Uvod u Kliničku farmakologiju

Prof. Milica Prostran

 Definicija
• “...grana medicine koja ispituje delovanje
lekova na čoveka... uz primenu naučne
metodologije...”
• Evidence based medicine
• nastava, istraživački rad, laboratorija i
klinika, zdravstvena služba, politika i
zakonodavstvo o lekovima
 Zadaci
• Učestvovanje u uvodjenju novih lekova
• Evaluacija i unapredjivanje starih lekova i terapijskih
shema
• Redukcija polifarmacije
• Praćenje neželjenih dejstava - farmakovigilancija
• Praćenje upotrebe lekova u širem smislu -
farmakoepidemiologija
• Praćenje potrošnje lekova - farmakoekonomija
• Nastava
• Učestvovanje u regulativi i zakonodavstvu o lekovima
 Cilj
Naučno Klinička Racionalna
istraživanje farmakologija terapija

Racionalizacija upotrebe lekova

 Saradnja
• Klinički farmakolog...............lekar praktičar
• Klinički farmakolog u farmaceutskoj industriji
• Klinički farmakolog u nastavi (kontinuirana
edukacija, saradnja sa farmaceutskom industrijom)
• Komunikacija:
– NASTAVNIK- STUDENT
– LEKAR - PACIJENT
– NAUČNIK - JAVNOST
 Otkriće lekova 1
• Hemijska modifikacija poznatih molekula
– inhibitori ugljene anhidraze → tiazidi
• Ispitivanje (random screening) već
izolovanih supstanci prirodnog ili sintetskog
porekla
– antibiotici
– ciklosporin
 Otkriće lekova 2
• Racionalni pristup - ciljana sinteza na
osnovu poznatih bioloških mehanizama i
hemijske gradje
– H2 antihistaminici
• Biotehnologija ili genetski inženjering
– rekombinantni tkivni aktivator plazminogena
(alteplaza)
 Novi lek
• Osobine leka: efikasnost i prikladnost,
bezbednost, kvalitet, cena
• Bolji od postojećih
– specifičan
– selektivan
– netoksičan
– velike terapijske širine
Razvoj leka: dugoročna aktivnost

Prisustvo leka na tržištu

Prva doza leka

kod ljudi

KONTINUIRAN PROCES
 Razvoj leka: podela u faze

Prisustvo leka na tržištu

Pretklin. ispit. Klin. ispit. IV faza
(I-III faza)

Prva doza leka

kod ljudi
 Razvoj lekova
• Pretkliničke studije
– kvalitativne analize
– kvantitativne analize
• farmakokinetika
• farmakodinamija
• toksičnost
• Kliničke studije (I, II, III faza)
 Razvoj lekova
0
(“vreme je novac”)
Ideja

Dizajniranje i sinteza

5
Pretkliničke studije

Kliničke studije
10

Vreme (god.)
Troškovi (x 100.000 €)
 Razvoj lekova
(“vreme je novac”)

• Posao velikog rizika

• Traje dugo
• Košta mnogo

BROJ NOVIH LEKOVA SE SMANJUJE

 Pretkliničke studije
• Kvalitativna analiza (screening)
• Kvantitativna analiza
– farmakodinamija
– farmakokinetika
– toksičnost (1 doza - akutna toksičnost; više doza - subakutna
i hronična toksičnost + reproduktivna toksičnost,
kancerogenost, mutagenost, lokalna podnošljivost, specijalna
toksičnost, toksikokinetika)
• Pravljenje odgovarajućeg farmaceutskog oblika
• Prenošenje procesa sinteze supstanci iz malih
laboratorija u farmaceutsku industriju
 Farmakodinamija
Eksperimentalni Vrsta ili tkivo Put primene Merenja
metod ili ciljni
organ
Molekularni nivo 1. Delovi ćelijske In vitro 1. Receptorski afinitet
1. Receptorske membrane (organi, i selektivnost
studije kulture ćelija); 2. Inhibicija enzima,
klonirani receptori selektivnost
2. Sy nervi, 3. Inhibicija enzima;
2. Enzimska nadbubreg,
aktivnost dejstvo lekova na
izolovani enzimi metabolizam
3. Jetra
3. Citohrom P450
Ćelijski nivo 1. Ćelijske kulture In vitro 1. Agonizam ili
1. Ćelijska funkcija 2. Krvni sudovi, srce, antagonozam
2. Izolovana tkiva pluća, ileum 2. Kontrakcija,
(pacovi ili zamorci) relaksacija,
receptori
 Farmakodinamija
Eksperimentalni Vrsta ili tkivo Put primene Merenja
metod ili ciljni
organ
Organski
sistemi/modeli bolesti 1. Nean. pacov, an. 1. Po. 1. SAP, DAP,
1. Krvni pritisak pas, mačka 2. Pe. antihipert. ef.
2. Srce 2. Pas (an/nean.) 3. Pe. 2. EKG, in., hron.,
3. PANS 3. Pas (an.) MV, R
4. Pe.
4. Respiratorni sistem 4. Pas, zamorac 3. Modul. dejstva
5. Po., pe. poznatih lekova
5. Diureza 5. Pas 6. Po. (el. stim/nestim.)
6. GIT 6. Pacov 7. Pe., po. 4. F, amp., tonus
7. Hormoni, Hol, Glc 7. Pacov, pas 8. Po. 5. Na, K, voda, RBF,
8. Koagul. krvi 8. Kunić 9. Pe., po. GFR
9. CNS 9. Miš, pacov 6. Motilitet, sekrecija
7. Konc. u serumu
8. Vr. krvar.,
protromb. vreme,
retrakcija ugruška
9. Sedacija,
miorelaksacija,
lokomot. akt.,
stimulacija
 Farmakokinetika
• Eksperimentalne životinje (model? - zdrave
životinje + bubrežna insuficijencija...)
• ADME
• 14C, 3H, HPLC, jonska hromatografija...
 Toksičnost
• Akutna: 2 vrste, 2 puta primene (i.v. + preporučeni),
jedna doza, praćenje efekata 2 nedelje +
patohistologija
– LD50, MNLD, toksični efekti na organima
• Subakutna: 2 vrste, 3 doze, do 6 meseci (obično - 8
nedelja)
• Hronična: 6 meseci do 2 godine; + kancerogenost (2
vrste, 2 godine); traje i tokom kliničkih ispitivanja
• Mutagenost: in vitro (bakterije-AMES; kulture ćelija
sisara), in vivo
 Toksičnost
• Reproduktivna: 2 vrste, oba pola
– Ciljevi
• fertilnost, reproduktivne sposobnosti
• embrio- i fetotoksičnost
• peri- i postnatalni razvoj
– Studije embrio-fetalnog razvoja neophodne pre kliničkih
studija I i II faze, a uticaj na fertilnost - pre studija III faze
(EU)
– Problemi:
• primenljivost na ljudima
• interspecijes razlike (talidomid - teratogen kod primata)
 Toksičnost
• Toksikološke studije:
– Skupe i dugo traju
– Veliki broj životinja
– Veoma velike doze
– Ne zapažaju se retka neželjena dejstva
– Mesta izvodjenja:
• univerziteti
• posebne naučne institucije
• laboratorije farmaceutske industrije
 Toksičnost
• Farmakodinamske studije - očekivani ishodi;
toksikološke studije - očekivana i neočekivana dejstva
• Životinje ↔ čovek
! - oštećenja parenhimskih organa, endokrinih i hematopoetskih
tkiva, intime krvnih sudova i mišićnog tkiva, kao i grubih
poremećaja metabolizma (elektroliti, tolerancija na Glc)
? - degenerativne bolesti CNS-a i PNS-a, oštećenje čula (sluh,
ravnoteža. vid), alergije i anafilaktička reakcija,
imunopatološka oštećenja hematopoeze (agranulocitoza),
kao i teratogeni poremećaji
• Pretkliničke studije
– poredjenja sa sličnim lekom!
– pouzdaniji su pozitivni (FD, FK, TOX) nego negativni
rezultati (kancerogenost, mutagenost)
 Kliničke studije
• Principi:
– etičnost (potreba za novim lekom; bolji od postojećih;
ispitan na životinjama; ispitanici - zaštićeni;
informisanost; pristanak; odustajanje; placebo ili
aktivna kontrola...)
– reprezentativnost uzorka (veličina uzorka: veličina
efekta leka; preciznost merenja efekta; greške tipa I i II)
– kontrolisanost ispitivanja
– nepristrasnost (randomizacija, dvostruko-slepa metoda,
statistička analiza)
 Kliničke studije
• Dvostruko-slepa studija sa randomizacijom i
poredjenjem sa placebom
• Preduslovi:
– Izbor pokazatelja efikasnosti terapije (pravi pokazatelji i
zamene - surogate markers)
– Uporedivost pouzdanosti dijagnoze i težine bolesti
– Individualno doziranje
– Mogućnost procene placebo efekta
– Dobra komplijansa
– Dovoljna veličina uzorka
– Poštovanje etičkih principa
 Kliničke studije - ciljevi
• Mali broj, dobro definisanih ciljeva
• Pokazatelji efikasnosti terapije
– jasni, jednostavni, objektivni (npr. kod lekova
za sekundarnu prevenciju infarkta - broj
smrtnih ishoda kod bolesnika koji su preležali
AIM)
– pilot studija (mali broj ispitanika, bez slepih
metoda) - za dizajniranje glavne studije
 Kliničke studije - plan
• Cilj ispitivanja (glavni i sporedni)
• Metode ispitivanja (otvorene ili slepe)
• Kriterijumi za uključivanje ili isključivanje ispitanika
• Način rasporedjivanja u grupe (npr. randomizacija)
• Izbor kontrolnog leka (placebo ili aktivna terapija)
• Kriterijumi za praćenje uspeha terapije
• Merenja za praćenje podnošljivosti
• Metode statističe obrade
• Zaključak
 Kliničke studije - osnovni dizajn
• Izbor ispitanika
• Izbor kontrola
• Slepe metode
• Randomizacija
• Placebo
• Jedan ili više centara ispitivanja
• Prospektivne ili retrospektivne studije
• Metode procene
• Dokumentacija
 Kliničke studije - osnovni dizajn
• Izbor ispitanika
– broj - nomogrami, na osnovu snage studije i standardizovane
razlike (očekivana razlika izmedju grupa/SD)
• veličina pretpostavljenog efekta leka (manja razlika - više
ispitanika)
• preciznost merenja (manje precizno - više ispitanika)
• prihvatljive veličine statističkih grešaka I i II
– I - bezrazložno odbaciti nultu hipotezu i proglasiti lek efikasnim
(mora se svesti na što manju meru!) - α = 0,05 npr.
– II - bezrazložno prihvatiti nultu hipotezu i odbaciti efikasnost leka
(manje ozbiljna od I, pa može biti veća) - β = 0,20 npr.; snaga
studije je tada 1 - β = 0,80, odnosno 80% je šansi da se izbegne ova
greška i ne uoči efikanost leka (važno kod studija sa negativnim
rezultatom)
 Kliničke studije - osnovni dizajn
• Izbor kontrola
– placebo (“placebo-kontrolisana studija”) ili standardna
terapija (“kontrolisana studija”)
– stratifikacija (pol; starost...) - na početku ili na kraju studije
• akutne bolesti - paralelni dizajn
• hronične bolesti - ukršteni dizajn
• istorijske kontrole (npr. smrtnost bolesnika sa transplantacijom
srca prema bolesnicima koji nisu imali transplantaciju) - retke
bolesti, oboljenja sa fatalnim ishodom, ili bolesnici koji po
propisima ili iz etičkih razloga ne mogu biti uključeni (deca)
• Metode:
– Otvorene
– Slepe: ispitanici i/ili istraživači (koji aplikuju lek, prikupljaju
podatke i obradjuju podatke) ne znaju koji lek se aplikuje
(jednostruko, dvostruko)
 Kliničke studije - osnovni dizajn
• Randomizacija: princip slučajnog izbora
– period izmedju odluke bolesnika da učestvuje i
randomizacije (mogućnost predomišljanja) - posle
randomizacije, podaci o bolesniku ulaze u izveštaj
• redosled se odredjuje pre studije
• kodiranje se vrši tako da otkrivanje koda za jednog
bolesnika ne otkriva kod za ostale (ne - lekovi A i B, već
lekovi 34, 35...)
• jedna osoba odredjuje koji će bolesnik primiti koji lek
 Kliničke studije - osnovni dizajn

• Placebo (“ja ću se dopasti”) - neaktivna supstanca ili lažni

lek
– placebo preparat (mehanizam? neželjena dejstva! - odlaganje
prave terapije + suvoća usta, glavobolja, mučnina, otežana
koncentracija, malaksalost)
– placebo efekt (bol; psihosomatske bolesti)
– placebo reaktori (?)
 Kliničke studije - osnovni dizajn
– faktori koji povećavaju verovatnoću efekta po primeni
placebo preparata:
• odnos lekara prema leku (entuzijazam...)
• odnos izmedju lekara i bolesnika
• farmaceutska formulacija (crvene, okrugle dražeje...)
– primena placebo preparata
• kliničke studije: farmakološki efekti vs. psihološki efekti;
dejstvo leka vs. spoljni faktori i kolebanje toka bolesti
• Ne: “testiranje” bolesnika koji se često žali; okončavanje
pregleda; lečenje neizlečivih bolesti
 Kliničke studije - osnovni dizajn
• Jedan ili više centara ispitivanja (veći broj
ispitanika)
• Prospektivna ili retrospektivna studija
– novi lekovi - prospektivna studija
• Metode procene efikasnosti leka
– subjektivni i objektivni pokazatelji
– pravi pokazatelji efikasnost i zamene
– vrsta podataka (kvalitativni ili numerički)
• Dokumenatcija - zapisi i rezultati - GCP
 Kliničke studije - ispitanici

• Izbor
• Kontrole
• Kriterijumi za uključivanje i isključivanje
– isključeni: deca, trudnice, veoma teško bolesni,
bolesnici kod kojih je kontraindikovana primena leka
– posebno se ispituju stariji
– isključiti i osobe koje se slabo pridržavaju uputstava,
kao i one kod kojih nije sigurna dijagnoza
 Kliničke studije - ispitanici
• Karakteristike oboljenja
– težina (različita težina bolesti menja ishod studije)
– trajanje (neke bolesti prolaze same od sebe)
– rezistencija na druge lekove (kod toksičnih lekova,
ispituje se primena samo kod bolesnika kod kojih drugi
lekovi ne deluju)
• Pol
• Starost
• Rasa
• Druge bolesti i/ili lekovi
 Kliničke studije - lekovi

• Režimi doziranja
• Uvodni (run-in) i prelazni period (wash-out)
– kod bolesti sa varijabilnim tokom - uvodni period
– kod ukrštenog dizajna - prelazni period
• Komplijansa
• Drugi lekovi (interakcije; stratifikacija)
 Kliničke studije - analiza i tumačenje
• Izbor statističkog testa
• A priori hipoteza (bez nje - rigoroznije testiranje)
• Isključivanje iz analize (intention to treat i per
protocol)
• Intermitentna analiza; sekvencijalna analiza
(prekid studije kada se pokažu prvi pouzdani
rezultati)
• Statistička i klinička značajnost
• Ekstrapolacija
• Meta-analiza
 Kliničke studije - etički principi
• Pisani pristanak (posle razgovora sa rodbinom...)
• Mogućnost prekida
• Helsinška deklaracija
• Etički komiteti
• Neregistrovani lekovi i neodobrene indikacije
• Placebo
• Ispitivanje na deci
• važno za njihovo zdravlje
• ne sprovodi se ako je moguće sprovesti ga na odraslima
• ne znači da je neetično ili nezakonito ako nije bilo uspešno
• odnos koristi i rizika
 Kliničke studije
• Primena rezultata studije, izvedene na
ograničenom broju bolesnika:
– Osnova - hipoteza, na osnovu koje se
prosudjuje o daljoj terapiji; pojava novih
efekata
– Ako lek ne deluje kod jednog bolesnika, ne
znači da neće delovati kod drugih
– Naučni princip i pri lečenju jednog bolesnika
(“n of 1 trial”)
 Faze kliničkih studija
• I faza
• prva primena na ljudima
• zdravi dobrovoljci ili bolesnici (manji broj)
• posebni centri; klinički farmakolozi
• N = 25-50
• 3-6 meseci
• odredjivanje podnošljivosti (raspon doza do granica
toksičnosti) (da li je lek bezbedan?) i
farmakokinetike; nekada - i farmakološki efekti
• otvorene metode
 Faze kliničkih studija
• II faza
• prva primena na bolesnicima (mali broj, N = 50-300)
• klinički farmakolozi i kliničari; univerzitetske bolnice
• 6-12 meseci
• odredjivanje efikasnosti (da li lek deluje na
bolesnicima?); utvrdjivanje efikasnih terapijskih doza;
utvrdjivanje bezbednosti primene (prva neželjena
dejstva); farmakokinetika
• jednostruko i dvostruko slepe metode; placebo-kontrola i
pozitivna kontrola (standardna terapija)
 Faze kliničkih studija
• III faza
• veliki broj bolesnika (x-stotina do x-hiljada)
• kliničari; univerzitetske bolnice
• 12-36 meseci
• efikasnost na populaciji koja nije sasvim homogena po
sastavu i težini kliničke slike; primena kod rizičnih grupa
(stariji, deca, insuficijencija jetre ili bubrega) i
bezbednosti primene (neželjena dejstva); nove indikacije
- IIIb faza
• dvostruko slepe metode; placebo-kontrola i pozitivna
kontrola (standardna terapija); ukršteni dizajn
 Faze kliničkih studija

• IV faza
• neotkrivena neželjena dejstva, efikasnost i podaci o
potrošnji leka posle registracije
• lekari svih profila
• otvorene metode