| cisgn6stico fora ep'sodios hipomaniacos sino también depresiv Sin embargo, para el diagnéstico de! stomo bipolar Il equiere formalmente la presencia no clo de pacientes pueden experimenter hipomania recurrente sin haber experimentado un episodio depresivo ~una presentacién que puede denominarse bipolar! i, Estos pacientes pueden tens riesgo de desartll jo depresivo y son candidatos para tratamientocon estabilzadores del humor, aunque no hay ningin tratamiento formalmente aprobedo pare para tratar episodios depresivos, otros han experimenta- do previamente mania espontinea o inducida por drogas ¥ toman sustancias de abuso para inducir mania, Esta combinacién de trastorno bipolar con abuso de sustan- cias es una via directa al caos y suele ser la historia previa del paciente antes de buscar ayuda de un profesional de Ja salud mental. Bipolar IV (4.0) El trastorno bipolar IV es la asociacién de episodios de- presivos con un temperamento hipertimico preexistente (Figura 6-18), Los pacientes con hipertimia son a menu- do personas alegres, optimistas, productivas, individuos exitosos cuya personalidad ha permanecido estable du- rante afios, pero que de pronto pueden sufrir una depre- sidn severa. En estos casos, puede ser titil vi sidad de otro tratamiento aparte de la monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia © desarrolla cicleciGn répida, hipomania, o estados mix- tos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan 248 un trastorno bipolar formal, dichos pacientes pueden res- ponder mejor a los estabilizadores del humor. Bipolar V (5.0) El trastorno bipolar V es la asociacién de depresién con. hipomania mixta (Figura 6-19). Los diagnésticosformales de los estados mixtos requieren la expresién corapleta de mania y depresién simultaneamente. En la practica clini- a, sin embargo, muchos pacientes deprimidos pueden te- ner sintomas adicionales compatibles solo con hipomania 6 sintomas maniacos leves. La depresidn coexisiente con hipomania se representa en la Figura 6-1 y 6-5 y requiere tratamiento estabilizador del humor, y no monoterapia, antidepresiva, Se debate si deberia haber una categoria diagnéstica separada para depresién con hipomania sub- ‘umbral; algunos expertos creen que mas dela mitad de los, pacientes con depresiGn mayor también tienen una histo- ria de hipomanfa subsindrémica de por vida, y que estos pacientes tienen muchas mas posibilidades de progresar hasta un diagnéstico bipolar formal. Los pacientes con de-Bipolar II'2 Episodios depresivos con temperamento ciclotimico 4IPOMANIA Figura 6-15. Bipolar Il¥s.Los pacentes pueden presentar un episodio depresivo mayor en el contexto de un temperamento cicotimico, ‘que #2 estacteriza por osclacione: re estados hipertimicos o hip smaniacos (por encima de lo noral y esados depresivas o cistimicos (por debsjo de lo normal) entce las cuales 62 introduce un episodio depresivo mayor (bipolar). Los inivduos c n iemperamento Cllotimico que reciben tratamientc pare los episodios depresives mayores pueden tener un riesgo at mentado de ciclaciones del humer inducidas por antidepresivos. presién ¢ hipomania subumbral generalmente tienen un peor resultado, més episodios de humor, mas incapacidad laboral, mds probabilidad de ‘ener un miembro de la fa~ milia con mania u otro trastomo bipolar y una eparicién temprana de depresi6n. Para la depresién con hipomania subsindrémica, seria mas importante enfatizar la sobreac- tividad mas que solo una elevacién del humor, y una du- racién de solo dos dias en oposicidn a los cuatro dias re- ‘queridos en la mayoria de los sistemas de diagndstico para hipomanfa, Atin se sigue investigando si estos pacientes pueden ser tratados con monoterapia antidepresiva sin precipitar mania, o si bien requieren agentes con efectos secundarios potencialmente mayores como estabilizado- res del humor, litio y/o antipsicéticos atipicos. Entre los estados relacionzdos con depresion se inclu- yen estados de humor donde los criterios diagndsticos es- trictos no se cumplen; estos pueden variar desde estados mixtos plenos (desde criterias diagndsticos estrictos de mania [M] y criterios diagnésticos estrictos de depresion [D]) hasta depresidn con hipomania o Ginicamente algu- nos sintomas hipomaniacos (m1), como ya se ha men- cionado. Ademés, otras combinaciones de mania y depre- sidn varian desde manfa plenacon solo algunos sintomas depresivos (Md, a veces denominada mania “disfor'ca”) hasta estados subsindromicos pero inestables caracteri- zados por algunos sintamas tanto de mania como de de- presién, pero no diagnésticos de ninguna de ellas (md) (Tabla 6-1). Todos estos estados difieren de la depresién unipolar y pertenecen al especiro bipolar; pueden reque- rir tratamiento con los mismos agentes utilizados para tratar el trastorno bipolar Io Il, con precaucién en caso de tratamiento antidepresivo. El hechu de que un pacien- te esté deprimido no significa que deba iniciar tratamien- to antidepresivo. Los pacientes on estados mixtos de de- presion y mania serian particularmente vulnerables a la induccién de activacién, agitaci6n, ciclacién répida, dis- formia, hipomania, mania 0 conducta suicida al ser tra~ tados con antidepresives, y mds concretamente sin € uso dor del humor o un antipsicé- tico atipico. 249Capitulo 6:Trastornos del humor Bipolar Ill Episodios depresivos con hipomania inducida por antidepresivos ‘ antidepresivo Figura 6-16. Bipolar Il, Aunque el Monual Diognésticoy inducids por antidepresivas amo un trestorno del humor i experimentan (hipolmania inducido cas en realidad estan al espectio bipolar (bipolar Bipolar VI (6.0) Finalmente, el trastorno bipolar VI (Figura 6-20) repre- senta la bipolaridad en dl contexto de una demencia, don- de puede ser erréneamente atribuida a los sintomas con- ductuales de la demencia en lugar de ser reconocida como un humor comérbido y tratado con estabilizadores del humor ¢ incluso cor. antipsicéticos atipicos. Dentro del espectro bipolar pueden describirse mu- chos més subtipos de t-astornos del humor. La conclu- sion més importante de esta exposicién es que no todos Los pacientes con depresién tienen un trastorno depresivo ‘mayor que requiere tratamiento con monoterapia antide- presiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del humor dentro del espectro bipolar, aparte de los trastor- nos bipolares Ty IL iEs posible distinguir la depresion unipolar de la depresién bipolar? Uno de los desarrollos importantes en el campo de los trastornos del humor en los ultimos aftos de hecho es el 250 stiea oe Trastomes fo por sustancias, algunos Mentales cuarta edcidn (OSMAV), define (hipolmaria pertos creen que los individuos que 200s de humor y que, por tanto, pertenecen edispuestos a estos reconocimiento de que mtchos pacientes alguna vez con- siderados con trastorno depresivo mayor en realidad tie- nen una forma de trastorno bipolar, especialmente tras- torno bipolar II o una de las condiciones del espectro bipolar (Figura 6-21). Teniendo en cuenta que los pacien- tes sintomaticos con trastorno bipolar pasan mucho tiempo en el estado deprimido més que en el maniaco,hi- pomaniaco, o mixto, esto significa que muchos pacientes deprimidos en el pasado eran incorrectamente diagros- ticados con depresion mayor unipolar y tratados con mo- noterapia antidepresiva en lugar de ser diagnosticados con un trastorno del espectro bipolar y tratados primero on litio, anticonvulsivos estabilizadores del humor, y/o antipsicéticos atipicos antes de aiiadir un antidepresivo, sies que se llegara a emplear alguno. Hasta la mitad de los pacientes alguna ver cansidera- dos como con depresién unipolar ahora se consideran con un trastorno del espectro bipolar (Figura 6-2:) y aunque no sean necesariamente buenos candidatos para monoterapia antidepresiva, este es a menudo el trata~ miento que reciben cuanéo no se reconoce la naturaleza bipolar de su estado. EI tratamiento antidepresivo de pa-Bipolar III Trastorno bipolar, abuso de sustancias abuso de sustancias lugar alguna vez en ausencia de abuso de sustancias. cientes bipolares no reconocidos puede que no solo au- mente la ciclacién del humor, los estados mixtos, y le conversién a hipomania y mania, tal como se menciona anteriormente, sino que ademés contribuya al aumento de la tendencia suicida en pacientes mds jévenes tratados lepresivos, es decir, nifios y adultos por debajo de 25 aos. ‘As(, es importante reconocer si un paciente deprimido tiene un trastorno del espectro bipolar o un trastorno de- presivo mayor unipolar, Para hacerlo, en realidad, los p. cientes con depresin unipolar o bipolar a menudo tis nen sintomas idénticos, por lo que lz obtencién del perfil de la sintomatologfa actual es obviamente insuficiente para distinguir la depresién unipolar de la bipolar. La res- puesta, en parte, puede ser planteada mediante las dos preguntas mostradas en la Tabla 6-2, concretamente, “sQuién es tu paps?” y “Donde esta tu mama?” “;Quién es tu papa?” puede significar “jcusl es tu his- toria familiar?” dado que un familiar de primer grado con un trastorno del espectro bipolar puede dar una pista sélida de que el paciente también tiene un trastorno del espectro bipolar mas que depresiéa unipolar, “;Dénde ‘esta tu mamé?” puede significar “necesito conseguir am- 16-17, Bipolar IIs. Bipolar Il} (3,58 €5 un trastomo bipolar co {Se provocar una higomenia, Dichos pacientes deber‘an ser evaluados detenidamerte para determinarsla(hipolmania hatenido 0 de sustancias en el cual el abuso de sustancias se asocia al pliar tu historie a partir de alguien cercano ati, dado que los pacientes tienden a informar por debajo de lo real en cuanto a sus sintomas maniacos y las reflexiones y obser- vaciones de un informante externo como la madre o la esposa pueden describir la historia del paciente de un modo bastante diferente de lo que seria su propio infor- ‘me, ayudando asia establecer un diagndstico delespectro bipolar que los propios pacientes no perciben, o incluso niegan. Algunes pistas, aunque no suficientes para tener la certeza para el diagnéstico, incluso pueden proceder de sintomas actuales para sugerir una depresién del espectro bipolar, como més tiempo de suefio, sobrealimentacién, ansiedad comérbida, retraso motor, labilidad, sintomas psicéticos 0 pensamientos suicidas (Figura 6-22). Las pis- tas de que la depresin podria situarse en el espectro bi- polar también pueden venir del curso de una enfermedad no tratada antes de los sintomas actuales, como edad temprana de inicio, alta frecuencia de sintomas depresi- vos, alta proporcién de tiempo con alguna enfermedad y abatimiento agudo o aparicién de sintomas. La respuesta anterior a los antidepresivos que sugiere depresion bipo- lar puede tener multiples fallos antidepresivos, nipida re- cuperacidn y efectos secundaris activantes como insom- 251Capitulo 6:Trestornos del humor Bipolar IV Episodios depresivos con temperamento hipertimico Figura 6-18. Bipolar IV. 5)p0\2rV comes sodio depresio mayor. Los indiviguos aumentado de oscilacione rio, agitacién y ansiedad. Aunque ninguna de estas ca- racteristicas puede discriminar depresidn bipolar de de- presién unipolar con certeza, la clave es vigilar siempre la posibilidad de que lo que parece una depresién unipolar en realidad sea tma depresidn del espectro bipolar cuan- do se investiga mas detenidamente, y cuando se controla la respuesta al tratamiento. {Son progresivos los trastornos del humor? Una de las principales preguntas sin respuesta acerca dela historia nacural de las enfermedades depresivas es si son progresivas (Figuras 6-23 y 6-24). Parece que muchos mas pacientes dentro de la prictica de la salud mental entran dentro del espectro bipolar y no en el unipolar, especialmente en comparacién con hace algu- nas décadas. ;Esesto simplemente el resultado del cam- bio en los criterios diagndsticos, o la depresién unipo- lar progresa hacia la depresién bipolar? (Figura 6-23). Un corolario de esta pregunta es si el infratratamiento generalizado de la depresién unipolar, que facilita la persistencia de sintomas residuales y las recaidas y re- 252 temperament hi no hipertimico queson tratados por episodios depresivos pueden tener un riesgo humor inéucida por antidepresivos y pueden responde imico esta Haun yy duradero en los que se des estabilzadores del Nu cur-encias, conlleva primero episodios de depresion mayor mis rapidamente recurrentes, después pobre re- cuperacién interepis6dica, més tarde progresisn a una condicién del espectro bipolar, y finalmente resistencia al tratamiento (Figura 6-23). Numerosos trastornos del humor resistentes al tratamiento tienen en la practica psiquidtrica elementos de un trastorno del espectro bi- polar que puede ser identificado, y muchos de estos pa- cientes requieren tratamiento con mas férmacos ade- de los antidepresivos o con estabilizadores del humor 0 antipsicéticos atipicos en lugar de antidepre- sives, Para pacientes ya diagnosticados con trastorno bipolar, existe un consenso similar acerca de que el trastorno puede ser progresivo, especialmente sin un tratamiento adecuado, De este modo, episodios mania- £05 0 depresivos especificos pueden progresar a episo- dios mixtos y disféricos y finalmente a ciclacién répida y resistencia al tratamiento. Existe la esperanza de que al reconocimiento y el tratamiento tanto de las depre- siones unipolares como bipolares, haciendo que la re- misién de todos los sintomas se prolongue durante lar- gos periodos de tiempo, pueda prevenir la progresién a estados mas graves. Esto no esti comprobada, pero es,Capitulo 6: Trastornos del humor Tabla 6-1 fs: de mania y dep Descripcion. Designacién Comentario DSM-IV mixto MD Griterios plenos de diagnéstico para mania y depresién Depresion con hipomania mb Bipolar V Depresién con algunos sintomas maniacos = mD Bipolar NE Mania con algunos sintomas depresivos Md Mania disforca Mania subsindrémica y depresién md Estado préciomo o presintomatico de remisién incompleta subsindrémica Bipolar V Depresién con hipomania mixta Figura 6-19. Bipolar V. Biooi2"\/ se define como episoui ‘mayor pero sin la presencia de episodios hipomaniacos especficos. dlagnosticara a estos pa ugar de monoterapia antideoresiva, una hipétesis principal en la actualidad. Entre tanto, los clinicos deben decidir si cometer. “pecados por omi- sin” y son conservadores en cuanto al diagnéstico de trastorno del espectro bipolar de modo que yerten por infratratamiento, 0 bien si cometen “pecados por obra’, sobrediagnosticando y sobretratando sintomas con la esperanza de que ello permitiré prevenir la progresin de Ia enfermedad. esto que los sintornas no cumplen ctterios est Je fase mixta, pero sin embargo conileva jsodlo deprestvo (0s de manla, no se ion mixta y pueden requerir tratamiento sintomas hipomaniacos durante el Neurotransmisores y circuitos en trastoros del humor Tres neurotransmisores principales han sido implicados desde hace tiempo tanto en la fisiopatologia como en el tratamiento de los trastornos del humor. Se trata de la norepinefrina (noradrenalina), la dopamina y la seroto- nina, y comprenden lo que a veces se denomina sistema 253Bipolar VI Bipolaridad en el contexto de una demencia Irrtabiidad, agtacion ere "bipolaridad en el contexto Jemencia’ lamada uide de alteraciones en la atencién, iitablidad, disinucion jpa depresion Figura 6-20. Bipolar VI.Oure .gorle dentro del espectro bipolar pued bipolar. La inestabilidad ienea a una edad tard de la energia yateracion del suefia La p i6n puede parecer iniciaimer Unipolar, pero tiende a agravar smidepresivosy puede responder a estabilzadores del Fu 4 Qué proporcion de trastornos del humor son bipolares? antiguo paradigma. ————————> cambio de paradigma 2 2% 28 BPI BPI 10% BPI 15% NE BPI —> 50% 33% TDM Espectro bipolar 86% TOM igura 6-21. Prevalencia de los trastornos del humor. En los limos ahos ha habido un camo de paradigms en términas de reconocimiento y disgnostico de pacientes con trastornos del humor. Esto es, muchos pacientes anteriormente considerados como con rastorno depresivo mayor (antigua paradigm, ale tquierda) son reconacidos ahora como con trestome bipolar lu enfermedad bipolar dentro del espectro bipolar (canibio de paracigmna, la derecha}. 254Tabla 6-2 (Es depreson unipolar o bipolar? Preguntas 2Quién es tu papé? Fat tu historia familiar de: + trastome del humor? + hospitalizaciones psiquiatricas? + suicidio? + alguien que haya tomado litio, estabilizadores de! humor, antipsicézicos, antidepresivos? alguien que haya recibido TEC? Estas pueden ser indicaciones de un trastorno del spectro unipolar 6 bipolar en familiares. ¢Dénde esta tu mama? Necesito ampliar tu historia a partirde alguien cercanoa ti, como tu madre o tu esposa, Los pacientes pueden carecer especialmente de capacidad de reflexion sobre sus sintomas maniacos y hacer un informe no acorde con le realidad. ss - Capitulo 6:Trastornos del humor de neurotransmisién monoaminérgico. Estas tres mono- aminas a menudo funzionan conjuntamente. Muchos de los sintomas de los trastornos afectivos implican en teoria disfuncién de varias combinaciones de estos tres siste- mas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para los trastornos del humor actiian sobre uno o mis de estos tes sistemas. El sistema dopam:nérgico ha sido ampliamente ex- puesto en el Capitulo 4 e ilustrado en las Figuras 4-5 a 4-11, El sistema serotoninérgico ha sido ampliamente ex- puesto en el Capitulo 5 e ilustrado en las Figures 5-13, 5-14, 5-25 y 5-27. Ahora se introduce tanto el sistema de norepinefrina (noradrenérgico) como algunas interaccio- nes entre estos tres sistemas neurotransmisores monoa- minérgicos. Neuronas noradrenérgicas La neurona noradrenérgica utiliza la norepinefrina (nor- adrenalina) como neurotransmisor. La norepinefrina (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor Identificacion de depresion bipolar: Pistas a partir de sintomas actuales DEPRESION BIPOLAR mi Tiempo de suefio Sobrealimentacion Ansiedad comérbida Retraso motor Labilidad durante episodio Sintomas psicoticos Pensamientos suicidas Figura 6-22. Sintomas de depresion bipolai MAO-A 0B destruye NE Pte cOMT NE destruye NE Figura 6-26. Terminacién de la a dopemina puede ser transportada fuera de lahendidura sinapticey volver ala neurona presinaptica a vaves del trenspx rnorepineftina (NET), donde puede ser almacenada de nuevo para acciones futuras. De forma alternative a norepinefina p struida extracelularmente porla enzima catecokO-meti-transferasa (COMM). Oras enzimas que destryen la nor monoaminooxidasa A (MAO-A) y monaaminaoxidase 8 (MAO-B), que estan presentes en scondrias dente ules, incluidas neuronas y céllas gla pulso nervioso, La bomba de transporte que acaba con la accién sindptica de la NE se denominaen algunas ocasio- nes “transportador NE” o “NET”, y en otras, “bomba de recaptacién de NE”. Esta bomba de recaptacién dela NE se localiza en el terminal nervioso presinéptico noradre- nérgico como parte de la maquinaria presindptica de la neurona, donde actiia como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la sinapsis, lejos de los receptotes sindpti- cos, ¢interrumpe sus acciones sindpticas. Una vez dentro del terminal nervioso presinaptico, la NE puede o bien ser almacenada de nuevo para una reutilizacién posterior ‘cuando llegue otro impulso nervioso, o bien ser destruida mediante enzimas metabolizadoras de NE (Figura 6-26). 258 in de norepinefrina. (a accién de la no rn puede fnaizar por mltisies mecanismos. La La neurona noradrenérgica es regulada por miitiples receptores de NE (Figura 6-27). El transportador de nor- epinefrina 0 NET es un tipo de receptor, como el trans- portador vesicular de monoaminas (VMAT2), que trans- porta NE en el citoplasma de Ja neurona presinéptica hasta las vesiculas de almacenamiento (Figura 6-27). Los receptores NE se clasificen como 0, 0 O34 Oy, 0 Gey 0 ‘como fy, Bs, 0 By. Todos pueden ser postsinipticos, pero ‘inicamente los receptores 013 pueden actuar como auto- rreceptores presinépticos (Figuras 6-27 a 6-29). Los re- ceptores postsinépticos transforman su ocupacién me- diante norepinefrina en los receptores 01, 2» G24» Oc Bi, Bp 0 Bs en funciones fisiolégicas, y finalmente enCapitulo transportador Ge rorepineina (NET) —~_! receptor receptor reoopior alie-26 beat cies postsingptico| receptor PosshnEEtCo receptor bete2 recootot ses ies sseeio postsinéctico = Receptores noradrenérgicos autorreceptor alfa 2 presinaptico Figura 6-27. Receptores noradrenérgicos. ransportador de norepineffina (NET) se localiza p ransportador ves monoarninas (V1 neurota ambien un autorreceptor@; ° fen varios receptores postsindotic aptica, Ademds, ex cambios en la transduccién de sefal y en la expresin gé- nica en la neurona postsinaptica (Figura 6-27). Los receptozes presinépticos ( regulan la liberacién. de noradrenalina, de manera que son llamados autorre- ceptores (Figuras 6-27 y 6-28). Los autorreceptores presinapticos selocalizan tanto en el terminal ax6nico (es decir, receptores 01) terminales: Figuras 6-27 y 6-28) como en el cuerpo celular (soma) y cerca de las dendritas; de este modo, estos segundos receptores G3 presinépticos se denominan receptores (1, somatodendriticos (Figura 6- 29). Los receptores ot presinapticos son importantes por- que tanto los receptores cl; terminales como los somato- dendriticos son autorreceptores. Es decir, cuando los e muestran los rece camente y es responsate de rear el ex ce la norepinefrina en las vesiculas sind res de B nor iberacidn de receptores of presinapticos reconocen la NE, interrum- pen su liberacién (Figuras 6-27 y 2-28). Asi, los autorre- ceptores Oz presindpticos actéan como un freno de la neurona noradrenérgica, causando también lo que se co- noce como seal reguladora de retroalimentacién nega- tiva. La estimulacién de este receptor (es decir, “pisar el freno") interrumpe la activacion neuronal. Esto proba- blemense ocurre fsioldgicamente para impedir una sobre estimulacion de la neurona noradrenérgica, ya que puede detenerse ella misma una ver que la tasa de activacién es demasiado alta y el autorreceptor ha sido estimulado. Conviene resaltar que los farmacos pueden no solo imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenérgica 259Capitulo neurona noradrenérgica autoreceptor alfe-2 ‘adrenérgico presinaptico la NE que ocupa el autorreceptor alfa-2 adrenérgico presinaptico bloquea la liberacion de NECapitulo 6: Trastornos del humor axtorroceptor aie? adrenergic Somatogonatico la NE que ocupa ol autorrecepior alfa-2 adrenérgico somatodendritico produce un descenso de disparos y una disminucién en la liberacion de NE jgura 6-29, Receptores cp somatodendrrticos. [os autor Me 261Capitulo estimulando el receptor c. presinéptico, sino que los fitr- macos antagonistas de este mismo receptor tendran el efecto de cortar el cable del freno y aumentar la liberacién de NE. Interacciones monoaminérgicas: regulacién NE de la liberaci6n de SHT La norepinefrina regula las neuronas noradrenérgicas por medio de los receptores tl (Figuras 6-28 y 6-29); en el capitulo 4, vimos que la dopamina también regula las neuronas SHT mediante los receptores D» (ver Figuras 4+ 8.a44-10)sy en el Capitulo 5 vimos cémo la serotonina re- gula las neuronas serotoninérgicas mediante los recepto: res presindpticos SHT, y SHT p/p (Figaras 5- 7) y mediante los receptores 5HT, (ilustrado en el Capitu- Io 7) ylos receptores postsinépticos SHT; (Figuras 5-60A 25-60C). Obviamente, cada una de las tres momoaminas cs capaz de regular su propia liberacién. Hay otras muchas formas de interactuacién de estas tres monoaminas para regularse entre si. Por ejemplo, en el Capitulo 5 vimos que la serotonina regula la libe- racién de dopamina via receptores SET, 4 (Figuras 5- 15C y 5-16C), receptores SHT», (Figuras 5-158 y 5- 16A y 5-17) yreceptores SHT ¢ (Figura 5-52); también mostramos que la serotonina regula a liberacion de NE via receptores SHT¢ (Figura 5-52A) y mencionamos que la serotonina regula la dopamina y la NE via los re- ceptores SHT,, ilustrado en el Capitulo 7 sobre antide- presivos. ‘Ahora mostramos c6mo la NE regula las neuronas SHT de forma reciproca via receptores dy ¥ (Figu- ras 6-30A a 6-30C): los receptores 0; son él acelerador (Figura 6-30B), y los receptores a son el freno ( 6-30C) actuando sobre la liberacién de SHT. Es decir, las neuronas NE del locus coeruleus viajan una corta distan- cia hasta el rafe mesencefilico (Figura 5-308, cuadro 2) yalli liberan NE sobre receptores a fostsinapticos en los cuerpos celulares neuronales de SET. Esto estimula directamente las neuronas SHT y acta como acelerador para la liberacién de SHT, provocands la liberacién de 5HT desde sus axones aguas abajo (Figura 6-308, cua~ dro 1). Las neuronas de norepinefrina también inervan los terminales axdnicos de las neuronas SHT (Figura 6- 30C). Aqui, la NE ¢s liberada directamente sobre los re- ceptores 01) postsinapticos que inhiben les neuronas 5HT, actuando como freno de SHT, e inhibiendo asi la liberacién de SHT (Figura 6-30C, cuadto 1). Qué accién de la NE predomine dependera de qué extremo de la neurona SHT reciba més entrada noradrenérgica en un momento dado. Hay muchas reas cerebrales donde las proyecciones SHT, NE y DA se solapan, creando oportunidades para 262 las interacciones de monoamina a través del cerebro yen muchos subtipos diferentes de receptores (Figuras 6-31 6-33). Hay muchas vias interreguladoras e interacciones de receptores conocidas entre los tres sistemas neuro: transmisores monoaminérgicos de modo que puedan in- fluir los unos sobre los otros y cambiar la liberacién no solo de sus propios neurotransmisores, sino también de otras monoaminas, La hipdtesis monoaminérgica dela depresién La teoria clésica acerca de la etiologia biolégica de la de- presién hipotetiza que la depresion se debe a una defi- Ciencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicial- ‘mente, se produjo una gran discusién acerca de si existia una deficiencia més importante de norepinefriina (NE) 0 bien de serotonin (5-hidroxitriptamina; SHIT), y la do- pamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la teorfa monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro- transmisin trimenoaminérgico en su conjunto puede ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con dife- rentes neurotransmisores implicados dependiendo del perfil sintomatico del paciente. La conceptualizacién original era bastante simplista y basada en observaciones acerca de que ciertos farmacos que disminuian estos neurotransmisores podian inducit depresidn, y ademés, que todos los antidepresivos eficaces actuaban estimulando uno 0 més de los neurotransmiso- res monoaminérgicos. Asi, la idea era que en ocasiones disminuia la cant:dad “normal” de neurotransmisores monoaminérgicos (Figura 6-34A) quizé por un proceso patolgico desconocido, estrés o drogas (Figura 6-348) dando lugar a los sintomas de depresién. Hoy en dia no se dispone todavia de evidencias direc- tas que apoyen la hipétesis monoaminérgica. Se realiz6 ‘un gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y en la de 1970, para identificar las deficiencias tedricas de Jos neurotransmisores monoaminérgicos en depresién y su exceso en mania, Hasta la fecha este esfuerzo, desafor- tunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces confusos, abriendo la puerta a la investigacién de mejores explicaciones del vinculo potencial entre monoaminas y trastomnos del humor. La hipdtesis del receptor monoaminérgico y expresion génica Debido a estas y otras dificultades con la hipdtesis mono- aminérgica de la depresi6n, la atencién de Las hipétesis acerca de la etiologia de la depresién se ha trasladado desde los propios neurotransmisores monoaminérgicos hacia sus receptores y los posteriores eventos moleculares que estosCapitulo 6: Trastornos del humor Los receptores Alfat del rafe y receptores Alfa 2 corticales median la regulacién noradrenérgica de liberacion de SHT receptor neurona {- rafe Tocus coeruleus SHT neurona SHT \ NE neurona NE receptor a 263Capitulo 6: Trastornos del humor Los receptores Alfat del rafe estimulan la liberacién de serotor ‘aumento d2 liberacion de SHT neurona Tecepior a, coeruleus ACELERADOR aumento de liberacién de SHT \n de serotonina, Los receptores ay adrenérgicos se stdan en las 3s de las neuronas serotoninégices. Cuando estos receptores estén desocupados por la norepinefrina, algo de regiones somatoderdrt 2 @5liberaco desde la neurone de seratonina, Sin embargo, cuando ls novep! neurona serotoninésgica, acelerando la liberacién de serotonina 264Capitulo 6:Trastornos del humor Los receptores Alfa 2 corticales inhiben la liberacién de serotonina FRENO _ disminucién de liberacion ce SHT receptor neurona, HT X \ neuron NE Tocus coeruleus neurone disminucién de SHT liberacion de SHT a receptor a, reurona SHT NE Jura 6-30C, Los receptores « corticales inhiben la liberacion de serotonin 265Figura 6-31. Principales proyecciones dopaminérgicas.L2 ddopamina tiene amplias proyecciones ascendentes quese originan jredominantemente en el allo cerebral (patcularmente en el area ventral tegmental y substantia nig) yse extender via hipotalamo hasta el cértex prefrontal prosencéfaio basal, estriado, rucieus ‘accumbens, y otras regiones. La neurotransmisién dopaminérgica est8 clacionads con el movimento, el placer ylaecompensa'a cogricn, la psicosisy ota funciones, Ademds, hay proyecciones directas desde otras zonasaltlaro, creando sistema talmice dopeminéscico, {ue posiblemente interviene en la activeciin y ene! suo. PFC, cBrtex prefrontal: BF prosencefalo basa S,estiado; NA, mucleusaccumbens:T, 1alomo; Hy, hipowlame; A, amigdala;H hipocampa: NT, centros| neurottansmisores del tao cerebral SC, médula espinal, cerebela, SS Figura 6-33. Princpales proyeccionesserotoninérgicas.Come lanorepineing a setotonna ten proyeciones ascendentesy descendentes as proyeciones serotonin ascendentes Se originan en eltalo cerebral se extenden a muchas delat msmas ragiones que las pryecciones nracrenéoices norepinelina tiene prayecciones ascendentes y descendentes Las proyeccianes noradrenepicas ascendentes se orginan principalmente en el ecus coeruleus del tal cerebral se extienden a multiples regiones cerebral, tl camo aguise muestra y requian el humor Ia activacién lacogniciOn ctrasfunciones Las proyecciones noradrenérgicas descendentes se extlenden hacia abajo dela édula espinal y regula las vias del dolor. PFC, cdrtex prefrontal: BF, prosencefalo basal § estado: NA, nucieus accumbens: diame; Hy, hiporslamo; A amigdalaH, hipocampo; NT centros neurotransrrisores deltallo cerebral SC, médula espinal: C,cerebelo. receptores desencadenan, incluida la regulacién de la ex- presin génica y el papel de los factores del crecimiento. ‘También hay ua gran interés puesto sobre la influencia de la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los circuitos cerebrales regulados por monoaminas, especial mente lo que ocurre cuando se combinan cambios epige- néticos por experiencias vitales estresantes con la herencia de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un indivi- duo vulnerable a esos factores de estrés ambientales. La hipétesis sobre la depresisn de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos plantea que una anomalia en dichos receptores leva a la depresién (Figura 6-35). Asi, siel déficit de neurotransmisores monoamninér- gicos es el tema central de a hipétesis monoaminérgica de Ja depresién (Figura 6-348), la hipétesis de los receptores de los neurotransmisores monoaminérgicos sobre la de- prestén lleva este tema un paso mis all: « saber, que el agotamiento de neurotransmisores causa una regulacion compensatoria al elza de los receptores postsinapticos de dichos neurotransmisores (Figura 6-35). En general, tam- bign falta evidencia en este sentido. Los estudios post mor- tem generalmente muestran un incremento en el niimero de receptores de serotonina 2 en el cértex frontal de pa- cientes que se han suicidado, Ademés, algunos estudios de neuroimagen han identificado anomalias en los receptores serotoninérgicos de pacientes deprimidos, pero esta apro- ‘ximaci6n no ha tenido éxito en la identificacién de lesiones ‘moleculares consistentes y replicables en receptores mono-Figura 6-34A. Hipdtesis clésica de la monoaminaen la depresién, parte 1. ‘Cuando hay una cantided actividad de neurotransmisor rmonoaminérgico, no hay presen depresién, estado normal — sin depresion \ Figura 6-34B. Hipétesis clsica dela monoaminaen la depresién, parte2. Ls hipétesis monoaminérgica dela epresion propone que sila canticad ‘normal’ de actividad de neurotransmisor monoaminégico se reduce, se agots,o {queda disfuncional por cualquier moivo, la depresién podria aparecer Hipétesis monoeminérgica de la depresion depresion - causada por \\ deficiencia de monoamina NN aminérgicos en la depresién. De este modo, no existen evi- _dencias claras y convir.centes de que las anomalias en los, dencias claras y convincentes de quela deficiencia monoa- _receptores monoaminérgicos justifiquen la depresi6n. ‘minérgica justifique la depresién; esto es, no existe un Aunque la hipétesis manoaminérgica resulta obviamente déficit monoaminérgico “real” Igualmente, no existen evi- demasiado simplista para explicar la depresion, si ha per- 267Capitulo 6:Trastornos del humor sobrerregulacion de receptores por la falta de monoaminas Hipétesis del receptor monoaminérgico en depresion Figura 6-35. Hipétesis del receptor mor oamit ‘en depresion. st ipgtesisextiende la hipotess clésica dele monoamina en depresién, proponienda que una actividad defciente de losneurotransmisores ceptores de heuietransmizares monoeminergic postsingpticos, dando lugar depresién, sobrerregulacion de zmitido focalizar la atencién en los tres sistemas de neuro- transmisin monoaminérgica: norepineftina, dopamina y serotonina. Esto ha llevado a una mejor comprension del funcionamiento fisiolégico de estos tres neurotransmiso- res y especialmente de los variados mecanismos por los que todos los antidepresivos conocidos actitan estimulan do la neurotransmision en uno 0 mas de estos tres siste- ‘mas, y c6mo ciertos firmacos estabilizadores del humor también podrian actuar sobre las monoaminas. Ahora la investigacién vuelve sobre la posibilidad de que en la de- presidn puede haber una deficiencia ce la seftal de trans- ducci6n aguas abajo del neurotransmisor monoaminérgi- co y su neurona postsindptica que ocurre en presencia de cantidades normales de neurotransmisor y receptor. Asi, el hipotético problema molecular en la depresién podria residir en los eventos moleculares distales al receptor, en el sistema de cascada de transduccién de la sefial y en la expresién génica correspondiente (Figura 6-36). Existen diferentes problemas moleculares que podrian contribuir ala manfa y el trastorno bipolar. Estrés y depresion Estrés, BDNF y atrofia cerebral en depresion Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de ‘un posible fallo en la transduccién de la seital desde los receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF) (Figuras 6-36, 268 6-37, 6-38). Normalmente, el BDNF sustenta la viabilidad de las neuronas cerebrales (Figura 6-37), pero bajo estrés, el gen del BDNF puede quedar reprimido (Figura 6-38). El estrés puede reducir los niveles de SHT y puede av: mentar de manera aguda, y después agotar, tanto la N’ como la DA. Estos cambios del neurotransmisor monos- minérgico junto con cantidades deficientes de BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible apoptosis de neu- ronas vulnerables en el hipocampo y otras areas cerebra- les como el cértex prefrontal (Figura 6-37). En las Figuras 39A y 6-39B se muestre una conceptualizacién artistica de la atrofia hipocampal relacionada con estrés crdnico y con depresion mayor y diversos trastornos de ansiedad, especialmente TEPT. lamente, parte de esta pérdida neuronal es reversible. Es decir, la restauraciéa de las cascadas de transduccién de sefial relacionadas con monoaminas a cargo de antidepresivos (Figura 6-36) puede aumentar el BDNF y otros factores troficos (Figura 6-37) y potencialmente, restaurar le sinapsis perdidas. En algunas areas del cerebro como el hipocampo, no solo se puede potencialmente restaurar la pérdida sindptica sino que también es posible que algunas neuronas perdidas sean incluso reemplazadas por neurogenesis. Las neuronas del area hipocampal y de la amigdala normalmente suprimen el eje hipotalémico-pituitario~ adrenal (HPA) (Figura 6-39), de modo que si el estrés provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la amigdala, con pérdida de su input inhibitorio al hipot Jamo, esto podria dar lugar a sobreactividad del eje HPALa sefial de monoamina aumenta la liberecién del BDNF que modifica la innervacién monoaminérgica manoamina GR aan “Sg 78 OOO Sinaptogénesis, (Figura 6-398). En depresidn, las anormalidades del eje HPA han sido constatadas desde hace tiempo, incluyendo niveles clevados de glucocorticoides ¢ insensibilidad del eje HPA a la inhibicidn del feedback (Figura 6-39B). Contamos con evidencia que sugiere que los glucocorti- coides a altos niveles podrian incluso ser toxicos para las neuronas y contribuir a su atrofia bajo estrés crénico (Fi gura 6-39B). Se estan ensayando nuevos tratamientosan- tidepresivos que actiian sobre los receptores del factor de liberacién de corticotropina 1 (CRF-1), los receptores de vasopresina 1B, y los receptores glucacorticoides (Figura 6-39B), en un intento por detener e incluso revertir estas anormalidades del HPA en depresién y otros trastomos ‘psiquiatricos relacionados con el estrés. Estrés y entorno: gcudnto estrés es demasiado estrés? En muchos sentidos, el cuerpo esta construido para ges- tionar el estrés, y de hecho una cierta cantidad de “carga de estrés” en huesos, misculos y cerebro es necesaria para el crecimiento y funcionamiento éptimo y puede incuso ‘star relacionado con el desarrollo de resistencia a futuros factores de estrés (Figura 6-40). Sin embargo, determina- dos tipos de estrés como el abuso infantil pueden sensi- bilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables mas que resistentes a futuros factores de estrés (Figura 6-41). nevroslasicidad neurogenesis Figura 6-36. La sefial de monoamina y laliberacién del factor neurotréfice derivado del cerebro (BDNFI..3 isneurotrofca de la depresién estaalece que is depresion estaria ;ovocada por une reduccion de la sitesis de proteinas implicadas en la neurogénes lasticidad sindptica. El BONF fomenta arroio de las neurones Inmadures incluyendo las rmonosmingrgicas, refverza la supervivencia uronas adultas yayus neparala vivencia neuronal, el descenso de sus podria contribuira una atria celular. En algunos cas0s, los bajosniv je BDNF pueden incluso causar p cde EONF podrian ser bajos en consecuencla, CaMK, proteina quinasa por calcio/calmodilina CREB, proteina de unién a elemento de respuesta CAMP! PKA, proteina quinasa A Para pacientes con es0s circuitos cerebrales vulnerazles {que después son expuestos a miiltiples factores vitales de estrés como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de depresién (Figura 6-42). Asi, la misma cantidad de es- ‘trés que seria manejada sin desarrollar depresién ex al- {guien que no ha sufrido abuso infantil, hipotéticamente, podria causar depresién en alguien con una historia an- terior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto po- tencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos estudios de hecho confirman que en mujeres que han su- frido abuso de nifias, la depresién puede detectarse hasta cuatro veces més frecuentemente que en mujeres que no lo han suftido. En teoria, los cambios epigenéticos causa- dos por estrés ambiental crean alteraciones moleculares relativamente permanentes en los circuitos cerebrales en el momento del abuso del nifio que no causan depresién per se, pero hacen los circuitos cerebrales vulnerables a tuna caida en depresién ante la exposicidn a futuros fac- tores de estrés como adulto. Estrés y vulnerabilidad genética: nacido con miedo? Las modernas teorias de los trastornos del humor no proponen que un iinico gen pueda provocat depresién ‘0 manfa, pero tal como se explica para la esquizofrenia en el Capitulo 4 (ver también Figura 4-33), los trastor- 269Capitulo 6:Trastornos del humor sportss nos del humor son tedricamente causados por una “conspiracién’” entre rauchos genes con vulnerabilidad y muchos factores de estrés ambientales dando lugar a la descomposicién del procesamiento de informacion en circuitos cerebrales especificos y asi los diversos sin- tomas de un episodio depresivo mayor 0 maniaco. Exis- teun gran solapamien:o entre los genes considerados de vulnerabilidad genética para la esquizofrenia y aquellos, considerados de vulnerabilidad genética para el trastor- no bipolar. Este libro ao pretende incluir una discusion exhaustive de los genes para el trastorno bipolar ola de- presién mayor, pero uno de los genes de vulnerabilidad para depresién es el gen que codifica el transportador de serotonina o SERT (es decir, la bomba de recaptacién de serotonina), que es el lugar de accién de los antidepresi- vos SSRI SNRI. El tipo de transportador de serotonina (SERT) con el que nacemos determina en parte si nues- 270 ¥ e- Figura 6-37. Produccién dela supresién del factor neurotréfico, ieado del cerebro (BDNF mamener las neuronas y Su podria dar lugar a una isc incluso de neuro’ 3s enteras tra amigdala tiene més probabilidad de sobrerreaccio- nar ante caras que den miedo (Figura 6-43), si es més probable que desarrollemos depresion cuando nos ex- ponemos a milltiples factores de estrés vitales y quepro- babilidad tendré nuestra depresin de responder a un SSRI/SNRI 0 incluso si podemos tolerar un SSRI/SNRI (Figura 6-43), Especificamente, en la Figura 6-43 se muestra una reaccion excesiva de la amigdala a caras de miedo para los portadores de la variante s del gen del SERT. Las caras de miedo pueden ser cansideradas como una carga de estrés sobre la amigdala y sus circuitos y esto puede ser visualizado empleando las técnicas modernas de capta- cién de neuroimagen. Las personas con el genotipos del SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un tras- torno afectivo cuando se exponen a milltiples factores de estrés y podrian tener atrofia hipocampal mas sintomasestrés \ 14 BONF gen one Capitulo 6: Trastornos del humor Figura 6-38. Estrés y factor neurotréfico derivado del cerebro (BDNF. El ele hipotalamico - pituitaria - adrenal (HPA)Capitulo 6:Trastornos del humor Atrofia hipecampal y HPA hiperactivo en depresion antagonist slucocorticoide. ra 6-398. Atrofia hipocampal y eje HPA. cognitivos y menos capacidad de respuesta o tolerancia a tratamiento SSRI/SNRI. La exposicién a miltiples fac- tores vitales de estrés puede causar una sobreactividad y procesamiento ineficiente de informacion de cargas afectivas en la amigdala (mientras que de otro modo per- manecerfa sileute) lasta convertirse en un episodio de- presivo mayor abierto (Figura 6-43), una interaccién de sus genes con el entomo (natura mas nurtura). La cues- tidn es que el gen especifico que tenemos para el trans- portador de serotonina puede alterar la eficiencia del procesamiento de informacién afectiva por parte de la amigdala y, consecuentemente, el riesgo de desarrollar depresién mayor si experimentamos miltiples factores de estrés como adulto (Figura 6-43). Por otro lado, el ge- notipo I del SERT es un genotipo ms resistente, con me- nos reactividad de la amigdala a caras que dan miedo, 272 activo en depresin, menor probabilidad de descomponerse en un episodio depresivo mayor al expenerse a miiltiples factores ce es- trés vitales, asi como mayor probabilidad de responder 0 tolerar SSRIs/SNRIs si desarrollamos un episodio depre- sivo (Figura 6-43). El hecho de tener el genotipo Lo s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de depresion mayor des- pues de experimentar miltiples factores de estrés vitales ¥; por tanto, no se puede predecir quién tendra dzpre- sidn mayor y quién no. Sin embargo, este ejemplo sf prue- ba la importancia de los genes en general y de los de las neuronas serotoninérgicas en particular en la regulacién de la amigdala y en la determinacién de las probabilida- des de desarrollar depresién mayor bajo estrés. Ast, quiz podamos nacer sin miedo, pero vulnerables o resistentes 1 desarrollar depresién mayor en respuesta a futuros fac-Capitulo 6:Trastornos del humor Desarrollo de resistencia al esirés OSC sairaume eroconal ‘enecional er, ro poren — — porate eo ae sere © © © © fed) as os a astemes Tiperactivacion normal linea basal hipoactivaci6n Figura 6-40, Desarrollo de resistencia al estrés. £9 ur inc se resuelve cuando el ‘actor de estrés es retired, Como aqui se muestra, cuans presencia de un factor de estrés como trauma emocional el cieuito es provocado pero puede compensar los Mediante su capacidad de proc estrés es retrado, el cicuito vuelve aa linea b incluso desarollar esitencia a estés, por la que la exposic lugara sintomas. smiento de carga de inform: in os tores de estrés como adultos, especialmente si son cr6ni- cos, multiples, y graves. Sintomas y circuitos en depresién La hipétesis monoaminérgica de la depresi6n est siendo actualmente aplicada para determinar cémo el sistema de neurotransmisién monoaminérgico regula la eficiencia de la informacién procesada en una amplia variedad de al de funcionamiento, Los indlviduos expues ion a futuros factores de e +6 puede provocar une activ 0 el cicuit6 no es prove smporal de crcutos que No se producen sintomas. En fectos del factor de estes jucirsintornas, Cuando el factorde 65 a Corto plazo pueden in del circuito, pero no dara 30, puede evar el és oovocar le circuitos neuronales que pueden ser responsables de me- iar os distintos sintomas de la depresién. Obviamente, se requieren numerosos sintomas para el diagnéstico de ‘un episodio depresivo mayor (Figura 6-44). Cada sinto- ma esté hipotéticamente asociado con informacién defi- cientemente procesada en diversos circuitos cerebrales, on sintomas diferentes topograficamente localizados en regiones cerebrales especificas (Figura 6-45). 273sedetere abuso ey cy 0 o™N cone | A cerebrales W abuso abuso Nee intent ie repetidamente provocada noprovocado: no provecado y-con abuso sensibiizacion | eninfancia irreversible al estrés sintomas sin sintemas sintomas transitorios, sin sintomas: vlnerable; ssensibiizado al estrés hiperactivacion| normal linea basal hipoactvacion Figura 6-41. Desarrollo de sensibiizacion al estrés. La activacién prolongads de circultos debido a una exposicién a Factores ce ests puede dar lugar 2 un estado conocido como ‘sensiolizacion al esirés’ en el que los crcuitos no solo se vuelvensobreactivados sino que petmanecen astincliso cuando se retire el factor de estrés. Asi, un individuo con estrés grave en la infancia peesentaré sintomas transitorios durante le exposicién al estrés, con resoluciGn de los sintomas cuando el factor de estrés se retire. Los crcuitos permanecen sobreactivados fen este modelo, pero el indvduo no presenta sintomas porque est0s circultos todavia pueden compensa de alguna manera estacarga adicional. Sin embargo, el ingividuo con crcuitos‘sensibilizados al estrés"ahora es vulnerable a los efectos de fururosfactores de estrés, de ‘modo que l riesgo de desarrollar sincomas psiquigtrcos resulta aumentado. La sensibilizacién al estrés puede, por tanto, constitu un estado presintomndtico" pare algunos sintomas psiquiaricos Este estado podria ser detectable caneres funclonales del cereb ircuitos pero no a partir de entrevista psiquistricas 0 de las quejas del paciente. es 274Progresién desde sensibilizacién al estrés hasta depresion abuso sin estres Infantil I en infancia sores ee en infancia sec Oo KA, estrés normal reactividad reduci¢a sensibilizacion al estrés activacion al estrés con pero sin sintomas con recuperacién recuperacion de depresén. multiples factores <— ceestes ——e on la vida adulta Tiperactivacion ‘normal linea basal hipoaetivacién sin trastorno depresi6n mayor Psiquiatrico Figura 6-42. Progresién desde sensiilizactn al estrés hasta depresién. ie que el grado de estrés que uno experiment durante lainfanciaafecte sobre el desarrollo celos cicultos y, por tanto, sobre cémo un determinado individuo responde al estrés en la vids adulta La falta de estrés durante la infancia puede dar lugar aun circuito que present mal durante el estrés y queno conlleve Un riesgo aumentado de desarrollar un trastorno psiquidtrico. Es interesante constatar que él esis leve durante la infancie puede en realidad causar que los circultos exhiban una reactividac reducida al estrés en la vida adult y as aportar resistencia alos factores de estiés como ‘adulto, Sin embargo, un estrés sabrepasado y/o crdnica derivado de abuso infantil puede dar lugar a cicuitos sensibilizados a esirés que ppodrian resultr activados incluso en ausencis de un factor de estrés Losindividuos con sensibilizacin al estrés podtian no presentar Sintomes fenatipicos, pete podrian tener un mayor riesgo de desarrollar una enfermnedsd mental si son expuesios a futures Factores de ests. 275“Capitulo 6: Trastornos del humor gNacido con miedo? Genética de la serotonina y factores de estrés vital (Natura y Nurtura) ccaras de miedo como factor de estrés circulto resistente | So céecuito vulnerable -2 mayor resgo de depresion ee @S x 4 Teortiso! Si deprmido, mala respuesia fomas cognitives _atrofia cerenral bajo riesgo de cepresion miitiples factores <— de estes ——> ena vida aduita assAl Tiperacivacion normal ea basal hipoactivecion Figura 6-43. Genética de la serotonina y factores de estrés vital. 2 investigacién ae ERT) con el que nacemos puede afectar al modo en que procesamas estimulos de és, Especificamente, os individuos que son portadores de la veriante del gen del SERT pa 5 O ansiedad, mientras aquellos que portan la variante | parecen ser més re tividad de la amigdala en respuesta a cares que dan miedo y también es més proba fe ansiedad tes suftir mdkples factores de estrés vital. El aurmento del riesgo de dep idad de sintomas cognitivos, atrofia cerebral, aumento de cortisol, s estén deprimidos, mal in de serotonina (SSRIs) to que el tipe de transpomacer de ‘ory quiza tambign cdma respondemos puesta alos inhioidores seh lecivos No solo es posible ocalizar cada uno de los nueve sin- tomas catalogados para el diagndstico de un episodio de- presivo mayor en los c:rcuitos cerebrales que teéricamen- te median estos sintomas, sino que la hipotética regulacion trimonoaminérgica de cada una de estas areas 276 cerebrales puede tambiga vincularse con cada regién ce- rebral que inervan (Figuras 6-31 a 6-33). Esto crea un conjunto de neurotransmisores monoaminérgicos que regulan cada regiGn cercbral especifica hipotéticamente disfuncional. La actuacién en cada regién con farmacosDimensiones sintomaticas de un episodic depresivo mayor humor deprimido 7 pérdida de interés se requiere uno de estos eae invidad Figura 6-4, Sintomas de depresién.De scvstd0 co un episodio depresi 5 nor apetito/peso, insomnig chi deacion sid Correspondencia de los sintomas de episodio depresivo mayor del DSM-IV con los circuitos hipotéticamente disfuncionales placer fatiga psiccmotora concentracién intereses (fray (fisica) interés/placer —_fatiga/ energia by . ‘tiga rear culpa conducta suicide inutlided rune? cuba ens Sonduca sta site inutilidad "i fuer que tengan efecto sobre los neurotransmisores relevantes, dentro del sistema de neurotransmisién monoaminérgi- co, puede potencialmente conllevar la reuccién de cada sintoma individual experimentado por un paciente espe- cifico, mediante el refuerzo de la eficiencia de la informa- distuncién ejecutiva 80 requieren ‘cuatro mas de estos crete) fades aqui pu! un episod peicomotor fatiga (fica) cin procesada en los circuitos disfuncionales para cada sintoma especifico, Si tiene éxito, esta accidn sobre las ‘monoaminas en dreas cerebrales especificas podria elimi- nar sintomas y permitir incluso la remisién de un episo- dio depresivo mayor. 277Capitulo 6: Trastornos del humor humor atecto positivo reducido C-® humor deprimido /pérdida de la alegria, interés 0 placer pérdida de energia o entusiasmo atencion disminuida ‘autoconfianza disminuida afecto negative aumentado o-©) NE ) humor deprimido culpa/repulsion temor/ansiadad hostilidad Inrtablidad aislamiento fectiva ~es decir, sl causan una reduce el afecto posit aminérgica, sn humor deprimido, amente relacion Jp, repulscn, con la diguncion s Muchos de los sintomas relacionados zon el humor pueden ser categorizados como un afecto muy poco posit vo, 0 como un afecto excesivamente negativo (Figura 6-46) Esta idea se asocia al hecho de que existen conexiones ana- témicas difusas del sistema de neurotransmisién trimonoa- minérgico en todo el cerebro, con disfuncién dopaminérgi- ca difusa en este sistema que produce predominantemente la reduccién del afecto positivo, con disfuncién serotoni- nérgica difusa que produce predominantemente el aumen- to del afecto negativo, y con disfuncién noradrenérgica, que implica a ambos. Este afecto positivo reducido incluye tanto sintomas de humor deprimido como pérdida de feli- cidad, alegria, interés, placer, concentrazién,energfa, entu- siasmo y autoconfianza (Figura 6-46, a la izquierda), EL aumento de la funcién dopaminérgica y posiblemente también de la funcién noradrenérgica puede mejorar el procesamiento de la informacién en los circuitos que regu- lan este grupo de sintomas. Por otro lado, el aumento del afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino también culpa, repulsién, temor, ansie¢ad, Fostilidad, irri- tabilidad y aislamiento (Figura 6-46, a la derecha). El re- fuerzo de la funcién serotoninérgica, y posiblemente tam- 278 1ados con el humor pueden ser ¢ bien de la funcién noradrenérgica, puede mejorar el pro- cesamiento de la informacién en los circuitos que :e6rica- mente regulan este grupo de sintomas. Los pacientes con, sintomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos, de triple accidn que potencien los tres neurotransmisores, monoaminérgicos. Sintomas y circuitos en la mania El mismo paradigma general de la regulacién monoami nérgica dela eficiencia del procesamiento della informacién, en circuitos cerebrales especificos puede aplicarse a la ma- nia ya la depresion, aunque frecuentemente en la d:reccién puesta y en algunas areas superpuestas, pero también en algunas dreas cersbrales diferentes alas de la depresidn. Los ‘numerosos sintomas requeridos para el diagnstico de un episodio maniaco se muestran en la Figura 6-47. Al igual {que en a depresisn mayor, cada sintoma de mania también se asocia hipotéticamente a un procesamiento ineficiente de la informacién en varios circuitos cerebrales, con los di- ferentes sintomas topogréficamente localizados en regiones, cerebrales especiticas (Figura 6-48).Dimensiones sintomaticas de un episodia maniaco humor elevadoy expansivo Sigh « Senate Goi sutoesimal sranciosiad Figura 6-47. Sintomasde manta. De acuerdo con el ar mma/grandiosided, aumento de Correspondencia de cada sintoma diagndstico de un episodio maniaco con los circuitos cerebrales hipotéticamente disfuncionales Tumor ieitable humor elevado/expansivo o inrtable. Ademés, al menos tres ividad diigids so'absleradoy parca sintomas necesarias xa el clagnestico ‘Gisminucion do las sms de tres de estes sintomas ‘ovatro sie! humor es s010 ‘imtable) (os Tastornos Mentales (OSMHV), un episodio los siguientes 10 si elhumor un objeto. agitaclan, actividades de riesgo, nto acelered Figura 6-48. Corresponcencia de los sintomas de mani con los circuitos..2saiteraciones en dentre de pensamiento |g neurotransmisis Scala jg _‘Motorlagtecion cad una de las once teas pensaronto Seivdad dig Cisminucion del sue! activation cerebrales mostradas aqui auede senloraco and star hipotétcamente atodiace® distraibiidad ,; verborrea! Ps lerado discurso acel PEC activacion humor riesgos humor ‘grandiosidad verborrea/dscurso acelerado ensamienta acelerado isminucién Generalmente, elfuncionamiento ineficiente en estos circuitos en la manfa puede ser esencialmente lo opuesto a la disfuncién planteada para la depresién, aunque la descripcién més apropiada puede ser “desafinado” mas que simplemente excesivo o deficiente, especialmente funcional ciferentes constelaciones ce PB, prosencéfalo basal-E, estriado; NA, nucleus accumbens: 7, ta Hy, hipotslamo: A H,hipocampo: NT, eurotransmisores del tor’ cerebral: SC, médula espinal del suefio/activacion porque algunos pacientes pueden tener simultaneemente sintomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los trata- mientos de la mania normalmente reducen o estadilizan la regulacién trimonoaminérgica de los circuitos asocia- dos con los sintomas dz la misma. 279Capitulo 6:Trastornos del humor Neuroimagen en trastornos del humor Actualmente, no resulta posible diagnosticar la depresién 0 el trastorno bipolar con ninguna técnica de captacion de neuroimagen. Sin embargo, se estan haciendo progre- sos para localizar el precesamiento de informacién inefi- ciente en diversos circuitos en los trastornos del humor. En la depresion, el cértex prefrontal dorsolateral, relacio- nado con sintomas cognitivos, puede tener una actividad. reducida, y la amigdala, relacionada con diversos sinto- ‘mas emocionales, incluiéo humor deprimido, puede te- ner una actividad aumentada (Figura 6-49). Es més, los test de provocacién de pacientes con trastornos del hu- mor pueden proporcionar una amplia perspectiva sobre a disfunci6n de circuitos cerebrales expuestos a un input ambiental, y por lo tanto requeridos para procesar esa in- formacién. Por ejemplo, algunos estudios de pacientes normal - en rep0so Activacién cerebral en depresién: Baje actividad en reposo en CPFDL y alta en CPFVM/Amigdala ‘normal - en “eposo deprimido - en repos deprimido - en reposo Figura 6-49. Neuroimagen de la activacién cerebral en la depresi6n. Los estisios de neuroimagen sabre [a activacién cerebral suaizren ‘quella actividad en reposo en el ér individues 280 x prefrontal dorsolateral (CPFOL) de los pacientes deprimidos est disminuida en comparacién conla de 19 deorimidos (aqulerda, ars y abajo), mientras quela actividad en ren0so en la amigdala y el cortex prefrontal ventromedit| (CPFVM de pecientes deprmidios estdeleveda en comsracion con la de inividuas no deprimidos (dee ha, aida y aba).Los pacientes deprimidos pueden responder mas a la tristeza inducida que a la felicidad inducida felicidad inducida tristeza inducida deprimido - en reposo Figura 6-50. Respuesta neuronal de pacientes deprimidos a la induccién de tristeza versus felicidad. Los sintomas emocionales como [a tristeza ola felicidad extén requlases por el cértex prefrontal ventromedial (CPFVM) y la amigdala, dos regiones en as que [a ectividad ests ‘umentads en el estado de reposode pacientes deprimidos (izquierda). fs interesante: fe provocaci6n, en los cuales inducen estas emoriones, muestran que la sctividad neuronal en la amigdale es sobrerreactiva en la tristeza inducida (ab ala derecha) pero hiporreactve en [a felicidad inducice (eriba ale dereche), deprimidos demuestran que sus circuitos neuronales al, nivel dela amigdala son sobrerreactivos ala tristeza indu- ida pero hiporreactivos a la felicidad inducida (Figura 6- 30). Por otro lado, la neuroimagen del cértex orbitofrontal de pacientes maniacos muestra un fallo en la activacién apropiada de esta regién cerebral en una prueba que re- ‘quiere que supriman una respuesta, sugiriendo problemas con la impulsividad asociades a la mania y a esta region cerebral especifica (Figura 6-51). En general, estos hallaz~ gosen la neuroimagen eportan una base para establecer la correspondencia de sintomas con regiones cerebrales como se ha descrito previamente en este capitulo; sin em- bargo, hay numerosas investigaciones en marcha que de- ben completarse antes de que os resultados de la newroi- magen puedan ser aplicades al diagnéstico o a las decisiones terapéuticas tomadas en la préctica clinica 281‘normal Los pacientes maniacos no activan los circuitos orbitofrentales inhibitorios en respuesta a la tarea No-Go mania Figura 6-51. Respueste neuronal de pacientes maniacos a la tarea no-go. os sintornas impulsivos de la mania, como actividades de riesgo y discurso aceleraco, se relacionan con la actividad del cértex orbitofrontal (COF). Los datos de neuroimagen m vestran que este region cerebral esté hipoactiva en pacientes manlacos (parte inferior derecha) respecto a los ndividuos normales (parte inferior tzquie-da) Ccurante la tarea no-go, que esté diseriada para valocar la respuesta inhibitoia, Este capitulo ha descrito los trastornos del humor, inclui- dos los del espectro bipolar. Con fines prondsticos y de tratamiento, es muy importante ser capaz de distinguir la depresién unipolar de la depresién del espectro bipolar. Aunque los trastornos del humor son en efecto alteracio- nes del humor, hay muchos mds sintomas, y se requieren (282 varios sintomas diferentes ademas de un sintoma del hu- ‘mor para hacer un diagndstico de episodio depresivo ma- yor o episodio maniaco. Cada sintoma puede asociarse a un circuito neuronal hipotéticamente disfuncional. La hi- pétesis monoaminérgica de la depresi6n plantea que la disfuncién, generalmente debida a hipoactividad, ce una ‘0 mis de las tres monoaminas (DA, NE 0 SHT) del siste- ma de neurotransmision trimonoaminérgico puede estarrelacionada con los sintomas de la depresién mayor. La estimulacion de una o mas de dichas monoaminas en regiones cerebrales especificas puede aumentar la efi- ciencia del procesamiento de la informacién en dichas regiones y reducir el sintoma causado por el mal funcio- namiento de esa rea. Otras areas cerebrales asociadas con los sintomas de un episodio maniaco pueden de for- ima parecida ser vinculadas con distintos cireuitos cere- brales hipotéticamente disfuncionales. El conccimiento de la localizacién de los sintomas en circuitos, asi como los neurotransmisores que regulan estos circuitos en ferentes regiones cerebrales, puede establecer una base para la eleccién y combinacién de tratamientos para cada sintoma particular de un trastorno del humor, con el objetivo de disminutr todos los sintomas y conseguir Ja rem sin, 283Capitulo Antidepresivos Principios generales de la accion antidepresiva 285 Clases de antidepresivos 289 Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (SSRIs) 290 Inhibidores de la recaptacién/agonistas parciales de serotonina (SPARIs) 300 Inhibidores de la recaptacion de serotonina- norepinefrina (SNRIs) 302 Inhibidores de la recaptacién de norepinefrina- dopamina (NRIs): bupropion 309 0s de la recaptacién de norepinefrina (NRIs) 312 Agomelatina 313 Acciones antagonistas Alfa-2 ymirtazapina 317 Inhibidores de la recaptacién/antagonistas de serotonina (SARIs) 322 Antidepresivos clasicos: inhibidores delaMAO 326 Mitos, desinformacién y un manual paralosMAQIs 331 Antidepresivos clasicos: antidepresivos triciclicos 342 Este capitulo repasa los conceptos farmacokigicos que hay detras del uso de la medicacién antidepresiva. Hay muchas clases de antidepresivos diferentes y docenas de individuales. El objetivo de este capitulo es familiarizar al lector con las ideas actuales de cémo funcionan los antide- presivos. Explicaremos los mecanismos de accién de estos férmacos a través de conceptos farmacolgicos generales introducidos en capitulos previos. También se desarrollan conceptos sobre como usar estos farmacos ea a practica cli- nica, incluyendo estrategias sobre quéhacer cuando los tra- tamientos iniciales fallan y cémo combinar racionalmente dos antidepresivos entre sio con un agente modulador. Fi- nalmente, presentaremos al lector varios nuevos antidepre- sivos que se encuentran en fase de desarrollo clinico, 284 Antidepresivos de refuerzo 346 L-5-Metiltetrahidrofolato (-metilfolato): modulador monoaminérgico 346 S-adenosil-metionina (SAMe) 350 Tiroide 350 Estimulacién cerebral : creacién de la “tormenta perfecta” en circuitos cerebrales de pacientes deprimidos 350 Como elegir un antidepresivo 353 Selecciones de antidepresivos basadas en la evidencia 353 Selecciones de antidepresivos basadas en los sintomas 354 Seleccién de un antidepresivo para mujeres en funcién de su ciclo de vida 357 Seleccién de un antidepresivo en funcién de pruebas genéticas 361 éLas combinaciones de antidepresivos debe ser el esténdar para el tratamiento del trastorno depresivo mayor unipolar? 362 Futuros tratamientos para trastornos del humor 365 Resumen 369 En este capitulo se explica el tratamiento con antide- presivos a nivel conceptual, no pragmitico. El lector de- berd consultar manuales farmacoligicos estindar (como el libro compaiero de esta obra, Psicofarmacologia esen- cial de Stahl: Guia del prescriptor) para obtener detalles acerca de las dosis, efectos secundarias, interacciones far- ‘macol6gicas y otros temas relevantes ala hora de prescri- bir estos farmacos en la clinica practica. Aquf explicare- mos como reunir una “cartera” de antidepresivos de dos © mas mecanismos de accién, lo que a menudo requiere mis de un firmaco, como estrategia para pacientes que no responden a un mecanismo farmacol6gico tinico. Esta estrategia de tratamiento para la depresién es muy dife- rente ala dela esquizofrenia, donde la norma son los tra-tamientos con fiirmacos individuales y le mejoria espera- ble en sintomatologia tan solo es de un 20%-30% de re~ duccion de los sintomas y considerando que pocos, si es {que alguno, pacientes llegan a quedar realmente asinto- miticos y con remisi6n. Por tanto, la posibilidad de al- ‘canzar un estado genuino de remisién mantenida y asin- tomatica en depresién mayor es el reto para quienes intentan tratar este trastorno; este es el motivo para el aprendizaje de los mecanismos de accién de tantos firma- cos, el complejo fundamento biolégico para la combina- cién de conjuntos de frmacos especificos, y las técticas, practicas para adaptar una tinica cartera farmacologica que cubra las necesidades de cada paciente. Principios generales de la accion de los antidepresivos Los pacientes que sufren un episodio dey reciben tratamiento con antidepresivos a menudo expe- imentan una mejoria en sus sintomas, y cuando esta me- jorfa llega a reducir los sintomas en un 50% o més recibe elnombre de respuesta (Figura 7-1). Este solia ser el obje- tivo del tratamiento con antidepresivos: reducir los sinto- ‘mas sustancialmente, al menos un 50%. Sin embargo, el paradigma del tratamiento con antidepresivos se ha mo- dificado de forma importante en los uiltimos afios, tanto que ahora el objetivo del tratamiento ¢s la completa re- misién de los sintomas (Figura 7-2) y el mantenimiento de esta remisién completa, de forma que ladepresién ma- yor del paciente no recidive poco después de la remisin yel paciente no sufra un episodio de recaida en el futuro (Figura 7-3). Dados los limites conocidos de la eficacia de los antidepresivos disponibles, especialmente cuando no se llevan a cabo numerosas opciones de tretamiento anti- Capitulo 7: Antidepresivos depresivo agresivamente y con prontitud, este objetivo del tratamiento puede ser dificil de alcanzar. De hecho, el objetivo de la remisién no se alcanza usualmente con el primer tratamiento antidepresivo. 12 ‘adolescentes adultos jovenes 13:38 18:25 3Por qué deberiamos preocuparnos de qué paciente ha alcanzado la remisin y cual tiene unos pocos sinto- _mas persistentes? La respuesta est en la Figura 7-6, don- de se recogen buenas y malas noticias sobre el tratamien- to con antidepresivos a largo plazo. Las buenas noticias son que si el antidepresivo logra que el paciente alcance Ja remisién, este tiene una baja tasa de recaida, Las malas noticias son que todavia hay recaidas muy frecuentes en Jos que han remitido y estas tasas de recafda son peores cuantos més tratamientos se necesitan para alcanzar la remisién (Figura 7-6). Datos como estos han servido de revulsivo para que investigadores y clinicos traten @ los pacientes has- ta lograr la remisidn de todos los sintomas ¢ intervenir tan pronto como es posible en la depresién mayor, no solo por ser compasivos a lz hora de intentar suprimir el sufrimiento provocado por los sintomas depresivos, sino también porque el tratamiento agresivo puede prevenir la progresién de la enfermedad. El concepto de progresidn de la enfermedad en la depresion mayor es controvertido, provocador ¥ no esté probado, pero muchos investigadores y clinicos estan de acuerdo so- bre su existencia y fundamento basdndose en su intui- cién (Figura 6-23). La idea es que la cronicidad dela depresion mayor, el desarrollo de resistencia al trata~ miento y la historia de receida podrian reducirse con un tratamiento agresivo de los episodios depresivos mayores que lleve a la remisién de todos los sintomas, modificando, por tanto, el curso de la enfermedad. Esto puede plantear, especialmente, una dificultad en el tratamiento de los pacientes mas jévenes, donde ac- gCuando comienzan y dejan de funcionar los antidepresivos a lo largo del ciclo vita en el trastorno depresivo mayor? Capitulo 7: Antidepresivos Figura 7-7. Antidepresivos alo largo del cel vital La efcacia,tolerabilidad y seguridad estudiada sobre todo en indlviduos entre 25 y 64afios de edad, Los dates disporit ctupo de edad sugieren at los antidepresivos hace que la peor tase riesgo/beneficio se encuentre entre los 6y 12 afios de edad, con tases intermedia re las delos nites y los adultos 6 losadlescentes Los pacientes de 65 afos de edad o mayores no respon tan pido ritan bien al trata antidepresivo como: us ‘adultos adultos 2664 265 tualmente se debate la eficacia y seguridad de los anti- depresivos (Figura 7-7). Antidepresivosa lo largo del ciclo vital Los adultos entre 25 y 64 affos parecen tener la mejor oportunidad de resporder bien al tratamiento asi como de mostrar una buena tolerancia (Figura 7-7). Sin embar- go, por encima de los 65 aiios ya puede no haber una res- puesta tan rdpida y fuerte a los antidepresivos, especial- mente siel primer episodio depresivo aparece a estaedad y con sintomas de falta de interés y disfuncién cognitiva mds que humor depresivo, aunque no haya una mayor tendencia suicida por Ja administracién del antidepresi- vo. En el otro extreme del rango de la edad adulta, los menores de 25 podrian obtener beneficio de eficacia an- jepresiva, pero con un riesgo de suicidio estadistica- ‘mente ligeramente superior (pero sin consumar suicidio) (Figura 7-7). La edad es, por tanto, una importante con- sideracién para determinar si hay que tratar a un paciente con antidepresivos, cuando y <6mo tratarlo, a lo largo de su ciclo vital, y también para determinar el riesgo paten- cial frente al beneficio. Clases de antidepresivos El bloqueo de los transportadores de monoamina La accin antidepresiva cldsica consiste en el bloqueo de uno 0 més de los transportadores de serotorina, norepinefrina y/o dopamine, Esta accién farmacclogi- cca sobre los transportadores de monoaminas es consis- tente con la hipétesis de la monoamina en la depresién, 289Capitulo 7: Antidepresivos sensiblidad + del receptor ‘efecto clinico se introduce el antidepresivo Figura 7-8. Curso de accién delos efectos de los antidepresives sia figuiareovesents io dstintos cursos de acciin paratesefe delos férmacos artidepresivos -carbios cinicos, cambios en el neurcrrensmisor (NTL y cambios en la sensiblidad del receptoz En conereto i cantiad do NV ‘amba de forma ‘elatvamentetépida despuds de intodcr un antidepresivo.Sin embargo el efecto clnico tiene un desase, asicomola esensbolzacbn. regulacién ale ba, de receptores Fstacorelacin temporal de los efectos clincosy loscamibios ene sensiblidad del receptor ha dado ugar ala cecambios ena sensibildad del receptor median los efectos clnicos de ls frmacos antidepresivos Estos efectos clincos no soo incluyen ls acciones antidepresivasy ansiolticas ino también el la cual afirma que las monoaminas estén de alguna for- ma agotadas (Figura 6-348) y cuando son estimuladas con antidepresivos efectivos, remite la depresién (Figu- ra 7-8), Sin embargo, un problema para esta hipotesis, es que la accidn de los antidepresivos sobre los trans- portadores de monoamiinas puede elevar bastante rapi- do las concentraciones de estas en algunas areas del ce~ rebro, y ciertamente antes de que los efectos clinicos antidepresivos aparezcan, semanas después, en el pa- ciente (Figura 7-8). ;Cémo pueden estar relacionados cambios inmediatos en los neurotransmisores con ac- ciones clinicas observadas mucho més tarde? La res- puesta puede ser que los cambios agudos en los neuro- transmisores producen de forma diferida cambios adaptativos en la sensibilidad de los receptores, lo cual es consistente con el inicio de las acciones clinicas anti- depresivas (Figura 7-8). Especificamente, la elevacién aguda de los niveles sindpticos de neurotransmisor (Fi- gura 7-9) puede levar a una regulacién a la baja y desensibilizacion de los receptores postsinépticos a lo largo del tiempo (Figura 7-98) Este concepto del neurotransmisor como causante de cambios en la sensibilidad del receptor és consistente con, la hipotesis de que la depresidn se produce en primer lu- gar por una regulacidn al alza de los receptores (Figura 7- 9A). Asi, tedricamente los antidepresivos revierten esta regulacién al alza patolégica de los receptores con el tiempo (Figura 7-9B). Ademiés, el curso temporal en que se produce la adaptacién del receptor encaja con el inicio de los efectos terapéuticos y la tolerancia a muchos efec- tos secundarios, Probablemente, hay muchos receptores diferentes que median estas diferentes acciones, pero el inicio de la accion terapéutica y della tolerancia a los efec- 290 esarollo de a toleanci alos efectos secundarios agudos de os fracas antidepresives tosadversos puede ocurrir con el mismo curso temporal aplazado. Los cambios adaptativos en el niimero o sensibilidad delos receptores son probablemente resultado de altera- ciones en la expresin génica (Figura 7-10). Esto puede no solo disminuir Ia sintesis de receptores de neuro- transmisores sino también incrementar la sintesis de di- versos factores neurotréficos tales como el factor neuro- tréfico derivado del cerebro (BDNF) (Figura 7-10), tal como se expone en el Capitulo 6 y se ilustra er las Figu- ras6-36 a 6-38. Estos mecanismos pueden aplicarse am- pliamente a todos los antidepresivos efectivos y pueden prover una via final comiin para la accién de los anti- depresivos Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (SSRIs) En raras ocasiones una clase de farmacos ha logrado transformar un campo tan drésticamente corao lo han heecho los SSRiss en el campo de la farmacologia clinica, Algunas estimaciones calculan hasta seis prescripciones por segundo en EE. UU, en cualquier momento y duran- te todo el aiio. Con una sélida presencia ya en Europa, ahora estén introduciéndose en Japén y por toda Asia, ‘con un aumento de su uso a nivel mundial. Las indicacio- nes clinicas de los SSRIs van més alld del trastomo depre- sivo mayor y llegan hasta el trastorno premenstrual dis- forico, muchos trastornos de ansiedad, trastornos alimentarios, etc. Hay seis agentes principales dentro de est2 grupo que comparten la propiedad de inhibir la re- captacién de serotonina, por lo que todos ellos formanCapitulo 7: Antideoresivos Hipétesis del receptor del neurotransmisor en la accién del antidepresivo ‘A el antidepresivo bloquea la bomba de recaptacion produciendo que haya mas NT en la sinapsis B elincremento en NT produce que los receprores se regulen ala baja Figura 7-9. Hipstesis del receptor de neurotransmisor como explicacién de la accién de los antidepresivos. Aunque los las mor 2 dela depresin a depiesi en este caso a sinapss, (8) La cap la baja es consistente co parte de la misma clase conocida como SSRI (Figura 12 16). Sin embargo, cada uno de estos seis farmacos tiene propiedades fermacolégicas anicas que los distinguen de los dems. Primero expondremos los elementos en co- miin de estos seis farmacos, y despues exploraremos sus, diferencias individuales que permiten a los prescriptores, expertos emparejar los perfiles especificos de cada farma- co con el perfil de sintomas individuales de cada paciente. {Qué tienen en comtin los seis SSRI? Todos comparten una caracteristica farmacolégica prin- cipal: inhibicin selectiva y potente de la recaptacién de serotonina, también conocido como inhibicién del trans- portador de serotonina o SERT (Figura 7-11). Este con- cepto basico fue explicado en el Capitulo 5 ¢ ilustrado en la Figuras 5-14 y aqui se representa en la Figura 7-12. ‘Aunque la accion de los SSRIs en el terminal axdnico pre- sindptico ya hasido enfatizada clasicamente (Figura 7-12), ahora parece que los hechos que ocurren en la zona soma todendritica final de la neurona serotoninérgica (cerca del ‘cuerpo celular) podrian ser mis importantes a la hora de antic atos, sto puede explicarse por explicar la accién de los SSRIs (Figuras 7-13 2 7-17). Es decir, en el estado depresivo, la hipétesis moncaminérgica de la depresion afirma que puede haber un déficit de se- zotonina, tanto en las éreas presindpticas somatodendriticas cerca del cuerpo celular (a la izquierda en la Figura 7-13), ‘como en la misma sinapsis cerca del axén terminal (a la derecha en la figura 7-13). Ademés, la hipétesis del recep- tor de neurotransmisor afirma que los recep:ores pre- y postsindpticos son regulados al alza, como se ustra en la Figura 7-13 que representa el estado depresivo antes del tratamiento. Las tasas de respuesta neuronal en esta new rona pueden estar desreguladas en la depresién, contribu- yendo a anormalidades regionales en el procesamiento de informacidn y desarrollo de algunos sintomasespecificos, dependiendo de la regidn afectada, como vimos en el Ca~ pitulo 6 y mostramos en las Figuras 6-33 y 6-45, ‘Cuando el SSRI es administrado de forma aguda, se sabe que la SHT sube debido al bloqueo del SERT. Lo que es sorprendente, sin embargo, es que el bloqueo del SERT presindptico no da lugar inmediatamente a un gran in cemento de serotonina en muchas sinapsis, De hecho, caando se inicia el tratamiento con SSRI, It SHT sube 291Capitulo 7: Antidepresivos Hipétesis de Ia monoamina sobre Ia accién de los antidepresivos: en la expresion génica disminucién de la sintesis OO" ovecepoes Oe ie aunarto cela stese de varias proteinas ‘aumento de la sintesis de BDNF / eurogénesis Figura 7-10. Hipotesis de la monoamina en la accién de los antidepresivos sobre la expresién génica. $n probableSSRI Figura 7-11. Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, Aqui se must un icono que representa la ccaracteristica esencial de los inhibidores selectves dela de serotonine (SSR), a saber la inhibicion de serotonin, Aunque os sis miembr iedades fermacologicas Unicas, todos ellos la propiedad comin de nhibirel vansportader de Figura 7-12. Accién de los SSRs. est= dibujo, la porcién ds Inhibidor de la recaptacion de serotonina (SR) de la molécula ds! SSRI estéinsertada en la bomba de recaptacion de serotonina (el (0 SERT), bloqueéndolo y ocasionando transportador de se Figura 7-13. Mecanismo de accior de Eitta | los SSRls, parte 1. Aquiseriustra uns receptor eurona se otoninérgica (SHT) en un postsnapico HT] paciente deprimido. En la depresion, se u a e fact relatvo del neurotransmisor SHT. También, elndmero de receptores SiT es lado al alza,incluyendo los autarrecepto‘es presinapticos SHT,, 251 coma los SHT receptores srt Estado depresivo: baja SHT, receptores requlados al alza, ‘bajan las seflales en la neurona para liberar mas SHT 293Capitulo 7: Antidepresivos de SHT tanto en las dendritas como en el axon Accién antidepresiva: el antidepresivo bloquea la recaptacién Figura 7-14, Mecanismo de accién de los $SRls, parte 2. Cuando se adminstra ea inmediatamente un SSRI, est b pestsnaptio SHT 1,0 wanspertad 2, ERT), Sin embargo, = end euron 8 seromninérgica (zquierd) ye mucho mas en el érea somatodendritica localizada en el rafe mesencefilico (a la izquierda en la Figura 7-14), de- bido al bloqueo alli del SERT, mas que en dreas del cere- bro donde terminan los axones (a la derecha en la Figu- ra7-14). El rea somatodendritica de la neurona serotoninér- gica es, por tanto, donde primero aumenta la SHT (aa iz- ‘quierda en la Figura 7-14). Los receptores serotoninérgi- cos en esta drea cerebral son farmacolégicamente SHT 4, como explicamos en el Capitulo 5 e ilustramos en la Fi ‘gura 5-25. Cuando los niveles de serotonina aumentan en. el érea somatodendritiza, estimulan los autorreceptores SHT,, proximos (también a la izquierda en la Figura 7 14). Estas acciones farmacolégicas inmediatas obviamen- te no pueden explicar las acciones terapéuticas aplazadas de los SSRIs. Sin embargo, pueden explicar los efectos se eundarios ocasionados cuando ¢e inicia el tratamiento con SSRI. Con el tiempo, la accién de los niveles 5HT elevados sobre los autorreceptores SHT, 4 somatodendriticos pro- ducen una regulacién a la baja de estos autorreceptores asi como su desensibilizacién (a la izquierda en Figura 7- 15), Esta desensibilizacidn ocurre porque el incremento de SHT es detectado por estos receptores presindpticos SHT,,.y esta informacin es enviada al nicleo celular de la neurona serotoninérgica. La reaccién del genoma @ esta informacién es das instrucciones que provocan que 294 estos mismos receptores sean desensibilizados a lo largo del tiempo. El curso temporal de la desensibilizacién co- rresponde con él inicio de la accién terapéutica de los SSRIs. Una vez que los autorreceptores SHIT, 4 somatoden- driticos son desensibilizados, la 5HT no puede conti- nuar inhibiendo de forma efectiva su propia liberacién, Dado que la SHT ya no sigue inhibiendo su propia libe- racién, la neurona serotoninérgica queda, por tanto, desinhibida (Figura 7-16), El resultado de esto es una oleada de liberacién de SHT y un incremento del flujo de impulso neuronal (mostrado como un rayo en le Fi- gura 7-16 y liberacién de serotonina en el terminal ax6- nico de la derecha). Este es otra forma de decir que la liberacién de serotonina esta “encendida” en los termi- nales axénicos. La serotoaina que fluye ahora desde dis- tintas proyecciones de las vias serotoninérgicasen el ce~ rebro es lo que tedricamente media las diversas acciones de los SSRIs. Mientras que los autorreceptores SHT, , somatoden- driticos son desensibilizados (Figura 7-15), la serotonina, se acumula en las sinapsis (Figura 7-16) y provoca que los receptores postsinapticos serotoninérgicos se desen- sibilicen también (Figura 7-17, a la derecha). Estos re- ceptores serotoninérgices postsinapticos envian infor- macién al niicleo celular de la neurona postsindgtica sobre la que actiia la serctonina (en el extremo derechoaurecepto SHTIA receptor postenspioe ST El incremento de SHT produce que se desensibilicen/regulen a la baja los autorreceptores Taeresseer Seria | WS sessetonco st fe Qn La regulacién a la baja de los autorreceptores produce que la neurona Ibere mas SHT en el axén Figura 7-15. Mecanismo de accion de los SSRls, parte 3. cia del cremento de serotonina er parte somatodendriticade la neurona serotoninérgica, mostrads en le Figura 7-14, es que los autorreceptores somatodendtico esensibilizan o se reguian ala be circulo 090) Figura 7-16, Mecanismo de accién de los SSRls, parte 4, Una vez que se regula alla baja los receptores somatodendrticos, como se muestra en la figura 7-15, no ha rms inhibicion del Impulso de flujo en la rneurona serotoninéigice(SHT). Por tant climpulso de flujo neuronal se activa. La asecuencia esa lbercion de SHT en el embargo, minal (crculo reo) 5 lberacin tiene un des Ia liberacon incrementada en areas somatodends laneurona SHT, loque se muestra desfese esl resultado del tempo que tards laSHT somatodendritica en} autorreceptores SHT;« activarel impuso de fly neuronal en la neurona roninergica. Este desase puede Bor qué los anttiepresivos no in irmedia depresiin, Tambign a raz elmecanismo de accién de los antidepresivos puede ser relacionado con elincremento del img neuronal en neuronas serotonin nna clevacion de SHI terminales axénicos antes de que los SSRs puedan ejercer sus efecras antidepresivos exp ‘aportan na rem 295Capitulo 7: Antidepresivos Figura 7-17. Mecanismos de accién de losSSRls, parte 5, Finalmente, ura Iabomtade ‘autorscepor SHIVA receptor postnspice SHT u e & rsa ® iolizando los ndrticos EJ ineremento de SHT en el axon produce que los receptores postsinépticos sn desansiilican/regulen a la baja. reduciendo los efectos secundarios ance Figura 7-17). La reacci6n del genoma de la neurona post- sindptica es también dar instrucciones para a su vez re~ gular a la baja o desensibilizar estos receptores. El curso temporal de la desensibilizacién corresponde con el ini- cio de la tolerancia a los efectos secundarios de los SSRIs (Figura 7-17) Esta teoria sugiere un mecanismo farmacoldgico en cascada a través del cual los SSRIs ejercen sus acciones terapéuticas: a saber, potente, aunque desfasada, desin- hibicién de la liberacién de serotonina en vias clave del cerebro, Ademis, los efectos secundarios son hipotética- mente causados por los efectos agudos de la serotonina en las vias y receptores no deseados. Por iltimo, los efec- tos secundarios pueden atenuarse a lo largo del tiempo por la desensibilizacién de muchos receptores cue los median. Propiedades unicas de cada SSRI: los no ‘tan selectivos inhibidores de la recaptacion de serotonina Aunque los seis SSRI comparten claramente el mismo mecanismo de accién, perfiles terapéuticos y de efectos secundarios, a menudo pacientes concretos reactionan muy diferente con un SSRI que con otto. Este no se ob- serva generalmente en los ensayos clinicos donde las di- ferencias entre dos SSRI del grupo son dificiles de ver tanto a nivel de eficacia como de efectos secundarios, 296 ‘Mas bien estas diferencizs son apreciadas por los pres- criptores cuando tratan a sus pacientes individualmente, donde algunos de ellos experimentan respuesta terapéu- tica a un SSRI y no a otros y otros pacientes toleran un SSRI y no otros. Siel bloqueo del SERT explica las acciones compar- tidas clinicasy farmacolégicas, zqué explica sus diferen- cias? Aunque no hay una explicacién general aceptada que responda sobre fenémenos clinicos, tales como la diferente eficacia 0 tolerab'lidad, comiinmente observa~ dos en pacientes individvales con los diversos SSRI. tie- ne sentido considerar las caracteristicas farmacolégicas linicas de los seis SSRI que no son compartidas entre ellos como opciones para explicar el amplio rango de reacciones individuales a los diferentes SSRI (Figuras 7- 18a 7-23). Cada SSRI tiene acciones farmacolégicas cundarias aparte del bloqueo SERT, y no hay dos SSRI con caracteristicas farmacol6gicas secundarias iguales. Atin esta por demostra: si los diferentes perfiles de tunién pueden explicar las diferencias en eficacia y tole- rabilidad en cada paciente, Sin embargo, esto lleva a ge- nerar hipdtesis sugerentes y da una base racional a los psicofarmacélogos para peder probar mas de uno de es- tos agentes en lugar de pensar que “son todos iguales” Algunas veces solo un-enszyo empirico de los diferentes SSRI Ilevard a la mejor eleccién de Farmaco para el pa- ciente individualFluoxetina: un SSRI con propiedades de antagonismo SHT,c Este SSRI tiene acciones antagonistas SHT¢, las cuales pueden explicar muchas de sus propiedades clinicas tini- ‘cas (Figura 7-18). El antagonismo SHT¢ se explica en el Capitulo 5 y se ilustra en las Figuras 5-52A y 5-52B. En- tre otros antidepresivos con propiedades de antagonistas SHT¢ se incluye la mirtazapina y la agomelatinas varios antipsicdticos atfpices incluida la quetiapina con propie- dades antidepresivas probadas, asi como la olanzapina, asenapina y clozapina, también tienen potentes acciones antagonistas SHT ¢. El bloqueo de la accién de la sero- tonina en los receptores SHT ¢ desinhibe (es decir, refucerza) laliberacidn de NE y DA (Figura 5-528). Elan- tagonismo SHTc puede contribuir no solo a las accio- nes terapéuticas de la fluoxetina sino también a su perfil de tolerabilidad. Las buenas noticias derivadas de esta accién son que es generalmente actvadora y puede ser el porqué mu- chos pacientes, incluso desde la primera dosis, detectan una mayor energia y un efecto de reduccién de la fatiga, con la fluoxetina, mejorando asimismo la concentracion y la atencién, Este mecanismo es quizé més adecuado para pacientes con afscto positivo reducido, hipersomnia y Fetraso psicomotor, apatia y fatiga (Figura 6-46). La fluoxetina Fluoxetina. Ademés de i inhibicion dela de serotonina la fluoxetina inhibe la recaptacién de 3s antagoristas serotoninérgicas lafuoxetina pueden ser por fina puedes 3s La fluoxetir mente ‘amin inhibe el CYP ptacién de norepi relevante solo a dosis elev 206 344, Ss Capitulo 7: Antidepresivos fluoxetina también esté aprobada en algunos paises en combinacién con la olanzapina para el tratamiento de la depresién unipolar resistente al tratamiento y para la de- presién bipolar. Dado que la olanzapina también tiene accionas antagonistas 3HTc (Figura 5-46), su suma ala fluoxetina podria reforzar la liberacion de DA y NE en el cértex para mediar las acciones antidepresivas de esta combinacién. El antagonismo SHT¢ también puede contribuir al efecto artibulimia de dosis superiores de fluoxetina, el inico SSRI aprobado para el tratamiento de este trastorno alimentario, Las malas noticias son que el antagonismo 5HT¢ puede ser activante porlo que estas acciones de la fluoxe- tina podrian contribuir a que este agente resulte menos adecuado para pacientes con agitacién, insomnio yansie~ dad, que podrian experimentar una activacién no desea- da, ¢ incluso un ataque de pénico si se afiade otro agente que los active atin més, Otras propiedades tinicas de la fluoxetina (Figu- 127-18) son el bloqueo débil de la recaptacién de norepi- nefrina, que puede ser relevante a dosis muy elevadas. La fluoxetina tiene también una vida media larga (dos a tres dias) y su metabolito activo aiin mayor (dos semanas). Esta vida media larga le confiere la ventaja de disminuir las reacciones de abstinencia observadas con la interrup- cién de algunos SSRI, pero también significa que lleva un tiempo prolongadc el limpiar el farmaco y su meta- bolito activo después de retirar la fluoxetina y este impi- de el uso inmediato de otros agentes, tales como los in- hibidores de la MAO. La fluoxetina esta disponible no solo en una formulacién de une éinica toma diaria, sino también semanal, Sertralina: un SSRI con inhibicién del transportader de dopamina (DAT) Este SSRI tiene dos mecanismos posibles que lo diferen- cian: la inhibicién del transportador de dopamina (DAT) ylaunién a receptores Sigmal (6,) (Figura 7-19). Las ac-

You might also like

• The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  

  From Everand

  The Subtle Art of Not Giving a F*ck: A Counterintuitive Approach to Living a Good Life

  Mark Manson

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (5814)
• The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You Are

  

  From Everand

  The Gifts of Imperfection: Let Go of Who You Think You're Supposed to Be and Embrace Who You Are

  Brene Brown

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1092)
• Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  

  From Everand

  Never Split the Difference: Negotiating As If Your Life Depended On It

  Chris Voss

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (845)
• • Magazines
  • Podcasts
  • Sheet music
• Principles: Life and Work

  

  From Everand

  Principles: Life and Work

  Ray Dalio

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (609)
• The Glass Castle: A Memoir

  

  From Everand

  The Glass Castle: A Memoir

  Jeannette Walls

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (1717)
• Grit: The Power of Passion and Perseverance

  

  From Everand

  Grit: The Power of Passion and Perseverance

  Angela Duckworth

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (590)
• Sing, Unburied, Sing: A Novel

  

  From Everand

  Sing, Unburied, Sing: A Novel

  Jesmyn Ward

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1104)
• Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space Race

  

  From Everand

  Hidden Figures: The American Dream and the Untold Story of the Black Women Mathematicians Who Helped Win the Space Race

  Margot Lee Shetterly

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (897)
• Shoe Dog: A Memoir by the Creator of Nike

  

  From Everand

  Shoe Dog: A Memoir by the Creator of Nike

  Phil Knight

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (540)
• The Perks of Being a Wallflower

  

  From Everand

  The Perks of Being a Wallflower

  Stephen Chbosky

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (2104)
• The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy Answers

  

  From Everand

  The Hard Thing About Hard Things: Building a Business When There Are No Easy Answers

  Ben Horowitz

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (348)
• Bad Feminist: Essays

  

  From Everand

  Bad Feminist: Essays

  Roxane Gay

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1018)
• Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future

  

  From Everand

  Elon Musk: Tesla, SpaceX, and the Quest for a Fantastic Future

  Ashlee Vance

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (474)
• Her Body and Other Parties: Stories

  

  From Everand

  Her Body and Other Parties: Stories

  Carmen Maria Machado

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (822)
• The Outsider: A Novel

  

  From Everand

  The Outsider: A Novel

  Stephen King

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1866)
• The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

  

  From Everand

  The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer

  Siddhartha Mukherjee

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (271)
• The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)

  

  From Everand

  The Sympathizer: A Novel (Pulitzer Prize for Fiction)

  Viet Thanh Nguyen

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (122)
• Angela's Ashes: A Memoir

  

  From Everand

  Angela's Ashes: A Memoir

  Frank McCourt

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (441)
• Brooklyn: A Novel

  

  From Everand

  Brooklyn: A Novel

  Colm Tóibín

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (1947)
• The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living

  

  From Everand

  The Little Book of Hygge: Danish Secrets to Happy Living

  Meik Wiking

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (401)
• A Man Called Ove: A Novel

  

  From Everand

  A Man Called Ove: A Novel

  Fredrik Backman

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (4770)
• The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century

  

  From Everand

  The World Is Flat 3.0: A Brief History of the Twenty-first Century

  Thomas L. Friedman

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (2259)
• Steve Jobs

  

  From Everand

  Steve Jobs

  Walter Isaacson

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (807)
• The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)

  

  From Everand

  The Yellow House: A Memoir (2019 National Book Award Winner)

  Sarah M. Broom

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (98)
• Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America

  

  From Everand

  Devil in the Grove: Thurgood Marshall, the Groveland Boys, and the Dawn of a New America

  Gilbert King

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (266)
• The Art of Racing in the Rain: A Novel

  

  From Everand

  The Art of Racing in the Rain: A Novel

  Garth Stein

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (4203)
• A Tree Grows in Brooklyn

  

  From Everand

  A Tree Grows in Brooklyn

  Betty Smith

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (1929)
• Yes Please

  

  From Everand

  Yes Please

  Amy Poehler

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (1898)
• A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story

  

  From Everand

  A Heartbreaking Work Of Staggering Genius: A Memoir Based on a True Story

  Dave Eggers

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (231)
• Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln

  

  From Everand

  Team of Rivals: The Political Genius of Abraham Lincoln

  Doris Kearns Goodwin

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (234)
• The Woman in Cabin 10

  

  From Everand

  The Woman in Cabin 10

  Ruth Ware

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (2522)
• Fear: Trump in the White House

  

  From Everand

  Fear: Trump in the White House

  Bob Woodward

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (738)
• Wolf Hall: A Novel

  

  From Everand

  Wolf Hall: A Novel

  Hilary Mantel

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (3811)
• John Adams

  

  From Everand

  John Adams

  David McCullough

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (2409)
• On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal

  

  From Everand

  On Fire: The (Burning) Case for a Green New Deal

  Naomi Klein

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (74)
• The Light Between Oceans: A Novel

  

  From Everand

  The Light Between Oceans: A Novel

  M.L. Stedman

  Rating: 4.5 out of 5 stars

  4.5/5 (789)
• Manhattan Beach: A Novel

  

  From Everand

  Manhattan Beach: A Novel

  Jennifer Egan

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (792)
• The Constant Gardener: A Novel

  

  From Everand

  The Constant Gardener: A Novel

  John le Carré

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (104)
• The Unwinding: An Inner History of the New America

  

  From Everand

  The Unwinding: An Inner History of the New America

  George Packer

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (45)
• Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore

  

  From Everand

  Rise of ISIS: A Threat We Can't Ignore

  Jay Sekulow

  Rating: 3.5 out of 5 stars

  3.5/5 (137)
• Little Women

  

  From Everand

  Little Women

  Louisa May Alcott

  Rating: 4 out of 5 stars

  4/5 (104)
• Lunallena

  

  Document161 pages

  Lunallena

  Naty

  No ratings yet
• TFE001118

  

  Document49 pages

  TFE001118

  Naty

  100% (1)
• Puesta A Punto Básica2 - 1m Uly

  

  Document2 pages

  Puesta A Punto Básica2 - 1m Uly

  Naty

  No ratings yet
• Voleibol Preparacion Fisica General y Especifica

  

  Document36 pages

  Voleibol Preparacion Fisica General y Especifica

  Naty

  No ratings yet