ey Esp Gente Gerontol. 2012:47(4, 16 ae Revista Espafiola de Geriatria y Gerontologia Fee o.5 < fist BONA eteatietetreae REVISION La cronodisrupcién como causa de envejecimiento Elisabet Ortiz-Tudela*, Maria de los Angeles Bonmati-Carrién*, Ménica De la Fuente” y Pilar Mendiola** * Depend Fg Fart de log, ives de Muri Marg Epa - Fora del are ecbido el 27 de je de 2011 ‘eeprade 22d sepcembe de 2011 Ontneel 5 deere de 2033, {a sociedad actual favorece un modo de vids con mayor actividad nocturna, daminucién de las horas de suefo y. en ocasiones, desplazamientos horatios (tales como jet lag 0 trabajo a euros) que generan, ‘onodisrpeién (CD) la ual puede conduc aun envejecimiento prematro, La CD se define como tna alterecién relevante del orden temporal interno de los rtmos cixcadianos bioguimicos,fisilégices y de comportamiento, Estudios epidemiolGgicns muestran una relaign entre Ia CD y el aumento en la inci= denciadesndrome metabolico, enfermedades cardiovasculates, deteriora cognitive, trastornosafectivos, alteraciones del seo, alguos upos de cancer y envejecimiento aeelerado, La CD puede ser el estado de alteraciones en los distintos componentes del sistema cicadiano (mazcapasos central osciladores perfércos, entradas al reloj,principalmente debidas a defect dela vein, salidas del marcapasos y ‘scladores). La exposicién 2 diferentes sincronizadores (lu, actividad fsica' socal, alimentacién) de ‘manera regular robustece el funconamiento del sistema circadiano mediante la cronopotenciaci, que Dede atenat la CD asociada al envejecimiento '© 2011 SEGG, Publicado por Elsevier Expafa I. Todos los derechos servades Chronodisruption and ageing Rewords ‘Modern fe leads toa more active nocturnal este, reduced sleep hours and sometimes abrupt shift (Greate system cross time zones (such at lag and shift work that generate chronodisruption (CD) which an result in ‘eine premature ageing CDis defined asa significant disturbance of the interna temporal order of biochemical Cronediscuption physiological and behavioural circadian rhythms. Epidemiological studies show that CD induced by shift "work, chronic jet lag social jt lag and excessive exposure of bright light at night i associated with an increased incidence of metabolic syndrome, cardiovascular disease, cognitive and affective impairment, sleep disorders, some cancers and premature ageing. CD may be the result of disturbances in different componentsof the czcadian system {central pacemaker and peripheral oscillators, inputstocental clock, mainly due to visual deficiencies, and output signals rom the pacemaker and oscillators). Exposure to different synchronizers (ight. mealtimes, physical and social activities) with a regular pattern results in A chronoenhacement that an prevent age-related CD, (© 2011 SEGG. Published by Elsevier Espa SL All rights reserved, Introduccién szenera efectos negativos para la salud, asi como la aparicién de un fendmeno relativamente nuevo, denominade cronodisrupcién(CD) Lacreciente demand de servicios, que no se limitan alas horas laborales tradicionales, ha conducido a la denominada «sociedad de las 24 horas», En ella, alrededor del 20% de la poblacién urbana ‘rabaja fuera del horario habitual de 8 a 17h}, determinando que Ia actividad diarla se desarrolle en las horas de la noche, lo que onrr-tsaxis- see orto 10r6pregea20t1 09015, que puede conducir a un envejecimiento prematuro. LaCD se hadefinido como una lteracién relevance del funciona ‘miento del sistema circadiano; es decit, del orden temporal interno de los ritmos circadianos bioguimicos, isioldgicos y de comporta ‘miento. Se considera también como la ruptura de la relacién de fase normal entre los ritmos circadianos internos y los ciclos de 24-h del medio ambiente? Fl sistema circadiano (Bg, 1) esti com- puesto por un marcapasos central cuya sede se encuentra, en el caso de los mamileros, en los nticleos supraquiasméticos (NSQ) del matter 2011 SEG, Publicado por Ese Espana SL Tos ls derechos reservados.ornz-udelael/ Re sp Geriatr Gerontol 20124764) 168-175 69 eee ne K ea cd aa A =e Fgura 1 organizicién del sistema crcadane. Modifica de Carlet Meta? hipotilamo.Esterelojcentrales unosciladorensimismoy poseeun period endidgeno de algo mis de 24 horas en humans. Para poner enhoraeste marcapasos son necesariasuna sere de entradas perié- dicas de informacin de entre las cuales el ciclo de luz-oscutidad 5 la mas importante. Del mismo mado, existen mulitud de sali- das que informan de Ia actividad del marcapasos central al resto del organism. Esta vie de informacidn Se leva a cabo a través de distitos mecanisimos nerviosos y humorales entre los que destaca Ja hormona melatonina’, Entre las salidas de informacin del mar~ capasos sobresalen algunos rtmos manifiestos como el ritmo de actvidad-reposo, el ritmo en la secrecién de distintas hormonas 0 el vitmo de temperatura corporal, entre otros E marcapasos cen- twalnoeselsinico rel} que posee el arganismo puesto que admis, subordinados a4, existen multitud de osciladores peiféicos. De especial importancia son las osiladores hepatico y cardiaco, que su ver pueden sineronizarse a sefales externas, tales como el horatio de alimentacin o el ejrccio fsico, respectivamente. En condiciones normales, estos osciladores estin subordinados a la direccién del marcapasos central pera la pérdia de sincronizacién enti ellos puede conducir a CD° En cala una de las eélulas del organismo existe un reloj mole- cular basado en una serie de bucles de retroalimentacién positiva Y negativa que dan lugar aritmos de expresién génica.Fste es un sistema muy complejo que sigue desenmarafinéose en la actua- lidad. Hasta el momento los genes reloj mas estudiados son Per! er2 ers Cry, Cry2, Ball, RevErbty Clock’ TACD puede detectarse a partir de los registos de variables rit ‘micas controladas por el NSQ (tales como la temperatura corpora la secrecidn hormonal, la alternancia actividad-teposo, etc). Esta se manifiesta como una reduccién de la amplitud de los rtmos. ‘una pérdida total de lartmicidad, una inestabildad de fase entre diferentes dia, un retraso o un avance de fase extremos, periodos diferentes de 24 horas, o incluso como una inversin de fase de los Fitmos circadianos, como se observa en ls tabajadores nocturnos. ‘Actualmente existe una discordancia cada vez mayor entre los hibitos personales y los sincronizadores naturales ambientales tales como el ciclo de luz-oscuridad, pues las personas desarro- llan mis actividad nocturna como consecuencia de su dedicacién al trabajo o su patiipacién en actividades de ocio”®, Estos cam~ bios se asocian a una disminucin paralelaen el tiempo dedicado a dormis, que ha pasado de ® horas aprincipios de sigo xx a7 horas tien afios més tarde Se estima que entree! 20-25% de la poblacién trabaja a turnos y la proporcién va en aumento, Estudios epide- smioldgicos muestran una relaciGn estadisticamente significativa entre la CD yel aumento en laincidencia de sindrome metabslico”, enfermedades cardiovasculares?, deterioro cognitivo!, trastornos afectivos’t, alteraciones del suefio, algunos tipos de cénces"® y envejecimiento™® Parece ser que la exposicin a luz brillante en horas nocturnas podria ser en parte responsable de algunas de estas patologias' a luz brillante, sobre todo la parte azul del espectro, produce tun efecto inmediato en el funcionamiento del reloj biol6gico: la supresién del ritmo de melatonina, que silo se produce y libera durante la noche!>, Esta hormona se sintetiza en la glandula pineal, siendo una de sus funciones la de difundir la sefial sincroniza- dora del reloj biolégico (localizado en el NSQ) hacia el resto del ‘organismo!®, Ademis, también posee efectos antioxidantes, cos titicos e inmunomoduladores"’ Precisamente uno de los efectos indeseados del trabajo a tur= ‘nos ratatoria,turnos nocturnos,o simplemente de la exposicidn a luz brillante en el periodo de noche subjetiva (como en el caso de pacientes hospitalizadas en unidades de cuidadlos intensivos) es la pérdidao la alteracin del ritmo de melatonina'*. De esta manera aunque no se puede establecer una consecuencia directa el efecto protector de esta hormona desaparece y se favorece la aparicién de ciertos tipos de c&ncer y trastornos relacionados con un mayor estrés oxidative!” Por todo ello y teniendo en cuenta estos datos previos, en 2007 Ja Agencia Internacional de Investigacién del Cancer (IARC, OMS) clasificé et etrabajo a turnos que implica trastornos circadianose como potencialmente cancerigeno, Efectos dela cronodisrupcién en la salud Cronodisrupcién y eéncer Algunos estudios muestran que el deterioro de ritmos circa- dianos de actividad-reposo en modelos de roedores acelera el crecimiento tumoral, mientras que la restauracién de la funcién cicadiana normal aumenta los beneficios de la quimioterapia ‘Ademés, varios modelos de ratén demuestran los efectos supreso- res tumorales de la expresién normal de los genes reloj Perl y Per2 en la proliferacién del cancer de colon’! En humanos, lo poco que se sabe confirma los datos prectin cos que relacionan la funcién circadiana alterada con la progresién. tumoral acelerada. Hrushesky?? en 1985 documenté por primera vvez a existencia de patrones anormales circadianos en pacientes con cdncer. Sin embargo, han sido los trabajos de Lévi los que més informacién han aportado en este sentido®™-”, Asi este grupo ha mostrado que laexistencia de un ritmo circadiano atenuado de cor- tisol en pacientes con céncer metastésico de mama es un indicador independiente de su supervivencia?® El cincer de colon es uno de los mas comunes y letales cnce- res humanos en el mundo desarrollado. Los individuos sometidos a situaciones cronodistuptoras, tales como la exposici6n a luz noc- tumna brillante y los tumos rotatorios, tienen un $0% més de riesgo de desarrollar céncer de colon que aquellos que trabajan sé6io durante el dia®, Del mismo modo, existen estudios epidemiolégicos que rela- cionan el et ig crénico en tripulaciones de vuelos transmeridianos con el mayor riesgo de aparicién (entre un 40 y un 70% mas) de cneer de mama en mujeres y préstata en hombres?°31 Cronodisrupcién y metabotismo Ehorario de alimentacién se considera uno delossincronizado- res més importantes para poner en hora los oscladlores periféricos, por lo que los horarios inusuales de comidas pueden contribuir ala aparicin de CD°?. El sindrome del comedor nocturno repre- senta un ejemplo de CD forzada por el desplazamiento de granv0 oraz-Tudea el Rey sp Geriatr Gerontol. 20124714: 168-175 parte de la ingesta calérica hacia horas intempestivas. Tipicamente estas personas mulestran anorexia durante la maana e hiperfagia ceinsomnio durante la noche? ‘Ademés, muchos estudios epidemiologicos muestran que la CD inducida por trabajo a turnas, la privacién de suefio o el retraso del horario de comidas hacia horas nocturnas, esta asociada con lun alto riesgo de desarrollo de obesidad y varias caracteristicas del sindrome metabélico (como son la hipertensién, la tolerancia dlisminuida ala glucosa la resistencia a insulina, y la dislipidemia aterogénicay’ Cronodisrupcién y envejecimiento prematuro AA igual que otros procesos fsiolégicos, el funcionamiento del teloj circadian cambia con la edad: se reduce la amplitud de os rit- ‘mos, aumenta su fragmentacin, se acortael period, y aumenta la tendencia ala desincronizaci6n. Estos cambios son probablemente ddebidos a alteraciones en la organizacién y actividad del NS, pero también al deteriora en la calidad de las entradas sincroni- zadoras. En el NSQ de roedores se altera la expresién de los genes teloj Clock y Briall, pero no la de Perl y Per2?>~7. Es probable que el acortamiento de los telémeros, la actividad reducida del factor de transcripcin CREB y los cambios en cascada en la ruta MAP qui- nnasas, que acompafian a la senescencia celular, sean responsables de la expresién atenuada de los genes citcadianos*. La alteracién de la expresinjactividad BMALI y PERs, contribuyen, su vez, al desarrollo de patologias relacionadas con la edad™® En el estudio de la conexidn funcional entre la perturbacién de Jos ritmos ircadianos y el envejecimiento en los mamiferos se han utilizado manipulaciones de los cclos de luz/oscuridad y la abla- cid quirdrgica del NSQ. Por ejemplo, desplazamientos semanales dle 12 horas en el ciclo de luz-oscuridad reducen significativamente Ia esperanza de vida media de hamsters aquejados de miocardio- patfa, lo que sugiere que la alteracién de los ritmos circadianos podria incrementar ain mis el desarrollo de afecciones previas*® y Ta distupcién no invasiva de la ritmicidad circadiana en el himster dorado disminuygé la langevidad’ La informacién acerca de los mecanismos celulares subyacen- tes en relacién con el envejecimiento y los efectos adversos de la (cD es muy escasa. Sin embargo, el reciente reconocimiento de que las alteraciones metabélicas (diabetes. resistencia ala insulina sin drome metabélico) estin asociados ala CD°, junto con la relacién, conocida entre varias rutas relacionadas con el metabolism intr3= celular (PI3 K/Akt}mTOR, la AMPK, ete.) y el envejecimiento®®** sugieren claramente la posibilidad de que Ia CD actie a través de la modificacién de estos sistemas de sefalizacin, Dado que la acumulacién de dao oxidativo es una caracteristica del enveje- ‘imiento relacionado con la CD*?, la mitocondria es un candidato ‘obvio como objetivo para un posible tratamiento, ya que esl prin- cipal fuente de especies reactivas de oxigeno y el orgénulo central lel metabolismo™. El envejecimiento se asocia a una acumula- ‘ign de dafo mitocondrial, debido en parte a una disminucién progresiva de la autofagia en mitocondrias alteradas (mitofagia) Curiosamente, algunas proteinas clave en el contol de la autofa- gia son parte de vias sensibles a nutrientes, tales como SIRT, Akt, mTOR 0 PGCta®, Alteraciones que pueden producir cronodisrupcién La CD puede producirse como consecuencia de alteraciones en. uno o varios de os tres niveles de organizacin del sistema circa- diano descritos anteriormente: Alteracién de las entradas al velo} Este hecho suele ocurrir por la debilidad de los zeitgebers 0 sin- cronizadores, asociada por ejemplo, a la escasa exposicign a la liz ambiental, ala exposici6n a ciclos de luz-oscuridad anémalos (luz nocturna, trabajo aturnos, etc), oaalteraciones en a funcién visual Se ha demostrado que la exposicin a uz brillante durante la noche produce una serie de efectos negatives sobre el sistema circadiano, conduciendo finalmente a CD", Asi, la kuz noctuma, por ejem= plo, supone una reduccién en el nivel de secrecin de melatonina, hhormona encargada de la regulacién de distintos procesos fisio- {gicos, principalmente, del ritmo suefio-vgilia'®, Por otro lado, Ia prolongacin del perfodo de actividad durante la noche supone tuna reduccién del tiempo destinado al suefio, hecho que a su vez también contribuye a la disrupcién del sistema circadiano*. Peroenel nivel de entradas también hemos detratarel problema contrario: el de aquellas personas que no reciben informacién de Ia Tuz a causa de alteraciones visuales, La eficacia de la luz como sincronizador depende de la claridad éptica del ojo (cérnea, cris talino, humor acuoso y vitreo) y la integridad neuronal de las vias Visuales (retina, nervio Gptico y corteza visual). La alteraci6n fun- cional de estas estructuras conlleva pérdida de visién y alteracién fen los ritmos cireadianos, En el afio 2002, David M, Berson" des- cubrié una funcién hasta entonces desconocida de un subgrupo de células ganglionares de la retina (CGR) que contenian melanopsina como fotopigmento y que estaban directamente conectadas con el NSQ. Estas CGR presentan una maxima sensibilidad a la luz azul (464-484.nm) y son las que mis inflayen en la sincronizacién del sistema circadiano™, Este hallazgo tiene importantes consecuencias aplicadas, por ejemplo, en relacién con las personas ciegas. Estas pueden agruparse en dos categorias, de acuerdo con su fotorrecepcién cir- A) Personas invidentes con una patologia visual incompatible con la fotorrecepci6n circadiana: lesin en el nervio 6ptico, enuclea- cidn, o degeneraci6n retiniana que afecte. ademés de conos y bastones, alas CGR con melanopsina.En este caso un posible tra- tamiento para la CD que probablemente sufriran estos pacientes seria el tratamiento con melatonina exégena*, Personas sin visi6n consciente, pero con tina afeccién viswal compatible con la fotorrecepcién citcadiana: conservan la inte- sridad de las vias nerviosas, y se mantienen las CGR con melanopsina, responsables de esta visi6n circadiana. Muchas personas con este tipo de patologia tienden a no exponerse a [a luz durante el dia debido a que no lo consideran necesario por carecer de visin consciente. Sin embargo, estas personas serian susceptibles de recibir un tratamiento no farmacolégico para la mejora de sus ritmos circadianos, simplemente exponiéndose a la luz brillante durante el dia, Defectos en el reloj ‘Con la edad se produce una disminucién de la funcionalidad del NSQ. demostracla mediante determinaciones del volumen. del ‘Gimero de neuronas que expresan arginina vasopresinay alteracio- nes en la expresién de varios genes clave en la maquinaria del relo} ‘molecular citcadiano, entre Ios que se incluyen Clock. Bal”, Perl Per2, Cry1 y Cry2*. Ademés, el ndmero y la densidad de neuronas {que expresan el receptor de melatonina MTT en el NSQ disminu- yen en sujetos ancianos comparadas con conttoles j6venes**. En lnimales, se han levado a cabo ensayos de lesién del NSQ, condu- Ciendo estas lesiones a la pérdida de los ritmos circadianos en el animal. Estos efectos revierten cuando se trasplanta el NSQ de un, animal joven a un animal viejo. Este dltimo adquiere entonces los ritmos propios de un animal joven®. Asi, esté totalmente estable- cido que el dafio o deterioro del NSQ se traduce directamente en tuna disrupeién de los ritmos endégenos generacos por élortz-udela el Re sp Geriatr Gerontol 20124764) 168-175 m efectos en ls salidas el relaj la produccién nocturna de melatonina por parte de la glindula pineal una de las principales vias de comunicacidn quimica del NSQ con el resto del organismo, disminuye drésticamente con la edad constituyendo un buen marcador de envejecimiento del sistema cicadiano®?. Los habitos nocturnas y la consiguiente exposicin a luz durante la noche también disminuyen los niveles de melato- nina, debido ala inhibicin de su secrecién por parte de ésta°?. El ritmo de actividad-reposo, otra salida del relo, ests estre- chamente relacionado con la aparicién de CD, como se observa en los moctelos animales de trabajo a turnos. En humanos, se ha visto que con el envejecimiento,ligado aa aparici6n de CD (y vice- versa), el ritmo de actividad-reposo comienza a fragmentarse y a atenuarse?> Algunas de las salidas del reloj (suefio-vigila, actividad fisica, horarios de alimentacién) pueden ser modificadas voluntariamente ‘en bumanos, pasando a actuat también como entradas al reloj, Por ello, la mera modificacién de los habitos de vida puede tener un efecto en el funcionamiento del reloj central y del sistema circa- iano en general. Modelos animales empleados para el estudio de la CD Fl estudio de la CD y los mecanismos que subyacen a ella se ha Ievado a cabo principalmente utilizando modelos animales. Fs facil simular en laboratorio situaciones que induzcan desérdenes circa- dianos como el jet ag, trastorno que causa cambios hormonales. fisiolégicos y comportamentales en el hombre como consecuen- cia de viajar en avin a través de distintos usos horarios*. Este trastomno es de especial interés debido a la rapida desincroniza- cidn y a la necesidad de encartilar posteriormente al nuevo ciclo Iuz-oscuridad, lo que puede requerir de 5a 10 dias, En el labora torio podemos simular este proceso produciendo cambios agudos ‘0 cr6nicas en el ciclo de hiz-oscuridad al que estin sometides los animales, También se han desartollado modelos animales en los que se simula el trabajo a turnos sometiendo al animal a continuos ‘cambios de fase en el ciclo Iu2-oscuridad, Ademés, recientemente se han disefado dispositivos que permiten forzar al animal a «trabajar» durante su fase de reposo, alojindolo en una rueda que gira de manera automética, obligéndolo asf a caminar sobre ella durante esta fase", ‘Otros modelos incluyen otras variables, como los que implican Iamanipulacién del horario de alimentaci6n**, Mediante ellos sea podido establecer la existencia de un oscilador encarrilado por el horario de comidas, que puede ser independiente del NSQ cuando el horario de alimentacién propio de la especie estudiada no coin- cide con su fotoperiodo, Ademas, ese tipo ce modelo ha permitido demostrar la relacin existente entre determinados desérdenes ‘metabslicas (obesidad, sindrome metabilico, etc.) y la CD, ya que cuando los animales son alimentados durante su fase de reposo, tienden a ganar més peso que cuando su horario de alimentacién coincide con su fase de actividad®® También se han desartollado modelos de CD a partir de dietas con distinto contenido calérico.Por ejemplo, sometiendo a los ani ‘males en condiciones ambientales constantes, por un lado, a una dieta alta en grasas y por otvo lado, a una dieta baja en grasas, se ‘comprobé que el primer grupo desarrollaba cambios en sus rit= ‘mos circadianos: extensién del periodo, reducci6n de la amplitud del ritmo de alimentacién,y alteraciones en la expresién de genes reloj® Por otto lado, los animales modificados genéticamente van cobrando importanciaen investigaciénen cronobiologia. Ast, se ban desarrollado cepas con los distintos genes reloj (Clock, Balt, Perl, Per2, Cyl, Cry2) mutados o delecionados. En todos los casos se han tencontrado alteraciones fisiolégicas asociadas ala CD que provaca ia falta de funcién de estos genes, Entre ellas cabe destacar el modelo de envejecimiento acelerado que se consigue mediante el silenciamiento del gen Ballo la inducci6n de obesidad en ratones con el gen Clock inactivade, Cronopotenciacién Existen formas de evitar en la medida de lo posible esta CD, y puesto que reparar directamente la maquinaria del reloj es com- plicado y hay dia no disponemos de herramientas terapéuticas cficaces, ns centraremos en la actuacin sobre los sincronizadores de los ritmas y sobre las salidas del reloj Exposicién ala uz brillance durante el dia ya a oscuridad durante la noche Como se ha dicho anteriormente, el ciclo luz-oscuridad es el principal sincronizador del sistema circadiano. As, numerosos estudios han mostrado que la exposicién a luz brillante durante el dia puede mejorar sustancialmente la situacién en distintas patolo- gias en las que se ve afectad el sistema circadiano*, Por ejemplo, pacientes afectados por depresién estacional*-** o enfermedad de Alzheimer’? mejoran tras una semana de exposici6n a la Juz diurna (2.500 lux-2 horas; 10.000 lux-30 minutos). Ademis 1a exposicién a lu2 brillante diurna también produce una mejora fn la secrecién nocturna le melatonina en ancianos insomnes”® y fen ancianos sanos'®, En las regiones templadas cercanas a los tré- picos, como ocurre @ orillas del Mediterréneo, basta con salir ala calle para conseguir los beneficios sincronizadores dela uz, peroen, otras zonas, o debido a difcultades de movilidad de los individuos, laexposicin ala luz se compromete. Para estos casos, existen pan~ tallas de luz brillante de unos 10.000 lux que mimetizan los efectos de la luz natural (luminoterapia)”. Sin embargo, debemos evitar en lo posible la exposicién a luz brillante durante la noche, ya que, como se ha sefialado anterior ‘mente, sta tiene efectos indeseables sobre el sistema circadiano, contribuyendo ala aparicién de CD. En aquellos casos en los que sea imprescindible la iluminacign nocturna, esta debe ser pobre en eLespectro azul y enriquecida en tonos célidos. jerciiofsic regular y moderado Elejercicio fisico realizado de manera regular, acta como si cronizador del sistema circadiano y potencia 1a robustez de Ios sitmos manifiestos’™/2_ A sus efectos generales sobre la mejora del estado de énimo y metabolismo habria que afadir su capact dad para reducir la latencia y mejorar la profundidad del suefo |Ademés, si este ejerccio se realiza en exteriores y en compafia, su capacidad sincronizadora se potencia al combinarse con otros sincronizadores como son la lu2 billante y los contactos sociales. Horario regular de comidas ahora de alimentacién és un potente sincronizador, sobre todo paralos osciladores periféricas, como el higado ytejido adiposo. Asi, comer todos ls dias alas mismas hotas posee importantes efectos sincronizadores”, Contactos sociales Son también un potente sincronizador del sistema circadiano. Estos contactos se hacen més esporadicos tras la jubilacién y pier~ den su cardcter peri6dico; por ello, la bisqueda de actividades organizadas que supongan la realizacién de contactos con otras, personas puede ser un buen modo de conseguirlos”. Consumo de melatonina Por tiltimo, en algunos patses, se ha extendido el consumo de ‘melatonina, Aunque su papel sincronizador de os itmos nose pone fen duda”®%, sus efectos son muy dependientes de la hora en lam oraz-Tudea el Rey sp Geri Gerontol 20724714: 168-175 que se administra, y en algunos casos su uso puede estar contrain- dicado, por lo que no es recomendable hacer uso de esta hormona sin la correspondiente supervisién médica” Conctusiones Por todo lo indicado, levar un estilo de vida regular en cuanto 4 sitmos de actividad-reposo, exposicién a la luz durante el dia, horario de comidas y contactos sociales, unido a una alimentacién, cequilibrada, y a una calidad de suefio aceptable es fundamental para evitar el desarrollo de CD y consecuentemente poder tener un cenvejecimiento més saludable. Financiacién Este trabajo ha sido financiado por: Instituto de Salud Carlos Il (RETICEF. D06/0013/0018, RDO6/0013/0003, Ministerio de Edu- ‘eacin y Ciencia (BFU2010-21945-C02-01), y la Fundacién Séneca (12005)P!/08). Becas MEC AP2008-2850 y AP2009-1051 Agradecimientos AJA. Madrid porlas sugerencias y revisién final del manuscrito Bibliogratia Rartnam SM, Arendt} Health 4.24 society Lancet 2001;258:999-100, orale Madd) Corbin nner onto rome sn Van Somerea El RieessmacVan der Lek RE Live to the ehythm, slave the rythm sleep Mee Rev. 2007 21:04 4 Colombe DA Yasue Organiza de stem cicada en vertebraes Ea Rada eves Cronous Mati Dinner Sehbier AlbreehU The mammalian cicsan timing system: orgs nization ang coordination of ental an peniperal ick, Ann Rev Phys Saprahiamate Wace Sal Rhythms 2008:15:400-1, Eran ie MosfeeF stork) Kate von Minn i restagh ®t a Shit ‘work eheonedsrpsion and cancer? The ARC 2007 challenge fr reseteh ane prevention ang To theses tam he Calogne Colequuum Scand J Werk Exon ren Teter Light fygene Time to make preventive ws of insights land nevint the evr of he dr ight, melanin. lacks. cronadirpion {nd public helen Mea Hypotheses 200073371. 2 Giclee M Mada JA cheneilony. genes and etude syseme, Car 10 Caigih Medonta ironic dragon cada thn ipa pe 11. Pane-Perumal i Moscovech A Srinivasan V. Spence BW Carina DP Brown NC Bidirectional communicacon between sie and eicadlan rains and 12. Reiter. Tan DX. Even FC Fuentes-boto Paredes SD. Light-mediated peur Dats ofceadan timing and cancer risk amechanisticanabss Icey Cancer Ther 20088 95 15. CechenV, Arbus € Soto ME Vilas HTberge M. Montemayor Te ab Seep Sirorders and ther impects on ealhy, dependent al aes ats Nat esis ring 2008:135399-8, 14 Stevens Re. Ctediandsrption and breast cancer: rom melatonin 0 elock eves Epldemoloy. 2005 1:25 15 eller K). Tan DX, Kevkiaz A Eten TC PekrslC, Tamura Ht a. ght at 16, Bren Te Reiter Piekarski C Light timing of biol disruption m man Naturorssensenaten, 2003 90:4 1 engeeua Tealh Sasa Spence DW, Macon) 2p 8 pve effects of nocturnal ight on endocrine 2nd ‘molecular crcadan phate thers inate Endocrinology. 2008149,6125-33 Boosnrs3on48 29 oa aA er Yee RA He eco CSTBLG mice. Pines! Res 2008;44:307-15. ~ a RKO Wp Scena 24 Flishi€, Subramanian ,Carire.GuettierBarbaison H,LéviF. Circadian dis- rnc acne ace Mr ks Ss es 2s Seema tt, TA. Wao Jb en aa ieee Are AD tw Ry kBeeeticeaan fase neds a due ea av Ein ee pete tee tr awa otal weer ig 2a Sata ono A aati he al lo psory "Sata a ess 1 a ie iar a cts Te eats ae feta uaF lg edad ced eter te moet atta ce 8S os Het netet str tprnts ugha vs RET ame 5 wa A. eT. aa 1 Saat ase ttt th Ces Sa Sit Mee ecient epee Rs tetera iinet coco paaoh ae jest Snes ve OAR te ran ay tl aa vs end td ME he ck a. se al so tnt? fe Nes Git rain dacnan TOL Netlabel te} Fi Ripe esi of ran ranean rian ‘Reet niga Sse se «a i Nae ppt ape ain, agers Arch, 2010;458:301-14 “ a Sire de eBags a Ln dnd los pncs basa se ch ‘ipa met Ce Cec Si a Keanu nt Mani eed coe at seen Sone ge eh 48 a sane 0} Monn w+ cei Sep Me Ke, 2089 1 EF fulcrum 8 Ca 8 Ae sn Sea un ener en ace mice siiceperlerdlasnmealtnt aang nas _ BicReaneae era aa ie 52 Rt pe nding: numa oe ‘Nel sacar an soe atortz-Tudelae lj Re Esp Geriatr Geol 2012471168 SA. Huang VL, Liv AL Wang 0S, Van Someren EW, Xu H, Zhou JN. Age-associced Aiferenee tn cada sleepavake and tes-acily shyt. Pie Bev. 2002 765-503 55 Desir Van CaucerE. Pang VS.L Hermite Nt Reet, autbezA. etal Efectsof Jet lag on hormonal pacers, | Procedures variations n total plas pots find eisruption of acrenocoticttpis-eoitsel peel. | cli Eadocinl 56, Yamazaki, Nimano K Abe M.Hids A Takahashi & Veda M, etal Reet fing central ane peripheral circadian oscars in tansgente rts Scene ‘es, 57, Salgado Delgado R AngelesCastellanasM, Bus MR, cab Cnterna denyn- hnization in 2 mode of night- work by ore aeiity in at, Neuroscience, Soosss:992-51 58 VvaneeP,LopeEspinoza A, Madariaga AM, Rol MA. Madrid JA Nocturna ‘sm induced by scheduled feeding in dual Otaden éegus Crenodel I ‘58. Able DM, Bass), Laposky AD, Vitaterna MH, Turek FW. Circadian timing of food Intake contributes to weight gain Obesty 2009:17 2100-2 650, Kahsataf Lapesky AD, Rarsey KM Estrada Joshuc.Kobayash¥, al High- {stat darupsbebaveral and mela ctadandhythas ace Cellet ‘bie DM Ramsey KM, Bars J Tarek FW, Ceadian dsrption and metalic ‘seas findings fom antl modes. Bes Pract Res Clin Endocrine! Metab. 652, Novel NE, Sack DA ln J, Lewy A, Goodin FX Davenport. Seasonal alfece disorder adept ofthe syndrome and preliminary fnings with lige thecapy. Are Gen Poynity.198441-72-80 655, WirJustce Light therapy for depression: preset status problems and per pectves Psychopathology 1986.19 Suppl 2156-11, 54, Wirasustee A Begining to See the hgh Ach Gen ore? 65, Okawa M. Mishima K, Shimizu lima S.Hishikawa ¥, Hozumi S. 2 Sleep-wakerhythinéiorders an tel photaterapy i eléesy pasts with ‘erent pn ajeaty Neural 1989:13293-5, ‘1 yh. 1998:55 . n n. 1%. %. 7 1m ‘okawa M, Hshukawa ¥, Hozum 5, Hor! sleep-wake dzorder and photo herapy i eldey pacts wlth dementia Em Racag G eter Boloicl Payer, Asterda Elsevier: 1091p. 837-40, Sali Vole RossV.HeceL Campbells Bright igh treatment fbehavioral hd sleep dsturbances inpatients wath Alzheimer's lsease Am] Psyelay Murphy 2 Campbell SS. anced performance in elesy subjects fall ‘wing brit ght treatment of seep maintenance insomnia | Sleep Re. Tops 365-72 Sorensen ,Brunstrm G. Quality flight abd quality of fe: an intervention ‘Stuy atong lder people ight Res Teel 1995.27 113-4 MaetiaJA RelMA Cronobsiogiabiseay Cines Mada baec WRed 5; 2007 Tie F Zamora 8, Mati IA, Coupling eect of locomotor aetiity om he eas ceadian system Am] Pie 1996:275580-7 Weiner, Wateibouse The ccadan stn of cove rermperate eet of ysl acy and aging Physiol Behav. 2007, 90:240-56, Ereobar €, Salgado R Rodrguer K, Vinque? ASB. Angeer-Canelano> M, Bois RMI scheduled meals and scheduled palatable socks synchronize ‘eadlan rhythms: Consequences for ingestve: behavior Physiol Behav ‘Mutberger Rf, Stene Dy Soil nuenees on mammalian cecaian rhythms Srimal an human es bl Rev Camb Phils Soe. 2004°79'533-56. Van Der Heiden KB. smite Me, Van Someren EW cunning WE. Fredicton of ‘elatoninecacj by pre-treatment di ght melon onset cites With Idiopathic chon sleep once oni | Sleep Res.2005;14.187-94 Van Der teie KB, Sats MC Van Sorterer J, Ridcerinthar KR Gunning (Wa stect of melatonin on sleep. behavior and cozation in ADHD and chrome Sleep onset insomnia | Am Aesé Cle Ades Psy 2007:45:235-A1. ‘Kune DChrensbitc protocol and ccadan seep propeasty index: new fools fer clinical routine and research on teltonin and sleep. Phamacopaychiay, poosT 139-45, ‘ure 0. Mahibere Muller mann A. es Melatonin inpatients with educeé RM sleep curation: te randomize consoled Wal Cuneo) Meta 2004 :138- 24