2/22/2016 Hyperammonemia Treatment & Management: Medical Care, Surgical Care, Consultations

Hyperammonemia Treatment & Management
Author: Jasvinder Chawla, MD, MBA; Chief Editor: Tarakad S Ramachandran, MBBS, FRCP, FRCPC 
more...

Updated: Nov 30, 2015

Medical Care
The aims are to correct biochemical abnormalities and ensure adequate nutritional
intake. Treatment involves compounds that increase the removal of nitrogen waste.
These compounds convert nitrogen into products other than urea, which are then
excreted; hence, the load on the urea cycle is reduced. The first compounds to be
used were sodium benzoate and arginine. Later, phenylacetate was used, which has
now been replaced by phenylbutyrate.

Treatment of neonatal hyperammonemic coma
Protein intake should be stopped.
Calories should be supplied by giving hypertonic 10% glucose.
Hemodialysis should be started promptly in all comatose neonates
with plasma ammonium levels greater than 10 times reference range.
Plasma ammonium levels are reduced quickly and the total dialysis
time is shorter with hemodialysis than with peritoneal dialysis.
Continuous arteriovenous or venovenous hemofiltration may be used
as an alternative method. [27]
Intravenous sodium benzoate and phenylacetate should be started
once the plasma ammonium level falls to 3­4 times the upper limit of
the reference range.
Intravenous arginine should be provided.
Corticosteroids are not indicated for the management of increased
intracranial pressure in hyperammonemia because they induce
negative nitrogen balance. Mannitol is not effective in treating
cerebral edema induced by hyperammonemia.
Valproic acid should not be used to treat seizures as it decreases urea
cycle function and increases serum ammonia levels.
Treatment of intercurrent hyperammonemia
Patients with urea cycle defects may present with episodes of
hyperammonemia secondary to increased protein intake, increased
catabolism, or noncompliance with therapy. This should be recognized
early and treated as an emergency.
Treatment should be started if the plasma ammonium level is 3 times
the reference level.
All nitrogen intake should be stopped.
High parenteral intake of calories from 10­15% glucose and intralipids
should be provided.
Intravenous infusion of sodium benzoate and phenylacetate should be
started.
Plasma ammonium levels should be checked at the end of the
infusion and every 8 hours.
Once the ammonia level is near normal, oral medication should be
started.
If the level does not decrease in 8 hours, hemodialysis should be
started.
Osmotic demyelination syndrome has been reported as a potential
serious complication of standard therapy for hyperammonemia in
patients with ornithine transcarbamylase deficiency. [28]

Contributor Information and Disclosures
Author
Jasvinder Chawla, MD, MBA Chief of Neurology, Hines Veterans Affairs Hospital; Professor of Neurology,
Loyola University Medical Center

Jasvinder Chawla, MD, MBA is a member of the following medical societies: American Academy of Neurology,
American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, American Clinical Neurophysiology
Society, American Medical Association

Disclosure: Nothing to disclose.

Specialty Editor Board
Francisco Talavera, PharmD, PhD Adjunct Assistant Professor, University of Nebraska Medical Center College
of Pharmacy; Editor­in­Chief, Medscape Drug Reference

Disclosure: Received salary from Medscape for employment. for: Medscape.

Chief Editor
Tarakad S Ramachandran, MBBS, FRCP, FRCPC Professor Emeritus of Neurology and Psychiatry, Clinical
Professor of Medicine, Clinical Professor of Family Medicine, Clinical Professor of Neurosurgery, State University
of New York Upstate Medical University; Neuroscience Director, Department of Neurology, Crouse Irving

http://emedicine.medscape.com/article/1174503­treatment 1/4
2/22/2016 Hyperammonemia Treatment & Management: Medical Care, Surgical Care, Consultations
Memorial Hospital

Tarakad S Ramachandran, MBBS, FRCP, FRCPC is a member of the following medical societies: American
College of International Physicians, American Heart Association, American Stroke Association, American
Academy of Neurology, American Academy of Pain Medicine, American College of Forensic Examiners Institute,
National Association of Managed Care Physicians, American College of Physicians, Royal College of Physicians,
Royal College of Physicians and Surgeons of Canada, Royal College of Surgeons of England, Royal Society of
Medicine

Disclosure: Nothing to disclose.

Additional Contributors
J Stephen Huff, MD, FACEP Professor of Emergency Medicine and Neurology, Department of Emergency
Medicine, University of Virginia School of Medicine

J Stephen Huff, MD, FACEP is a member of the following medical societies: American Academy of Neurology,
American College of Emergency Physicians, Society for Academic Emergency Medicine

Disclosure: Nothing to disclose.

Elena Crisan, MD Neurology Staff, Department of Neurology, Edwards Hines Veterans Affairs Hospital;
Assistant Professor of Neurology, Loyola University Medical Center

Disclosure: Nothing to disclose.

Acknowledgements
The authors and editors of Medscape Reference gratefully acknowledge the contributions of previous author Kazi
Imran Majeed, MD to the development and writing of this article.

References

1. Haeberle J, Boddaert N, Burlina A, Chakrapani A, Dixon M, Huemer M, et al. Suggested Guidelines for the
Diagnosis and Management of Urea Cycle Disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012 May 29. 7(1):32.
[Medline].

2. Meyburg J, Das AM, Hoerster F, Lindner M, Kriegbaum H, Engelmann G, et al. One liver for four children:
first clinical series of liver cell transplantation for severe neonatal urea cycle defects. Transplantation. 2009
Mar 15. 87(5):636­41. [Medline].

3. Meyburg J, Schmidt J, Hoffmann GF. Liver cell transplantation in children. Clin Transplant. 2009 Dec. 23
Suppl 21:75­82. [Medline].

4. Rodrigo R, Cauli O, Boix J, ElMlili N, Agusti A, Felipo V. Role of NMDA receptors in acute liver failure and
ammonia toxicity: therapeutical implications. Neurochem Int. 2009 Jul­Aug. 55(1­3):113­8. [Medline].

5. Lichter­Konecki U, Mangin JM, Gordish­Dressman H, Hoffman EP, Gallo V. Gene expression profiling of
astrocytes from hyperammonemic mice reveals altered pathways for water and potassium homeostasis in
vivo. Glia. 2008 Mar. 56(4):365­77. [Medline].

6. Panickar KS, Jayakumar AR, Rao KV, Norenberg MD. Ammonia­induced activation of p53 in cultured
astrocytes: role in cell swelling and glutamate uptake. Neurochem Int. 2009 Jul­Aug. 55(1­3):98­105.
[Medline].

7. Llansola M, Rodrigo R, Monfort P, Montoliu C, Kosenko E, Cauli O, et al. NMDA receptors in
hyperammonemia and hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2007 Dec. 22(3­4):321­35. [Medline].

8. Monfort P, Cauli O, Montoliu C, Rodrigo R, Llansola M, Piedrafita B, et al. Mechanisms of cognitive
alterations in hyperammonemia and hepatic encephalopathy: therapeutical implications. Neurochem Int.
2009 Jul­Aug. 55(1­3):106­12. [Medline].

9. Schliess F, Görg B, Häussinger D. RNA oxidation and zinc in hepatic encephalopathy and
hyperammonemia. Metab Brain Dis. 2009 Mar. 24(1):119­34. [Medline].

10. Summar ML, Dobbelaere D, Brusilow S, Lee B. Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260
patients with urea cycle disorders from a 21­year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes.
Acta Paediatr. 2008 Oct. 97(10):1420­5. [Medline]. [Full Text].

11. Ichikawa K, Gakumazawa M, Inaba A, Shiga K, Takeshita S, Mori M, et al. Acute encephalopathy of
Bacillus cereus mimicking Reye syndrome. Brain Dev. 2009 Sep 29. [Medline].

12. Lheureux PE, Hantson P. Carnitine in the treatment of valproic acid­induced toxicity. Clin Toxicol (Phila).
2009 Feb. 47(2):101­11. [Medline].

13. DeWolfe JL, Knowlton RC, Beasley MT, Cofield S, Faught E, Limdi NA. Hyperammonemia following
intravenous valproate loading. Epilepsy Res. 2009 Jul. 85(1):65­71. [Medline].

14. Cheung E, Wong V, Fung CW. Topiramate­valproate­induced hyperammonemic encephalopathy syndrome:
case report. J Child Neurol. 2005 Feb. 20(2):157­60. [Medline].

15. Deutsch SI, Burket JA, Rosse RB. Valproate­induced hyperammonemic encephalopathy and normal liver
functions: possible synergism with topiramate. Clin Neuropharmacol. 2009 Nov­Dec. 32(6):350­2.
[Medline].

16. Tantikittichaikul S, Johnson J, Laengvejkal P, DeToledo J. Topiramate­induced hyperammonemic
encephalopathy in a patient with mental retardation: A case report and review of the literature. Epilepsy
Behav Case Rep. 2015. 4:84­5. [Medline]. [Full Text].

17. Adler LW, Regenold WT. Valproate­Related Hyperammonemia in Older Adult Psychiatric Inpatients. Prim

http://emedicine.medscape.com/article/1174503­treatment 2/4
2/22/2016 Hyperammonemia Treatment & Management: Medical Care, Surgical Care, Consultations
Care Companion CNS Disord. 2015. 17 (2):[Medline].

18. Adams EN, Marks A, Lizer MH. Carbamazepine­induced hyperammonemia. Am J Health Syst Pharm.
2009 Aug 15. 66(16):1468­70. [Medline].

19. Yamamoto Y, Takahashi Y, Imai K, Mishima N, Yazawa R, Inoue K, et al. Risk factors for
hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy. Epilepsia. 2013 Feb 14. [Medline].

20. Adatia S, Poladia B, Joshi SR, Panikar V, Chauhan V, Hastak SM. Hyperammonemic coma presenting as
Hashimoto's encephalopathy. J Assoc Physicians India. 2008 Dec. 56:989­91. [Medline].

21. Rimar D, Kruzel­Davila E, Dori G, Baron E, Bitterman H. Hyperammonemic coma­­barking up the wrong
tree. J Gen Intern Med. 2007 Apr. 22(4):549­52. [Medline].

22. Lora­Tamayo J, Palom X, Sarrá J, Gasch O, Isern V, Fernández de Sevilla A, et al. Multiple myeloma and
hyperammonemic encephalopathy: review of 27 cases. Clin Lymphoma Myeloma. 2008 Dec. 8(6):363­9.
[Medline].

23. Rovira A, Alonso J, Córdoba J. MR imaging findings in hepatic encephalopathy. AJNR Am J Neuroradiol.
2008 Oct. 29(9):1612­21. [Medline].

24. Zwingmann C. Nuclear magnetic resonance studies of energy metabolism and glutamine shunt in hepatic
encephalopathy and hyperammonemia. J Neurosci Res. 2007 Nov 15. 85(15):3429­42. [Medline].

25. Al­Hassnan ZN, Rashed MS, Al­Dirbashi OY, Patay Z, Rahbeeni Z, Abu­Amero KK. Hyperornithinemia­
hyperammonemia­homocitrullinuria syndrome with stroke­like imaging presentation: clinical, biochemical
and molecular analysis. J Neurol Sci. 2008 Jan 15. 264(1­2):187­94. [Medline].

26. Oldham MS, VanMeter JW, Shattuck KF, Cederbaum SD, Gropman AL. Diffusion tensor imaging in
arginase deficiency reveals damage to corticospinal tracts. Pediatr Neurol. 2010 Jan. 42(1):49­52.
[Medline].

27. Arbeiter AK, Kranz B, Wingen AM, Bonzel KE, Dohna­Schwake C, Hanssler L, et al. Continuous
venovenous haemodialysis (CVVHD) and continuous peritoneal dialysis (CPD) in the acute management of
21 children with inborn errors of metabolism. Nephrol Dial Transplant. 2009 Nov 23. [Medline].

28. Cardenas JF, Bodensteiner JB. Osmotic Demyelination Syndrome as a Consequence of Treating
Hyperammonemia in a Patient With Ornithine Transcarbamylase Deficiency. J Child Neurol. 2009 Feb 18.
[Medline].

29. Thompson CA. Carglumic acid approved to treat genetic hyperammonemia. Am J Health Syst Pharm.
2010 May 1. 67(9):690. [Medline].

30. Albrecht J. Roles of neuroactive amino acids in ammonia neurotoxicity. J Neurosci Res. 1998 Jan 15.
51(2):133­8. [Medline].

31. Albrecht J, Jones EA. Hepatic encephalopathy: molecular mechanisms underlying the clinical syndrome. J
Neurol Sci. 1999 Nov 30. 170(2):138­46. [Medline].

32. Batshaw ML. Hyperammonemia. Curr Probl Pediatr. 1984 Nov. 14(11):1­69. [Medline].

33. Batshaw ML. Inborn errors of urea synthesis. Ann Neurol. 1994 Feb. 35(2):133­41. [Medline].

34. Becker L, Prior T, Yates A. Metabolic diseases. Textbook of Neuropathology, Baltimore: Williams &
Wilkins. 1997. 487.

35. Berlot G, Battaglia K, Ukmar M. [Hyperammoniemia and central pontine myelinolysis in a patient with
Sjögren syndrome and chronic valproate use]. Recenti Prog Med. 2008 Oct. 99(10):502­4. [Medline].

36. Bhoyar A, Short A. Congenital hypopituitarism associated with hyperammonemia. Indian J Pediatr. 2009
Mar. 76(3):327­8. [Medline].

37. Bosoi CR, Rose CF. Identifying the direct effects of ammonia on the brain. Metab Brain Dis. 2009 Mar.
24(1):95­102. [Medline].

38. Breningstall GN. Neurologic syndromes in hyperammonemic disorders. Pediatr Neurol. 1986 Sep­Oct.
2(5):253­62. [Medline].

39. Brusilow SW, Horwich AL. Urea cycle disorders. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease,
New York: McGraw­Hill. 1995. 1:1187­1232.

40. Chung MY, Chen CC, Huang LT, et al. Transient hyperammonemia in a neonate. Acta Paediatr Taiwan.
2005 Mar­Apr. 46(2):94­6. [Medline].

41. Cohn RM, Roth KS. Hyperammonemia, bane of the brain. Clin Pediatr (Phila). 2004 Oct. 43(8):683­9.
[Medline].

42. Collins FS, Summer GK, Schwartz RP, Parke JC Jr. Neonatal argininosuccinic aciduria­survival after early
diagnosis and dietary management. J Pediatr. 1980 Mar. 96(3 Pt 1):429­31. [Medline].

43. del Rosario M, Werlin SL, Lauer SJ. Hyperammonemic encephalopathy after chemotherapy. Survival after
treatment with sodium benzoate and sodium phenylacetate. J Clin Gastroenterol. 1997 Dec. 25(4):682­4.
[Medline].

44. Deodato F, Boenzi S, Rizzo C, et al. Inborn errors of metabolism: an update on epidemiology and on
neonatal­onset hyperammonemia. Acta Paediatr Suppl. 2004 May. 93(445):18­21. [Medline].

45. Diaz GA, Krivitzky LS, Mokhtarani M, Rhead W, Bartley J, Feigenbaum A, et al. Ammonia control and
neurocognitive outcome among urea cycle disorder patients treated with glycerol phenylbutyrate.
Hepatology. 2012 Sep 7. [Medline]. [Full Text].

46. Feillet F, Leonard JV. Alternative pathway therapy for urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis. 1998. 21

http://emedicine.medscape.com/article/1174503­treatment 3/4
2/22/2016 Hyperammonemia Treatment & Management: Medical Care, Surgical Care, Consultations
Suppl 1:101­11. [Medline].

47. Felipo V, Kosenko E, Minana MD, et al. Molecular mechanism of acute ammonia toxicity and of its
prevention by L­carnitine. Adv Exp Med Biol. 1994. 368:65­77. [Medline].

48. Hamed SA, Abdella MM. The risk of asymptomatic hyperammonemia in children with idiopathic epilepsy
treated with valproate: Relationship to blood carnitine status. Epilepsy Res. 2009 May 13. [Medline].

49. Hauser ER, Finkelstein JE, Valle D, Brusilow SW. Allopurinol­induced orotidinuria. A test for mutations at
the ornithine carbamoyltransferase locus in women. N Engl J Med. 1990 Jun 7. 322(23):1641­5. [Medline].

50. Jalan R, Lee WM. Treatment of Hyperammonemia in Liver Failure: A Tale of Two Enzymes.
Gastroenterology. 2009 Apr 28. [Medline].

51. Kuntze JR, Weinberg AC, Ahlering TE. Hyperammonemic coma due to Proteus infection. J Urol. 1985
Nov. 134(5):972­3. [Medline].

52. Logan W. Neonatal hyperammonemic encephalopathy. Topics in Neonatal Neurology, Orlando: Grune &
Stratton. 1984. 137­157.

53. Maestri NE, McGowan KD, Brusilow SW. Plasma glutamine concentration: a guide in the management of
urea cycle disorders. J Pediatr. 1992 Aug. 121(2):259­61. [Medline].

54. McCall M, Bourgeois JA. Valproic acid­induced hyperammonemia: a case report. J Clin Psychopharmacol.
2004 Oct. 24(5):521­6. [Medline].

55. McGuire PJ, Lee HS, Summar ML. Infectious Precipitants of Acute Hyperammonemia Are Associated with
Indicators of Increased Morbidity in Patients with Urea Cycle Disorders. J Pediatr. 2013 Sep 28. [Medline].

56. Msall M, Batshaw ML, Suss R, et al. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis.
Outcome of urea­cycle enzymopathies. N Engl J Med. 1984 Jun 7. 310(23):1500­5. [Medline].

57. Prasad AN, Breen JC, Ampola MG, Rosman NP. Argininemia: a treatable genetic cause of progressive
spastic diplegia simulating cerebral palsy: case reports and literature review. J Child Neurol. 1997 Aug.
12(5):301­9. [Medline].

58. Rajpoot DK, Gargus JJ. Acute hemodialysis for hyperammonemia in small neonates. Pediatr Nephrol.
2004 Apr. 19(4):390­5. [Medline].

59. Ratnaike RN, Schapel GJ, Purdie G, et al. Hyperammonaemia and hepatotoxicity during chronic valproate
therapy: enhancement by combination with other antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 1986 Jul.
22(1):100­3. [Medline].

60. Schaefer F, Straube E, Oh J, et al. Dialysis in neonates with inborn errors of metabolism. Nephrol Dial
Transplant. 1999 Apr. 14(4):910­8. [Medline].

61. Schutze GE, Edwards MS, Adham BI, Belmont JW. Hyperammonemia and neonatal herpes simplex
pneumonitis. Pediatr Infect Dis J. 1990 Oct. 9(10):749­50. [Medline].

62. Smith W, Diaz GA, Lichter­Konecki U, Berry SA, Harding CO, McCandless SE, et al. Ammonia Control in
Children Ages 2 Months through 5 Years with Urea Cycle Disorders: Comparison of Sodium Phenylbutyrate
and Glycerol Phenylbutyrate. J Pediatr. 2013 Jan 13. [Medline].

63. Smith W, Kishnani PS, Lee B, et al. Urea cycle disorders: clinical presentation outside the newborn period.
Crit Care Clin. 2005 Oct. 21(4 Suppl):S9­17. [Medline].

64. Summar ML, Barr F, Dawling S, et al. Unmasked adult­onset urea cycle disorders in the critical care
setting. Crit Care Clin. 2005 Oct. 21(4 Suppl):S1­8. [Medline].

65. Uchino T, Endo F, Matsuda I. Neurodevelopmental outcome of long­term therapy of urea cycle disorders in
Japan. J Inherit Metab Dis. 1998. 21 Suppl 1:151­9. [Medline].

66. Weng TI, Shih FF, Chen WJ. Unusual causes of hyperammonemia in the ED. Am J Emerg Med. 2004
Mar. 22(2):105­7. [Medline].

67. Whitington PF, Alonso EM, Boyle JT, et al. Liver transplantation for the treatment of urea cycle disorders. J
Inherit Metab Dis. 1998. 21 Suppl 1:112­8. [Medline].

68. Williams CA, Tiefenbach S, McReynolds JW. Valproic acid­induced hyperammonemia in mentally retarded
adults. Neurology. 1984 Apr. 34(4):550­3. [Medline].

Medscape Reference © 2011 WebMD, LLC

http://emedicine.medscape.com/article/1174503­treatment 4/4