Hartanto, 0.5 2006, Perubahan Sawar Darah Otak pada Proses Inflamasi PERUBAHAN SAWAR DARAH OTAK PADAPROSES INFLAMASI lartanto, 0.8. Bagian imu Penyakit Saraf Fakullas Kedokteran Universitas Sebolas Merot ‘SMF Penyakit Saraf RSUD Dr Muwardi at ‘Surakarta ABSTRACT ; Hartanto, ©. S. - Blood Brain Bartler Changes In Inflammation Process \ Blood brain barrier is a specific system from capillary endothelial that protects tho brain from dangerous substances in blood flow and supports the brain with nutrionts neoded for its function. Component absorption Into the cerebral fluid is achieved through three ways; soluble lipid, facilitated transport from receptor and ion channel, ‘When inflammation occur, wide leucocyte migration has a large role, for example, in encephalitis, multiple ‘sclerosis, stroke, ete. Blood brain barrier function changes dramatically in some central nervous system disease. ‘Some of thosubstances that are related with blood brain barrier in inflammation disease are cytokine (IL1,TNF&, INF 2), Eicosanoid (arachidonic acid-derived), Free radical (ROS.NO) and adhesion molecules (ICAM 1 and VICAM 1). ‘One of the neurological diseases that affect blood brain barter is bacterial meningiis. n this disease bacteria affect blood brain barrier permeability. These bacteria, includes Haemophilus influenza, Neisseria ‘meningitides.and Streptococcus sp. In Ischemic stroke patient, the production of free radicals, like superoxide and NO increases. This condition causes cellular trauma and destroy the membrane. In carebral edema, the increase of blood brain barrier permeability occurs in the vasogenic stadium. In Alzheimer disease, the increase of albumin causes blood brain barrier permeability disturbance. ‘Key words: Blood brain barrier - cerebral inflammation — cytokine - free radicel - adhesion molecule. PENDAHULUAN Keberadaan sawar darah otak (blood brain barrier = BBB) telah diungkapkan dalam ‘penelitian yang dilakukan oleh Erlich pada tahun 1885 akhir abad ke-19, yang menggambarkan jaringan otak tak berwarna setelah diinjeksi pewarna vital ke dalam sistem sirkulasi darah ‘kus. Tetapi jaringan otak memperlihatkan wana arypan blue setelah diinjeksi secara langsung ke dalam sistem ventrikuler otak. Hal ini ‘mengindikasikan adanya semacam sawar yang menduduki mikrovaskuler otak. Pada kali pertama, banyak yang percaya bahwa BBB dibentuk oleh lapisan-lapisan glia yang memutupi kapiler-kapiler otak. Pemberian electron- densemaker horseradish peroxide (HRP), ‘agaimanapun juga telah mengungkapkan Jokalisasi anatomi BBB yang sesungguhnya telah dideteksi pada tingkatan sel endotelial serebral (CEC = cerebral endothelial cells). Tidak ada HRP yang ditemukan pada celah cekstraseluler yang mengelilingi kapiler-kapiler (NS, Vol. 7 No, 2: 49-58, Februari 2006) otak sctelah injeksi intravaskuler. Ketika pemberian secara langsung ke dalam sistem ventrikuler otak, HRP melintasi ujung prosesus astrosit dan berakhir pada membran plasma endotelial Homeostatis lingkungan sistem saraf pusai (the central nervous system = CNS) dipetihara oleh BBB yang terpisah dengan otak dan berasat dari sistem peredaran darah sistemik. Kapiler-kapiler serebral terorganisir seperti otak yang dilindungi dari komponen-komponen penunjang darah (blood-borne compounds), sehingga homeostasis berjalan sempurna dan sawar yang intak sangat esensial untuk fungsi ‘tak yang optimal. Bagaimanapun juga, selama ada berbagai macam penyakit neurologi, permeabilitas dari BBB akan berubah, termasuk pada kondisi inflamasi.? Tujuan penulisan ini ialah untuk ‘memaparkan perubahan pada sawar darah otak ada proses inflamasi. 49PEMBAHASAN Anatomi dan Inflamasi Sawar darah otak memisahkan dua kompartemen utama dari susunan saraf yaitu otak dan liquor serebsospinalis, dan ‘kompartemen ketiga yaitu darah. Tempat-tempat rintangan itu adalah tapal batas antara darah dan kedua kompartemen susunan saraf tersebut di atas yaitu pleksus khoroideus, pembuluh darah sercbral dan ruang subarakhnoid serta membran arakhnoid yang menutupi ruang subarakhnoid. Saraf perifer juga mempunyai sawar darah otak pada tapal batas antara pembuluh darah dan jaringan di tingkat endoneurium dan ‘perineuriumn.!? Sawar darab olak disusun oleh sistem seluler yang kompleks dari sel-sel endotetial, astroglia, perisit, makrofag perivaskuler dan lamina basal. Astrosit menempatkan akhiran kakinya secara erat pada CEC yang akan ‘mempengaruhi dan melindungi fingsi sawar sel- sel ini, CEC melekat di lamina basal bersama. ‘dengan perisit dan makrofag perivaskuler. Perisit dikarakterisasikan sebagai sel-sel kontraktil yang. mengelilingi kapiler-kapiler otak dengan prosesus yang panjang, dan dipercaya memainkan peran dalam mengontro! pertumbuhan sel-sel endotel. Schubungan dengan dekatnya kontak dengan sel-sel endotelial, perisit mungkin berpengaruh, pada kesatuan dari kapler-kapiler dan melindungi fungsi sawar. Sebagai tambahan, perisit ‘membatasi transport dengan kemampuannya untuk memfagositosis komponen-komponen yang melewati sawar endotelial, seperti yang telah diamati pada BBB yang sehat, Akhimya, Jumen kapiter-kapiler serebral ditutupi olch CEC ‘yang merupakan dasar fungsional dan morfologi asa] BBB+ CEC menunjukkan berbagai macam fungsi dan morfologi yang berbeda dalam ‘perbandingannya dengan sel-sel endotelial yang berasal dari organ-organ perifer, CEC memiliki celah interseluler pada strektur tight junction. ‘Tight junction tersusun secara kompleks seperti sabuk zonula ocludens, yang letaknya berdekatan dengan lumen kapiler. Resistensi elektrikal secara in vivo melewati sawar bisa meningkat kurang lebih 1200 obm/em* Berkaia Nourasains Vol 7, No. 2, Februari 2008 ‘schubungan dengan struktur interselulernya. Tight junction ini menghalangi transport paraseluler dari komponen-komponien hidrofilik ‘yang melintasi endotelium serebral. Tidakcadanya fenestrae pada plasma membran endotetial dan adanya densitas yang tinggi dari sitosol mitokondria adalah morfologi yang menonjol pada gambaran CEC. Sebagai tambahan, aktivitas vesikuler pinositik tampaknya tidak terlihat pada membran plasma endotelial yang berinaplikasi membatasi uptake fasa cairan. Selektivitas Sawar Darah Otak Sawar darah otak adalah sistem yang khusus dari sel endotel kapiler yang melindungi ‘otak dari unsur berbahaya di dalam aliran darah, ddan menyediakan otak dengan bahan gizi yang Borkala Neurosains Vol 7, No. 2, Februari 2006 Hubungon dengan channel K* dalam astrosit, lumen pompa endotel ini mungkin ‘memegang peranan penting dalam pemindahan K° ekstraseluler selama aktivitas neuronal yang intens. Sebagai tambahan, bahwe lumen channel ion nonselektif, khususnya lumen channel K* dan tumen Na’-K’-ATPase ‘mungkin bekerja bersama-sama untuk regulasi ‘yang sele\tif dari pemasukan Na* dan pelepasan atau perputaran dari K*.!2 Beberapa Area Otak yang Tidak Memiliki Sawar Darah Otak Tidak semua pembuluh darah otak impermeabel. Beberapa area yang miskin ‘termasuk pituitari posterior dan organ circum ventricular seperti area postrema, subfornik, dan neurohipofise, Pada pituitari posterior hampir semua kapiler dapat dipenetrasi. Kapiler yang tidak dapat dipenetrasi mengandung banyak vesikel sitoplasma sebagai sarana transport yang membawa substansi yang melewati sel endotelial. Struktur yang istimewa ini sebagai Kompensasi untuk pelipatgandaan transportasi ‘melalui sel tersebut. Ketidakhadiran sawar darah otak pada area ini konsisten dengan fungsi fisiologisnya. Pada pituitari, produk sckresi neurologi harus melalui sel endotel, kemudian masuk ke dalam sirkulasi. Organ subfornik adalah area kemoreseptif yang memantau level angiotensin TI dalam darah untuk mengatur keseimbangan air dan furigsi homeostatik yang lain.* ‘Area ini terisolasi dari bagian otak yang lain oleh sel epencim spesial yang dikenal sebagai fanyoytes yang terletak sepanjang permukaan ventrikuler hingga daerah midline. Tanycyte Selama meningitis _bakterial, permeabilitas BBB telah berubah. Perubahan morfologi telah diamati pada hewan coba ‘menunjukkan peningkatan aktivitas [inositik] dalam CEC, Pembukaan secara progresif tight juxetion telah diamati dari 4 hingga 18 jam setelah inokulasi yang menghasilkan peningkatan transport radiolabel albumin ke dalam CSF. Efek yang tergantung waktu dari LPS dalam permeabilitas BBB telah dipostulisasikan menjadi bagian mediasi dari sitokin, pelepasan setelah inokulasi LPS secara intraserebroventrikuler? 2, Iskemia, selama dan sesudah stroke atau ‘traurna serebral, proses iskemia akan muncul pada otak ketika sirkulasi darah berkurang. Stroke yang berasal dari penyakitkardiovaskuler mempengaruhi arteri-arteri serebral. Trombosis serobral dan emboli serebral adalah tipe yang ‘paling sering pada stroke karena gumpalan yang menyumbat arteri. Perdarahan serebral dan subarakhnoid juga bisa muncul karena pecahnya arteri. Stroke bisa merusak neuron yang berperan penting dalam hilangnya kemampuan berbicara, mengingat, bergerak dan dalam mengubah perilaku secara dramatis. Selama iskemia, produksi berlebihan dari radikal bebas seperti superoksida dan NO telah diamati fungsinya sebagai mediator dalam proses iskemik, Pelepasan faktor-faktor ini pada CNS bisa mengakibatkan trauma seluler dari glia atau neuron dengan perusakan membran dan peningkatan aliran darah serebral regional.*” Periingkatan permeabilitas BBB setelah kejadian iskemik bisa terjadi secara signifikan terhambat oleh superoksida dismutase dan Katalase, berperan sebagai pemakan (Scavangers) superoksida. Pengamatan ini megindikasikan bahwa superoksida terlepas dalam CNS setelah kejadian iskemik akan mempengaruhi permeabilitas BBB. Sebagai tambahan, BBB bisa turut seta dalam perusakan, iskemik dengan memproduksi NO dan meningkatkan regulasi molekul-molekul adhesi yang bertanggungjawab terhadap agregasi trombosit yang telah diamati pada lokasi iskemik*? 3. Udem Otak. Udem otak bisa diklasifikasikan kke dalam dua tipe yang berbeda berdasarkan kkarakteristik morfologinya (1) Vasogenik atau udem “basoh” yang merupakan hasil dari peningkatan permeabilitas BBB dan (2) sitotoksik atau udem “kering” yang merupakan hhasil myata dari pembengkakan sel-sel parenkkim. ‘tak, Udem vasogenik adalah tipe udem yang paling sering tampak pada otak setelah trauma, dipicu oleh stroke iskemik, tumor otzk atau lesi inflamasi. BBB mengekspresikan perubahan ‘morfologi selama onset vasogenik udem otak, seperti pembukaan fight junction dan perusaken membran sel endoiel yang diikuti dengan migrasi lekosit ke dalam CNS?* Sebagai tambahan, peningkatan permeabilitas BBB terdeteksi selama udem vasogenik otak yang memberikan hasil peningkatan aktivitas pinositik CEC. Hal int memberikan kesan bahwa aktivitas vaskuler yang intens hasil peningkatan level serotonin yang mengelilingi kapiler. Serotonin mungkin mempengaruhi membran plasma CEC dan. memacu terbentuknya vesikel pinositik dan transfer melintasi BBB.* 55Udem otak sitotoksik adalah gangguan Klinis yang pling menonjol setelah proses iskemik dalam CNS dan dikarakteristikkan dengan peningkatan kandungan air dalam sel- sel CNS, yang lebih mungkin menyebabkan gangguan pada sistem transport Natrium dan Kalium dibandingkan dengan perubahan permeabilitas BBB.* 4, Penyakit Alzheimer. Penyakit Alzheimer adalah kondisi neurodegeneratif yang ‘mempengaruhi kurang lebih 10% individu di atas, usia 65 tahun. Lima persen dari grup pasien yang, menderita demensia yang berat. Kemunduran, ingatan sama seperti ketidakmampuannya untuk ‘menyerap informasi-informasi baru. Teknik imaging menampakkan gangguan pada aliran darah serebral dan metabolisme glukosa, Sampai sekarang, kekurangan nearotransmiter asetilkolin telah dihipotesis terlibat dalam penyakit Alzheimer, sejak sintesis asetikolin kortikal berkurang pada pasien Alzheimer. Neurotransmiter lain yang mungkin terlibat dalam penyskit ini adalah dopamin, asam ¥ aminobutirik, peptida vasoaktif pada usus dan ‘glutamat.2* Kepiler-kapiler otak send terpengaruh dalam jalannya penyakit Alzheimer. Secara jelas angiopati mikrovaskuler serebral terletak pada tingkat kapiler otak. Amiloid vaskuler dikelilingi mikrovasa dari penyakit Alzheimer ke dalam permukean vasa antiluminal. Kapiler-kapiler otak akan mengalami degenerasi ‘Karena tumpukan amiloid pada membran basal. Penebalan kapiler menurunkan elastisitas kapiler yang akan mengganggu aliran darah otak, sehingga keadaan ini akan mempengatuhi transport senyawa-senyawa ke dalam otak.** ‘Konsentrasi albumin pada cairan otak pasien Alzheimer meningkat secara signifikan pada awal onset Alzheimer, dan menghasilkan peningkatan permeabilitas BBB, Densitas mitokhondria menurun, sehingga inter endothel junction menurun, terjadi peningkatan kolagen perivaskuler. Pada pasien Alzheimer jelas telah terganggu BBB. Perusakan BBB berperan penting dalam masuknya neurotoksik ke dalam otak atau sirkulasi amiloid* Berkala Neurosains Vol 7, No. 2, Februari 2006 5. Multiple Sclerosis. MS adalah gangguan auttoimun yang merijuk pada demielinisasi CNS. Selubung miclin yang normalnya mengelilingi akson sel neural tercemna dan sebagai akibatnya alat konduksi nevron tereduksi secara nyate. Manifestasi MS adalah relaps dan periode remiten dari penyakitnya. Simpton awal dan tanda-tandanya adalah kelemahan dan kelesuan pada satu atau lebih lengan yang berhubungan dengan kesemutan pada ekstremitas, Ketika penyakittelah tenang, gangguannenrologi pada susunan otak, saraf optikus, serebelum dan sumsum tulang serta disfungsi ingatan dan erhatian menjadi muncul.$ Patologi penyakit ini dikarakteristikkan dengan adanya lesi multipel yang mengenai substansia alba dari jaringan CNS dan seringkali kapiler-kapiler otak yang terletak di area periventrikuler terkena. Lesi yang terlihat dikarakteristikkan sebagai susunan udem otaic yang berdampingan dengan lesi, infiltrasi ‘mononuklear dan tampaknya debris mielin dalam makrofag. Dinding vasa kapiler serebral rusak yang serupa dengan disposisi komplemen dan kompleks imun dan meningkatkan jumlah makrofag yang teraktivasi di kapiler. Saat ini, oligodendrosit dan mielin menghilang dari tempat lesi dan berkembang gliosis yang difus.° Mediator-mediator inflamasi ‘memainkan bagian aktif dalam mediasi respon inmun dalam MS. IFNy, sebagai contoh telah iidentifikasikan pada tempat lesi di jaringan CNS. Hal ini member: kesan terlibetnya sel tersebut dalam pertumbuhan lesi pada MS dan ‘mungkin mendesak efek lokal insunosupresif. ‘TNE juge telah diidentifikasi pada tempat lesi dan tampaknya mempunyai efek sitotoksik sedang pada oligodendrosit yang memproduksi mielin* Opini terbaru dari Multiple Sclerosis adalah BBB bersama dengan proses inflamasi aktif pada lokasi lesi, berperan dalam peningkotan permeabilitas BBB yang memainkan peranan penting dalam perkembangan dan progresi penyakit. Lesi ‘Multiple Sclerosis (MS) yang betlangsung lama berisi BBB yang rusak secara permanen, yang dideteksi dengan kebocoran protein serum. Pemaparan yang berkelanjutan dari area yang| | | Hartanto, 0.8 2006, Perubahan Sawar Darah Otak pada Prosos Inflamasi sudah tak bermiclin oleh komponen-komponen penunjang darah yang mungkin berpengaruh negatif pada regencrasi oligodendrosit dan hal ini mencegah mielinisasi ulang dari area ini, Terbukanya BBB sendiri mongkin juga memperkuat progresivitas penyakitnya.* ‘SIMPULAN Beberapa kondisi patologis otak juga berhubungan dengan abnormalitas struktural dan fungsional miksovaskulatur serebral. Pada kebanyakan penyakit digambarkan proses inflamasi melibatkan mikrovaskulatur serebral dan penyakit inflamasi CNS yang serta ‘memapengaruhi permeabilitas BBB dan Peranan sel-sel endotel BBB pada proses ini tidak bisa diabaikan, Peningkatan ekspresi molekul adhesi pada CEC secara in vivo selama keadaan patologis memperantarai masuknya lekosit ke dalam jaringan serebral. Sangat mungkin sel-sel endotel akan menyeleksikan mediator-mediator inflamasi yang mengindikasikan fungsi “jembatan” yang penting untuk sel-sel ini antara sistem immun dan otek. Pada sudut ini, scl-sel endote] BBB mungkin dan akan mengkontribusikan baik onset maupun ‘progresivitas penyakit. Misalnya, produksi yang ‘meningkat dari level IL-6 dan PGE2 oleh CEC ‘mengakibatkan mediator-mediator ini bisa teribat pada transmisi signal inflamasi ke tipe sel lain ke dalam otak seperti astrosit, mikrogtia, perisit dan makrofag perivaskuler. CEC mungkin terhubung dengan CNS dan sistem imun perifer ‘yang menghasilkan respon neuro-imun, Kehadiran sitokin pada CSF dan otak juga digambarkan pada penyakit seperti Parkinson dan Schizoftenia. Hal ini mungkin pada penyakit ini, produksi sitokin mempengaruhi permeabilitas BBB. Penelitian di masa depan mungkin akan menjelaskan peranan spesifik BBB dan kenyataan dari CEC pada tipe patologi serebral yang bukan berasol dari agen inflamasi. DAFTAR PUSTAKA 1. Bradbury, MW. Cytokines inflammation and the brain. Cerebrovase. Brain Metab. 1993.6,pp 341-360 2, Helga, E.D., Johan Kuipfer. Blood Brain Barrier in Neuro Inflammation Disease, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1997. Vol. 49.No.2, pp.79-96. 3. Divson, H, Segal, M.B. Physiology of the CSF and Biood Brain Barrier. CRC Press. ‘New York, 1996. pp.263-270, 4, Kandel Erie, R., Scwartz, JH., Jessel, M, Principle of Neural Science. Mc Graw Hill, New York. 2000. 5. Bradl, M.R., Hohifeld. Molecular Pathogenesis of Neuroinflammation. J. Neurol, Neurosurg Psyche. 2003. 74, pp.1364-1370. 6. Johnson, CE. Ventricle and Cerebrospinal Fluid in Neuro Science Medicine. Lippincot Philadelphia, 1995, pp. 171-196. 7, Ramakrisnan, P. The Role of Glycoprotein in the Blood Brain Barrier. J. Biol. Med. 2003. 19, pp. 160-165. 8. Kopitzky, K. Spatial Measurement of Blood Brain Barrier. Acta Neuro Chirurg. 1998. 140, pp. 18-871. 9, Wei Zheng. Neurotoxicology of Brain Barrier System, Clinical Toxicology. 2001. 39, pp. 711-719. a7