we Farmacologia médica y en esquemas www.el12cirujano. blogspot.com cTh Servicios Bibliograficos S.A,cos antiepilépticos 56 08 uilzados en la enfermedad de Parkinson 58 nacos antipsicdticos (neurolépticos) 60 05 utilizados en fos trastornos afectivos: antidepresivos 62 Analgésicos opiaides 64 Férmacos ullizados en las nduseas y el vértigo (antiemeéticos) 66 6 Férmacos que actian en la unign neuromuscular 18 Abuso de firmacos y dependencia de drogas 68 7 Sistema nervioso auténomo 20 32. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) 70. 8 Pérmacos autonénicos que atdan en a sinapsis 38 Contcosteroides 72 colinleas 22 34 Hormones sexuales y famacos relacionados 74 9. Plesnacos que actian sobre el sistema simpatico 24 35 Tiroides y férmacos antitroideos. 76 10 Farnacologia ocular 26 36. Agentes antiiabéticas 78 11 Asma, febre det heno y enafilasia 28 37 Pérmacos antibacterianos que inhiben la sintesis de écidos 12 Pinmacos que actan sobre el act gastrointestinal: ‘nucleicos: sulfonamidas,imetoprima, quinolonas y 1. Uleea péptca 30 pitroimidazoles 80 13. érmacos que acian sobre el rato gastrointestinal 38 Féemacos ntibacteranos que inhiben Ia sintesis de fs pared 1 Motiidad y & 32 celular: penicilina, efalosporinas y vancomicina 82 4 Pirmacos que actéan sobre el én: diuéticos. 34 39 Férmacos antibactetianos que inhiben la sintesis protec: aminogluessidos,tetracictinas, macetidos y eloranfenicol 84 15. Parmacos utilzatos en ia hipertension 36 40 Férmacos antimicsticos y antivrales 86 16 Finnacos utilizados en fa angina de pecho 38 AL Pérmacos que actin sobre los parisites: [, Helmintos 17 Firmacos antiarimicos 40 (gusanos) 88 18 Farmacos utilizados en Ia insuficiencia cardiaca GQ) 42 Férmacos que stan sobre los parisitos: I, Protozoos 90 19. Farmacos wilizados para modifica la coagulacién sanguinea 44 3_‘Féanacos usados en el cdncer 92 20 Pérmacos que reducen los lipidos 46 44 Tntoxicacién 94 21 Agentes utilizados en las anemias 48 45 Reacciones adversas alos érmacos 96 22 Neurotransmisores centrates 50 Indice alfabéticn 981, Introduccién: Principios de accidn de los farmacos www.el12¢irujano.blogspot.com Sustancias A Trminacionos “Aigunos Hormone transmisoras~ nervosa farmacos inhiben Célula < ENDOGRINAS ‘cticoina giarcitar Inutina Norepinetrina jocrina Levotroxina Dopamina Captaciin del Cortisol Serotonina Aldosterona ‘ako raminobutieo t Testosterone (GABA) Sintesis Estradiol Gbiamato | Locates dc Ninvesraiento ‘Histamina Sorotonina (HT) ‘algunos Prostagiandinas Posos téemacos farmacos| 0 bloquean la inactivacién ‘aumontan ‘dol transmisor Ineracion s BLOGUEADORES.. {Muchos térmacos es DELARECAPTAGION. ‘activan (agonistas) 0 Sango "Antidepresivos _bloquean (antagoristas) ticieleos I recepiores ‘whisinores LYS MERE fowaat LS Anticolinesterasas ‘Algunos férmacos inhiben| los procesos de transports ‘CANALES IONIGOS Canales de Cat ‘Algunos farmacos inhiben enzimas Acetilotnesterasa (Bloqueadores de los ‘Anhidrasa carbénica canals die calcio) ‘Monoaminooxdasa Canales de Nat CCictooxigenasa (Anestésicos locales) TRANSPORTE ACTIVO Nata ATPasa «°° (Giucbsidos cariacos) Fosfotacion =| Proteina-cinasas ‘de canales cenzimaticos, otras pioicinas ©» Respuesia celular La farmacologta médica es Ia ciencia de las sustancias qulmicas que produce como resultado Ia contraccién muscular. Las sustancias (Catmacos) que interactian cone) cuerpo humano. Estas ineracciones _ quimicas(p. ej la acetilcolina) o tos farmacos que activan receptores se dividen en dos clases: Y generan una respuesta se denominen agonistas. Algunos fémacos, + farmacodinamia, el efecto del fiemaco sobre el organismo. y Namados antagonistas (C-), se combinan con receptotes, pero no + farmacocinética, modo como el organismo afecta el féemaco alo los activan, Los antagonistas reducen la probabilidad de que a sustan- largo del tiempo (es decir absorci6n, distibucién, metabolismo y ex- cia transmisora (u otro agonista) se combine con el receptor y por lo cexecin. tanto disminuyen o bloguean su accisn En la figura se muestran Jos modos més comunes por los cuales un _La activaci6n de los receptores por un agonista u hormona se aco- farmaco puede producir sus efectos. Un pofado de farmacos (p. ¢j..€l pla a la respuesta fisiolégica 0 bioquimice mediante mecanismos de carb6nactivado, los diuréticos osméticos) actian en virtud de sus pro- _transducci6n (parte inferior de ta figura), que a menudo (pero n0 siem- piedades fisicoquimicas; esto recibe e] nombre de accién farmacolégi- pre) involucran moléculas Hlamadas “segundos mensajeros” (HEED. a no especifica, Alguitos férmacos actian como falsos sustratos 0 La interaccin entre un férmaco ¥ el sitio de unidn del receptor inhibidores de ciertos sistemas de transporte (abajo, derecha) 0 de depende de la complementariedact 6 “ajuste” de las dos moléculas. enzimas (abajo, izquierda). La mayoria de los farmacos, sin embargo, Canto més preciso seaelajuste mayor el nero de enlaces (por lo producen sus efectos al actuar sobre moléculas proteicas especificas general, no covalentes), ms intensas serdn las fuerzas de traccin y ‘que habitualmente se localizan en la membrana celular. Estas protef- mayor sera a afinidad del firmaco por el receptor. La capacidad del nas se Ilaman reeeptores (2) y normalmente responden a sustancias _frmaco de combinarse con un tipo particular de receptor se Nama ‘quimicas end6genas del organismo. Estas sustancias son transmiso-_espeeificidad, Ningiin farmaco es en verdad espeeitieo, pero muchos res sindpticos (arriba, izquierda, ) uhormonas (arriba, derecho, @). tienen una accién relativamente selectiva sobre un tipo de receptor. Por ejemplo, la actitcolina es una sustancia transmisora liberada por Los femacos se preseriben para lograr un efecto terapéutice, pero las termingefones de las motoneuronas y que. al activar los receptores _@ mentido generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde fen el misculo esquclético, inicia una secuencia de acontecimientos _triviales (p. ej. nduseas leves) hasta mortales (p. ej, anemia aplésica).Recepto Son moléculas proeicas normalmente activadas por transmisores 0 por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de {erminaron las secuencias de sus aminosecidos. Los cuatro tipos princi pales de receptores son: 1, Canales operados por agonistas (ligandos), consituidos por sub- unidades proteicas que forman un poro central (pe, receptor nicoti. nico, cap. 6; receptor de} dcido aminobutitico [GABA], cap. 24), 2, Receptores acoplados a proteinas G (véase més adelante), que forman una familia de receptores con siete hélices (dominios) que atra- \iesan Ia membrana. Se vinculan (por lo general) con respuestas fisio- \égicas por medio de segundos mensajeros. ‘3. Receptores nucleares para hormonas esteroideas (cap. 34) y hor- ‘monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el nicleo celular y regulan la transcripei6n y, por lo tanto, la sintesis de proteinas. 4. Receptores unidos a una einasa, los enales son receptores de superficie que posesn (por lo general) actividad intrinseca de trosina- >). Este proceso de absorcién es afecta- do por varios factores (izquierds), pero por lo general es proporcional a.[a liposolubilidad del firmaco. De este modo se favorece la absor- ‘cin de moléculas no ionizadas (B) debide a que son mucho més fipo- solubles que las ionizadas (BH), que estén rodeadas por una “capa” de moléculas de agua. Los férmacos se absorben principalmente en él Intestino delgado debido a su mayor superficie, Esto se cumple hasta con los acidos débiles (pe. la aspirina), que no estin jonizados en el medio deido (HCI del estémago. Los farmacos absorbidos en el tracto gastrointestinal ingresan en la circulacién portal (izquierda, EZ) y algunos son extensamente metaboli2ados cuando atraviesan el higado (metabolismo de primer paso). Los firmacos que son suficientementeliposolubles como para ab- sorherse prontamente por via oral se dstribuyen con rapidez por todos los compartimientos acuosos del organismo (O). Muchos frmacos circulan unidos de manera laxa ala allimina plasmitica, y se estable- ‘ce un equilbro entre el femaco unido (PB) y el férmaco fibre en el plas- ‘ma (B). El firmaco unido alas protefnas plasméticas queda confinado cen el sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolégicas Sil férmaco se administra por inyeeeién intravenosa, ingress en la circutacién y se distribuye con rapidez por los tejidos. Al tomar sucesivas muestras de sangre, se puede medirla caida de fa concentra- 12 ign plasmética del Férmaco Jo largo del tiempo (es decir, Ia velo dad de eliminacidn del férmaco) (derecha, gréfico superior). Con fre~ cuencia, la concentracicn cae répidamente al principio, pero después Ia velocidad de declinacién disminuye en forma progresiva. sta cu ‘va se dencmina exponencial y significa que en cualquier momento dado se elimina una fraccién constante del femaco por unidad de tiempo. Muchos farmacos presentan una caida exponencial de la con- centraci6n plasmitica debido a que ls velocidades con que operan Jos ppracesos de eliminacion det farmaco suelen ser ellas mismas propor Cionales a la concentracin de fémaco en el plasma. Esti involucra 4os los siguientes proceses: 1. Eliminacién con Ia orina mediante filtracin glomerular (dese- cha, [). 2. Metabolismo, por lo general en el higado. 3. Captacién porel higado y ulterior eliminacién con la bilis (linea Hens desde et higado). Un proceso que depende de la concentracién en cualquier mom to dado recibe el nombre de primer orden; la mayoria de tos férma- ‘cos muestran una cinética de eliminacién de primer orden. Si algin sistema enzimético responsable del metabolismo del féemaco se satu- rr, la cinética de eliminacién cambia a orden cero, es decir, la velo dad de eliminacién opera a valores constantes y no es afectada por un ‘aumento de Ia concentracién del farmaco (p. ¢., etanol, fenitoina).vi ion ‘admit s de adminisi Los flézmacos se pued (rar por va oral © parenteral (es decir, por una via no gastrointestinal), Oral. La mayoria de tos farmacos se absortven por esta via, la més ampliamente usada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos fixmacos (p. cj bencilpeniciing, insulins) son destruidas por el deide ‘las encimas gastrointestinales y deben administrarse por vi paren- teral Inyeccién intravenosa, El firmaco ingtesa directamente en la cit cculacida y sortea las barreras a a absorcisn, Se utiliza: + cuanda se requiere un efecto répido (p.¢)., furosemida en caso de edema pulmonar); + para una administracion continua (infusién); + para grandes volimenes, + para férmacos que provecan dao tisular local cuando se adminis: tran por otras vias (p. ej, férmacos eitot6xicos). Inyeccién intramuscular y subcuténea. Los firmacos en solu- cin acuosa por lo general se absorben con bastante rapidez, pero la absorcién puede retardarse administrando el firmaco en forma de és. (er (p. ¢j. preparados de neurolépticos de liberacién lenta; cap. 27), tras vias incluyen la inhalatoria (p.ej., anestésicos volatiles, al- _gunos farmacos usados en el asma) y la s6pica (p.¢}.,ungtientos). Las administeaciones sublingual y rectal eluden [a cieculaciéa portal, y los preparads sublinguales son particularmente valjosos para admi trar farmacos sujetos a un elevado metabolism de primer paso. Distripucién y exerecion 1 farmaco se distrihuye por ef organismo cuando aleanza la circu lacién. Debe penetrar a continuacién en Jos teidos para actus ‘yp (vida media) es el tiempo que tarde la concentraciéa sanguinea, del farrmaco en caer a la mitad de su valor original (derecha, gréfico superior). La medicidn del typ permite calcular la constante de elimi- icin (K) a partir de la formula 9 Kye t Kes i faceidn de férmaco presente en cualquier momento que sexia climinaéa por uaidad de tiempo (p.e). Ky = 0,02 mint significa gue se climina el 2% del férmaco presente eu un minuto) ‘La eurva exponencial de la concentracién plasmtica (C,) en fe id del tiempo (1 se expresa por Cy= Cg ekett donde Cy = concentracién plasmética aparente inicial. Aplicand lo- aritmos, la curva exponencial se puede transformar en una linea recta ims conveniente (derecha, grfico inferior) a partir de la cual se pue- den determinar fécikmente la Cy y ety Volumen de distribucién (Vp). Bs ol volumen apazente en que se distribuye el frmaco. Después de una inyeccién intravenosa, Un valor de Vp menor de 5 litros implica que el férmaco es retent do dentro del compartimiento vascular. Un valor menor de 15 littos indica que el érmaco estérestringi¢o al liquido extracclular, mientras que grandes voltimenes de distribucién (Vp > 15 1) sefialan que el farmaco se djsttibuye por toda cl agua corporal o bien se concentra en ciertos tejidos. El volumen de distribucién se puede wilizar para cal- colar fa depuracidn (clearance) de} férmaco. Depuracién (aclaramiento 0 clearance) es un concepto importan- te.en farmacocinética. Fs el volumen de sangre o plasma depurado de ‘éemaco por unidad de tiempo. La depuraciGn plasmética (Ci,) se ob- ‘ene mediante la relacién: Chy~ VoKa La velocidad de elimninacion = Cl, x Cy. La depuracién es la suma de os valores de depuracién individuales. Ast, Clp= Cl (depuracién metabélica) + Ch, (exerecién renal). La depuraci6n, pero a0 el fys. proporciona un indicio de Ja capacidad det higado y del rin para ‘eliminar los farmacos. Dosifieacién, Los valores de depuraci6n se pueden usar para plant ficar regimenes de dosificacién. Teéricamente, en un tratamiento Farmacolégico es necesario mantener una concentracién plasmética estable del Fitmaco (C;,.) dentro de margenes terapéuticos conocios, Elestado estable se alganza cuando Ia velocidad de ingreso del férma- con la circulacién sistémica (freeuencia de dosificacién) equipara la velocidad de eliminacién. Asi, frecuencia de dosificacién = CI Cp Esta ecuacién puede aplicarse a una infusién intravenosa porque la dosis toll ingresa en la circulacién a una velocidad conocida, Para la ‘administraci6n por vie oral, Is ecuaci6n es: Fx dosi ——— «= a,x 6, promedio intervalo entre dosis donde F = biodisponibitidad del firmaco, El valor fyq del Farmaco es til para elegir un intervalo entre las dosis que no produzca picos ex ccesivamente altos niveles t6xicos) ni valles demasiado bajos (niveles ineficaces) en la eoncentracién del férmaco. Biodisponibilidad es un término utilizado para describir 1a pro- porcisn del férmaco administrado que llega a la circulacién sistémica La biodisponibilidad es del 100% después de una inyeccién intrave nosa (F = 1), pero los farmacos por lo general se administran por via oral y la proporcién de la dosis que afcanza la circulaci6n sistémica varia para los diferentes farmacos y también de un paciente a otra. Los {rmacos sujetos a un alto grado de metabolismo de primer paso pue- ‘den ser casi inactivos cuando se los administra por via oral (p. ej. \winitrato de glicerlo, lidocaina). Excrecion La exerecién renal es responsable en time instancia de Ia elimi nacidn de la mayoria de los farmacos. Los firmacos aparecen en el filtzado glomerular, pero si son liposolubles son rdpidamente reabsor- bidos en los tibutos renales por difusién pasiva. La metabolizacién de ‘un férmaco a menudo produce un compuesto menos liposoluble, lo ‘que ayuda a la exerecién renal (véase cap. 4) La ionizacién de las bases y los écidos débiles depende del pHi det Jiquido tubular. La modificacidn intencional del pH urinario a veces es ‘itil para aumentar la excrecisn renal. Por ejemplo, la administracién dde bicarbonato alcaliniza la orina; esto ioniza la aspirina y la vuelve menos liposoluble y de esta manera se inczementa su velocidad de excrecién, Los cidos y las bases débiles son secretados activamente por el {abulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta via. Exerecién biliar. Algunos frmacos (p. ej, dietilestilbestro}) se cconcentran en la bilis y se excretan en el intestino, donde pueden reab- sorberse. Fsta citculaci6n enterohepatica inerementa la pesmanenci del rmaco en el oxganismo.4, Metabolismo de los farmacos Oxidacion dependienta del citocromo P-450 Induccién enzimatioa ‘Aigunos férmacos aumentan la Simtesis de enzimae (p.6}, los barbitiricos) ‘Aumartan a ‘metabolismo do clros fasmacos; pe} Farmacogentica Algungs perconas fenen ‘menos enzima (p. ¢}., 1OS- acetiladores lentos) HIDROXLACION DELNUcLEO AROMATICO Fenobarbital Propranote Fentoina antetamina Weararna N-DESALOUILACION, oxlaTIvA Motina ‘OxIDAGION INDEPENDIENTE. DEP-450 ‘Acrinoxidasa ‘Adrenalina (epinefrina) o—9 FINHCH, ——= NH, ROH:NH, ——= RCHO Reduccién Metacona Nalexona Hidrétisis Metabolto —+——» Conjugado FCO: ~~ R\COOH “ROH § ROONHR, = ROOOH + Fie Metabolismo do primer paso warfarina aniiconceptivos orales Productos Conjugado (hicroilos) \ormado por reactantes ‘endégenos) ‘IPOS DE CONUGADOS. Glucurénido Acetilo Glutation Excrecén ronal ‘Todos los férmacos administrados por via oral atraviesan el hiigado antos de pasar a fa crculacion sistsmica, Aigunos Se ‘metabolizan de modo tan completo que resuitan inactivos ‘cuando se administan por esa via (p.e}, idacaina, trintrato de gicerio) 1 metabolismo de los femacos tiene dos importantes efectos: 1. EI férmaco se vuelve més hidréfilo; esto agiliza su exereciin por el rin (derecha, C=) porque el metabotito menos liposoluble no fe reabsorbe con faciidad en ls tills renaes 2. Los metabolitos por fo general son menos activos que el fma- 0 del que proceden. Sin embargo, no siempre es asi pues a veces los :netabolitos son tan actvos como (o més actvos qs) el farme0 or nal, Por ejemplo, el diazepam (un ansiltico) se metaboliza «nordia- 2zepamy oxszepam, ambos activos, Las prodrogas son inactvas hata aq se metabolizan en el organismo y dan lugar a férmacos actives Por ejemplo, Is levodopa, un Farmaco aniparkinsoniano (cap. 26), s© retaboliza a dopamina: por su part, el firmaco hipotensor metidopa (cap. 15) se metaboliza a ocmettnorepinetina EL higado es el principal érgano para el metabotismo de fos féra- cosy particip en dos tipos generale de eaccién Reacciones de fase | ‘Comprenden la biotransformaci6n de un férmaco en un metabolito iis polar (lado izquierdo de la figura) al introdueir o desenmasearar ‘un grupo funcional (p. ¢j., -OH, “NH, -SED. Las oxidaciones son las reacciones mis comunes y son catalizadas por una importante clase de enzimas tlamadas oxidasas de furci6n mixta (citocromos P-4S0). La especificidad de sustrato de este com- plejo enzimético ¢s muy baja, por fo que puede oxidar Faemacos muy diferentes (ejemplos: izquienta, arriba). Otras reacciones de fase I son Jas reducciones (Izquierda, medio) y Ie hidrdtisis (izquierda, abajo) Reacciones de fase i Los fétmacos o Los metabolitos de fae I que.no son suficentemen- te polates para ser excretados répidamente por los rfiones se vuelven amis hidrfilos al conjugarse con compuestos endégenos ene higado (centro de la figura) “La administracion reiterada de alguaos férmacos (arriba) aumenta la sintesis del citocromo P-450 (induccién enzimatica), Esto incre- menta la velocidad del metabolismo de! frmaco inductor y también la 4e otros férmacos gue son metabolizados por la misma enzima (arriba, derecha). Por ef contrato, los féemacos a veces inhiben la actividad ‘enzimética micros6mica (arriba, EE y esto aumenta la accién de aquellos ffrmacos metabolizados por la misma enzinna (actiba, dere- ch, BD. ‘Adem de estas interacciones farmaco-férmaco, ef metabolismo de los frmacos puede verse influido por factores genéticos (Farma- cogendtica), la edad y algunas enfermedades, especialmente aquellas que afectan el higadormacos ‘Unos pocos férmacos (p. ej, galamina, cap. 6) son muy polares porgue se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiol6gi ‘cos, Estos Frmacos son poco metabolizados, silo son, y el cese de su. accién depende principalmente de Is excreci6n renal. La mayoria de los farmacos, empero, son muy lipéfilos y a menudo estén unidos a proteinas plasmiticas. Como el firmaco pido a protefnas no se filtra en el gloméculo onal y el Farmaco fibre vuelve a difundirse répida- ‘mente del tabula la sangre, estos Farmacos desarrollarian una accign muy prolongada si su eliminacién dependiera solamente de la excre- cin renal. Por lo general, los firmacos se metabolizan a compucstos ins polares, que son excretados con mayor facilidad por los riflones. Higado El principal érgano metabolizador de Farmacos es el higado, pero otros 6rganios, como el tracto gastoiatestinal y los pulmones, despie- gan una actividad considerable. Los férmacos administrados por via ‘oral por lo general se absorben en el intestina delgado e ingresan por ¢l sistema portal en el lgado donde pueden ser metabotizados en gran proporcion (pe. lidoeaina, eorfina propranolol) Esto se llama me tabolismo de primer paso, expresién que no se refiere solamente al metabolism hepdtico. La cforpeomazina, por ejemplo, es meteboliza- da en mayor medida en el itestino que en el higado. Reacciones de fase | ‘La feaces6n mas comin es Ia oxtdacién. Otas, relativamente poco frecuentes, son la reduccién y la hidr6lisis. Sistema microsémico de oxidasas de funcién mixta ‘Muchas de las enzimas involucradas en el metabolismo de los fis- ‘macos se hallan en ef reticulo endoplasmatico liso, que forma peque- fas vesiculas cuando el tejido ¢s homogeneizado. Estas vestculas pue- den aislarse por centeifugaci6n diferencial y reciben el nombre de “mii- cerocomas”. Las oxidaciones de férmacos én los microsomas incluyen Ja participacién del dinucteotidofosfato de nicotinamida-adenina (for- ‘ma reducida) (NAPA), el oxigeno y dos enzimas clave: 1) una flavo- proteina, NADPH-citoctomo P-450-reductasa, y 2) una hemoprotei- na, el eitocromo P-450, que acta como una oxidasa termine]. Existen rhumerosas isoformas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe- cificidades de sustrato, aunque a menudo superpuestas, La mayor par- te del metabolismo de los farmacos por el higado esté a cargo de alre- dedor de media docena de isoformas de P-450, Merece recordarse et CYP3A4, pues melaboliza mas det 50% de los medicamentos. Reacciones de fase il Por lo general, tienen lugar en el higado y comprenden Ia conjuga- cin de un farmaco o de su metabolite de fase I con una sustancia cendégena, Los conjugados resultantes casi siempre son menos activos ¥¥ son moléculas polares que se excretan con facilidad por los rifiones, Factores que afectan el metabolismo de los farmacos Induccién enzimética ‘Alguinos farmacos (p. ej. fenobarbital, carbamazepina, etanol y, ‘especialmente, rifampicina) y contaminantes (p. ej., kidrocarburos ‘arométicos policiclicos en el humo del tabaco) aumentan la actividad 4e las enzimas metabolizadoras de los Farmacos. Los mecanismos no se aclararon, pero las sustancias quimicas afectan de algtin modo se- cuenciasespectficas del DNA y “ponen en marcha” la produccién de la enzima apropiads, que suele ser un subtipo de citocromo P-50, No todas las enzimas sujetas a induecién son mierosémicas. Por ejemplo, Ja alcohol-deshidrogenasa hepatica se localiza en e] citoplasma. inhibicién enzimatica La inhibici6n enzimtica puede provocar interacciones medicamen- ‘osas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las ‘que involucran induccién enzimatica pues suceden en cuanto el fr ‘maco inhibitorio aleanza una concentraci6n suficientemente alta como para competir con el farmaco afectado. Los farmacos pueden inhibir diferentes formas de citocromo P-450 y de ese modo afectar ‘nica mente el metabolismo de los farmacos metabolizados por esa iso- ‘enzima en particular. La cimetidina inhibe el metabotismo de varios farmacos potencialmente téxicos, como ta fenitofna, la warfarina y 1a teofilina, La eritromicina también inhibe el sistema del citocromo P- 450 y aumenta la actividad de la teofilina, la warfarina, fa carbs pina y Ia digoxina Polimorfismos genéticos Elestudio del mado como se ve afectada la acci6n de los férmacos por determinantes genéticos se Ilama farmacogenética. La respuesta a los fairmacos varia de un individuo a otro y, como las variaciones por lo general adoptan una distribuci6n gaussiana, se supone que el deter- rminante de la respuesta es multifactorial. Sin embargo, algunas re pulestas a férmacos presentan una variaci6n discontinua; en estos ca- sos la poblacién puede dividirse en dos 0 més grupos, lo cual sugiere polimortismo de un solo gen. Por ejemplo, cerca del 8% de la pobla- cin tiene expresién defectuosa de CYP2D6, isoforma de P-450 res- ponsable de la hidroxilacién de la debrisoquina. Estos malos hidroxi- adores presentan respuestas exageradas y prolongadas a farmacos ‘como el propranolol y el metoprolol (cap. 15), que experimentan un amplio metabolismo hepitico. Enzimas acetiladoras La N-acetilasa hepitica muestra polimorfismo genético. Cerca de! 50% de Ja poblaci6n acetila fa isoniazida (férmaco antituberculoso) rpidamente, mientras que el otro 50% la acetila con fentitud. La ace~ tilacida lenta se debe a un gen autostmico recesivo asociado con me- nor actividad de In N-acetilasa hepstica. Es mds probable que los ace- tiladores lentos acumulen ef férmaco y sufran reacciones adverse. Seudocolinesterasa plasmati ‘Cuatro genes separados para esta enzima concurren en un mismo locus. En muy pocos c3s0s (<1:2.500) se presenta una forma atipica de la enzima y esto extiende la duracién de la acci6n del suxametonio (on bloqueador neuromuscular de uso frecuente) de aproximadamente 6 minutos a 2 horas o més. Edad Las enzimas microsémicas hepaticas y fos mecanismos renales son limitados al nacer, especialmente en los bebés prematuros. Ambos sis- temas se desarrolian ripidamente durante las primeras cuatro semanas de vida. Hay varios métodos para calcular las dosis pedidteicas (véase British National Formulary) En los ancianos, el metabolismo hepatico de los farmacos puede haallarse reducido, pero es mucho més importante la declinacin de la funcidn renal. A los 65 afios aproximadamente, el indice de filtracién glomerular (IEG) disminuye en wn 30%, y cada afio que pasa cae un 1 02% mas (debido a la pérdida de céulas y al menor flujo sanguineo renal). Por lo tanto, las personas de edad avanzada necesitan dosis menores de muchos Firmacos que las personas més jovenes, especial- mente aquellos de accién central (p. ej, opioides, benzodiazepinas, antidepresivos), a los que los ancianos parecen volverse mas sensibles (por cambios desconecidos en el cerebro) Metabofismo y toxicidad de los farmacos En algunas ocasiones, los productos reactivos del metabolismo de las fairmacos son téxicos para varios érganos, especialmente para el higado. El paracetamol, un analgésico débil de uso generalizado, ex- perimenta normalmente glucuronidaci6n y sulfatscién. Sin embargo. {estos procesos se saturan con dosis altas ¥ el firmaco se conjuga en- tonces con glutation, Al agotarse el glutatiOn, se acumula un metabo- Tito hepatot6xico reactivo y potencialmente letal (cap. 44), 4K5. Anestésicos locales ‘Anestésicos locales: AMIDAS Lidocaina Prilocaina Ropivacaina 1 pcontecniontos Levobupivacaina ote normals Bupivecaina 8,4 EsTERES Cocaina Benzecaina =” Efectos del pH La mayoria do los anestésicos focales son bases debiies (8) B + Ht = BH (forma protonada) La propoxci6n relativa de las dos formas se jobtene por: + NE pH BH og = PK, P0847 or consiguiente, prodominan las motéculas ‘ontzadlas (10:1). Los anestésicos locales (arriba, izquietda) son fmacos uilizades para prevenir el dolor mediante la producci6n de un bloqueo reversi- ble de la conduccién a lo largo de las fibras nerviosas. La mayoria son bases débiles que existen principalmente en forma protonada al pi corporat (abajo, izquierda). Los frmacos penetran en el nervio en for- ma no ionizads (lipsfila) (agp), pero cuando se encuentran dentro det ‘ax6n se forman algunas moléculas ionizadas y estas bloquean los ea- nates de Na* _)impiden la generaciGn de potenciales de aceién (Granja inferior deta figura. ‘Todas las fibras nerviosas son sensibles a los anestésicos locales, pero por lo general as fibras de menor didmeteo son més sensibles que las fibras de mayor didmetro, Por esta raasn puede alcanzarse un blo- queo diferencial merced al cual se bloquean las fibras del dolor y autonémicas de menor didmetto, mientras se preservan las fibras de la sensibilidad téctil gruesa y del movimiento. Los anestésicos locales varfan mucho en su potencia, en la duracidn de su accin, en su toxic dad y en su capacidad para atavesar las membranas mucosas. Tos anestésicos locales deprimen otras tajdos excitables (pe. rmiocardio) si Ia concentraci6n sanguinea es suficientemente alta, aun que sus principales efectos sistémicos indeseables se ejercen sobre el sistema nervioso central. Lalidocatna es el agente de uso més generalizado, Actia con ma- 16 eet Canal de Nar ‘Canal de Na* anal cerrado abiorto Canal cerrado D080) (inactivado) (on 1 Elcanal so welve BH'S=B+H* — Benzocaina —_inactivo con Mayoria de fos | i caga)—_—potencial de repos ‘anestésicos Exterior yor rapidez y es axis estable que Ia mayorfa de los restantes anestési- ‘cos locales. Cuando se administra junto con epineftina, su accién dura cerca de 90 minutos. La prilocaina es similar a Ja lidocaina, pero se metaboliza més extensamente y es menos t6xica en dosis equipoten- tes, La bupivacaina tiene un comienzo de acci6a més lento (hasta 30, minutos), pero un efecto muy prolongado, de hasta 8 horas cuando se utiliza para bloqueos nerviosos. A menudo se Ia emplea para producit bloqueo epidural continuo durante el trabajo de parto. Es también el principal Farmaco usado para la anestesia raquidea en el Reino Unido. [La benzaeaina es un anestésico neulto, insoluble en agua y de baja poteacia, Se emplea exclusivamente para Ia anestesia superficial de tejidosno inflamados (p. e)., boca y faringe). Los agentes mis t6xicos, tetracaina y cocaina, tienen un uso restringido. La cocaina se utiliza primordialmente para provocar anestesia superficial cuando se desea sit accidn vasoconstrictora intrinseca (p. ej. em la nariz). Las gotas de tetracaina se empiean en oftalmologia para anestesiar la eGrnea, aun- ‘que son preferibles firmacos menos tSxicos como la oxibuprocaina y Ja proximetacaina, que prodacen menos sensaciones parzantes ini ciales, Pueden sobrevenir reacciones de hipersensibilidad con los anesté- sioos locales. especialmente en pacientes at6picns, y con mayor fre ‘cuencia con la procatna y otros ésteres del éeido p-amninobenzoico.Canales de Nat Los tejidos excitables poseen canales de Na* especiales operados ppor voltaj2, que consian de una gran subunidad a glicoprateica y a veces dos subunidades § més pequefias de funcién desconocida, La subunidad «tiene cuatro dominios idénticns, cada uno de los cuales contiene seis hélices or que cruzan la membrana (S1-S6). Las 24 héli- ces cilindricas se agrupan en forma radial en la monibrana para format tun canal central. Nose sabe con exactitud cOmo funcionan los canales ‘operados por volta, pero su conductancia (gNa*) se obtiene median- te Ia ecuacién gNa* = ZNa* m? h, donde @Na* es Ja maxima conduc: tancia posible ym y f son constantes de accién de compuerta que y en este punto, el potencial umbral, el ingreso de iones Na* despolariza atin més la membrana. Esto abre mas canales de Na*, fo cual genera ‘mayor despolarizacidn, que a su vez abre mas canales de Nat y asi sucesivamente. La veloz corriente de Na* hacia adentso despolariza rapidamente la membrana hacia e] potencial de equilibrio det Nat (aproximadamente +67 mV). A continuacién, Ia inactivacién de los ccanales de Na* y la continua salida de iones K* produce ta repolariza- cidn de Ia membrana. Finalmente, los canales de Na* recuperan su estado “excitable” normal y la bomba de Na* repone el K* perdido y extrae los iones Na* incorporados. Mecanismo de los anestésicos locales Los anestésicos locales penetran en el interior del axon en forma de bases libres liposolubles, Alli se forman las moléculas protonadas «que ingresan en fos canales de Na* y los aponan después de fi tun “receptor” (residuos de lahéice transmemrapal $6). Por elo, los anestésicos locales cuaternarios (completamente protonados) solo ac- {tan si son inyectados dentro del axon nervioso. Los agentes sin carga (p. ¢)., benzocaina) se disuelven en la memabrana, pero los eanales son bbloqueadios de un modo “todo o nada”. Por consiguiente, las molécu Jas ionizadas y las no ionizadas actin esencialmente de la avsma manera (es decir, fijandose a un “receptor” en los canales de Na°) Esto “bloguca” el canal, en gran medida al impedir le apertara de las compuertas h (es decir, al aumentar Ia inactivacin). A la larga, hay tantos eanoles inativados que su mimero cae por debajo del minimo necesario para que fa despolarizacin alcance el umbraly, como 20 se pueden generar potenciales de accidn, se produce el bloqueo nervioso. Los anestésicos locales son “dependientes del uso” (es decir, que el grado de bloqueo es proporcional ala frecuencia de estimulacién ner- viosa). Esto indica que ovando los canales de Nat estén abiectos, in- sresan més moléculas de farmaco (en su forma protonada) y producen tuna mayor inactivacion, Estructura quimica ‘Los anestésicos locales de uso comin constan do un extremo lip6: filo (a menudo un anillo aromitico) y un extremo hidr6filo (general- mente una amina secundaria 0 terviaria), conectados por una cadena intermedia que incorpora un enlace amid o éster. Efectos Indeseables Sistema nervioso central ‘Los agentes sintéticos producen sedaci6n y mareos, aunque a veces se observan ansiedad e inquietud, presuntamente porque estén depri- imidas las sinapsis inhibitorias centeales. Las dosis ms altas y (xicas ‘ocasionan espasmos y alteraciones visuales, mientras que la intoxica- cién grave provoca convulsiones y coma, con depresi6n respiratoria ¥ cardfaca por bloqueo bulbar, Hasta la cocaina, que posee propiedades cstimulantes centrales no relacionadas eon su accién anestésica local, puede causar la muerte por depresién respiratoria, Sistema cardiovascular Con excepeién de la cocaina, que pravoca vasoconsticeién (al blo- aquear a recaptacién de la noradrenaling), ls anestésieos loeales pro- ducen vasodilatacin, en parte por accin directa sabre los vasos sa _guineos y en parte al bloquear su inervacion simpatica. El resultado de Ia vasoditatacion y ta depresién miocérdica es una caida de a presion sanguinea, que puede ser importante, sobre todo con la bupivacatna, Recientemente se lanz6 al mercado la levobupivacaina, R(-)-estereo isémero de la bupivacaina que puede ser menos cardiow6xico que la bupivacaina racémica porque posee menor afinidad por ls canales de Na* miocardicos que el isomero S(+). La ropivacaina, un nuevo agen- te, €5 un is6mero (5) Gnico que también puede entrafar menor cardio- tonicidad Duracién de acclén En general la elevada potencia y la larga duracidn se relacionan ccon una alta liposolubilidad, que permite que ingrese en las c&lulas ‘gran parte del farmaco aplicado localmente. La vasoconstricci6n tam bign tende a protongar el efecto anestésico al reducir fa distribucién sistémica del agente, y esto se puede alcanzar agregando un vasocons- tictor como epineftina (adrenalina) 0, menos comiinmente, nore} nefrina (noradrenalina). Los vasoconstrictores no deben usase para producir bloqueo anular de una extremidad (p. e}.,1un dedo de la mano © del pie), ya que pueden generar isquemia prolongada y gangrena. ‘Las amtidas son desalquiladas en ef higado y los ésteres (no la co- caina) son hidrolizados por la seudocolinesterasa plasmética, pero el metabolismo de! firmaco tiene poco efecto sobre la duracién de la accién de agentes que se encuentran en realidad en los tejidos. Métodos de administracién Anestesia superficial Aplicacint6pica sobre superficies externas 0 mucosas Anestesia infiltrativa Inyecci6n subcutinea para actuar sobre terminaciones nerviosas lo- cales, generalmente con un vasoconstrictor Bloqueo nervioso ‘Las t6enicas van desde Ia infiltracin del anestésico alrededor de un solo nervio (p. ej, anestesia dental) hasta la anestesia epidural y raguidea. En la anestesia raquidea (ploqueo intratecal), se inyecta un firmaco en el Ifquido cefalorraguideo, en el espacio subaracnoideo. En Ja anestesia epidural, el anestésico se inyecta por fuera de La du madre. La anestesia raquidea es técnicamente mas fécil de lograr que la epidural, pero esta dltima elimina casi por completo las complica- clones posanestésicas, como la cefalea, Anestesia regional intravenosa Se inyecta el anestésico por via intravenosa en un miemibro despro- Visto de irigacién sanguinea y se impide con un torniquete que el agente llegue a Ia circulaci6n sistEmica6. Farmacos que actdan en la unién neuromuscular ‘Agentas que reducen 1a iboracion de ACh Hemicotnio Tosna botulinica Aminaglucdsidos | lones Mg? Potencian ta! transmision ANTICOLINESTERASAS Espacio iidostigmina singptico : Phidostig Desencaderia ‘Noostigmina la excctoss Distigmina Exxofonio [Na’] intaceluiar aumenta —+ Despolarizacién (potencial de placa terminal) {Los potenciales de accién son conducidos a lo largo de los nervios ‘motores hasta sus terminates (parte superior de ta figura, EX), donde la despolarizaci6n inicia et ingreso de iones Ca" y Ia liberacién de acetilcolina (ACh) por un proceso de exocitosis (=). La acetileoti- na se difunde a través del espacio singptico y se une a los receptores Ubicados en la superficie de la membrana de la fibre muscular en tt placa motora. La combinacién reversible de la acetilvolina y los recep- ‘ores (parte inferior de la figura, 222) promueve la apertura de canales selectivos « fos cationes en ta membrana de Ia placa motora, lo que permite un ingreso de iones Nat y un menor egreso de iones K*. La ‘ a} Secreci6n de saliva | Glandulas 1: eyes hy | . «| vascnsicin || vsos—_[ Bh | vasoaiatacon "| sanguineos 1°) Bi | Freovencia y er | Corazén (4) eattataion | Vas aéteas Bs Groncodiatzcion | uimonares () fifa | Cisminusn de ta | Pardes. motiidad y eltono | intestinales (-) ~ a Eres Br Glacogendfsis } | Wesincles (+) of, | Ghoteontnesis ”| (Goeracion de | | Higado (+) gucesacnis || sangre) J «| Conractn de we Sorta azo () EPNEFFINA <—| Wala sup renal (+) B, | Relajacién Vejiga | Gonacsn= | desor > contracri estinter (3) | Sass? || eo 69 ; } | ero (9. (Copan it 8 E89 Normona) | | conduets cx] Eyecuiacon || detente) sc on seminales (+) eatin muscrict | Srttas ranspiacen | eyseyeas (0) «i Prowrooaen oe | isos pelos se erizan) | pliomotores (4) ~ ‘Adrenoneceptor predominante (€ No en seres humanes) oO a, _Newios ae ‘posganglionares SISTEMA PARASIMPATICO lagrimai = () Misculo creular 1 dotins Consticcién de fa pupil ‘Acomodacién para la vsién cereana ‘Abundante secrectn| calva acuosa, “4 () Misculo citar | | () Gtanduias salvales (6) orazén Frecuencia y fuerza reducidas Broncoconstrigelin Broncasecrecién (9) Vias aéreas ppulmonares (4) Paredes infostinalos ( Estinteres” | | aumento de ta intestinales [| motidad yl ono (+) Seereciones intestnales / ~% Pancreas | aumento dela Receptores muscarinicos socrecion exocrina Nervios y endoctina preganglionares| (+) Detusor oe la vejga © Estinter Micciéa (») Recto (8) Pene (coliberacién do ‘xido niticn)| Nota (+) = excitacion inhicion En el sistoma simpstico (4) y (-) corresponden generaimente a receptores ot y B, respectivamente ‘Muchos sistemas del organismo (p.¢i. digestivo, circulatorio) son E> I Cuando se examinan las respuesta excitato- ras (@), pero para las respuestas inhibitors (B) ese orden se invierte I>> E> NE, Los aidrenorreceptores B no son homogéneos. Por ejemplo, ta norepinefrina es un estimulante eficaz de los receptores B cardiacos, pero tiene una accién escasa o nua sobee los recepyores B que median Ja vasodilataciOn, Sobre In base del tipo de sensibilidad diferencial que muestran a los farmacos, los receptores B se dividen en dos cases: 8, (Corazsn, miscuo liso intestinal) y By (rmisculo liso bronquial, vas- cular utecino) Los adrenorreceptores ase han dividido en dos clases, de acue do, en um principio, con su ubicacién postsindpties (a) 0 presindptica (x). La estimulacién de los reeeptores og presindpticos por le norepi nefrina liberada en las sinapsis reduce la ulterior hiberacién del tans mmisor (retroaccisn negativa). Los receptores t, postsindpticos se en ‘cuentran en pocos tejidos, por ejemplo, el cerebro, ol misculo liso vascular (donde predominan los de tipo &) Acotilcalina La acetileotina es la sustancia transmisora liberada por: 1. Todos los nervios autondmicos preganglionares (es deci, tanto los simpaticos como los parasimpaticos) 2. Los nervios parasimpéticos posganglionares. 3. Algunos nervios simpsticos posganglionares (es decir, las gkin- ddutas sudoriparas termorreguladoras y las fibras vasodilatadoras del ilsculo esquelético). 4, Los nervios que inervan le médula suprarrenal 8. Los nervios motores somiticas que inervan las placas motoras del misculo esquetético (cap. 6). ‘6. Algunas neutonas del sistema nervioso central (cap. 22). Los neceptores de aceilcolina (clinorreceptores o receptores colinérgicas) se dviden en tos subtipos nicotinico y muscatnico (de terminados en un principio por la medicién de la sensbiliad de va- ros tejids a Ios firmacos mictina y moscarina, respectivamente) Receptores muscarinicos. La acetlcolina liberada en la termina- ciones nerviosas de las fibras parasimpéticas posganglionares acta sobre los receptoes muscarinicos y puede ser bloquesda de manera seleciva por Is atropina Exsten cinco subipos de receplones musca- rinicos, tes de los Gales se han caracterizado bastante bien’ My, My y Ms, Los receptores My se encuentran en ef cerebro y en las célas parstlos del extn los receptores Ma. en el coraz6n, y los recep. tores My, en el maisculo liso PenJaxglindulas. A excepcion de la pirenzepina, que blSquea selectivamente los receptores My (cap. 12), los agonstas y antagonists muscarinic de uso clnico mesran poca 6 nula selectvidad por los diferentes subtipos de receptor muscari- Receptoresnicotnicos Se encuentran en os ganglios awonémicos ¥en lanédula suprarena, donde los efectos de la acetitolina (0 In nicofina) pueden e* Bloqueados de maners selective por el hexameto- nio. Los eceptores nicotinic en la unién neuromuscular del misc lo esqueletico no som bloquesdos por el hexametonio, pero sf por Ia tubocurarina, Por consiguiente, ls reepsores en los ganiglos y en las ones neuromuseutares son diferente, aunque ambos tipos son est mulados por la nicotina y reciben por fo tanto el nombre de nicott ricos Acciones de Ia acetilcolina Los efectos muscarinicos son prineipalmente parasimpaticomimé- ticos (a excepeién de la transpiracisn y la vasodilatacién) y por lo general son opuestos a los producidos por [a estimulacién simpitica. Los efectos muscarinicos incluyen constriceién de las pupilas, aco- mmodacisn para la visidn cercana (cap. 10), salivacién acuosa profusa, cconstriecién bronguiolar, secrecién bronguial, hipotensi6n (como re- sullado de Ia bradicardia y la vasodilatacién), aumento de la motilidad ¥y la secrecién gastrointestinales, contraccién de la vejiga urinaria y ‘sudacién, Los efectos nicotinicos implican estimulacién de todos los ganglios ‘autondmicos. Sin embargo, la accién de la acetilcolina sobre los gan- slios es relativamente débil comparada con su efecto sobre los recep- {ores muscariaicos, por lo que predominan los efectos parasimpaticos. Las acciones nicotinicas de la acetilcolina sobre el sistema simnptico se pueden demostrar, por ejemplo, en la presidn arterial del gato al bloquear sus acciones muscarinicas con atropina. Altas dosis de ace- Uileolina por via intravenosa producen elevacién de la presin arterial, porque la estimulsci6n de los ganglios simpaticos y de la médula su- prarrenal genera en este caso vasoconstriccién y taquicardia,8. Farmacos autonémicos que actiian en las sinapsis colinérgicas www.el1 2cirujano.blogspot.com Cotinomimatices) Nervio parasimpatico preganglonar “Agonistas muscarinicos Carbacol Pilocarpina Botanecol Anticolinesterdsicos: Exrofonio Neostgmina Distigmina Piridostigmina (Compuestos. ‘organotostorados) Nervio simpatico pregangiionar CCarbaco (debi) Anticoinesterasicos (eéties) Bloqueadores gangtionares Teietatn ‘Nicotina en exceso (ioques despolarizante) ‘Antagoristas ‘musearinicos ‘Avopina Norafnatna Hioscina Ipratropio i Tropicamida TEP AYP. Benzatropina Otros Efectos parasinpatioes La acetiloline iberada por las terminaciones de los nervios par simpaticos posganglionares (2quieeda, al) produce sus acciones so bre varios drganos efectores af activar Tos receptores musearinicos (2. Los efectos de Ia acetilcolina son por lo general excitatorios, pero una excepeisn importante es el corazén, «ie rece Fibras cli. nérgiasinhibitorias de vago(eap. 17). Las fitmacos que emnedan los fects dela actilcoling se denominsn eolinomiméticasy se pueden dividir en dos grupos: + féamacos que actilan directamente sobre los receptores (agonistas nicotinicos y muscarinicos), y + anticolinesterdsicos, que inhiben la acetlcofinesterasa y, por lo tan. to, actiian indirectamente al permitie que la acetilcolina se acummule en la sinapsis y produzca sus efectos. Los agonistas musearinicos (izquierda, ariba) tienen pocos usos, aunque a veces se utilizan fa pilocarpina y el earbaeol (en gots of- télmicas) para reducir la presién intraocular en pacientes con glauco- ‘ma (cap, 10). b{ betanecol se empleaba para estimolar Ia vejiga en ta retenciGn urinaria, pero ha sido sustituido por el sondeo vesical. Efectos simpaticos Los anticolinesterasicos (izquierla, abajo) tienen relativamente poco efecto sobre los ganglies y se uiizan prinejpalmente por sus ‘efectos nicotinicos sobre la unidn neuromuscular, Se emplean en el tratamiento de la miastenia gravis y para reverts los efectos de los relajantes musculaes competiivos dutante una intervencién qurtrgi- ca (cap. 6) [Los antagonistas musearinicos (centro, abajo) bloquean los efee~ tos de a aeticofina lberada por las terminaciones de los nervios pa- rasimpéticos posganglionares, Se pueden comprender en general sus ‘efectos observando la figura de eapitulo 7. Sin embargo, os drganos efectores parasimpaiticos varian en lo que respectaa su sensibilidad al efecto bloqueadar de os antagonistas. Las secrecionessalivates, bron- {quialesy sudorales son mis sensibls al bloqueo. Dosis ands altas de Antagonists dilatan las puplas,paralizan la acomodacid y producen taquicardia al bloquear el tono vagalen eS corazén. Dosis atin mayores inhiben el coatrol parasimpético dol tracto gastrointestinal y Ia vega Lasccrecién aca géscia es més resistente al bloqueo (cap. 12. ‘Se utilzan I atropin, is hiaseina(escopolamina) u otros antago- nistas:1, En la anestesia para bloquear la bradicardia vagal ¢ inhibir la seorecién bronquial 2, Para reduc el espasmo intestinal, por ejemplo, en el sindrome se colon irritable (cap. 13). 3. En la enfetmedad de Parkinson (p. e}., benzatropina; cap. 26), 4. Para prevenir la cinetosis (hioscina, cap 30). 5, Para dilatar la pupila para un examen oftalmolégico (p. ej. teo- picamida) o pata paralizar el misculo ciliar (cap. 10), Las terminaciones nerviosas colinérgicas del sistema nervioso suténomno sintetizan, almacenan y lberan acetileolina de manera esen- cialmente igaal a como Io hacen en ta unién neuromuscular (cap. 6). La acetitcolinesterasa se localiza tanto en ls membrana presingptica ‘como en I postsingptica Colinomiméticos Estimulantes _ganglionares Tienen una amplia variedad de scciones porque estimulan los re- ceptores nicotinieos de las neuronas ganglionares tanto simpéticas como parasimpiticas, Los efectos simpaticos incluyen vasoconstric- «isn, taquicardia e hipertensiéa. Los efectos parasimpsticos consisten en aumento de la motilidad intestinal y de la seereci6n salival y bron ‘qual. No tienen uso elinico. Agonistas muscarinicos ‘Actvan diectamente los receptores muscariuicos y por Yo general prodcen efectos excitatorios, Una excepcién importante es el cora- zen, donde Ia activacién de fos reveptores My predominantes tiene ffectosinhiitorios sobre la frecuencia y la foerva de In contaceiGn ‘aaricuat. Los receptores My se acoplan negativamente ala adenila to-ciclasa mediante una proteina G (G3), lo que explia el efecto ino teopico negativo dela acetitcotina, Las sobunidades By de G, aumen- tan directamente Ta condtancia al K* en el coraz6n y producen hi- perpoarizacisa y bradicardia (ap. 17)-La acetleoinaestmula la s- crecién glandular y provoca conraccién del miscuo iso al activa los teceptors Ma, que 3¢ vinculan con la formacidn de inositol-1.5-tis- fosfato (IP.) y diacilglicerol (cap, 1), El IP aumenta el Ca” citos6li- 0, lo quedesenendena la contaceign muscular ofa secrecin gland Jar Una inyeceign intravenosa de actileotina produce vasodilatacion «0 forma idisecta al lbersrGxido nético (NO) de as eslulas endote lialesvasculares (cp. 16), Sin embargo, ta mayona de 10 vasos san gulneos caecen de inervacion parasimpética y por lo tanto es incierta Ia fanci6nfisioldgica de los rexeptores muscariniens vasculares, Esteres de la colina EL earbacol y el betanecol son compuestos cuaternarios que 20 atraviesan la barrera hematoencefilica. Sus acciones son mucho més prolongadas que las de fa acetilcolina debido a que no son hidroliza- dos por a cotinesterasa, La pilocarpina posec un étomo de N terciario que le confiere ma- yor liposolubilidad. Esto le permite al frmaco penetrar en la e6rnea ‘con rapidez cuando se lo aplica en forma local e ingresar en el cerebro ‘cuando se fo administra en forma sistémica Anticolinesterésicos ‘Son colinomiméticos de accién indirecta. Los firmacos anticoli- nesterésicos de uso habitual son compuestos cuateraarios que no atta Viesan la batrera hematoencefdlica y tienen efectos centrales insignifi- ‘antes. Se absorben poep por via oral. La fisostigmina (eserina) es ‘mucho mas liposoluble. Se absorbe bien cuando se la administra por vie oral o local (p. ¢., en gotas oftélmicas) ¢ ingresa en el cerebro. Mecanismo de acci6a Al principio, la acetilcotina se une al sitio activo de la esterasa y es hidrolizada, con producciéa de colina libre y ewan wetilada. En un 6. Como broncodilatador en casos de asma (ipratropio, cap. 1). La transmisién en los ganglios autonémicos (("3) puede ser esti- ‘mulada por los agonistas nicotinicos (centro, arriba) o bloqueada por Jos férmacos que actiian especificamente sobre el receptor nicatinico! ionéforo de la neurona ganglionar (al medio). Los agonistas nicotini- cos carecen de uso clinico, aunque un bloqueador ganglionar como el trimetafain halla empleo restringido en le anestesia. segundo paso, el enlace covalente acetio-enzima se rompe con el agre- gado de agua. El edrofonio es el principal ejemplo de un anticolines- lerdsico reversible. Se une mediante fuerzas electrostiticas al sitio ac- tivo de la enzima. No forma enlaces covalentes con esta y, por lo tanto, su accién es muy breve (2 a 10 minutos). Los ésteres carbémicos (. ej, neostignnina, piridostigmina) experimentan los mismos procesos. de dos pasos que la acetilcoling, con la diferencia de que el desdobla- rmiento de ta enzima carbamilada es mucho més lento (30 minutos @ 6 horas). Los agentes organofosforados (p.¢}., eeotiopato) dan lugar 1 Ia fosforitacion def sitio activo de Is enzima, El enlace covalente fsforo-enzima es muy estable y la enzima se inactiva durante cientos de horas. Por esta raz6n, Ios compuestes organofesforados son cons dorados anticolinesterésicos ireversibles. Sou muy txicos y se zan como insecticidas (parati6n, malatién) y como agentes de guerra quimica (pe). sarin). Los efectos de los anticolinesterdsicos por Jo general son simila- res a los producides por los agonistas muscarinicos de accidn directa, pero, ademés, potencian Ia transmisién a nivel de la uniGn neuromus- ‘cular. Los inhibidores de Ta colinesterasa producen menos vasodilats- ci6n que fos agonistas de aceién directa debido a que solo pueden actuar sobre fos (pocos) vasos que poseen inervacidn colinérgica, Ade- ds, la estimulacidn de los ganglios simpaticos puede oponerse a los cefecios vasodilatadores del férmaco. Solo grandes dosis toxicas de un anticolinesterdsico producen una marcada bradicardia e hipotensin, Las dosis t6xicas al principio generan signos de estimulacién mu carinica extrema: miosis, salivaci6n, sudacidn, constriceiGn y secre- ccién bronquiales, vomitos y diarrea. Una excesiva estimulaci6n de los ‘ecepfores nicotinicos puede producir bloqueo neuromuscular despola- Tizante. Si ei Farmaco es liposoluble (p. ej., compuestos organo- fosforados, con excepcién del ecotiopato), pueden presentarse con- vvulsiones, coma y paro respiratorio. Los nuclesfilos fuertes (p. ¢j- pralidoxima) pueden romper 1a unidn f6sforo-enzima formada ini- ccialmente por los compuestos organofosforados y “regenerar” la enzi- ma. Mas tarde esto resulta imposible debido a que un proceso de vejecimiento” refuerza la unin fsforo-enzima, Antagonistas de jos raceptoras collnérgicos Bloqueadores ganglionares Producen hipotensiGn, midtiasis, sequedad bucal, anhidosis, es- ‘eimiento, retencién urinaria e impotencia. El trimetafin se admi- nistra en infusi6n intravenosa para provocar hipotensién controtada durante ciertas intervenciones quinirgicas Antagonistas muscarinicos (antimuscarinicos) La atropina se encuentra presente en la mortifera bellsdona (A1ro- pa belladonna). Es un estiraulante central d&bil, paticularmente de] niicleo del vago, y cuando se la administra en dosis bajas a menado produce bradicardia, En dosis mas elevadas da lugar a taquicardia, La hiioscina (escopolamina) posee un mayor efecto sedante que la atro- pina y con frecuencia provoca somnolencia y amnesia, Dosis t6xicas ‘de ambos férmacos originan excitacién, agitacién, alucinaciones y Los efectos de los antagonistas muscarinicos se pueden entender al ‘examinar la figura del capitulo 7. El estudiante deberia comprender por qué estos firmacos producen dilatacién de Jas pupilas, visi6n bo- rosa, sequedad bucal, estrenimiento y dificuttad para la miccién,9. Férmacos que actlan sobre el sistema simpatico Terminaciin nervosa rate [Sim —"Blequeadores ‘| Tinpateominatoos stasoiee aaa sera ee Bale oN ermanta NE ae Antetamina Tirosina ic ‘Guanetidina (Tiramina) » “| cara 2 Betenidna iors. Ie aoatn areca Socks Tiapeisae 669 | | reowsrnca Retca ee | Npinetna _ P sroadexsonese epost \, | alu | Impide la Fenoxibenzamina | Clonidina oeracion Fentolamina } | cing — la = = oan wm Prorat Treomsrat esos { BBs ‘Timolot t Epinetrina ‘Oxprenotol t* tepttina he Prosel" : testnatn Pesce . sebuaot oy cennountetnes) Terbutalina Metoprolol + , Atenolol tt Noeptetina eso soa * actividad agonist parcial 41 Mayoriposolbaidad {HF Menor iposolubsidad “Etetos simpéticos } El sistema nervioso simpético es importante para la regulaci6n de Srganos tales como el corazén y el rbol vascular periférico (caps. 15 y 18). El transmisor liberado de las terminaciones nerviosas simp as es la norepinefrina (NE) (noradrenaline, [), pero, en respuesta a algunas formas de estrés,tambicn se libera epinefrina (adrenalina) de la médula suprarrenal, Estas catecolaminas son inactivadas princi- palmente mediante reeaptacion (imp) ‘Los simpaticomiméticos (izquierda) son férmacos que remedan en parte o totalmente las acciones de la norepinefrina y deta epinef na, Actian o bien de modo directo sobre los receptores cro (izquier- da, columna de fondo blanco) o de modo indirecto sobre las termi ciones presinépticas (izqnierda, arriba, sombreado), por lo general al producir la liberacin de norepinefrina (G3). Los efectos de la es ‘mlaciGn del adrenorreceptor pueden verse en ls figura del capitulo 7 Los agonistas de los adrenorreceptores B, producen dilatacin bbronquial y se emplean en el tratamiento del asta (cap. 11). También se utilizan para relajar la musculatura uterina con intencién de preve- nirel trabajo de parto prematuro, Los agonistas de los adrenorrecep- tores By (dobutamina) a veces se usan para estimula Ia fuerza de la oa contracein cardiaca en la insufieiencia cardiaca grave con gasto bajo (ap. 18). Los agonistas (p.c}..fenilefrina) se emplean como mi- dridticos (cap. 10) y en muchos preparados descongestivos de amplio uso. Los agonistas dp, en especial la eonidina y la metildopa (que actia después de converttse en o-metilnorepineftina un fais trans- miso, son férmacos hipoteasores de accién central (cap. 15) Las aminas simpaticomiméticas cuya accién se ejerce principal- mente al promover ia fiberacion de morepineftina (p. ej, anfetami- na) tienen la selectividad o/s de la norepinetrna. La efedrina, ade- mis de provocar liberacién de norepinefrin, también posee una ac- ign directa. Sus efectos se parecen a los dela epineftina, pero son mis duraderos. La efedrina es un estimulante central moderado, peco Ja anfetamina, que ingresa en el cerebro con mayor facilidad, tiene un efecto estimulante mucho mayor sobre el nimo y el estado dealer y es un depresor del apetito, La anfetamina y férmacos similares tienen un alto potencial de abuso y su empleo es poco freevente (eap. 31). Los antagonistas de los adrenorreceptores B (blaqueadores B) (ezecha, aj) son fireacos importantes en el tram dela hiper- tensin (cap. 15), la angina de pecho (cap. 16), las aritmias cardiacas(cap. 17), la insuficiencia cardiaca (cap. 18) y el glaucoma (cap. 10). Los antagonistas de los adrenorreceptores (bloqueadores &) (de. reclia, medio) tienen Timitada aplicacién clinica. El prazosfn, un an- tagonista 0, selectivo, a veces se utiliza en cl tratamiento de la biger- tensi6n, La fenoxibenzamina, un antagonista ireversible, se emplea para bloguear los efectos ot de las grandes cantidades de catecola nas liberadas por los tumores de la médula suprarrenal (feocromocito rma). Muchos bloqueadores 0 se han utiizado (y siguen uséadose) en el tratamiento de la enfermedad vasculae perifériea oclusiva, general ‘mente con poco éxito. Los farmacos bloqueadores neuronales adrenérgicas (derecha, arsiba, sombreadio) o bien producen depleci6n de la norepinefrina de las terminaciones nerviosas (reserpina) o impiden su liberacién. Se cemplearon como agentes hipotensores (cap. 15). ‘La recaptacién de la norepinefrina por un sistema de transporte de elevada afinidad (captacién 1) en tas terminaciones nerviosas “recap- tura” la mayor parte del transmisor y es el principal método para poner término asus efectos. En los tjidas hay un sistema de transporte simi {ar (extsaacuronal) (captaciGn 2), pero es menos selectivo y se satura con ‘menos facilidad, ‘La monoaminooxidasa (MAO) y 1a catecol-O-metiltransferasa, (COMT) son enzimas de vasta distribucién que catabolizan las cate colaminas. La inhibicién de le MAO y de Is COMT tiene vn escaso efecto potenciador de las respuestas @ la estimulacién nerviosa simpa- fice oa la inyeecidn de catecolaminas (norepinefrina, epinetrina) de- bido a que estas son en gran medids inactivadas por recaptacién, Los adrenorreceptores a, son postsindpticos. Su activacién en va ros tejidos (p.ej., el masculo liso, las glindilas salivales) produce un aumento del inositol-I 4,5-trisfosfato y, en consecuencia, del calcio citos6lica (cap. 1), Jo que desencadens la vasoconstriceisn o la secre cidn glandulas. Los adrenorreceptores of se localizan en las terminaciones ner- viosas noradrenérgicas. Su activacién por la norepinettina inhibe la adenilato-cictasa. La consiguiente caida de] adenosinmonofosfato ef clico (CAMB) eierra los canales de Ca y disminuye la ulterior liber cid del tansmisor. La activacion de los adrenorreceptores B produce estimulacion de Ie adenilsto-ciclasa, lo que aumenta la conversién del adenosintrifos- fato (ATP) en cAMP, E] cAMP actia como “segundo measajero” que acopla la activacidn del receptor con la respuesta Simpaticomiméticos de accién indirecta ‘Los simpaticomiméticas de accién indireeta tienen una estructa- +rabastante similar ala de la norepinefrina como paca ser transportados ‘mediante captaci6n I al interior de las terminaciones nerviosas, donde desplazan la norepinefrina de las vesiculas hacia el citoplasma. Parte de la norepinefrina es metabolizada por la MAO, pero el resto es libe- rado al exterior por medio de un transportador y activa los adrenorre- explores. Las anfetaminas son resistentes a la MAO, Sus acciones periféri= cas (p. ej, taquicacdia, hipertensién) y las acciones estiaulantes cen- rales se deben principalmente a ta liberacidn de eatecolaminas. La dexanfetamina y el metilfenidato se utlizan a veces en nifios higer- cinéticos. La dexanfetamina y el modafiail pueden ser utiles en ta narcolepsia. Es habitual la dependencia a los férmacos del tipo de la anfetamina (eap. 31), La eocaina, ademiés de ser un anestésico local (cap. 5), es un sim- ppaticomimétieo pues inhibe Is recaptacién de la norepinefrina por las ferminaciones nerviosas. Tene un intenso efecto estimulante central que la ha convertido en una droga de abuso difundida (cap. 31). Simpaticomiméticos de accién directa El efecto de los férmacos simpaticomimeéticos en los seres huma- rnos depende de su especificidad por el receptor (cc fo ambos) y de Jos reflejos compensatorios que evocan. La epinefrina y In norepinefrina son destruidas en el intestino y poseen una accién de corta duraci6 cuando se las inyecta debido a su ‘captaci6u y metabolismo. La epinefrina aumenta la presi¢in arterial al estimulat la frecuencia y la fuerza del latido cardiaco (efectos B).La estimulacion de los receptores & vasculares produce vasoconsticcién (oiscerss, piel), pero Ia estimulacién By ocasiona vasodilatacién {miscalo esquelético) y puede en realidad disminuit la resistencia pe- fica total La norepinefrina tiene poco o ningsin efecto sobre ls receptors Bo vasculares y, por consiguient, la vasoconstriccién mediada por los receptors (00 halla oposicién. Ei aumento de la presin arterial re- sultante disminuye por accin refleja la frecuencia cardiaca y supera por lo general la acid estimulante directa fi sabre esta La epinefina inyectable halla un importante uso en el tratamiento el shock anafiactico (cap. 11) Farmacos selectivos sobre los receptores 8 [La isoprenalina estimla todos los receptores 8, de modo que menta la frecuencia y ln fuerza del latido cardiaco y produce vasod latacién. Esto efectos causan una cad de la presign arterial media y diastlica con poco cambio de la presin sistiea Los agonistas de los adrenorreceptores B son farmacos relativa- mente selectivos que producen broncodlatacién con dos que tienen efectos minimos sobre el cora7Gn. Son resistentes ala MAO y proba- blemente no son captados pr las neuronas. Se usd principalmente en el tratamiento del asma (ap. 11). de fos adreng Antago' Bloqueadores a Los bloqueadores 6. reducen el tono arteriolar y venoso y produ cen calda de la resistencia periférica e hipotensién (cap. 15). Revier- ten os efectos presores de Ia epineftina debido a que sus efectos vaso- dilatadores mediados por los receptores Bo no son compensados por Is, vasoconstriccin mediada por los receptores ot, y la sesistencia perifé- rica cae (reversiOn de la epinefrina). Los bloqueadores cr producen taquicardia refleja, que es mayor con los firmacos no seleetivos que también bloguean los receptores Oty presinipticos en el corazon, ya que la mayor liberacién de norepinefrina estima an més fos recep tores B catdiacos. El prazosin, un antagonista 0, Seletivo, produce relaivamente poca taquicardia. Bloqueadores p Los bloqueadores B varfan en su iposolubilidad y cardioselectvi- dad, No obstante, todos bloguean los receptores By y tienen igual efi- cacia para reducir la presin arterial y prevenir la angina de pecho. Los farmacos mAs liposolubles se absorben con mayor rapidez en el Intestino, suien un mayor metabolismo de primer paso en el higedo y se eliminan ms répidamente. También tienen mayores probabilidades de ingresar en el cerebro y prodocir efectos centrales (Pe), pesadi- las). La cardioselectividad es solo relativa y disminuye con dosis més altas. Sin embargo, el bloqueo fi selective parece producir menos ‘vasoconstriceién periférica (manos y pies ftios) y no reduce Ia res puesta a la hipoglucemia inducids por el ejercicio (a estimulacién de Ja gluconeogenesis en el higado es mediada por receptores Ba). Los férmacos cantiosclectivos pueden tener suficiente actividad B como para precipitar un acentuado broncospasmo en pacientes asmaticos, ‘quienes deberian evitar fos bloqueadores B. Algunos blogueadores 8 tienen actividad simpaticomimética intrinseca (es deci, son agonistas parcisles. cap. 2). La importancia clinica de esto es discutible, pero es aconsejable remitirse al capitulo 1610. Farmacologia ocular Anostéscos locales Fluorescoina Antbitios camara Frmacos antivralos | antenor Féirmacos antinfiamatorios tworiAnioos (dilatan la pupila) Feros siieres aisatepna | Topcamida | Ciclopentoiato Enmnie | Fenitrina miOricos {(contvaen fa pupila) Pilocarpina Vena opiescleral-~ Espolén escleral {paralizan ol misculo) Alropina Tropicarida Gielopentolato La contracei6n empuia cl espolén oscleral y abre la mala trabecular ‘CONTRAEN (espasmo) z Pilocarpina Carbaco! Ecotiopato | El ojo es un globo esférico cuya capa externa esté formada por la sigida esclerstica rica en colégeno. La presi6n intraocular (PIO) nor- mal es de alrededor de 15 mr Hg y se mantiene mezced al equilibrio centte la formaci6n de humor acuoso por el cuerpo ciliar (map) y su renaje a través de la malla crabecular hacia el condueto de Schlemm (x) ola via uveoescleral (_-#). En el glaucoma de dngulo abier- (o, alleraciones patol6gicas de la malla trabecular reducen el drengje de humor acuoso. Como a la larga la alta PIO resultante Iesiona el nervio Optico, se procura reducir Ia presién con farmacos de apli cidn t6pica. Esto se puede lograr aumentando el drenaje del humor acuoso con andilegos de tas prostaglandinas (centro, abajo) 0, rara vyez, con agonistas muscarinicos como la pilocarpina (izquierda, aba- jo), 0 reduciendo la formacién de humor acuoso con diversos agentes (Gerecha, medio), pero en especial con el timolol, un bloqueador B. En Ja parte delantera del ojo, la esclerstica se contintia con Ia e6r- nea (izquierda, arriba), cuya transparencia resulta de Ia alineacién de Jas fibras de colégeno. Muchas manipulaciones superficiales, como la tonometria(medicin dela presi6n intraocular) y ja extraccién de cuer- pos extrafios de la cornea, requieren Ia instilacién de un anestésico local. Por lo general se instila en el ojo fluoresceina para poner de ‘Andlogos de las prostaglandinas Lataneprost Travoprost Corticosteroids Anticolinesterdsicos ieversibles, Diabetes “Timolot ~.AGONISTAS ce Brimonidina J INHIBIDORES DELACA ‘Acetazolamida 7 Cuerpo citar Dorzolamida (adrenarreceptores Bi.) \Vasos sanguineos aferentes, (2drenoreceptores a) RETINOPATIA Cloroquina Diabetes Hipertensi6n ‘Alta tension de oxigeno en recién nacidos DEGENERACION MACULAR SEN, Verteportina manifiesto éreas daiadas del epitelio comeano, que se tirten de verde brillante con el colorante. Cuando Ia c6mnea se inflama a ratz de una alergia © por Ia accién cfustica de sustancias quimicas, se la trata con ‘agentes antinflamiatorios t6picos (cap, 33). Las infecciones no se ta- tan con antiinflamatorios, salvo que se administen junto con un agen te quimioterapéutico efectivo, dado que los féemacos antiinflamato- tio reducen la resistencia a la invasi6n de microorganismos. E1 iris (izquierda, medio) posee un esfinter muscular que recibe inervacién parasimpstica y un masculo dilatador que es inervado por ‘bras simpaticas. Por tanto, los antagonistas muscatinicos y los ago- nistas de los adrenoreceptores 6: dilaray la pupila (midriasis), mien tras que 10s agonistas muscarinicos y los antagonistas de los adreno- receptores «a contraen (miosis). La contracciGn del misculo ciliar inervado por el sistema para- simpético (Fzquierda, abajo) permite que el cristalino aumente su eur vatura y se produzca la acomodacién ala visin cercana. Asi os anta- onistas muscarinicos paralizan el miscuto ciliar(céctoplefia) ¢ im- piden la acomodacién para la visi6n cercane, mientras que los agonis- tas producen acomodacién y pérdida de la visin a distancia EL eristalino (centro, aniiba) permite el ajuste del poder refractivodel ojo. Su opacidad recibe el nombre de catarata, Algunos farmacos, especialmente los corticosteroides, pueden producie catarata La retina forma pacte del sistema nervioso central, pero parece ser poco afectada por los farmacos, probablemente debide a la eficaz ba sera hematorretiniane. La verteporfina es un nuevo firmaco que se cemplea para tratar la degeneracién macular senil. La retina puede su- fri dato de vez en cuando por accisn de Farmacos (derecha, abajo, e.) coal ser expuesta a uns alta tensidn de onigeno en Ios reeién navidos. Cuerpo citar Las prolongaciones del cuerpo eiliar se hallan muy vascularizadss ¥ son Jo sitios donite se forma el humor acuoso. Las céiulas epitelia- les ciliates, que contienen adenosintrifosfatasa (ATPasa)y anbidcasa carbénica (CA), absorben Na en forma selectiva del estroma y lotrans- portan hasta los espacios intereclulares que se abren solo del lado del humor acuoso, La hiperosmolalidad en fos espacias hace fir el agua desde el esiroma y determina un flujo continuo de humor acuoso. El epitelio citar es poroso lo que permite una importante filtracién pasi- vasasi, hasta un 30% del humor acuoso puede formarse por ulteafils- Malla trabecular El humor acuoso circula a través de la pupila y es drenado por el ceonducto de Schlemm, que es un canal circular dentro de la superficie de la esclesstica en el limbo. La mulla trabecular eribosa forma el te= cho del canal, a través del cual debe pasar el humor acuoso antes de desagotar finalmente en las venas epiestlerales. Parte del humor acuo- so drena a través de la via uveoescleral coma Recibe este nombre un grupo de enfermedades octilares que tienen cen comin una PIO anormalmente alta y que, de no tratarse, conduce ‘Finalmente a la pérdida de la vision. Se manifiesta en alrededor del 1% de las personas mayores de 40 aries, Visto con un oftalmoscopio, el disco dptico aparece deprimido (excavado) debido a la pérdids de bras nerviosas, No ests claro el mecanismo responsable de la deste cidn de las fibras netviosas en el glaucoma, pero podria involucrar factores mecsinicos e isquemia local, El glaucoma de dngulo abierto (cr6nico simple) constituye la forma més comin de la enfermedad, Actualmente, su tnico tratamiento consiste en reducir la PIO en wn 20 ‘8 50% del valor inicial, por lo general con firmacos de aplicacién ‘pica o, si fracasan, mediante cirugta En cl glaucoma de éngulo cerrado, el Zagulo entre la e6mea y el iris es anormalmente pequefio. De vez en cuando, el éagulo se cierra por completo e impide el drenaje del humor acuos0, lo cual eleva rp | Prednigoiona | pulverizador cuando se los require. Si es necesario administrar ago- nistas 6 més de una vez por dia, se agrega entonces la administracién regular de un esteroide 0 eromoglicato inbalatorio (derecha, sbajo). Eu casos de asma més grave, se mantienen los agonistas B de accién forta y se ngrega la inhalacion de esteroides en dosis altas o bien ta inhalacién regular de un estimutante B de accién prolongada (p.¢}., salmeterol) junto con la inhalacién de esteroides en dosis convencio- nales. De ser necesario se ensaya la asociacién del esteroide inhalado fen dosis altas con salmeterol, ipratropio inhalado (un antagonista ‘muscarinico) o teofilina de liberacién prolongada por via oral. Algu- ‘05 pacientes son controlados solamente con esteroides orales (por lo general, prednisolona, cap, 33) 51 montelukast es un antagonista de los leucotrienos que se adiministca por via oral y que reduce los efectos bbroncoconstrictores¢ inflamatorios del leucotrieno Dy (LTD,). Se usa en el tratamiento del asmta inducida por la aspirina, que se cree que es cansada por un aumento de la sintsis de feucotrienos Los ataques agudos graves de asma (estado de mal asimético) que ‘no pueden controlarse con los férmacos que el paciente usa habitual ‘mente son potencialmente mortales y deben tralarse como una urgen- cia que exige intemnacién hospitalaria. Laanafilaxia (abajo, izquiesda) requiere tratamiento inmediato con epinefrina (adrenslina) (cap. 9), administrada mediaate inyecci6n in- teamuscular cada $ minutos hasta que el pulso y la presiGn arterialimejoren. Se administra oxigeno (si se dispone de él), y es ti a eor- fenamina (un antikistaminico) por via intravenosa despues dela ep: nefrina. En caso de anaflaxia grave o recurrent, se administra hidro- cortisona por via intravenose o intramuscular La fiebre del heno es provocada generalmente por alergia al poten. Los antihistaminicos controlan algunos de los sintomas y los corticas- teroides nasales son muy eficaces, Las gotas oftdimicas de eromogli ‘eato pueden ser un valioso adyuvante en la conjuntivitis alérgica, La IgE es la clase principal de antieverpo teaginico. En pacientes alérgicos. los niveles de anticuerpos especificos pueden incrementarse 100 veces por encima de fo normal. La fijacn de la porcidn Fe del nticuerpo a los receptores de las eétulascebadas,seguida del eslabo- namiento de las moléculas adyacentes por el antigeno, desencadena la esgranulacién por un mecanismo que iavolucra el ingreso de Ca?" Las eélulas eebadas contienen los depésitos eorporales de hist ‘mina y se eneventran en casi todos los teidos. Dento de las eélulas cebadas, la histamina esté unida con la heparina en los grénvlos cito plasmaticos. La lberacién de bistamina nocmalmente involuera un in- reso de jones Ca y, puesto que la permeabilidad de la membrana celular ls iones Ca se reduce cuando se elevan os niveles intrace- lulares de adenosinmonofosfato cfclico (AMP), los férmacos que es timulan Ja sintesis de cAMP (agonistas de fos adrenorreceptores B) a Cimetidina | Erradicacién det oaNel Fantigina | Helicobacter py! iHo| | Het AP Quolato de bisrmuto Misoprostol Se denomina fleera péptica cuslguier Ulcers en el érea donde la smucosaes bailada por el feido clorhfdricoy ta pepsina del jugo gst 0 (es decir, el estémago y el amo superior del duodeno). Los fésma- 0s eficaces para el tratamiento de la cera péptica o bien reducen la secrecién dctda gistriea(ariba, derecia y centro) o incrementan Ia resistencia de la mucosa al ataque de la pepsina y el Scio (abajo, ‘izquierda), La secrecin de Acido por las células parietales (ip) se reduce con antagonistas histaminicos Hl (derecha) o con inbibidores de ta bbomba de protones (derecha), que pueden producir na virtal anaci- ). Fl misoprostol es un andlogo de las prostaglandinas que promucve la cicatizacién de las dlcera al estimular los mecanismos Protectores en la mucosa gésttca yal reduce la seereci6n de fcido. A veces se usa para prevenir las Gleeras en pacientes que toman a inflamatorios no esteroideos (AINE, cap. 32) ie) Omeprazol 4 ACh | Sartiomeina % + | Amoxiciina = a | Histamine —|_"? | Omeprazot Sti Amoxicina cla Metronidazol . g pareerng oil % e : Gagne | _de ta 5 { Cétuas CCubren la base 2 ‘Suoratfato < a panes | a tocinas? Fe e0itocnas as} Las leeras pépticas, aun curadas, a menudo recuren sin a admi- nistracién continua de férmacos. Esto se debe 2 que un importante factor etiol6gico en la formacin de Is toeras es la infecciéncrénica del estémago por Helicobacter pylori ( gaag? ). La infeccitn por H. pylori se asocia con el 954 de las leeras dodenales y cone 70% de las gistica. La infeccién por H. pylori puede producir una hipergas- trinemia crénica que estmula la producid de ido y genera dleeras (abajo, derecka) Las dleeras pepticas no complicadas asociadas con infecciin por H.pylor se tatan mediante la combinacin de un ii bidor de la bomba de protones (p. ej, omeprazo!) con antibisicos para erradicar la bacteria Gaquierda, centro). Ante Gel tratamiento, 2 confirma i infeccién por H pyori mediante la prueba dl aliento con tea, en la que se ingire wea marcada con °C. El H. pyort posee ureasa, enzima que desdoble la urea y produce 'C-bicarbonato, que pwede ser detectado en una muesta del aliento, La prueba del aliento también se emplea después del tratamiento para verifier la extadica- cin de. pylor. Los antidcidos izquierda, arriba) son bases qu elevan el pH tum- tal géstico al neutralizar of dcido géstico (iequieréa). Constituyen un efiea. tratamiento para muchas dispepsias y proveen alivio sino matico en la oera pépticay el reflujo gastroesofégico, Hay muchos preparados patentados disponibles qu por To general contienen sales dle magnesioo de aluminio‘ecion acida ‘Las eétulas parietales secretan Acido en la luz del estémago. Esto se logra por ft accidn de una H*/K*-ATPasa exclusiva (bomba de pro- tones) que cataliza el intercambio de H' intracelular por K* extracel lar, La seerecién de HC! es estimulada por la acetilcolina (ACH) libe- rada por las fibras posganglionares vagales (a la derecha de la figura) ¥¥ por la gastrina liberada al torrente sanguineo por las células G de la Imucosa antral cuando detectan aminodcidos y péptidos (de os ali- yenfos) en el estémago, asf como por le distensi6n géstrica por medio de teflejos locales y a distancia, ‘Aunque las células parietales poseen receptores muscarinicos (M,) y de gastrina (G), tanto la ACh como fa gastrinaestimulan la seereci6n fcida principalmente en forma indirecta al liberar histamina de las células paracrinas (derecha, E288) ubicadas cerca de las células pari tales. La histamina ejerce entonces una accién local (€=3) sobre las celutas parietales, ya que la activacién de los receptores histaminérgi- cos Hy (Hl) de estas produce un aumento det adenosinmonofosfato iclico (CAMP) intracelulr y la secrecién de Acido. Dado que ia ACh Ya gastrina aetian de manera inditecta liberando histamina, ios efec- tos sobre la seereciGn dciea tanto dela estimulacién vagal como de Ja «gastrina son reducidos por los antagonistas de los receptores Hy Los agonistas colinérgicos pueden estinular poderosamente Ia se- ‘recién fcida en presencia de antagonistas Ha, lo cual indica que lx ‘ACh liberada por el vago debe de tener cierto acces6 limitado a los, receptores muscarinices de las células parietaes, La gastrina que ac- tia de manera directa sobre fas eélulas parietales posee un efecto débit sobre la secrecién dcida, pero este resulta potenciado en gran medida cuando se aetivan los receptores histaminicos, Factores protectores Capa de moco Forma una barrera fisica (de alrededor de 500 jum de espesor) en la superficie del estémago y del duodeno proximal, consistente en un gel -uicosa dentro del cual se secreta HCO. Dentro de la matri2 del gel, e1 HCO neutraliza el écido que se difunde desde la luz. Esto crea un gradiente de pH, y la mucosa géstrica se mantiene a pH neutro aun cuando el contenido estomacal tenga un pH 2. La mucosa gastrica sintetiza prostaglandinas E> ¢ Tz, que se considera que ejercen tuna acci6n citopratectora al estimular la secreciéin de moce y bicarbonate y al incrementare! flujo sangujneo en ta mucosa. Farmacos que cicatrizan fas iilceras Farmacos que reducen la secrecién dcida Antagonistas de los receptores histaminérgicos Hp ‘La cimetidina y la ranitidina se absorben ripidamente por via oral. Bloguean fa accién de Ia histamina sobre las eélulas parietales y reducen la seerecién &cida, Estos férmacos alivian el dolor de la iicera péptica y aumentan la velocidad de cicatrizacién de la dlcera. La in ‘dencia de efectos colaterales es baja. La cimetidina tiene leves accio- nes antiandrogénicas y en alguna rara ocasi6n produce ginecomastia La cimetidina también se une at citocromo P-450 y puede reducir el metabolismo hepatico de algunos farmaces (p. e}., warfarina.fenit ‘ay teofilina) Inhibidores de Ia bomba de protones El omeprazol y el lansoptazol son inactivos a pH neutro, pero a pH écido se reordenan en dos tipos de molécutas reactivas que reac- cionan con grupos sulfhidrilo de la H'/K*-ATTPasa (bomba de proto- nes) responsable de transportar los iones HH" fuera de las células parie- tales, Como Ia enzima resulta inhibida de manera irreversible, la se- crecién dcida solo se reamuda despues de las Estos férmacos son particularmente titles en pacientes con sindrome {de Zollinger-Ellison, una rara dolencia producida por un tumor de las, ccélulas de los slotes pancresticos que secretan gastrina y que determi- na hipersecreci6n dcida gastrica acentuada, asf como en pacientes con ‘esofagitis por reflujo, en los que la importante ulceracién suele ser resistente a otros agentes. ELH. pylori es un bacilo eramnegativo mévil con forma de espiral que se encuentra en la profundidad de la capa de moco donde el pit 7,0 resulta éptimo para su desarrollo, La bacteria invade hasta cierto grado Ia superficie de las e&1ulas epiteliales, y las toxinas y el amonia- ‘60 producidos por su potente actividad de ureasa pueden dafiar las, células. La gastritis asociada con fa infeceién por H. pylori persiste durante aflos 0 toda la vida y se asocia con un sostenido aumento de la liberacién de gastrina, lo eval incrementa la liberacién basal de HCL La mayor liberacién de gastrina puede deberse a citocinas generadas ‘como resultado de la inflamacion, la que tambien compromete las de- fensas de la mucosa, Un efecto trfico de la hipergastrinemia aumenta Ja masa de células parietales y lleva a una desmedida secrecién écida cen respuesta a la gastrina. En el duodeno, el cido induce lesi6n de la ‘muvcosa y Ia aparicidn de células metaplisicas de fenotipo géstrico. La inflamacién erénica de estas eélulas conduce a la ulcesaci6n. La erra- dicacién del H. pylori reduce en forma significativa la seereciOn de HCI y cicatriza por largo tiempo las tilceras duodenales y géstricas ‘Los ensayos elinicos han demostrado que una combinacién de iahibi- cién &cida y antibiéticos puede erradicar el H. pylori en ms del 90% {de los pacientes en una semana. La mayorfa de las combinaciones far- macolégicas recomendadas incluyen la claritromicina; por ejemplo, claritromicina, omeprazol y metronidazol (0 amoxieilina). Si no se puede usar clavitromicina, prieden emplearse amoxicitina, metronida- 2ol y omeprazol. La resistencia al metronidazol es comé Protectores de la mucosa BI sucratfato se polimeriza por debajo de pH 4 para generar un gel muy pegajoso que se adhiere firmemente ala base de los crateres ulee- rosos. El quelato de bismuto (dicitratobismutato tripotisico) puede actuar de modo similar al sucralfato. Tiene gran afinidad por las glico- proteinas de la mucosa, especialmente en el tejido neerosado de los crferes uleerosos, que se recubren de wna capa protectora constituida por el complejo formado por el polfmero y las glicoproteinas. El bi uto puede ennegrecer los dientes y las heces. El bismuto y el sucral- {ato deben administrarse con el estémago vacfo, pues de lo contrario Forman complejos con las proteinas de los alimentos. Antlécidos Los antcidos elevan el pH Suminal del estémago. Esto incrementa Ia velocidad de vaciamiento, por lo que su efeeto es corto. La libera cidade gastrina asciende y, com ello estimula la liberacisn de écido, se necesita una cantidad de antiécidos mayor de Ia que se pensaba (rebote dcido). Las éosis altas frecuentes de antieidos promueven la cicatrizacién de Ia lvera, pero este tratamiento rara vez resulta pric tic. TE] bicarbonato de sodio es el tinico antiscido hidrosoluble itil Actia con rapide, poro tiene una accién transitora y el bicarbonato bsorbido en atas desis puede producir ecaloss sista. El hidréxido de maguesio y ol trsilcato de magnesio son insolu- bles en agua y tienen una accién bastante répida. El magnesio posce un efecto faxante y puede producirdiarrea [El hidréxido de aluminio posee una acein relativamente mis len- 1a, Los iones AP* forman complejas con cierts faemacos (pe), las tetraciclinas)y tienden a producir estrefimiento, Se pueden utilizar compuestos mixtos de magnesio y aluminio para minimizar los efec- tos sobre la motilidad13. Farmacos que actUan sobre el tracto gastrointestinal: IL. Motilidad y secreciones Farmaces utlizados fen Ia enfermedad Inflamatoria intestinal Disolventes de los célculos AcIDOS BILARES Farmacos antlinfiamatorios Acido ursodesoxicdlico ‘CORTICOSTEROIDES Hidrovortisona Prechisolonal (cupositoros, enemas, espuma) Prednisolona por via oral ‘Aminosalicilatos Suifasalazina, Mesalazina Luz intestinal ‘Suplementos Pancredticos Laxantes DE MASA osmoricos MgSO. Lactuosa ESTIMULANTES Sen ‘ Bisacodilo : Docusato ? Glicerol (supostoros) ABLANDADORES DELAS HECES (Docusaio) Acaite de mani (enema) Domperidana Las contracciones musculates del intestino y Ia sereci6n de cdo ¥y cnzimas se encuentran bajo control antonémico. La parte entérica el sistema nervioso auténomo consiste en plexos ganglionados (44) con complejas interconexiones que inervan el miiseulo liso, Ja mucosa y los vasos sanguineos. Los ganglios () (parasimpaticos) reciben fibras excitatorias extrinsecas del vago vy fibras inkibitorias simpaticas. Otros transmisores presents en el intestino son la S-hi- Enalapril B,SELECTIVOS Atonclol “ANTAGONISTAS DE LA Metoprolol ANGIOTENSIN Losartan Receptores Bs Vasos de \ lena Teacircis Alona \Vasos de capacitancia venosos ‘La presi arterial elovada se asocia con una menor expectativa de vide y con un mayor riesgo de acidentes corebrovasculeres,cardiopa tia coronaria y otras enfermedades orgéoieas (pe, retinopats, insi- ficiencia renal). El problema reside en qe et riesgo es gradual y, por Jo tanto, ao hay un linea claca que separe a aquellos pacientes que deben recibir tratamiento de los que no. Reducir la presi atrial de pacientes con una presién diaslica superior a fos 90 ram Hg, dis nae la mortalidad y Ia morbilidad, pero eso puede abarcar al 25% de ta pobiacién, Ene Reino Unido por lo general se acepta que, st me- diar Factores de riesgo adicionales, deben iratarse los pacientes que tengan una presién diastliea miperior a 100 mm Hg 0 una preston sistlica mayor de 160 man Hg. Otros Factores que incrementan eres 30 de padecer enfermedades vasculares que pueden ser sinérgicos son 6) tabaqusmo (debe desaconsejrselo con firmeza), la obesidad, la hipecipidemia, fa diabetes y la bipertrofia ventricular izquierd. Unos [pocos pacientes sufren de hipertensin secundaria aafecciones rena Jes o endocrinas. En algunos pacienes con hipertensin lev, el descenso de peso, st cabe, ei menor consumo de alcohol y una moderada reduccién de fa ingest de sal pueden ser suficientes, aunque por lo general se equieze tratamiento farmncoldgico. Acualmente, los firmacos de primera cec- ido para tratamiento de a hipertensién son los antagonist de los Adrenorreceptores 8 (blogueadores B, quieres, medio) y los diuré- ticos tiridieos (derecha, arriba). En ninguno de ambos casos est BLOQUERDORES 6 Prazosin Doxazosin Tiazidas (administracion crénica) ‘ACTIVAGION DE LOS, ‘CANALES DE K* Minoxilo FORMACIONDE NO. Nitroprusiata | MECANSMO DESCONOCIDO: Hidelazina claro su modo de accién, Existen varios grupos de firmacos que, por diferentes mecanismos, bajan Ia presidn arterial al reducir el tono va- soconstrictor y por ende la resistencia periférica. Los mds importantes son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA 0 ACE) (derecha, medio), que reducen la angiotensina Tl circu- Jante (ua vasoconstrictos), los antagonistas de los receptares de an- giotensina If (subtipo AT;) y [os antagonistas del calcio (dereche, ‘medio), que bloquean el ingreso de calcio en las o&tulas del musculo liso vascular, El metaandlisis de Jos ensayos elinicos indica que las tiazidas, los Diogueadores B, los inhibidores de la ECA y fos antago- nistas del calcio reducen significativamente el riesgo de rccidentes cerebrovasculares, cardiopatia coronaria y muerte de origen cardio vascular. Orros vasodilatadores (derecha, abajo) han sido en gran me- , la deficiencia de acido fotico a me- nuido se debe a una inadecuads ingesta de folato en fa dita. Algunos fiirmacos (p.e}..fenitoina, anticonceptivos orales, soniazida) pueden provocar deficiencia de dcido félico al reducir su absorci6n. EL écido folico y la vitamina B, no tienen efectos toxicos conoci- dos. Sin embargo, es importante no administrar écido fico como ‘medicacidn nica en estados de deficiencia de vitamina Bys ya que, si bien puede mejorar la anemia, la degeneracién neuroldgica avanza y puede tornarse ireversibe. Eritropoyet Lahipoxi ola pérdida de sangre producen un aumento de a sine- sisde hemoglobin y Ia liberaciin de eritrocitos, Estos cambios son tediads por ana elevacgn de la erttopoyetina ciculante(ana lico Proefna que contene 166 residuos aminoacdicos). La erttopoyetina eunea los eceptores en los precursors de las clus ertoides de a tmédolaGaea increment Ia vanscipci de las enzimas involucradas tira sitesis det hem, Se disjone de eriopoyetina humana comb nae bao la fora de epoetina alfa y epoctina beta, qu son indis- tingubles desde el punto de vista clinco- La darbepoeting alfa es un detvado glioslado dela epoetio alfa y como ene una vida media mis prolongada, pede davse en dosis mas espaciades, Se administra mediante inyeccion itravenosaostbctnea para corepr la anemia ¢niainsificencin renal rénia, Ia cual es eausada pincipalmente por tna defciencia de la hormona, La epoetia también se emplea para tiara ena provocada por antineopsios que conten patina22. Neurotransmisores centrales Sefializacion répida |—pane purt | Aceticotina a) AMINOACIDOS Glutamato te ie ferinacion nerviosa Aspariat oxctatoria GABA, < Giicna™ innibtoria Tenminacion nervosa innitoria Potencial postsinéptico | Inhibioro (PPS!) Los firmacos que actiian sobre el sistema nervioso central son mas uilizados que ningtin otro tipo de agentes. Ademés de sus usos tera- puticos, sustancias como la eafeina, el alcohol y le nicotina se ui zn socilmente para proporcionar una sensaciGn de bienestr. Lass tancias de accién central a menudo producen dependencia con el uso continuo (cap. 31} y muchas estén sujetas aun esteeto control legal Por lo general se ignoran los mecanisinos por los cuales los farma~ 0s de accisn central producen sus efectos terapéuticos, lo cual refleja la eseasa comprensin que poscemos sobre la enfermedades neurol6= sicas y psiquidtricas. El conocimiento de las sustancias transmisoras centrales ¢s importante porque virtualmente todos los Férmacos que actéan sabre el cerebro producen sus efectos al modifica la transmi- sin singptica 1Los transmisores uilizadosen fs citcuitos neuronalesrépidos pun to/a punto son aminodeidos (izquierda),a excepein de un puitado de sinapsis colinérgicas con receptores nicatinicos. E] glutamato es el Principal transmisor excitatovio central, Despolaiza las neuroas al provocar un aumento de la conductancia de la membrana al Ne*. El ‘cide yaminobutirico (GABA) cs el principal transmisorinhibito- tio, y quiz4 sea liberado en un tercio de todas las sinapsis centrales, Hiperpolariza la neuronas al aumentar la conductaneia dela mesubra- 580 ‘Sefalizacion fenta reguiatoria NEuROPEPTIDOS Sustancia P Motencefalina Levencetatina Angiotensina ‘Somatostatina Hormona lberadora ‘de hormone ‘uteinizante (LHRH) Peptido relactonado con el gen de la ceaatonina (CGRP) Otros Polenciat postsindpico exciatorio (PPSE) MONOAMINAS ++, Dopamina Norepinettina / Epinatrina # Serotonina (SHT) Aceticotina (efectos ‘musearrinicos) Oxido nities ‘axon ‘monoaminérgico na al Cl’ estabiliza el potencial de membrana de reposo cerea del potencial dle equilibrio del Clr. La glicina es otro transmisorinhibito- rio, principalmente en la médula espinal ‘Ademés de la sefializaci6n répids punto a punto, el cerebro posee sistemas regulatorios més difusos que utilizan monoaminas como ‘ransmisores (derecha, abajo), Los cuespos celulares de estos axones ramificados emiten proyecciones a varias zonas del cerebro. La libera- cin del transmisor se produce de manera difusa desde varios puntos a lo largo de redes de terminaciones varicosas de las neuronas monoamni- nérgicas, que afectan a una gran cantidad de eglulas efectoras. Las funciones de las vias monoaminérgicas centrales no se conocen del todo, peto estén implicadas en muchos trastornos, como la enferme- dad de Parkinson, la depresisn, la migrafia y ta esquizofrenia Se han descubierto més de 40 péptidos (derecha, arriba) en las nncuronas centrales y en Jas terminaciones nerviosas. Las pruebas de su papel como sustancias transmisoras por lo general son muy incom pletas. Constituyen ot grupo de transmisores regulatorios de acci6n dlifusa, pero por ahora se desconocen los papeles fisiolégicos de mu- chos de ellos. Hace poco tiempo se sugitis que ef 6xido ni tuansmisor eu el cerebro. “0 (NO) actia como,Aminodcidos E] dcido +-aminobutirieo esta presente en todas las dreas del sste- ‘ma nervioso central, principalmente en las intemneuronas inhibitorias locales. Inhibe ripidamente las neuronas centrales¥ la respuesta es aediada por los receptores GABA, postsinapticos, que son blogues- dos por ef fitmaco convulsivante bicucalina. Algumos receptores de GABA (GABA,) no son bloqueados porta bicuculina, pero se activan selectivamente por la accidn del baclofeno (p-clorofenil-GABA). Mi ‘hos receptores GABAs, se localizan en las terminaciones nerviosas presindptieas y su activaciGn determina una menor iberacin del trans- iisor (p.¢j, de glutamato y det GABA mismo), El baclofeno reduce 4a liberaciOn de glitamato on la médula espinal y produce un efecto antiespéstico, que es il para controlar ios espasmos musculares que se observan en enfermedades como la escleosis multiple. Después de ser liberados por las terminaciones nerviosas presindp- ticas, los transmisores aminoae‘icos son inactivados mediante siste- mas de reeaptacin Los firmacos que se eree que actian modificando la transmisi¢n Sinaptica gabaérgica incluyen las benzodiazepinas, los barbi (cap. 24) y los antconvulsivantes Vigabatrina y quizds ct valproato (cap. 25), La glicina es un transmisor inhibitorio en las interneuronas de la amédula espinal. Es antagonizada por la estricnina y su liberacin es impedida por la toxina tetiniea; ambas sustaneias prodacen convul- El glutamato excita virtualmente todas las neuronas centrales al sctivar varios tipos de receptores aminoacidieas excitatoios, Estos receptores (activados por ligando) se clasifican como receptores de kainato, AMPA (cido G-amino-3-hidroxi-S-matil-4-isoxazoipropid- nico) y NMDA (N-metil-y-aspartato), segin sean activados selectiva- ‘mente 0 59 por estos anslogos del glutamato. También existe una fa- a de receptores metabotripicos (acoplados & la proteins @). Se ‘demosteé que los antagonistas del receptor NMDA (p.j., el 2-amino- fosfonovalerato) tienen actividad anticonvulsivante.en muctos mode- Jos experimentales de epilepsiaen animales, y es posible que esulten bbenefiiosos en los accidentescerebrovasculares, ya que se piensa que ‘al menos parte del dafio neuronal se debe a una excesiva liberacién de lutamato, La lsmotrigina es un férmaco antiepileptico (cap. 25) que scree que actin en parte al reducir la iberacién presiniptica de gli- tamat. Monoaminas La acetileolina tiene en el cerebro una acid principalmente exci: tatoria, Es ef transmisor liberado por las terminaciones nerviosas de Jas motoneuronas en la unin neuromuscular y en las sinapsis entre os colaterales axGnicos y las eélulas de Renshaw en Ja méduta espi- nal. Los efectos excitatorios de fa acetilcolina sobre las neurons cen- trales son mediados en general por receptotes museatinicos, predomi- nantemente del subtipo My. También hay receptores nicotinicos en el cerebro. Poseen tina estructura de subunidades diferente (p. ej. cu) Ge Ia de los receptores petifésicos y distinia farmacologia. La mayoria e los receptotes nicotinices centrales som presingpticos y aumentan la liheracién de muchos otros transmisores. Empero, sa nica itilidad clinica conocida es en la dependencia a fa nicotina (cap. 31). Las neuronas colinérgicas son particularmente abundantes en los ganglios basales y otras parecen estar involueradas en las respuesta corticales de despertar y en la memoria. Los firmacos atropinosim Jes pueden afectar la memoria, y Ia accién annésiea de la hioscina se emplea en la premedicacién anestésica (cap, 23). También se utilizan por sus acciones centrales en la eénezasis y en la enfermedad de Par- ‘inson (cap. 26), La pérdida de las newronas colinérgicas y de la me- ™moria son rasgos preclominantes de la enfermedad de Alzheimer, wna forma comin de demencia senil para ta cual no existe tratamiento efi- ccaz hasta el presente. El donepezil y la rivastigmina son anticolines- terdsicos de beneficios moderados hasta en el 50% de los pacientes ue padecen esta afeccién, La dopamina por lo general inibe las neuronas centrales a) abcit los canales de K*. Las vias dopaminérgicas se proyectan desde ta ss- tancia negra en el mesencéfalo hasta fos ganglios basales, y desde el ‘mesencéfalo hasta Ia corteza Iimbica y otras estructuras limbicas, Una tercera via (tuberoinfundibutar) esta relacionada con Ia regulacién de Ja liberacién de prolactina. La via nigrostriatal esté vineulada con la ‘modulacién det control del movimiento voluntaria y su degeneracién produce la enfermedad de Parkinson. La via mesolimbica es “hiperac- tiva'’ en la esquizofrenia, aunque se ignora la causa. Los agonistas dopaminérgicos se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Par- kkinson (cap. 26), mientras que los anragonistas (neurolépticos) se usan en Ia esquizoftenia (cap, 27). La zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) tiene receptores dopaminérgicos, y los antagonistas de la dopamina poseen efectos antieméticos (cap. 30). La norepinefrina inhibe y excita las neuronas centrales al activar los receptores a y /B, respectivamente. Los cuerpos celulares de las neuronas que contienen norepinefrina se localizan en varios grupos del wonco cerebral, EI mayor de estos micleos es el locus coeruleus en Ja protuberancia, que se proyecta a todo el prosencéfalo dorsal, espe clalmente la corteza cerebral y el hipocampo. BI hipotélamo también pose una elevada densidad de fibras noradrenétgicas, La norepinefti nay Ia dopannina en las estructuras limbicas del prosencéfalo (en par- ticular el nicleo accumbens) pueden participar en un sistema de “re- compensa” ascendente que ha sido implicado en Ja dependencia a las drogas (cap. 31). Las vias noradrenérgicas ascendentes también inter- vienen en el despertar, en especial en respuesta 2 estimatos no farilia- res 0 amenazadores. Los pacientes con depresién a menudo no res- pponden a los estinmulos extemos (escaso despertas), y la alteracién de la funcidn noradrenérgica puede asociarse con depresién (cap. 28).En el bulbo raquideo, la norepinefrina esté relacionada con la regulacién de fa presién arterial (cap, 15) La serotonina (5-hidroxitriptamina, SH) se localiza en los cuer pos celtlares del micleo del rafe del tronco cerebral, que se proyectaa ‘a muchas dreas del prosencéfalo y a las astas ventral y dorsal de la médula espinal, Esta altima proyecciGn descendente modula las afe rencias del dolor (cap. 29). Las vias serotoninérgicas intervienen en la cconducta alimentaria, el suefio y el estado de énimo, La SAT puede estar vinculada, como la norepinefrina, con ta depresidn. En la ZQG se encuentran receptores SHT, y los antagonisias tienen efectos anti- teméticos. En los vasos sanguineos craneales hay receptores SHT 1p, ¥ el agonista sumatriptan alivia la mnigraia al contraer los vasos que esta anormaimente ditatados durante el ataque. La SHT esti relacio- sada con el control de la transmisiOn sensorial, y los agonistas SHT (P. ¢j, LSD) provocan alucinaciones (cap. 31). La histamina es un transmisor relativamente menor en el cerebro, Pero los antagonistas Hi producen sedacién y poseen accicnes anti- ceméticas (cap. 30), Otros Los neuropéptides forman ef grupo mds numeraso de posibles transmisores centrales, pero ain se sabe poco sobre sus funciones, La sustancia P y las encefalinas estén involucradas en las vias del dolor (cap. 29). Oxido nitrico (NO). La éxido nitrico-sintasa (NOS) esté presente cen alrededor del 1-2% de las neuronas de muchas éreas del cerebro, ‘como la corteza cerebral, el hipocampo, el cuerpo estriado, Se demos. td que el NO tiene numerosas acciones en el cerebro y se eree que cjerce un papel modulador. Afecta la fiberacién de otros transmisores y hay prucbas de que puede estat involucrado en la plasticidad sinap- tice, por ejemplo, la potenciacién a largo plazo (LTP).23. Anestésicos generales AUIVIODE LA ANSIEDAD Bonzodtazepinas REDUCCION DE SECRECIONES Y AEFLEIOS VAGALES ‘Antimuscarinicos ANTIEMESIS POSOPERATORIA Antieméticos ALIVIODELOOLOR Analgésicos opioides AINE, Nucloos talémicos. 17 xsortono (04) | ‘0 Ay a 3 5 a BE Ss vo» ° 10 20 Tenpo ints) (scone sargeloas sd crac mayor ee Solbcad a sangre y ota asocladas i onunaucony untompo de roomrananmastorges La anestesia general es la ausencia de sensaciones asociada con luna pérdida reversible de la conciencia. Numerosos agentes, desde gases inertes a esteroides, producen anestesia en Jos animales, pero ‘solo unos pocos tienen uso clinico (derecha). Los anestésicos hist6ri- os incluyen el éter, cl cloroformo, el ciclopropano, el cloruro de etilo ¥y el tricloroetiteno. Los anestésicos deprimen todos los tejidos excitables, como las new ronas centrales, el misculo cardiaco y el mtisculo liso y estriado, Sin embargo, estos tejidos tienen diferentes sensibilidades a los anestési cos, y las dveas del cercbro responsables de la conciencia (centro, E=3) se encuentran entre las més sensibles, Por ello es posible administrar agentes anestésicos en concenttaciones que producen inconsciencia sin deprimir indebidamente los centros cardiovascular y respiratorio 0 cl miccardio. Sin embargo, para la mayoria de os anestésicos, el mar- gen de seguridad es estrecho. La anestesia general habitualmente implica la administracién de diferentes farmacos para: + premedicacién (izquicrda, asciba), + Induccidn de la anestesia (derecha, abajo) y + mantenimiento de la anestesia (derecha, aiba), 1La premedicacién tiene dos objetivos principales: 1, Laprevencién de los efectos parasimpaticomiméticos de a anes- tesia (bradicardia, secrecién bronquial), 2. La reduccidn de (a ansiedad y el dolor. ‘Anestosicos Enfurano. Desflurano Sevotturano Agentes intravenosos BARGITURICOS Tiopental NO BAABITURICOS. Propotol Etomidato Ketamina 26 de Ia desis oie Inypocion TMP ius} inravenosa is 0 La premedicacién a menudo se omite en las intervenciones meno- res. Si es necesario, se administran en Ta induccin los Faemacos ade- ‘cuados (p. ej, hioscina) por via intravenosa, {La induecién se logra més comdnmente con una inyeccién intrave= 1nosa de fiopental o propofol. La inconsciencia sobreviene a los pocos segundos y se mantiene con la administracién de un anestésico por inhalaci6n. El halotano fuc el primer anestésico volitil fluorado y halié amplio uso en et Reino Unido. No obstante, se asocia con una muy baja incidencia de hepatotoxicidad que puede causar la muerte y se lo reemplazé en gran medida por nuevos agentes menos t6xicos, ‘como el desflurano y cl isoflurane. Et éxido nitroso en concentra ciones de hasta 70‘ en oxigeno es el agente anestésico més amplia mente utilizado. Se To empiea junto con oxigeno como gas transporta- dot pata los agentes volatiles, ojunto con analgésicas opioides (p. ., Jfentanilo), El 6xido nitroso produce sedacién y analgesia, pero no es suficiente como agente nico para mantener 1a anestesia Durante Is induccisn de la anestesia, se registran diferentes “esta dios” con algunos agentes, especialmente el éier. Primero se produce ‘analgesia (estadio 1), seguida por excitaci6n (estadio If) causada por a inhibicién de las neuronas reticulares inhibitorias (O—<). A continua- cidn sobteviene la anestesia quietrgica (estadio TM), cuya profundidad depende de la cantidad de farmaco que se haya administrado, Estos estadios no son evidentes con los anestésicos que se emplean en la actualidad,Sistema activador reticular (SAR) Es una via polisingptica compleja en a formacién reticular del tron- cco cerebral que se proyecta en forma difusa a la corteza. La actividad del SAR es responsable de mantener la conciencia y, debido a que es especialmente sensible & Ia accién depresora de los anestésicos, se cree ‘que es su principal sitio de accion. Mecanismo de accién de los anestésicos Se ignora cémo producen los anestésicos sus efectos. La potencia anestésica se correlaciona con fa liposolubilidad; los anestésicos pue- den disolverse en ta bicapa lipidica de [a membrana celular, la cual expande [a membrana y aumenta su fluidez. La alteracién revultante de la membrana puede modificar los flujos inicos (reducir el ingreso de sodio © aumentar la salida de potasto) y producir anestesia, Una. hipotesis més reciente sugiere que los anestésicos podtian unirse a un rea hidrofSbica de una protefna (p. ej., un canal iénico) inbibir su funcién normal. En respaldo de esta idea, se demosied que los anesté- sicos inhiben la funcién de los receptores de glutamato y aumentan Ia transmisién gabaéruica Premedicacion Alivio dea ansiedad (cap. 24) ‘Los agentes mas eficaces son las benzodiazepinas por v‘a oral, como el diazepam 0 el lorazepam. Reduccién de las secreciones y de los reflejos vagales Se utifizan antimusearinieos, por lo general Ia hioseina, para evi- tar Ia salivacién y las seereciones bronquiales y, ain més importante, para proteger el corazén de las arrtmias, en particular de la bradicar- dia producida por el halotano, el propofel, el suxametonio y la neos- figmina. La hioseina también es antiemética y produce cierta amnesia, Analgésicos Los analgésicos opioides, como la morfina (cap. 29), rara vez se administtan antes de una intervencién quirdrgica a menos que el pa ciente sufia dolor. El fentanilo y los farmacas emparentados (p. ej, allfentanito} se utlizan por vis intravenosa para complementarla anes: fesia con éxido nitroso, Estos opioides son muy liposolubles y tienen tun répido comienzo de accién. La duracién de su accién es breve debi do la redistribucion. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (p.c), cl diclofenac) pueden proporcionar una analgesia posoperatoria suficiente y no causan depresicn respiratoria. Se los puede administrar por via oral o por inyecciGn, Antiemesis posoperatoria ‘Es muy comin que sobrevengan siéuseas y vémitos después de la anestesia. A menudo esto es atribuible a fos opioides que se adminis tran durante y después de Ia intervencién quirirgica. A veces se sumi- nistran farmacos antieméticos junto con la premedicacién, pero son ims eficaces si se los adeninistra por via intravenosa durante la aneste= sia, B} antagonista dela dopamina droperidol se use ampliamente con este fin y &seficaz contra la emesis inducidla por los opioides. =stésicos intrayenosos Pueden utlizarse solos par nes quirtrgicas breves, pero principaimente se empiean para la induccidn de la anestesia, Barbitéricos El tlopental inyectado por via intravenosa induce anestesia en menos de 30 segundos porque es un firmaco muy liposoluble y se disuelve con celeridad en el cerebro prontamente perfundido, La recs peracién del tiopental es répida debido a la redistribucién en los teji- {dos menos irrigados (grafico de la derecha). A continuacién,e! tiopen- {al es metabolizado en et higado. Dosis de tiopental apenas por encima de la “dosis de suefio” deprimen el miocardio y el centro respiratorio. ‘Muy de vez en cuando puede desarrallarse anafilaxia No barbitiricos Se han presentadlo muchos agentes con ventajas potenciales sobre los barbitiricos (pe). producen menos depresién mivesrdien, se eli- ‘minan con mayor rapidez), pero pocos han gozado de aceptaciGn dl rante mucho tiempo. El propofol (2,6-diisopropilfenol) presenta una rpida recuperaci6n sin néuseas ni sensacién de resaca, y por esta ra- 26n.es ampliamente utilizado. Sin embargo, en ciertas ocasiones pue- de producir convulsiones y muy rara ver anafilaxia, La ketamina pue- dde administrarse por inyeccién intramuscular o intravenosa. Es anal- gésica en dosis subanestésicas, pero a menudo produce alucinaciones. Se utiliza principalmente en la anestesia pedistrica Anestésicos inhalatorios Captacion y distribucion (grfico de le izquierda) La velocidad ala cual se produce la induccién de la anestesia de- pende principalmente de la salubilidad en la sangre y de Ia concentra- idn inhalada del gas. Cuando Tos agentes de baja solubilidad (6xido nitroso) se difunden de fos palmmones a la sangre arterial, se necesita una cantidad relativamente pequeha para satura la sangre y, por 1o tanto, la tension atrial (y por ende fa tensi¢n en el cerebro) aumenta ‘con rapidez. Los agentes mas solubles(halotano) requieren que se di- suelva una cantidad mucho mayor de anestésico antes que la tensién arterial de este se acerque al nivel de la del gas inspirado, de modo que la induccién es més lenta. La recuperacisn de la anestesia también es més lenta cuanto mayor es la solubilidad del anestésico. Agentes El 6xldo nitroso no es suficientemente potente para ser utilizado ‘como agente anestésico tinico, pero por lo general se lo emplea como gas no inflamable transportador de agentes volatiles, fo que permite Teducir Ia concenteacién de estos en grado signifieativo. Es un buen analgésico y se lo usa en una mezcla al $0% en oxigeno (Entonox) ‘cuando se necesita analgesia (p. e}, en eb parto o en accidentes de ‘rénsito) El 6xido nitroso tiene poco efecto sobre ios sistemas cardio- vascular y respieatoro, Bi halotano es un agente potente, como el vapor no es ivitante, la induccién es suave y placentera. Produce una hipotensin depen- iente de a concentracién, en gran medida por depresién miocérdica Et halotano con frecuencia provoca arritmias ¥, debido a que el mio- cardio se vuelve sensible a las catecolaminas, Ja infiltraci6o de epi- nefrina (adrenaline) puede producir paro cardiaco. Como Ie mayoria de los anestésicos volatiles, el halotano deprime el centro respiratorio. Mis del 20% del halotano administrado es biotransformado por el hi= ‘gado en metabolites (p. ¢j.,écido trifluoroacético) que puedeo causat hepatotoxividad grave con una elevada mortalidad. Es més probable ue se presente hepatotoxicidad después de exposiciones repetidas al halotano, las que deben evitarse El enflurano es similar en su acei6nal halotano, Sure mucho me- rnos metabolismo (2%) que el halotano y es improbable que produzc hepatotoxicidad, La desventaja del enflurano es que puede provocar actividad convulsivante y, de vez en cuando, contracciones muscula- res espasmédicas | isoflurano tiene acciones similares a las del halotano, pero es, menos cardiodepresor y no sensibiliza el corazén ala epinefrina. Pro- ‘duce hipotension dependiente dc Ia dosis al reducir la resistencia vas- ‘cular sistémica, Solo se metabotiza el 0.2% de Ia dosis absorbida, por lo cual es muy improbable que produzce hepatotoxicidad. El desurano es semejante al isoflurano, pero menos potente. C 1mo deben inhalarse concentraciones mas elevadas, puede causar it tacidn de las vias respiratorias (tos, retencién de la respiracién). El desflurano tiene una baja solubilidad en la sangre (sangresets = 0), por lo que la recuperacién es répida, El sevoflurano es mis potente que el desfiurano. También posee tun bajo coeficiente sangre:gas (0,6), y la aparicién y la recuperacién de la anestesia son répidas. Esto puede requerir alivio temprano de! dolor posoperatorio.24. Ansioliticos e hipndticos Terminacién nerviosa ‘gabaérgica . Hipnéticos Boz Temazepam* (6) Lometazepam (10) Nitrazepam (24) OTROS FARMACOS Zopiclona Hidrato de clral Clometiazol (Batbitdricos) Las BDZ aumentan la probabilidad de apertura dol canal tratamiento farmacologico de los rastornos del suefo (hipndti- 08) y de los estados de ansiedad agudos(ansolitcos) esta dominado por las benzodiazepinas (BDZ). Fn general, estos femacos inducen Suefio cuando se adiinistran en dosis alas por la noche, y proporcio- nan sedacién y redvcen la ansiedad euando se edministran en desis bajasy divididas durante el din Las BDZ tienen efectos ansiotitios,hipnétices, morrelaianes y anticonvulsivanies y aeciones amnésicas (cap. 25), que se considera aque son eausadas principalmente por ct sumento de la inhibicién me- dada por et decide -aminobutrico (GABA) en el sistema nervioso central. EIGABA (@) lberado por las terminaciones nervisas (ar ba, centr) se une a Jos receptores GABAg (typ), cuya acivacicn leva le conductancia al Clr de fa neurons (abajo, derecha). El com- plejo GABA,-eanal de CI también tiene un sitio receptor modulato- tio para BDZ (La eupacin de los sitios BDZ por los agonistas de los receptores de BDZ (produce un cambio en la conformacion del recepior de GABA. Fsto increments la afinidad de la uai6n al GABA y aumenta las accjones del GABA sobre la conductancia al Cr de a membrana neuronal (abajo, izquieda). Los barbitiricos actdan en otto sitio de unién y aumentan de manera similar la acciGn del GABA (no ilustrado). En ausencia de GABA, las BDZ.y bajas dosis de barbitircos no afectan Ia eondctancia al C La popularidad de tas BDZ se basé en s baja toxicidad aparente, pero hoy se sabe que el tratamiento exénico puede acarreardeterioro ognitivo,tolerncia y dependencia. Por estos motivos, ls BDZ. de- ‘Semialdehido succinic Diazepam (32) Lorazepam (12) ANTIDEPRESIVOS Amitiptiina Buspirona, BLOQUEADORB Propranolol ben utilizarse solamente durante 2 a 4 semanas para tratar casos de ansiedad grave o insomnio, ‘Muchos antidepresivos (p. e)., amitriptilina) también son ansio- Iiticos y no producen dependencis. La buspirona es un ansiolitica no sedante que actia en las sinapsis de S-hidroxitriptamina (SHT). Los Dloqueadores B pueden ser stiles en Ie ansiedad cuando predominan los sintomas autondmicos (p. ¢}., temblor, taquicardia, sudacién). Diferentes benzodiazepinas se comercializan como hipniticos (iz- ‘quierda, arriba) y ansiolticos (derecha, arriba). La eleccidin del férma- co se determina principalmente por Ia duracién de la acciGn, Muchas BDZ se metabolizan en el higado en metabolites aetivos, que pueden ‘ener una vida media de eliminacisn (ty) més larga que la del armaco original. Por ejemplo, of diazepam (2 = 20-80 horas) tiene un meta bolito activo N-desmetilado que posee una vida media de eliminacién de hasta 200 horas Las BDZ utilizadas como hipnsticos (izquierda, arriba) pueden di- vidirse en dos categorias: de accién comta y de accidn prolongada. Ge- neralmente se prefiere un faérmaco de eliminacién répida (p. ¢., tema- ‘zepam) pata evitar la sedacicn diurna. Un firmaco de accién més pro- longada (p. ej, nitrazepam) puede ser el preferido cuando existe el problema del despertar prematuro matinal y cuando se necesita un efec- {0 ansioltico diurno. La zopicfona actia sobre los reeeptores benzo- diazepinicos, pero es una ciclopirrolona, Este farmaco més reciente tiene una corta duracion de accién, pero no demastr6 ventajas sobre el temazepam en lo que respecta a la dependencia,Los receptores del GABA (cap. 22) del tipo GABA, intervienen «en iasacciones de los hipnsticosansioticos. El receptor GABA, per- tenece a la superfamilia de canales ifnicos operads por ligando (ots ejemplos son los receptores nicotnico, de gicina y SHT3). ELeeceptor GABA, consta de cinco subunidades (pate inferior de Ia figura). Se haan clonado variantes de cada una de estas subunidades (seis, evstro B, wes yy una 6). Existen varias otras subunidades, pero al parecer la mayorta de los receptores GABA, comprenden dos subuntéades 0, ddos B y una 7. Un tipo principal probablemente sea 20), 28, Y, por. aque los mRNA que codifican estas subunidades se encuentran a men do colocalizados en el cerebro. Experimentos elecrofisiol6gicos en ‘ovoritos de sapo que poscen varias combinaciones de subunidades de GABA, (producidas al inyectarsus mRNA en el ovoeto) han eevela- ddo que los receptores formados por subunidades ay 8 responden al GABA (es decir, sumenta Ia conductancia al CI), peco para que an receptor responda completamente a las BDZ. es necesaria una subuni- dad En los atones, parece que la subunidad cy est involuerada en particular en la accion sedante de las BDZ, porque una mutacin pun tual de esta subunidad (en fa que la arginina reemplaza ala histidina ‘enka posicién 101) origina ratones tansgénicosresstenes a a acci6n sedante (y amnésica) del diazepam sin afectar su accién ansiolitca En cambio, mutaciones similaes de la subunidad op de fs receptores de GABA generan ratones resistentes al efecto ansiotitice de las BDZ. Estos estuios sugieren que los receptores GABA, oe contienen la subunidad oe intervienenen lnaceién ensolitica deas BDZ, mientras «ue fos que contienen I subunidad « participan en la accign sedante No obstunte, ain queda por establecer si un farmaco no sedante con selectvidad por subunidad reduce 1a ansiedad en los seres humanos. Algunos farmacos que se unen al receptor de BDZ de hecho inere- ‘mentan la ansiedad, por lo que teciben el nombre de agonistas inver- 50s. En ausencia de ligando, se eree que la mayorfa de los receptores se encuentran en estado de reposo (cap. 2), per fos receprores de BDZ se hallan activados de modo apreciable aun cuando no esté presente ninginligando. Los agonstasinversos son ansiégenos porque hacen que los receptores de BDZ activados se conviertan al estado de repaso. Los antagonists hacen lo mismo, y esto explica por qué los antago nisias de las BDZ ¢p. gj, flamazen) a veces son ansidgenos y en muy raras ocasiones provocan convulsiones, sobre todo en epilépicos El lumazenil es un antagonista competitivo de las BDZ. que tiene tna breve duracién de acciny que se administra por vis intravenosa Se puede utilizar para revertr os efectos sedantes de las BDZ.en anes- tesia,terapia intensiva, procedimientos diagndstios y sobredosis Receptor de barbituricos Los barbittricos son mucho més depresores que las BDZ debido a que a dosis altas aumentan la conductancia al Cl” de manera ditecta y reducen la sensibifidad de {a membrana neuronal postsinsptica a los transmisores excitatoris, Los barbitéricos fueron muy utilizados, pero hoy dia cayeron en {esuso como hipnoticos y ansioliticos debido a que generan ripida: ‘mente dependencia fisica y psiquica, inducen las enzimas microsémi- cas ysobredosisrelativamente pequenas pueden ser letales. Por elcon- tario, se han ingerido enormes sobredosis de BDZ sin que se presen- taran efectos serios a largo plazo. Los barbitiricos (p. ¢), tiopental, ‘cap. 23) siguen siendo importantes en la anestesia y atin fos utiliza come anticonvulsivantes (p. ¢., fenobarbital, cap. 25). Benzodiazepi Son activas cuando se Jas administra por vin oral y, aunque Ia ma- yoria se metabolizan por oxidacién on el higado, no inducen le siete ‘mas enziméticas hepitices. Son depresoras centrales, pero, adiferen~ ca de otros hipnoticos y ansioliticas, su efecto maximo cuando se las , Dy y Dy Todos los receptores dopami- nnergicos presentan los siete dominios tansmembranales caractristi- 0s de 10s receptors acoplados ala proteins G y estén vinculados con 1a estimulaci6n (D,) ola inhibicién (D,) de la adenifato-ciclasa, Los receptores dopaminergicos tipo Dy (subtipos D, y Dy) inter vienen principalmente en la inhibicién postsingptica, La mayorta de tos férmacos neurolépticos bloquean tos receptores D,, pero esta tc cin no se correlaciona con su actividad anipsieties, En particular, las butirafenonas son neurolépicos potentes, pero antagonistas debi. les de los eeveptores Dy. Los receptores dopaminérgicas tipo Ds (ubtipos Ds, Ds y D3) Partcipan en la inhibicion presindptca y postsingptica, El receptor Dy es el subtipo predominante en el cerebro y estéinvolucrado en la me Yoria de fas funciones eonocidas de fa dopamina, Los receptores Dy se iocaizan en el sistema limbico, que estérelacionado Gon los estados de Gio y la estabilidad emocional, y también se halla en fos gan- glios basales, donde intervienen en cl control del movimiento, Hay muchos menos receptores D3 y D, en el cerebro y se localiza princi palmente en Jas reas limbicas, donde podsfan estar impticados en la cognicin y las emociones Mecanismo de accidn de los neuroléplicos. La afinidad de los nneurolépticos por el receptor D, se correlaciona estrechamente eon su Potencia antipsiedtca, por lo cual se cree que el blogueo de los recep- tores D; en el prosencéfalo subyace a sus acciones terapéuticas. Lae rmentabiemente, el bloguco de los receptores D; en los ganglios basa- les sueleacarreac trastornos del movimiento, Varios neurolépticos, ade~ ins de bloquear los receptores Dp, som antagonists de 1s reeeptores SHIT», y algunos consideran que esto podria reducit de una manera w cotta 105 trastoros del movitniento causados por el antagonisimo Dy Clasificacién quimica ‘Los firmacos que tienen actividad antipsie6ties presentan una am. plia variedad de estructuras, pero todos poseen en comiin la facultad de bloquear los receptores dopaminérgicos, Fenotiazinas Las fenotiazinas se subdividen de acuerdo con el tipo de cadena lateral unida al stomo de N del anillo de fenotiazina 1, Cadena lateral de propilamina. Las fenotiazinas con una ea dena lateral affitica tienen una potencia relativamente baja y produ cen casi todos Jos efectos colaterales que se muestran en la figura. La clorpromazina fue 1a primera fenotiazina utilizada en Ja esquizofte- nia y es de uso generalizado, aunque produce més efectos adversos que otros fiemacos més recientes, Es muy sedante y resulta particul ‘mente ttl para tratar paciontes violentos. Los efectos adversos ineh yen reacciones de hipersensibilidad como agranulocitosis, anemia he- ‘molitica, erupciones, ictericia colestisica y fotosensibilidad. 2. Cadena lateral de piperidina. El principal farmaco de este grax po cs la fioridazina. La ventaja de este agente es que relativamente Fara ver se asocia con alteraciones del movimiento y no produce som- notencia residual problemstica. La actividad anticolinérgica es nota ble y puede causar disfuncién sexual, incluida la eyaculacién retrgra- da En raras ocesiones, dosisaltas pueden provocar degeneracién de la retina. La tioridazina puede causar arritmias ventriculares y es actual- ‘mente un férmaco de segunda eecci6n. 3. Cadena lateral de piperazina. Los farmacos de este grupo in- cluyen la flufenazina, la perfenazina y la triflueperazina, Son me- nos sedantes y menos anticolinérgicos que la clorpromazina, pero es particularmente probable que produzcan alteraciones del movimiento, especialmente en los ancianos. tras clases de sustancias quimicas Butirofenonas. El haloperidol tiene poca accién anticolingegica y 8 menos sedante € hipotensor que la clorpromazina. Sin embarzo, conlleva una alta incidencia de alteraciones del movimiento, Farmacos atfpicos, Se denominan asi porque se asocian con una ‘enor ineidencia de alteraciones del movimiento y son mejor tlesa- ‘dos que otros antipsicéicos. ‘Allgunos consideraa ala elozapina como el nico neuroleptic ver , pero también ejerce una accién procinética sobre el Intestino y aumenta la absorcién de muchos Farmacos (cap. 13). Esto puede representar una ventaja, por ejemplo, en la migrafa, ya que se incrementa la absorcién de los analgésicos. Los efectos adversos son por lo general leves, pero pueden aparcoer reacciones distGnicas inten ‘as (mas comunes en los j6venes y las mujeres). La domperidona es similar ala metoclopramida, pero no atraviesa Ia barrera hematoence- ‘ica y rara vez produce sedacion o efectos exteapiramidales, Los an nistas SHIT, como por ejemplo el ondansetrén, carecen de los ‘efectos adversos de los antagonistas de la Copamina, pero pueden pro- ), ¥ la inhibicidn resultante de fa sintesis de prostaglandinas es en gran meditla responsable de sus efectos terapéu- ticos. Desgraciadamente, la inhibicién de Ja siatesis de prostaglandi- nas en la mucosa gastrica con frecuenci produce trastornos gastro- incestinales (dispepsia, ndusoas y gastritis). Efectos adversos mis se rios son la hemozragia y la perforacién gastrointestinales. La COX esti presente en el tejido como una isoforma constitutive (COX-1), pero en los sitios de inflammacién las citocinas estimulan la induccién y PGI; son potentes: vvasodilatadores sintetizados en la médula y los glomérulos del rinéa, respectivamente, y participan en el control del flujo sanguineo renal y la exerecidn de sal y agua. La inhibiciGn de la sintesis renal de prostaglandinas puede producir retencidn de sodio, cafda del flujo san- _guineo renal insuficiencia renal, especialmente en pacientes von afec- Cones asociadas con le liberacién de catecolaminas vasoconstrictoras ¥ de angiotensina Il (p. cj. insutlciencia cardfaca congestiva, eio- sis). Ademas, los AINE pueden producir nefits intersticial e hiperca liemia. E1 abuso profongado de anslgésicos durante un perfodo de afios se asocia con necrosis papilar € insuficiencia renal erénica, Otros efectos adversos incluyen broncospasmo, sobre todo en as- vicos, erupeiones cutaneas y otras aera, Otras AINE Los Acids propisnicos, como ef ibuprofeno, el fenbufeno y el naproxeno, son considerados ampliamente como farmacos de prime: raeleceiGn para el tratamniento de la enfermedad articular inflamatoria, yya que presentan la menor incidencia de efectos colaterales. Sin em- ‘bargo, los inhibidores selectivos ée la COX.2 eeleeoxib, etoricoxib y valdecoxib presentan la incidencia més baja de toxicidad gastrointes- tinal y, hasta hace muy poco, muchos crefan que eran los férmacas preferidos en la artropatia inflamatoria, La indometacina es uno de los agentes mas eficaces, aunque tiene luna incidencia mis clevada de efectos adversos, como uleeraciGn, san grado gistrico, dolor de cabeza y vértigo. También puede producit disceasias sangusneas, El piroxicam tiene una prolongada vida media y solo requiere una \inica dosis diaria, Puede ascciarse con una incidencia particularmen- teelevade de hemorragia gastrointestinal en tos ancianos. La azapropazona no provoca supresiGn de la médula 6sea, pero es ce AINE asociado con la mayor incidencia de efectes adversos. Se limita al tratamiento de pacientes en quienes han fracasado otros fa Gola 1La gota se caracteriza porel depssito de cristales de urate de sodio cn las articulacioues, lo que produce artitis dolorosa. Los ataques agudos se traian con indometacina, naproxeno u otros AINE, pero no con aspirins, porque en dosis bajas eleva los niveles plasmaticos de urato al inhibir lz seerecién de dcido ttico en los tibulos renales. La colehicina es cficaz en la gota, Se une ala (ubulina en los leucoci tose impide su polimerizacién en miceotubulos. Esto inbibe la acti dad fagocitariay la migraciGn de Jos leucacitos a las dreas de depSsito de dvido trieo y, por lo tanto, reduce las respuestas inflamatorias. Sin embargo, la cofehicina provoca néuseas, vémitos, diarrea y dolor ab- dominal ‘Tratamiento profiléctico de la gota EE alopurinot reduce fos niveles plastaticos de wrato al inhibir la xantinooxidasa, enzima responsable de convertir la xantina en dcido Lirico. Es til en pacientes con ataques recurrentes de gota. Los firmacos urieostricos, como la sulfinpirazona y el probene- id, inhiben Ia reabsorcién tubular renal de écido trieo y aumentan sa ‘excrecisn, Debe beberse mucha agua para evitat Ia cristalizacién del Uurato en Ja orina, Estos férmacos son menos efieaces y més téxicos {que el alopurinol. Por lo gencral se utilizan en pacientes que no pue- den toleras el alopurinal,33. Corticosteroides www.el12cirujano.blogspot.com ‘Glucosorticoides ‘Mineralocorticoides: stp HORMONAS | lipotalamo- Hidrocortisona (cortisol) | recon ‘otorona ' Fustocorioona swericos : Prodnslona + | Corticotrofina oe Prednisona —7 "N° | oo | Mepremicona | 1 Beametasona oe Deraotcina a3 “ramchelona | Corticosteroides_, “e. so Ligeti: 7 acrii b=~ | Sintec sural aldosterona) j frie ‘Célula bianco Efectos La corteza suprarrenal libera varias hormonas esteroideas a la cit- ccalaci6n, Por sus acciones se dividen en dos clases: 1. Mineralocorticoides, principalmente la aldasterona en los se res humanos, que retienen sales y son sintetizados en las células de ta 2. Glucocorticoids, principalmente el cortisol (idrocortisona) ‘en los seres humanos, que afectan el metabolismo de los hidratos de cearbono y de Tas protefnas, sungue también tienen una significativa actividad mineralocorticoidea, Se sintetizan en las células de la zona fasciculada y la zona reticular. La iberacién de cortisol es controlada por un mecanismo de retro- accién negativa en el que participan e] hipotdlamo y ta hipéfisis ante~ ior (parte superior de la figura, [i=). Los bajos niveles plasméticos de cortisol producen liberacisn de conticatrofina (hormona adrenocor ticotréfiea, ACTH), que estimula Ia sintesis y la liberacton de cortisol al activar la adenilato-cielasa, El adenosinmonofosfato efclico (cAMP) activa a continuacién la proteina-cinasa A, que fosforila y aumenta la actividad de la colesteriléster-hidrolasa, el paso limitante de la veloci- dad de sintesis deesteroides, La liberacién de aldosterona es afectada por la ACTH, aunque son més importantes otros factores (p. ¢., el sistemna venina-angiotensina, el potasio plasmatico) Los esterbides son ejemplos de hormonas activas sobre los genes Se difunden dentro de las edlulas (parte inferior de fa figura, ©), don= de se unen a os receptores citoplasmaticos de glucocorticoides (a). En ausencia de cortisol, ol receptor es inactivado por una protetna de ‘* Respuostas inflamatorias + + Acido gistico y pepsina t - { Roabsorcion de Nat T ‘mineralocorticaid®0s | xcracién de KYH* t | >| Mayor susceptbilad a _ + Respuesta inmunolégicas Tas ifocciones, “| » Deposto de giucigena en of higado t | + Gluconeogénesis t 7 8 | " Laoracion de gvcosa porel |. __ §..-->| Diabetes at higado + $ __.z| Emaciacién muscular 1 ** *Utlizacién de la gucosa} | B=" Supcesion del crecimiento | > *Catabolsmo preico t* ~ & ems ris, ~» Catabotismo ése0 1 ~~ 2 FRetencidn de Nat y H.O Hipocaoria Hipertonsiéa || Deviidad muscular estrés térmico (EER). Bl comtisl promeve el “desenganche” de la hhsp90, y el receptor activado (ex) ingresa en el nicleo, donde esti- tule (0 inhib) la sintesis de proteinas, las qu entonces producen las scciones caracteriticas de la hormona (centro, abajo) [Las hormonas estevoideas (hidrocortisona o cortisona) se admi- nistran junto con un mineralocorticoide sintético, por lo general \drocortisona (arriba, deecta), como terapa de repesicin en p cientes con insuficienciasuprarrenal (pena enfermedad de Addi- Son), Para It mayorfa de los usos terapéatioos, Ios glacocorticoides sintéticos (arriba, centro) haw reemplazado a las hormooas naturals, principalmente debido a que tienen poca o nula actividad de retencién salina, Los glucocorticoides (con frecuencia la prednisolona) se utilizan pra suprimir a inflamacign, ta alergia y las respuestasinmmuntaras La terapia antinflamatoria se emplea en muchas dolencias (par tris reumatoida, colitis ulcerosa, asma bronquial, afecciones ifla matorias inlensas 4 los oj0s y de la pil). La supresign del sistema inmvnitario es valiosa para preven el rechazo después de un tas- plante de tejidos. Los eorticosteroides tambin se utilizan para supri- nit la linfopoyesis en pacientes que padecen cietasfeucemins y lin- fomas. Los esteroides pueden producir una notable mejorfa en ciertas en- fermedades, pero las altas dois y el uso protongado pueden provocar efectos adversos graves (derecha, |__- Estos po lo general se pue- den predecir ala liz de lis acciones conocidas de los Farmacos,La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) es un polipsp-” ‘ido de 41 aminoécidos cuya accién es reforzada por la arginina-vaso- presina (ADH). Se produce en et hipotilamo y llega a la adenohipsti- sis por el sistema portal hipotalamohipofisario, donde estimula la libe- raci6n de comicotrofina Lacorticotrofina (ACTH) es procesada a partir de un precursor de alto peso molecular, Ja proopiomelanocortina (POMC), que se encuen- tea en las células cortiedtrofas de la adenohip6fisis; su aecién prinei- pal es estimular la sintesisy Ja liberacién de covsisol (hidrocortisona). La POMC también contiene las secuencias de la -lipotropina (B-LPH) y de la frendorfina, que son liberadas al torrente sanguitico en Forma Conjunta, Se ctee que la corticotrafina también sensibiliza la zona glo- -merular a otros estimulos, que prodiacen liberacién de aldosterona (es decir, Na* plasmatico bajo, K* plasmético alto, angiotensina ID. slucocoriicoides ‘Mecanismos de accén. El cortisol (y los glucocorticoides sintéti- 08) se difunde dentro de las células blanco y se une al receptor cito- Plasmatico de glucocorticoides que pertenece a la superfamilia de los receptores de esteroides, hozmonas tirvideas (cap. 35) y retinoides. El complejo glucocorticoide-receptor activado ingresa en el nicleo y se fija a elementos de respuesta a los esteroides on las moléculas de DNA blanco, Esto induce la sintesis de mRNA espectfico o bien seprime fos genes al inhibir Factores de transcripcién, por ejemplo, NFKB. Para ta 'mayorfa de los usos clinicos se uilizan los glucocorticoides sintéticos dado que tienen mayor afinidad por et receptor, no se inactivan con tanta rapidez y presentan poca 0 nula propiedad de retencién salina La hidrocortisona se utiliza: 1) por via oral para el tratamiento de reposicisn; 2) por via intravenosa en el shock y en el estado de mel asmidtico, y 3) como t6pico (p. ej, en unguentos para el eocems, en ‘enemas para la colitis uleerosa). La prednisolona es ef farmaco mis difundido que se administra por via oral en enfermedades inflamatoriss y alérgicas, La betametasona y ia dexametasona son muy potentes y no retie nen sal. Esto las vuelve especialmente tiles para terapias con altas ). Para acomodar el DNA de doble cadena comparativaments largo en Tacélu- Iu bactriana, este se dispone en asas (DNA relajado: abajo, derecha) que se acortan @continuaciéa por superenrollamiento. Las quinolonas son bactericidas porque inhiben el sellado de as cadenas de DNA abier- tas en el proceso de suporenrollamiento. Las células eucariticas no contienen DNA-girasa. La ciprofloxacina es un agente antibacteriano por ejemplo la gentamicina, deben administratse mediante inyeccisn. Son férmacos yaliosos para el tra- tamiento de infecciones graves, pro es probable que produzcan efec- tos nefrot6xicosy otot6xicos. Las teracelinas son antibisticos ati ‘ves por via oral y de amplio espectro de accién, aunque la creciente resistencia bacteriana ha reducido su utiidad. Los macr6lidos (p,¢). critromicina)tenen un especteo anibacteriano similar ¢l dela benci- penicilina, Las bacterias gramposiivas son mas sensibles @ Ja ertro- ricina que las gramnegativas porque acamulan alrededor de 100 ve- ‘es més Farmaco. El loranfenicol es eficaz contra una amplia game de microorganismos, pero sus serios efectos adversos (p. 6, anemis aplisia) limitan su uso.Aminoghucésidos Los aminoglucésides no se absorben por via oral y deben admi- nistearse por injeecidn, Son bacercias y actives contra muchos mi- croorganismos gramnegativos y alguacs grampostives. Tenen un es- trecho indie terapéuticn y son todos potenealmente Wxieas. Se ex- ereian po el rin y el mal funcionamiento renal produce so acumula- cin y mayor riesgo de efectos colaterales toxics. Los principales efectos colaterales de los aminoglicésidos son la esi del VII ner vio craneal (totoxicidad) y ei dati rena Estos efectos dependen de Ja doss, por lo que deben seaizarse anlisis de sangre peridicos para controler los niveles de aminoglneésidos en tos pacientes qu 1s rec ben, Estos antbisticos pueden producirtrastorns de la transmisin neuromuscular, po lo que estén containdicados en pacientes con mias- tenia gravis La resistencia & fos aminogiucésidos obedece a varios mecanis- mos. Et més importante es la produceiin de enzimas (controlada por plismidos) que imactivan e] farmaco mediante acetilacién, fosforila- dno aderilacién. Otros mecanismos son las alteraiones de a evol- tara para impeic el acceso del Farmaco I alteraign del sitio de unidn en Ia subuniad 30S de modo que et farmaco no pueda farse {Golo en el caso de fa esreptomicina) La gentamicina es el aminoglicésido més importante y se utiliza principalmente ene tratamiento “ennpiico” de las infeccionesinta- hospitalarias agudas potencialmente leas por granncgativos (p.¢}. Pseudomonas aeriginosa) hasta que se determine la sensbiida alos antibiticos. La rentamicina puede tener una aceién antimierobiana sinérgica con la penicilina y la vancomicina, y las eombinzciones con alguno de estos agentes se un en el tratamiento de la endocarditis ‘esieptoaicien, La amikacina resulta menos afeetada por las enzimas aque inaeivan a fos aminoglucosidos y se ubliza en infeceiones seas Dor gramncgativosresistentes ala gentamicina, Se sleze que la neil ticina es menos t6xca que la gentamicina, La neemicina es demo siado tOxica paca ser administradn por via parenteral. Se st como t6pico en infecciones cutaneas y por va oral para esteriizar el otest- no antes de una intervencién quirdrgca. La estreptomicina es activa contra Mycobacterium tuberculosis: Sin embargo, debido a que cavsa ototoricidad dependiene de It do sis, sobre todo en tratamientos prolongados 0 intensivos, ha sido re emplazada en gran medida por la rifampicina (ap, 37). 1 ifampici na sola da lugar aun rapido desarollo de resistencia; po ello, para el tratamiento de la tuberculosis se Is combina con isoniazid, etam- bbutoly pirazinamida durante fos primeros dos meses. & contnua- cin, e tratamiento prosigue otros cuatro mses, por Io general con rifempicina isoniszida. El etarbatol la soniaida yl pitazinamida Snicamente som activos contes M. tuberculosis, pero se desconocen sus mecanismes de accién Macrolldes ‘Los macr lidos* se administran por 1o general por via oral, pero s ces necesario Ia eritromicina y la elaritromicina pueden suministrar- se por via intravenosa. Tienen un espeetro antimicrobiano similar al de la bencilpenicilina (es decir, estrecho, principalmente sctivas con- {ra microorganismos grampositivos) y pueden utilizarse como agentes alternativos en pacientes con hipersensibitidad a la penicilina, en es- pecial en infecciones producidas por estreptococos, estafilococos, neu- ‘mococos ¥ clostrdios. Sin embargo, resultan ineficaces para combatir Ja meningitis dado que no poseen adecuada penettacién en el sistema nervioso central. A diferencis de la penicilina, las macr6lidos son eft ccaces contra varios microorganismos atipicos y estén indicados espe- cificaments en infecciones por Mycoplasma pneumoniae y ca Ia en fermedad de los legionarios. Puede desarrollarse resistencia a los ma- crélidos como resultado de Ta alteracién de su receptor —controlada * Macc6tio: un anillolactons de vatios miembros que tiene unidos uno 0 més desoxinnicares, por plasmidos~ en Ia subunidad 50S de los ribosomas bacterianos (lo ‘que reduce su unién a éb. La eritromicina se metaboliza ene! higado y no es aecesario redu- cir Ja dosis en caso de insuficiencia renal a menos que esta sea impor- tante, Los macrélidos son farmacos bastante inocuos. La eritromicina cn altas desis puede producir nduseas y vémitos, pero estos efectos son menos comunes con fa azitromicina y Ia claritromicina. La azitro- ‘micina tiene una prolongadisima vida media (40-60 horas) yuna sola dosis es tan eficaz para tratar Ja uretrtis inespecitica por clamidias ccomo una tetraciclina administrada durante 7 dias. Los macrélidos in- hiben el citocromo P-450 y producen acumulacién de warfarina Tetraciclinas Las tetraciclinas se administcan por fo general por via oral, pero también pueden suministrarse mediante inyeccisn, La absorcién in- testinal es variable y es reducida por los iones calcio (leche) y magne: sio (p. ¢).,antidcidos), por los alimentos y por los preparados de hie- ro, Las (etraciclinas son antibisticas de amplio espectro, pero hay agentes més apropiados para la mayorfa de las infecciones. Sin embar- 20, debido a que penetran bien en Tos macréfagos, son los firmacos de cleccién para tratar algunas infecciones causadas por microorganis- ‘mos intracelulares, como Chlamydia (uretrtis inespectfica, tracoma, psitacosis), sicketsias Gebre Q) y Borretia burgdorferi (enfermedad ‘de Lyme). Los microorganismos sensibles alas tetraciclinas acumulan cl Farmaco en parte por difusién pasiva y en parte por teansporte act vo, Los microorganisms resistentes generan una bomba expelente y ‘no acumulan el antibistico. La seleccidn de las pablaciones microbis- nas ulterior al uso generalizado de tetraciclinas en el pasado produjo muchas cepas resistentes de estreptococos, estaflococos, neumococos y coliformes. Los genes de resistencia a las tetraciclinas se transmiten por medio de plésmidos y guardan estrecha relaeién con los de la re- sistencia a otros firmacos a los cuales el microorganismo tanubién se volvera resistente (p. ¢j. sulfonamidas, aminoglucdsidos, cloranfeni col), Las tetraciclinas se ijan al calcio en los huesos y dientes en ere- ), que inhibe Ja sfatesis de DNA (cap. 43). Los imidazoles (izquierda, |__)), que tienen un extendido uso en administraci6n tOpica, son férmacos antimic6ticos de amplio cespectro que acttian inhibiende la sfatesis del ergosterol. Los triazo- Tes (izquierda, (32) son Firmacos més recientes que poseen wna es- ‘uctura similar la de los imidazoles, pero con un espectro de acci6n ‘antifiingica mids ampli. Presentan menor incidencia de efectos adver~ 8 dado que son inhibidores mucho mils especificos de Ia lanosterol- ‘o-desmetilasa (LD, centro, izquierda), Jo cual determina la iahibici6n de la sintesis de ergosterol. La griseofulviva se administra por via oral y es atl para tratar algunas infecciones por dermatstitos, en par: ticular fa tina del cuero cabelludo, Las infecciones dermatofiticas con: firmadas de las was © de la piel se tran con terbinafina, Farmaco {que inhibe el epOxide de escualeno (SE) y determina la acumulaciGn de niveles tGxicos de escualeno en las éélulas flingicas (centro, quierda). 86 { Férmacos antvirales Se Amara acest inmunoglobutinas fsstuctualng [innpen a sinresis =~" De ACIDOS NUCLEICOS ‘Acicovir Ganciclovir Sintasiede ANA DONA 'ANTIRRETROVIRALES NT Zidovucinn Simos depos stnctsion Estancia Ensanbljode a ee ee PROTEASA aa Saquinavie | _Rtcnavie INHIBIDORES DELA NEURAMINIDASA, Zanamavie Los virus son pardsitos intracelulares que carecen de metabolismo ndiente y que solo pueden replicarse dentro de células huésped vvivas. Como su ciclo de replicacién esté tan fatimamente ligado a los pracesos metabélicas de a eétula huésped, ha sido muy diffeil prods. tir fiemacos con toxicidad selectiva para los virus, Por esta szén, el principal métode para controlar las infecciones virales (p. ej, polio- ‘mielitis, abia, Gebre amarilla, sarampisn, paperas, rubéla) ban sido las vacunas. Se han producido algunos frmacos antivirales eficzces (derecha) y, aunque hallan uso fimitado, han transformado e) trata ‘iento de varias enfermedades, en especial las causadas por herpes: vitus, La replicaci6n viral implica varias etapas (parte derecha de Ia figura). La amantadina y las iamunogiobulinas (dezecha, arriba) im- pitden que el virus penetre en la eétula (£93), pero la mayoria de los farmacos antivireles (Gerecha, medio) son anslogos de los nucleds- os que obstaculizan la sintesis de deidos nucleicos virales (y a ment 4o hurmanos). Pérmacos ms recientes, ex particular el aciclovir, son antivirales nus selectivos debido a que se mantienen inactivos hasta {que son fosforilados por enzimas sintetizadas preferentemente por el virus. Los farmacos antirretrovirales (derecha, medio, sombreada) se usan para suprimir la replicacidn del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en pacientes con sida, Se desarrotla con rapidez sesis- tencia a los agentes tinicos, pero el uso de combinaciones farmacol6- _gleas —p. cls inhibidores uueleesidicos de a tanscriptasa inver- 2 (INT) junto con un inhibidor no nucleosidico de Ia wanseriptasa iversa (INNTD © un inhibidor de Is proteasa— ha postbilitado una espectacular dismuinuciGn de la morbimoctalidad asociada al sida, Son ‘comuines los efectos adversos desagradables, pero es vital que los fr miacos contra el HTV sean tomados de manera continua para evitar el desarrollo de resistencia. El interferdn alfa es una proteina antiviral normalmente producida por los leucacitos. Se administra imterfer6n alfa tecombinante por inyeceiGn para tratar la hepatitis B er6nica per sistente y, en combinacidn con ribavirina, en [a hepatitis C crdnica,Infecciones micética: Hay tres grupos principales de hongos que producen enfermedades en los seres humanos: 1, Moos (hongos filamentosos). Crecen como largos filamentos, que sc cnirclazan para formar un micelio. Ejemplos de ellos son tos dermatéfitos, asi Yamados por su capacidad para digerir la queratina y {que producen infecciones de la piel, las ullas y el euero cabelludo, ¥ Aspergillus fumigatus, que puede causar aspergilosis pulmonar 0 di seminada, 2. Levaduras verdaderas. Son hongos unicelulares redondeados uwovalados, como, por ejemplo, Cryptococcus neoformans, que puede producir meningitis criptocdcica o infeccianes pulmonares, por lo ge- neral solo en pacientes con compromiso inmanol6gico, 3. Hongos similares a las levaduras. Se parecen a las levadras, pero también pueden formar filamentos larges sin ramificaciones. Un ejemplo importante es Candida albicans, que es un mictoorganisto ‘comensal comin en el intestino, Ja boca y la vagina, Produce una am. plia variedad de enfermedades tales como candidiasis oral (muguet), vaginitis, endocarditis y septicemia (a menudo moral) Agentes pollénicos Laanfotericin es un frmaco atinicstic de ampli especto que se ust para ttn infecoione stmicaspotencialmente leas exusa das poe Atperslls, Candida 0 Crptococens, No se absotbe bien por wn oral y se admits en infest itravenosa, 9 por vi intact cuando ay compromiso del sistema nervioso central. Son muy com nes los efecios adversos y la mayora de los pacientes desarollan fi. bre, ecalofriosynduseas. La terapia a argo pazo casi inevitable te produce dafo renal, que slo puede revertrses elo detcta en sus comienzos. La anfotricina fonnulada en liposomas es Igo menos CGxic. La nistatina es demasin tien para ser ainistaa pox va parenteral Sela liza princpaliente pratt Ins infeccones por Candida albicans dela pel (crema o ungieots) y de las membranas mucosas (tablets de disolucio orl, dvulosYaginales). La candida Sis orofaringea(muguet) es una de las manfestaciones mis comunes del sda y ¢ veces ex una sococla del uso de aaibiteos de anplio expect, femacos anineopisics o orticosterldes La flucitosina se administra mediante infusi6n intravenosa y se uti- fiza prineipalmente para tratar la candidiasis sistfmica o las infeccio- nies criptocécicas. Como a menudo se desarrolla resistencia con rapi ez, la flucitosina sucle administrarse en combinaci6n con anfoterici na. Los férmacos actiian en forma sinérgica y fa combinacién es eficaz ‘en la meningitis eriptacécica, imidazoles Los imidazoles son Pirmacos antimiesticos de amplio espestro que sara vez generan resistencia, Con excepeién del ketoconazol, fos imi {dazoles no se absorben bien por via oral. El elotrimazol, el econazol y el miconazol se usan ampliamente en administracién t6pica para el tratamiento de infecciones por dermatéfitos y por Candida albicans El ketoconazol se absorb bien por vis oral y se loa utilizado para e] Uuatamiento de micosis locales y sistémicas. El entusiasmo por et keto- ‘conazol ha declinado debido a gue puede producir necrosis hepatica y supresién suprarrena. Triazoles E{ luconazol puede administrarse por via oral o intravenosa y hay sido utilizado con éxito en una amplia Variedad de micosis supecticia- les y sistémicas (no por Aspergillus). A diferencia del ketoconazcl, no €s hepatotésico y no inhibe la sintesis suprarrenal de esteroides. El itraconazol se absorbe por via oral y, a diferencia de los imidazoles y {el fluconazol, es activo contra Aspergillus. Et voriconazol es un nuc- vo agente de amplio espectro que se usa en infecciones que ponen en riesgo Ta vida, Equinocandinas ‘Las equinocandinas son férmacos nuevos que inhiben la sintesis de (1-3)-glucano, componente esencial de la pared fingica. La easpo- fungina (intravenosa) se emplea en la aspergilosis invasiva que no responde a la anfotericina 0 al itraconazol Farmacos antivirales Férmacos que impiden que el virus ingrese en las células huésped o salga de ellas La amantadina interfere en la replicacién de! vis de Is influen- za A al inhibir fa proteina transmembranal M2 que es esencial para aquitar la envoltura del viras, Tiene un estrecho espectro de acein, por Jo que a memudo es preferible la vacuna entigripl El zanamavie es un nuevo Cérmaco que inhibe especificamente fa neuraminidasa tanto del virus de la influenza A como del B, enzima ‘que es necesaria para la tiberacién del virus desde las células infecta- das. EI férmaco reduce la duracién de los sintomas si se fo administra dentro de las 48 horas del comienzo de estos. También es eficaz para prevenir fe influenza en adultos sanos, Tnmunoglobulinas. La inmunoglobulina humana contiene anti- ‘cuerpos especiticos contra antigenos superficiales de os virus y puede bstaculizar su ingreso en las células huésped. Se aplican inyecciones )) mites de mero- ‘Eequizontieidas sanguineos DEACCIONLENTA Proguanil Picenotamina “| 26 AcciON RAPIOA Clorouina + "sMetloguina ¢ , ~Atovequona y's Quining et Ariosunato ys. Disonteria amebiana Metronidazoi Dioxarida Giardiasis Motrondazo! ‘Tricomoniasis Metroridazel Neumocistosis| Cotrimaxazal Pentamiina Leishmaniasis Estibogluconato Tripanosomiasis: Suramina -zoitos (®) que infecten los gl6butos rojos de la sangre (©), lo que da ‘comienzo al estadio crtrocitico de la enfermedad (mitad derects de la figura). Enel caso de P. vivax y P. ovale (pero no en el de P.fatcipa- ‘um, algunos de los esquizontes permanecen en estado lateate en el higado (EW) y pueden romiperse meses 0 aos después y producie una reeafda de la enfermedad (>). ‘La mayoria de los farmacos antipalidicos son t6xicos part los es quizontes eritrocticos (esquizonticidas sanguineos, derecha, ariba) y fos de accién ripida (cloroquina, quinina, mefloquina, Malarone [atovaquonatproguanil] y Riamet (arteméter+umefantrina}) se usan para tratar 1s ataques clinicos de peludismo. EI proguanil tiene une accién demasiado lenta para este fin y se emplea para Ia profilanis. La rmefloguina, Maiarone y la cloroguina se utilizan tanto para la profi laxis como pera el tratamiento. Sin embargo, la mayoria de los P. fal- ciparum son resistentes 2 ia cloroquina en la actualidad. La quinina es demasiado t6xica para la profilaxis, La primaquina (izquierda) ¢s un esquizonticida tisular usado para eliminar os esquizontes en el higado (cura radical) una ver que se han controlado los accesos elinicos.Esquizontioldas sanguineos (de accién tenta) El proguanily Ia pirimetamina son esquizonticidaseficaces, peo su accicn es demasiado lenta para tatar 10s aocesos agudos. Fl pro. {uail se utiliza por lo general con cloroguina, par la proflaxis del paludismo. Ei proguanil combinado con atovaquona (Malarane) se emplea para tatar las infecciones por P. falciparum resstentes ¥ es uusado cada vez mas por los Viajeros para ia quimioprofilaxis. La pith ‘metamnina se administe en combinacién con sulfadoxina (Fansidar) «despues de utilizar quinina para tratar la infeccisn por P. falciparum AA veces st emplea Maloprin, combinacié de pirimetamtina con dap Sona, junto con cloroguina par a profilaxis cuando hay alto riesgo de infeccisn por P. falciparum resstente a la cloroquina. La sulfadoxina y ladapsona actdan sobre la mismma via metebolica que la pirimetamina, per en un punto diferente (cap, 37) Mecanismo de accién. La psimetamina y el metabolite activo del proguani (cicloguanil) son antagonistas del folato, Inhiben la dihidro- folato-reductasay, al impedir la egeneracin de terahidrofolato, in hiben la sintesis del DNA y la divisidn celular. Los frmacos poseen ‘oticidad selectiva pues tcnen 1.000 veces mds afinidad por laenzima Gel plasmodio que por la enzima humana (compérese on el meto- trexato (cap, 43}, que tiene eleva afinidad por fa enzime human). Esaquizonticidas sanguineas (de ascién répida) Lacloroquina se utiliza para tratar las infecciones'por P. vivax 9 P. ‘ovale, pero no acta sobre los esquizontes hepsticos y debe ser segui- da por la administracin de una serie de primaquina. En la mayor parte el mundo, P. falciparum se ha vuelto resistente al farmaco, por lo que esteno debe wtlizarse para el tratamiento. La cloroquina se administra por lo genetal por via oral, pero tambien se la puede suministrar por infusim intravenosa a pacientes muy enfermos. Mecanismo de accién, Los plasmodios digicren ta hemoglobina ‘entro de los ertrocitos parasitados y producen hem (feriprotoport- Fins 1X), que es t6xico. La hemopolimerasa plasmécica convierte el hem en hemazoina inocua. La eloroquina (y la quinina) se concentra én Jos plasmodios sensbles e inhibe la hemopelimerasa, Se cree que la acummulacién resultante de hem mata los patésitos por una accion membranolitica Efectos adversos. Son inusuales con las bajas desis ompleadas para ta profilaxis. Las dosis mas altasutilizadas para el tratamiento pueden roducirnduseas, vémitos, diarea, erupeiones,prucito y, rar Ver, ps conis, La administracion prolongada de altas dosis puede provocer dato irreversible de la retina La quinina, la mefloquina , cl Malarone y cl Riamet se wilizan por via oral paca trtar tas infecciones por P. falciparum (paludismo terciano matigno). Le quinina puede administrarse en infusign int venosa si fuera necesario (p.¢j, en estado de inconsciencia), Se la suministra durante 7 dias, Si se sabe o se sospecha resistencia a fa ‘quinina, se continia con Fansidar (0 doxiciclna si hay resistencia al Fansidar). No es necesario apticar terepia combinada con mefloquina © Matarone, que son més potentes y menos t6xicos que laquinina. Se desconacen los mecanismos de accién de la quinina y de la meflog ‘a, BI Malarone 0 la doxicichina se usan cada vez més pata la pro Jaxis en zomas de P. falciparum resistente ala eloroquina. El principal componente del Malarone es la atovaquona, una hidroxinaftequino- na que inhibe el transporte de electrones mitocondrial en el parésito, La artemisinina y sus cerivatios, como por ejemplo o] artemeéter, son Jos antipaldicos ms potentes y de accién més répida. Eo combina- ‘eign con la fumefantrina, son eficaces contra el P. faleiparu resi tent @ la quinina. La combinacicn de artesunato con mefloquina s€ 'usa ampliamente en zonas de! mundo donde hay P. faleiparum tesis- tente @ miltiples férmacos, como Taitandia. Efectos adversos, Los efectos adversos de fa quinina incluyen do- Jor abdominal, niuseas, tinnitus, cefalea, ceguera y reacciones de persensibilidad, La mefloquina puede provocar reacciones neurop: uistrieas, Esquizonticidas tisulares ‘Ca primaguina es un firmaco importante porque es el tinico ant- palidico que mata los esquizontes de P.vivar y P. ovale que permane= cen ltentes en el hfgado. Sin embargo, catece de valor para raat Ios sccesos cinicos porque posee poco efecto sobre los esquizontes et trociticos. EL mevanismo de aoci6a de la primaguina se desconoce. Parece ser que el daito oxidativo alos patésitos es producido por me- tabolitos activos que también pueden provocar hemilisis de fos eriro- citos en personas con deficienciaheceditaria de glucosa--fosfato-des- hidrogenasa (G6PD), Por esta razén, debe realizarse anlisis de san- {green os pacientes para evaluar la actividad de GPD antes de iniiar el tatamiento con primaguina Los efecios adversos comprenden néuseas, vomitos, depr In médula é3ea y anemia hemoltica Olras enfermedades por protozoos Disenteria amebiana La amebiasis es producida por la infeccién por Entamoeba histo- ‘yitea. £1 metronidazol (cap. 37) se utiliza en las infecciones agudas, pero en las asintomiaticas, en las que hay quistes, es necesario admi histrar también furoato de diloxanida, Giardiasis Giardia tamblia es wn protozoo flagelado con forma de pera. Es un ppatégeno intestinal habitual que produce flatulencia y diarrea, Se trata con metronidazal. ‘Tricomoniasis Trichomonas vaginalis es una causa frecuente-de flujo vaginal y de vex en evando provoca ureirtis en ambos sexos. El metronidazol es por lo general muy eficaz, Neumocistosis Pneumocystis carinii es un microorganisma comin que probable- ‘mente se inhala a edad temprana y permanece latente en los pulmones. En pacientes inmunodeprimides (que reciben esteroides, inmunost- presores o padecen sida), puede provocar neumonitis intersticial. La neumonia pot P. carinif es la manifestacién mids corn del sida en los paises oecidentales, Se trata con cotrimoxazol (cap. 37), atovaquona © pentamidina por via parenteral o por iahalacién. Se desconoce el ‘mecanismo de accicn de Ia pentamidina. Posee muchos efectos colate- rales, que a veces resultan letales Leishmaniasis Las leishmanias son protozoos intracelulares que se transmiten a tos seres humanos por la picadura de flebstomnos (moscas de la arena) infectadas. Tanto la leishmaniasis cutinea como la visceral (Kala-azar) se tratan con estibogiuconato, un compuesto de antimoaio pentaya- lente orgénico que reavciona con los grupos tiol y reduce la produc: cci6n de adenosintrifosfeto (ATP) en el parssito. La pentamidina y a anfotericina (cap, 40) son los fétmacos de segunda eleccion, ‘Tripanesomiasis La tripamosomiasis africana (enfermedad del sueiio) es transiti- dda por la mosca tsetsé y es provocada por la infeeeién por Trypanose: ma gambiense 0 7. rhodesiense. La suramiina mata el parisito en la sangre y en los ganglios liniticas por un mecanismo desconocido y ‘cura Ie afeccién en los estadios tempranos. No atraviesa la barter hhematoencefilica y no resulta eficaz cuando existe compromise neuro legico. La fripanosomiasis americana (enfermedad de Chagas-Mazza) es ccausada por Trypanosoma cruzi, cuyos vectores son chinches aladas (vinchuca, barbeiro). En su fase aguda (asi como en la fase crénica indeterminada), Ja infeccién se trata con nifurtimox (un nitrofurano) © benznidazot (un derivado nitroimidazstico, cap. 37). (N. del E.)43. Farmacos usados en el cancer www.el12cirujano.blogspot.com inhib i sitesi ‘do DNA’ FE amuerasoutos Noeleto- y en A a ae yom | er {y- Meteaptopurina +- Pirimidinas 4g» | =| : Bloomicina |b Tioguanina Purinas + * Degraca ef ONA eo por formacion de Bioguoa la sinteais dt ‘acicales loves — aa anil purinico Hormonas estercideas 1 Peon a Givsocoricides 1 Vinblastina + Espectoes dea ase) Estedgonos | Miners ‘gout a 6 abana y (Ge transterencia, Anilostrogenos ; = Sasso es see ribosémico, mensaléro) ‘ndiégenos 4 Se une aie tubuing, - of. = = estaba ot huso, —_—, [Eepecfcosdeiatases| price detencicn doa’ = / se 9 Muchos temas 1 frmacos ionon poe | ne ‘Exaso de ert esectins Hesonemles rreplicacion iclo) o ningun ‘Trastuzumab rorreplica {(espectficos de fase) sobre}| ania El objetivo del tratamiento de los pacientes que padecen cincer es ia cura 0, si ello no es posible, lograr una paliacién eficaz. Muchos \ipos de eéncer se presentan como masas tumorales localizadas, pero a veces la cirugfa 0 la radioterapie no consiguen erradicar la enferme- ‘dad, que finalmente se disemina, Por esta raz6n, bay tendencia a ccorporar un tratamiento sistémico junto con el tratamiento focal en el momento del diagnésti¢o, Los farmacos utilizados para tratar ef céncer inhiben los mecanis- ‘mos de pioliferacién celular. Por consiguiente, son txicns tanto para Jas células tumorales como para las células normales en proliferacién, especialmente de la médula ésea, el epitelio gastrointestinal y los fo- liculas pilosos. La selectividad de los farmacos citatdxicas se debe a que bay una mayor proporcién de células que experimentan divisién 20 los tumnotes mialignos que en los tejidos normales en proliferaci6n. Los férmacos antineoplasicos se clasifican de neuerdo con sus si- tios de accidn a lo largo de la via de sintesis de las macromoléculas celulares (arriba). Algunos férmacos solo son eficaces durante parte el ciclo celular (féirmacos especificos de fase, izquierds), mientras {que otros (farmacos especiticas de cielo, deteca) sou citolOxicus Ue sapte todo el ciclo celular (parte inferior de la figura). a ‘enaimas, hormonas) [Ltrsctvan of ona Forman uniones covalentes cruzadas Glormetina Cictofostamida Clorambucilo Busullén Cispatino Doxorubicina Dactinomicina (arriba) son especticos | ecco, es deer, no son ‘espeatioos de fese Proteina ‘Anticuerpos las céluias en reposo Los agentes alquilantes (derecha, arriba) forman niones cova- lentes con facilidad. Reaccionan con las bases det DNA e impiden la Histaning > Disnea/asma | Ngee Edema leingoo Hipotension Tipo tt! Mediadas por complajos inmunes Penielinas Sulfonamides Tiazidas {érmaco (p. ej, depresién respiratoria con la morfina). Las reacciones adversas a los farmacos relacionadas con la dasis se observan més a ‘menudo con medicamentos que presentan una curva dosis-respuesta cempinada o en los que fa diferencia entre In dosis terapéutica y ladosis, {6xica es muy pequefia (es decir, que poseen un bajo indice terapéu- ico = dosis t6xica/dosis terapéutica). Los férmacos de uso habitual de hajo indice terap6utico comprenden los anticoaguantes, 10s po- glucemiantes, la digoxina, los antiarrfimicos, los aminoglucdsidas, las xantinas y los firmacos citordxicos e innunosupresores. Las reac- clones adversas a fos medicamentos relacionadas con la dosis se de~ ben por lo general a dosificacién incorrecta (dosis demasiado altas) 0 a akeraciones de la farmacocinética, habitualmente por fallas en la celiminacién del férmaco (p. e}., insuficiencia renal). Las interaccio- nes medicamentosas esti implicadas en el 108 20% de las reaccio- nes adversas a los farmacos y son especialmente: comunes en Jos an- cianos, que tienen mayores probabilidades de recibir varios medica ‘mentos para tratar mitiples dolencias. Las reaceiones a los firmacas no relacionadas con Ia dosis (Gdiosinerdsicas, de tipo B) son relativamente raras, pero impredeci- bles. A diferencia de las anteriores, provocan una considerable morta- lidad. Ca alergia a los medicamentos puede implicar reacciones de hipersensibilidad (tipos 1 a IV; figura), pero otras no son féciles de clasiticar, La anafilaxiaes fa alergia seria alos Férmacos mas frecuemte y puede ocasionar la muerte.Reacciones adversas relacionadi (tipo A) Variaciones tarmacocinéticas La eliminacion de fos farmacos es muy variable en las personas fnormales los factores genéticos pueden reducirla y producie eaccio. nes adversas (p, ., la succinilcolina causa una prolongada apaea en pacientes con seudocolinesterasa defectuosa, cap. 4), La enfermedad renal puede llevar a acumulacién del Farmaco ¢ intoxicaciéa si este se ‘excreta por filttacién glomerular por secreci6n tubular (p.¢}., enia- micina y clros aminogiuedsidos, digoxina, anfotericina, captopril). con ia dosis Interacciones_medicamentosas La interaccién medicamentosa cs la modificacién de la accién de lun férimaco por otro © implica mecanismos Farmacodinémicos 0 farmacocinéticos. Fs probable que los férmacos con curvas dosis- respuesta empinadas y que precucen intoxicaciones serias relaciona- das con 1a dosis estén implicados en interacciones medicamentosas adversas (es decir, aquellos con un bajo fadice terapéutico), Interacciones farmacodinémicas Las interacciones farmacodinamicas son las més comunes y st mecanismo sucle ser simple. Ast, férmacos con acciones similares como las benzodiazepinas y el alcohol producen efectos aditivas y ppueden causar intensa depresi6n del sistema nervioso central. En cam- bio, hay farmacos que pueden tener acciones opuestas; por ejemplo, cen pacientes asmaticos los bloqueadores B se oponen a los agonistas 8 (yalateofilina) y pueden precipitar asma acentuada 0 aun moral Imteraceiones farmacocinéticas Absoreién. Los firmacos que aumentan (p. ej. Ja metoclopra da) 0 reducen (p.e}.,1a atropina) ta velocidad de vaciamiento del est6- ‘mago pueden afectar Ia absorcidn. La recirculacion enterohepatica de los anticonceptivos orales (especialmente los estrégenos en dosis ba jas) puede verse reducida por los antibisticas y posibilitr un embara- 20 (los antibidticos matan las bacterias intestinales que normalmente liberan el esteroide de la forma conjugada que se excreta con la bili). Distribucién, Muchos frmacos esta unidas a la allximina plas- imética y pueden ser desplazados por un segundo Parmaco. A excep- de unis pocos (p.ej., warfarina, fentoina, tolbutarnida), que e culan fijados en mis del 90%, el desplazamiento de los fiemacos por ‘este mecanismo por lo general entrafia pocas consecuencias précticas ya que la concentracién plasmética del farmaco libre vuelve ripida- ‘mente a su valor original como consecuencia de la mayor eliminacisn. ‘Metabolismo. La induccién de las enzimas hepiticas por un se- gundo Farmaco (p. ej, fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, rifam- Picina) puede reducir la eficacia de los farmacos metabolizados por las mismas enzimas (p. ej, warfarina). Los inhibidores de las enzimas (p. oj. la cimetidina) potencian fos efectos de Ja warfarina y pueden [provocar intoxicacién por fenitoina o teofilina. Otros ejemplos se dis- ccuten eo el eapitule 4, Excreci6n, Los frmacos pueden compartir el mismo sistema de transporte en los tdbulos proximales. Asi e] probenecid reduce en for- ‘ma competitiva Ia exerecidn de penieilina. Los diuréticns tinztdicos y de| asa disminuyen la reabsorcién de sodia y producen aumento con ppensatotio de la reabsorvi6n de dones monovalentes en ei tibulo pro mal. Este proceso puede determinar acuraulacién de litio y grave i toxicacisn en pacientes tratados con él. Los diuréticos ahorradores de potasio combinados con suplementos de potasio o con inhibidores de 4a encima convertidora de Ia angiotensina producen hipercal Las reacciones de hipersensibilidad a los frmacos (alergia a los ‘medicamentos) implican reacciones inmunolégicas. Las moléculas grandes, como las vacunas, fa insulina, los dextranos, pueden por ‘mismas ser inmondgenas, pero la mayorfa de los Fermacos son mol&= culas pequeitas y no son antigénicas de por si. En algunos pacientes (no se sabe cuales), el frmaco 0 un metabolito aetiia como hapteno y s€ combina con proteinas tisulares para formar un conjugado antigéni «co, Los antfgenos inducen la sintesis de anticuerpos, y la ulterior ex posicién al farmaco desencadena una reaccién inmunolégica (P.¢}. ‘rupcién, anafitaxia), Aungue ta alergia «los farmacos es impredeci ble, es mas probable que se presente en pacientes con antecedentes de enfermedades atépicas (fiebre del heno, asma, eccems), La anafilaxia es una reaceién de tipo I en ta que el faemaco (©) interacada con la IgF fijada a las células cebadas (CC) y a los bassfilos y desencadena laliberacién de histamina y otros mediadores (cap. 11), Entre los farmacos con probabilidad de producir esta reacci6n poten- cialmente mortal (derecha, arriba) se encuentra la penicilina, que es responsable del 75% de las muertes por anafilaxia. Algunos firmacos (P. 6), algunos medios de contraste) pueden provocar una reaccién seuncjante a ia anafilaxia (anafilaetoide) en la primera exposicion, Diserasias sanguineas. Las reacciones alézgicas alos Firmacos que producen discrasias sanguineas (Izquierda, abajo) comprenden reac- ciones citotéxicas de tipo IL El anticuerpo circulante de tipo IgM 0 IgG interactia con wn féemaco (hapteno) combinado con le membrana de Jacélula sanguinea (CS) para formar un complejo antigénico (—~). Se activa el complemento (©), que produce la lisis celular. Ciertos Tirmacos causen discrasias sanguineas de manera predecible. Por em plo, la mayoria de los agentes antineoplésicos citotéxieas (cap. 43) Inhiben la divisién celular en la médula dsea, y los pacientes con defi- ciencia de glucosa-6-fosfato-deshideogenasa corten alto riesgo de su- fir anemia hemoltica si se les da primaguina (cap. 42). La enfermedad del suero es wns reaccién de tipo III desencade- nada por algunos féemacos (derecha, abajo), en la cual el anticuerpo (igG) se combina con e} complejo haptena-proteins-antigeno en la citeulacién. Ft complejo resultante, en vez de ser eliminado normal- mente por tas células fagociticas, permanece en Los tejidos 0 en la cireulacion. Las células fagociticas y el complemento (G) se activan, lo que provoca inflamacién y dao del endatelio capilar. Eso ¢s en especial grave cuando los complejos se adhieren a las paredes de va sos sangujneos vitales (p.¢), los glomérulos renales). Los sintomas consisten en fiebre, artrtis, urticaria y linfadenopatia, ‘Erupeiones. Ciertos farmacos (izquierd, arriba) producen una am- plia variedad de erupeiones, algunas de las cuales son potencialmente letales, pero por suerte raras, como la necrdlisis epidérmica t6xica (morialidad del 35%). Intervienen en ollas reaceiones de tipo TV me- diadas por célutas, en Jas que los linfocitos T (®) soa sensibifizados ppor un complejo hapteno-protefna. Cuando los linfecitos entran en contacto cont la célula presentadora de antigeno (CPA), se produce una respuesta inflamatoria, Si el antigeno (®) ingress a través de Ja piel (p.¢j.. crema antibi6tica), la hipersensibilidad por contacto puede pro- ‘ucir una erupeién eccematosa con edema en el sitio de la aplicacién, Teratogenia Le teratogenia es la aparicin de anomalias del desarollo etal por accidn de farmacos eonsumidos durante el primer timestre del emb rap. La mayoria de los farmacos atraviesan en alguna medida la ba rrera placentaria, y eno posible debe evitarse la ingestin de medics- mentos durante él embarazo, Entre los tertogenos conocidos se en- ceentran el aleohol (sinévome aleobslieo fetal), los frmacos anti- neoplisicos, la warfarina (defectos cangéoitos miltiples), el valproa- to, la carbamazepina (defectos del tubo neural) y otros aaticonvuls- "antes, y las tetacifinas(inhibicion del execimlemto 6se0. Carcinagenia Los tumores inducidos por farmacos son probablemente muy raeas dbido a que la industria farmacéutica realiza grandes esfuerz0s para cvitar o}lanzamiento al mercado de agentes carcinégenos. Los meca- nisonos que participan en le carcinogenia quimica por lo general se desconiocen, aunque la inmunosupresion (p.e}.,azatlaprina con pred= nisolona) se asocia con un riesgo muy aumentado de linfomas. Se cree que los agentes alquilantes (pe). ciclofosfamida) presentan “toxici- dad génica”y pueden causar leucemias no linfocticas 97indice alfabético http://el12cirujano. blogspot.com/ Los mimeros de pigine en bassardlila costes ponden 2 ls figures. abciximab, 44, 45 absorciGn de firmacos, 12.12, 97 abstinencia de drogas, 68, 69 abuso y dependencia de droges, 68, 68-69 analgésicos opiotdes, 6 benzodiazepiaas, $4. 35 acamprosato, 69 acarbosa, 79 ACE. Vase ECA acebutotol, 24 fveite de mani, 33 aeetraolamida, 2 acatleistetna, 95 Ssectileoina (ACH). & 18-19, 20, 21, 31,51 acciones, 21 enteales, St colinomimstices. 2, 23, 32 firmacos que inhiben Ta liberacibn de, 19 liberacign, 21 receptores(colinoceptores), 19, 21 ritmo eardiaco y arnitmias, 40, 1 Y seerecin eid gietien, 31 acetilcolinesterasa, 21 ‘inhibin. Véase antcolinesterisicos aciclovs, 86, 87 fides) ‘seelilsslctico, Véaze asprina Seaminosalesico, 33 biliaes, 32, 33| folio, 48, 48 fantagonisas, 93 Aeficiencia, 48 ‘yarinobutiico (GABA), 50, $t hemzodiazepinas y, 54 Papet en Ja eplepsia. 56, 57 Feceptores, 31.58, 55, 5? lisergico,dietlamida de,’ raidixico, $1 nicotinic. 46, 47 nisodesoxieslico, 33 isis (cetoacidosic, 78 ACTH, 2.73 ACTR,39 ‘Addison, enfermedad de, 72.73 adenilso-cielasa, 9 fdenosina. 41 7 denosinmonofosfto cicico (CAMP), 9 25, 29, 31,43, 7 administracin eral, 12, rectal, 13, sublingual, 13 topic, 13 vias de, 2-13 adtenalina, Véase epineftina aadrenereceptores, 21, 25 agonisas. 24.2 antagonists, 24, 25, 4, 20, 21,2 ‘gonistas, 24, 24.27 1415 antagonistas(bloqueadores a), 24, 25, 36, 3 ‘agonistas (Brestimulantes), 24, 25, 28, 29 antagonistas. Yéase bloqueadores ® atinidad farmacologica, 1 eoostante de (Ky), HT 98 agonists), 8 cfcaci i inverse, 55 rmuscarinicos, 22, 28, 26 nicotiniens, 22 parcial, 10, 11 AINE, $3, 70, 70.79 efectos adversos, 71 pefrotonicidad, 71 alarms, eaceisa de, albendazol, 89 alimiva plasmatica, 12 alealoides de Ia vinea, 92, 93 aleobol, 30 abuso y dependencia, 68, 69 aldosterona, 34, 35, 37, 42, 72 lendronato, 73 alergenos, 28, 28 alergia a os farmacos. 97 lentailo, 33 slimomaziaa, 29 loputinol, 71 aloreuén, 33 alprazolain, $5 slaulantes, agentes, 92, 93, lteplasa, 45 alucinggenos (psizodlicns), 68, 69 faluminio,hidrdxido de, 31 Alheimer, enfermedad de, $1 ‘aumantadins, 58, 59, 8, 87 smikacine, 85 aniloids, 35, finoscidos, 50, $1 2-aminofosfonovalerato. 51 Aaminogluessidos, 19, 84, 84-85 minosalicilatos, 32, 33 famiodarona, 41 amisulpeida, 60) Aamitripilin, $4, $5, 63 aniodipins, 37, 38, 39 Aamoxicilins, 82, 63 AMPA, receptotes, ampcilina, $2, $3 ‘anshdlios, 74 anafilaxia, 25, 28, 28-29, 83, 97 analgésicos AINE, 33, 70-71 opioides, 53, 6265. 95 fen Is premedicacign, 33 ncianos. metabolismo de los férmacos en los, 15 andrégenos, 74-75 semiag, 8, A819 anesiesia ‘pisiral, 17 initraive, 17 raguidea, 17 supertcial, 16,17 anestésivos penerales. 52, 523 inalatorios, 52.32, 53, inravenosos, 52, $2, 83 locales, 9, 16. 16-17 ‘duracin de Ia seca, 17 efectos indeseables, 17 mecanismo de accién, 16-17 vias de administracién, 17 anfebutamona (bupropisa), 69 anfetaminas, 14,24, 25, 60 Firmsoos similazes fs, 69 anfotricing, 86, 87, 91 nseca, 10, 11 m angina de pecho, 38-39 ‘stable, 38, 39 vestable, 38, 39, 45 revascularizacion, 38, 39 angioplasiia coronaria transluminal percuténes (ACTP).39, 45, angiotensina, 42 ‘enzima converters de la, Véase encima con: Wvertidoes de fa angiotensina receptores de, antagonists, 36, 37, 43 angustia, tastomos de, 55 snhideasa carbsaica, nhibideres, 9.27, 34, 35 ansioliticns, 54, 54°55 fntagonistas, 11 ‘competitivos fisiol6gieos, 11 ierevesibles. 10, 1 rnseatinieas. Véase antimuscarinicos fo competitivos, 11 ‘quiticos, 1) antiéidos, 20, 31 anliarvimicos, 40, 40-41 Aantibacterianos aminoglucésidos, 19, 84, 84.5 efalosporinas, 82, 82, #3 Sloranfenicol, 8, 4 cestreplograminas, 84, 85 macrolides, 84, 84.85, aitoimidazoles, 80, 80-81 penieiinas, 82, 82-83 ‘quinolooas, 80, 80-81 resistencia a los, 81, 83 sulfonamidas, 80, 80-81 tetraciefinas, 84, 8485, twimetoprima, 80, 80-81 vancomicina, 52. 82-83 antibigicos. 82-83, 81-85, Véase también antibac ¥ anticonceptivos orales, 97 Sniiaereicos, 33 citotdxicos. 92. 93 para la eradicacién de H. pylori, 30, 31 amicoagulanes, 44-45 anticalingrgices, 9, 58, 59, 65 en la einctsis, 6 antieainesterisicos, 8, 22, 23 anticqnceptivos orales, 75 Aanticonvulsivantes. 56, 56-57 anticuerpos moncetonsles en ct edncer, 92,93, mtidepresivos, $4, $8, 62, 62-68 iecanismo de aecisa, 62, 63 ticiclicos, 9, 62, 63 toxicidad, 94, 95 antiahétioos, 78-79 amiidiarteicos, 32, 33 ‘ntiemétions. 66-57 en el pesoperatoro, 52, $3 anipilépticos, 56, 55°57 ‘antiespasmédicas, 32, 32 antiestrigenos, 74. 75. 93 antfingics, 86, 86-87 antihelinities, 85, 88-89 Aanihipertensivos, 3637 ‘ntbistaminicas, 28, 29 terséticos, 66. 67 antinflamatorgs, 70-7) conticosteroideos, 72. 73 no exeroideos. Véase AINE mtimeiabolites, 92, 93, antimiesticns, 86, 86-87 i, 1ssntimuscarinicos, 2, 23 broncodilatacién, 29, efectos gastrointestinales, 32 ceteris oculares, 26 en ls enfermedad de Parkinson, 59 en [a premedicac6n, 53 Antincoplsiees, 92, 9293 Antipaliieos (animaliicos), 99, 90.91 Antiparsitarios, 88-91 antipirsicos, 70-71 ipirimidiaicos, 98 Aantiplagueranios, 44, 45, cae angina, 38°39 antipseudomonas, peniciinas, 82, 83 fantpsiesicos, 69, 60-61 antipurinicos, 93 sntiretroviralos, 86 Antitirosdens, 76, 77 Aanttrombina 1, 44 ntituberculosos. 85 antivirals, 8¢, 86 straguinonas. 33, arto cardiovas Toeeles, 17 apotipepretetaas. 45 spraclonidin, 27 sitmias, 40 or sobredosis de antidepresivos weiclieos, 9S Supraventoculares, 40, fratamiento farmacol6gico, 40-41 venticulares, 40, 41 ancméter, 91 ftemisinina, 91 ‘eras coronarias, 38 ‘iran do revascularizacién, 39 ‘enfermedad, 46 artesunato. 91 atts, 70 Ascaris umbricodes, 88 sna, 28, 28-29. 97 puacion y lavado géstricos, 94. 95 aspiring, 14,70 sctividad antplaguetatia, 45 cn In angina inetnble, 39 f infarto de migeario, 4S intoxicacisn por. 95 seat}, 33,77 aterosclerosis, 46, 47 fiovaquons, 90, 91 ‘aracurio, 18, 19 Atropa belladonna, 23 ‘avopina, 22,23 avopinosimiles, farmacos, $1 rusencias(pequeno ml), 56, 57 Ae log anestésicos futacoides, 9 futoenveneaamionto, 94.95 seapropazon. 71 azatiopeina, 19,32, 33, 93, aritromicina, 84 arodisaicilats, 33, freon, 82 Base baclofeno. $1 Dactercidas, 81 Dacteriostiticos, 81 batbitircos, $1.53, $4 nla anestesia, 33 flependencia, 68 ca epilepsia, 56,57 DZ. Véase benrediazepinas beclometasona, 29, 73 bencilpeniiina, 82. &3 bendy ‘penzocaina, 16 benzodtazepinas (BDZ), 51, 54, 55, 57 ‘como ansolticos e hipnétics, 54, 55 antagonistas de las, 55 ependencia y abuso, 69 fen ig eplepsi, 37 ‘mecenisma de acca, 54, 55 fe Ja premediaciga, $3 eacciones adversas, 54, 55, 96 receptors, 34,55 betahistna. 65, 67 Brlactimioos, 82, 83 bewmetasona, 73 betanecol, 22,23, becatibratn, 47 bicabonaid de soo, 31 Dicaculing, $1 Diguanidas, 78, 79 bodisponibitiad, 13 bioeasayos, 10, 11 basco, 33 bistosfonaios, 73 bismuto, quelato de, 31 bisoprolol 43 bleomicing, $2, 93 bloqueadores ‘@ (antagonists de los adrenorreceptores a), 24 35 en la bipertension, 36, 37 B cantagonistas de los tdrencrreveptres B), 24, 25, 40 nla angina, 38, 39 ‘en la ansiedad, 34, 55, fn las arias, 40 ‘ardiowelectividad, 25, ontraindicaciones y efectes adversos, 37 % ene glavcoma, 27 esta hipertension, 36, 2, 37 eel hiperiroiismo, 77 Ie insufiiencia cardiac, 42,43 interacciones farmacolégicas, 97 de Ws canals de calcio, 9 cn angina, 38, 39 fn a hipertensibu, 36, 37 ‘ganpionares, 22,23 reuomusculares espolarizanes, 18, bloqueo cardiac, 41 nervioso, 17 evromuscala, 18 bora ‘de protones, inhibidores de la, 30, 30, 31 te todo, 9 Borrelia burgdorfer, $5 bagiesais sinusal, 40 ‘wimonidiaa, 27 beomoerpiing, 59 troacedilatadores, 28, 29, tbudesonia, 29,33, 73 bumetenida, $4 Dopivacains, 16 bprenoring, 65, 6 Dbupropién, 69 Tseceina, 93 busoirons, 54, 55 busulfin, 92 battofenonas, 61 caergotina, 8 ratesna, 50 ‘sntagonistas del, Véace bloqueadees dels ea rales de caleio canates de, Véase canals de calcio ones, como segundos mensajros, 9 caleitonina, 76 ‘ilenos bilires, disolucion, 32, 33, candles de calcio, 39 fenel cerebro, 68 fenel corazén, 39, 41, 43 fenel muscuo liso vascular, 37, 39 tipo L, 39, 41, 43 ‘6oicos, 9 fe Ns" 16,17 anestéiens locales y, 16, 17 fntiaritmicor y, anticonvalsivantes y, $7 Y sespolarizacion, 17 inibiei6a, 16 operados por agonista(ligasdo). 9 ‘operados por vaaje, 9 cancer, 92, 92.93, Candida albicans, 87 canaabis (mariana), 69 capecitobina, 92 capioptl, 42, 43 eatbaool, 22,23, 32 fathareazepina, 15, 4, $6, $7, 62 carhidopa, 58 casbimazol, 77 ‘carbs activado, 94, 95 atcinggeoos, 96, 97 carved, 43 caspofungina, 87 catarata, 26, 27 eatecol-O-metilirensferasa (COMT), 25 ‘abibicién, 58, 59 ‘xfadroxilo, 83 ‘efalospornas, 82, ‘efiazidios, 82, 83 cefttazona, 83 efaroxima, 83 celecoxib, 70,71 células cebadas, 28, 29 smaceapaso, 30, 41 cestode, 88, 89 cetiizing, 29 ‘cetoacidosi, 78 Chlamydia. 85 cickiina, 67 cielotestamida, 93, 97 ‘ieloorigenata (COX), 70, 71 clopentolaio, 26, 27 ciclopleja, 26 sielorporina, 95 imetiting, 15, 31,43, 97 ‘inarizina, 67 Cinética de eliminacién ie orden cero, 12 te primer orden, 12 inetoss, 23, 51, 66, 67 ciproffoxacina, 8, $1 ‘arugia de rovaetarizasion coronaria, 39 cisplatino, 92 citalopram, 35 sitarahina, 22 ‘itoorome P-450, 14, 18 citotériens, 92, 92.95, ‘lasitromicina, 85 lomedacol, $5, 69, 95, slomifeno, 25 Slonazepam, 57 lonidina, 24, 37, 69 blopidogsel, 28,45 Corambuciia, 92 Cloraafeaicel, 8, 84-85 fenamine. 20 clormetira, 92 loroguina, 90, 91 Clorpromazina, 61 rmetabolismo, 1S Clostridium besinum, 19Cosriiv dificil, 83 clowimazo}, 87 clozapine, 61 coagulacién sanguinea, frmacos que modificen tai, aba, coamoxicav, 83 cocaina, 16, 25, 68, 69 cadena, 33, 64, 65 colehicins, 7 calesterol, 46, 47 colestipol, 47 colestramina, 47 colina, 18 sires de, 23 coling:piens agomistae, 22, 31 aniagonistas, 23, 32

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